Hormoniiponasanje

See discussions, stats, and author proﬁles for this publication at: https://www.researchgate.
net/publication/305851168
Hormoni i ponašanje
Article · August 2016
CITATIONS READS
0 2,426
5 authors, including:
Karlo Toljan Ema Bokulić

University of Zagreb University of Zagreb
19 PUBLICATIONS 1 CITATION 9 PUBLICATIONS 0 CITATIONS
SEE PROFILE SEE PROFILE
Sonja Mikulec Barbara Tomic

University of Zagreb University of Zagreb
8 PUBLICATIONS 0 CITATIONS 2 PUBLICATIONS 0 CITATIONS
SEE PROFILE SEE PROFILE
Some of the authors of this publication are also working on these related projects:
Polycysric ovary syndrome View project
All content following this page was uploaded by Karlo Toljan on 04 August 2016.
The user has requested enhancement of the downloaded ﬁle.

EPILEPSIJA | POREMEĆAJI POKRETA | DEMENCIJE | HORMONI I PONAŠANJE
Hormoni i ponašanje
Autori: recenzent: doc. dr. sc. TINA DUŠEK
KArlo toljAna
EmA BoKulićb a0000-0002-3189-9659
tihAnA KAtićc B0000-0002-5732-7560
SonjA miKulEcD C0000-0003-4140-643X
BArBArA tomićE D0000-0002-6192-1554

E0000-0001-8570-8021
SVEUČILIŠTE U ZAGREBU, MEDICINSKI FAKULTET
SADRŽAJ:
1. UVOD
2. HORMONSKI UČINCI
3. KORTIZOL
4. HORMON RASTA
5. ADRENALIN
6. SPOLNI HORMON
7. OKSITOCIN
8. VAZOPRESIN
9. MELATONIN
10. LEPTIN
11. GRELIN
12. C-PEPTID
sažetak : Hormoni su signalne molekule koje se direktno izlučuju iz posebnih žlijezda, odnosno endokrinoloških tkiva u krv.
Endokrinološki sustav zajedno s neurološkim čini osnovu po kojoj se zadržava homeostaza, tj. dinamička ravnoteža u organizmu.
U hormone po kemijskoj strukturi ubrajamo nekoliko skupina spojeva: amine, polipeptide, proteine, glikoproteine i steroide.
Hormoni mogu djelovati endokrino, preko lučenja spoja u krv i distribucije po organizmu, ali i parakrino tako da djeluje na
stanice u svojoj blizini, kao i autokrino, tako da djeluje na samu stanicu što luči spoj. Hormonska regulacija tijesno je vezana
uz središnji živčani sustav, ali i visceralne organe i periferna tkiva. Regulacija pojedinog hormona najčešće je uspostavljena
hijerarhijski. U toj hijerarhiji, najviši centar je predstavljen dijelom međumozga, hipotalamusom koji upravlja radom hipofize,
druge karike u lancu te na kraju slijedi ciljni endokrinološki organ koji luči hormon. Komunikacija među ovim strukturama se
vrši neposredno preko razine konačnog produkta, tj. samog završnog hormona koji se luči, ali i posredno preko sastava tjelesnih
tekućina i neuralnih signala. Postoje dvije varijante neposredne kontrole lučenja - pozitivna povratna sprega i negativna povratna
sprega. Mehanizmom pozitivne povratne sprege povećava se otklon regulirane vrijednosti (hormona), dok se mehanizmom
negativne povratne sprege otklon regulirane vrijednosti smanjuje. U slučaju fiziološke narušenosti i prisutnosti patološkog
stanja, mehanizam povratne sprege može biti očuvan ili narušen. Mjerenjem razine pojedinog hormona u komunikacijskom
lancu hipotalamus-hipofiza-ciljni organ može se utvrditi razina poremećaja. Hipotalamus luči hormone za poticanje ili kočenje
lučenja hormona iz hipofize te se oni nazivaju liberini. Hipofiza je žlijezda koja se sastoji od embriološki različitih tkiva, pa
ju prema tome možemo podijeliti na prednji dio ili adenohipofizu i stražnji dio ili neurohipofizu i koja je direktni nastavak
moždanog tkiva. Adenohipofiza luči brojne hormone kao što su: ACTH, TSH, FSH, LH, GH i prolaktin dok neurohipofiza
luči oksitocin i vazopresin. Portalni hipofizarni krvotok služi za brzu komunikaciju između hipotalamusa i hipofize. Primarno
endokrinološki organi kao što su: hipofiza, epifiza, spolne žlijezde, štitna žlijezda, doštitne žlijezde, nadbubrežne žlijezde, masno
tkivo i probavni sustav, u regulaciji homeostaze nadopunjavaju i sekundarni endokrinološki organi kao što su srce, bubreg, jetra
i kost. Hormonski sustav može se podijeliti u nekoliko vitalnih osovina, a koje u slučaju poremetnje završavaju klinički jasnim
simptomima i znakovima, tjelesnim promjenama i krajnjim centralnim učinkom na ponašanje. Osovinu rasta čine hipotalamički
GHRH, somatostatin, hormon rasta i IGF-1. Osovinu štitnjače čine tireotropin, TSH te tiroksin i trijodtironin. Osovinu spol-
nih žlijezda čine hipotalamički GnRH, LH, FSH, estrogeni, progesteron, testosteron, inhibin i aktivin. Prolaktinsku osovinu
čine dopamin i prolaktin. Osovinu nadbubrežne žlijezde čine hipotalamički CRH, ACTH i kortizol. Sama endokrinološka
regulacija je mnogo složenija i postoje brojne interakcije i povezanost među pojedinima hormonima iz različitih osovina te
bi njihovo izolirano promatranje predstavljalo značajan propust. Međutim, pojedini hormoni imaju određene specifičnosti te
se takvim analitičkim pristupom može jasnije pristupiti problematici regulacije pojedine endokrine žlijezde. Osim hormona
osovina adenohipofize koji su u centru razmatranja klasične endokrinologije, predstavljena su i saznanja o ulozi vazopresina i
oksitocina, pogotovo ovog drugog za kojeg se utvrdila značajna uloga za ostvarivanje socijalnih kontakata. Novija istraživanja
proširila su spektar proučavanja na još više hormona kao što su leptin, grelin i C-peptid, koji su važni prije svega za regulaciju
energi- jskog statusa preko središnjeg živčanog sustava, ali i perifernih tkiva. Melatonin, hormon koji luči epifiza, sudjeluje u vrlo
zanimljivom području ljudskog ponašanja: ritmu budnost-spavanje, koji je često narušen u somatskim ili psihičkim bolestima.
Ovim pregledom nastojalo se pokriti osnovu razinu endokrinologije i interakcije središnjeg živčanog sustava sa perifernim
tkivima prema trenutno dostupnim spoznajama.
226 | gyrus vol 3 no 4 | posebno izdanje

Uvod
Hormoni obuhvaćaju sve signalne molekule koje nastaju u cjelokupnom organskom statusu organizma. Ova spona između
žlijezdama s unutarnjim izlučivanjem (endokrinim), a koje se centralnog i perifernog odražava važnost hormonskog statusa i
potom krvnom cirkulacijom prenose do ciljnih organa kako krajnjeg rezultata, utjecaja na ponašanje. Integrirajući signale o
bi se izazvao fiziološki učinak i usmjerilo ponašanje. Hormoni fiziološkim potrebama organizma i neuralne signale nastale u
u ljudskom tijelu pripadaju sljedećim kemijskim skupinama: ljudskom bogatstvu, izrazito razvijenoj moždanoj kori, ponašanje
amini, polipeptidi, proteini i glikoproteini, te steroidi. Derivati je rezultat koji sadrži i tjelesnu i umnu komponentu. Osim toga,
masnih kiselina-eikozanoidi se također smatraju hormonima, limbički sustav, koji je izrazito vezan uz emocije, povezan je i s
ali s dvije razlike u odnosu na klasične hormone. Prvo, ne nas- hipotalamusom što uz sve prethodno navedeno pokazuje kom-
taju u specifičnim žlijezdama već u gotovo svim stanicama, a pleksni sustav koji se naposlijetku manifestira ponašanjem neke
druga razlika je da djeluju na stanice u blizini svoga nastanka osobe. Individualnost i posebnost svake jednike rezultat je svih
što se naziva parakrino djelovanje. Ako hormon djeluje i na navedenih unutarnjih, ali i okolišnih čimbenika. Povezanost i
samu stanicu koja ga luči, tada se to naziva autokrini ili in- isprepletenost čimbenika nam omogućuje prilagodbu na oko-
trakrini učinak. Uloga hormona kao posrednika između svih linu i u situacijama opasnosti, tj. izloženosti stresoru. U slučaju
organ- skih sustava organizma stavlja ih u središnji položaj što najbolje moguće adaptacije i povoljnom odgovoru na stresor
se tiče regulacije fizioloških funkcija. Usklađivanje procesa kao (npr. naporan trening), govorimo o eustresu. U slučaju maladap-
što su metabolizam, probava, reprodukcija, spavanje, rast, kre- tivnog odgovora (npr. akutni stres uslijed izloženost pogibeljnoj
tanje, osjetilno poimanje okoline te sveukupno ponašanje osobe, situaciji uz posljedični razvoj post-traumatskog poremećaja, ali i
određeno je vlastitim hormonskim statusom. Razina hormona kroničan stres uz kon- stantan osjećaj bespomoćnosti), govorimo
mijenja se brzo (akutno), kratkoročno i dugoročno, djelovan- o distresu, tj. stresu kao negativnom pojmu obično korištenom u
jem unutrašnjih (endogenih) čimbenika u organizmu i vanjskih svakodnevnom govoru. Dakle, poremećaji koji nastupaju u samoj
(egzogenih) čimbenika iz okoline. Životni ciklus kroz pojedina strukturi hipotalamusa odrazit će se kao manjkavo izlučivanje
razdoblja koja imaju svoje karakteristike nedvojbeno je povezan i hormon- skih signala upućenih hipofizi. Hipotalamički hormoni
s hormonskim statusom koji im je pridružen. Kako bi se održala su znani kao hormon-oslobađajući signali ili liberini (eng. releas-
potrebna razina hormona, ponajprije zbog očuvanja integriteta ing hormones) i djeluju tako da povećavaju sintezu hormona
fiziologije organizma i u konačnici zdravlja, moraju postojati u adenohipofizi (prednji dio hipofize). Postoje i hormoni koji
adekvatni mehanizmi regulacije lučenja pojedinih hormona..1, 2, 3 koče oslobađanje nekih hormona hipofize (eng. inhibitory hor-
mones), a tu spadaju somatostatin i dopamin znan kao prolaktin
regulacija inhibirajući faktor (PIF). U neurohipofizi (stražnji dio hipofize),
U regulaciji hormona vrlo bitnu uloga imaju moždane stuk- značajni su hormoni oksitocin i vazopresin koji se direktno luče
ture hipotalamus i hipofiza. Većina hormona je pod direktnim iz hipotalamusa i potom skladište u hipofizi. 3, 4
nadzorom osi hipotalamus-hipofiza-endokrini organ. Vlada
hijerarhijsko načelo u kojem hipotalamus regulira lučenje hipo- hipofiza
fize, a lučenje hipofize dalje djeluje na endokrini organ te se u Hipofiza, žijezda koja se nalazi na bazi lubanje u turskom sedlu,
konačnici izaziva prestanak ili poticanje izlučivanja potrebnog dijeli se na anteriorni dio ili adenohipofizu i posteriorni dio
hormona. Krajnji produkt-hormon djeluje i na najviši centar, tj. ili neurohipofizu, ima specifično embrionalno podrijetlo, a
hipotalamus i to najčešće regulacijom preko mehanizma nega- time i fiziološku funkciju. Adenohipofiza je nastala od ekto-
tivne povratne sprege. On obuhvaća precizan nadzor nad regu- derma (Rathkeove vreće), iz područja primitivne usne jamice.
liranom vrijednosti (razina hormona), tako da smanjuje njezin Neurohipofiza nastaje kao direktan produžetak diencefalona.
otklon. Hormon čija razina u krvi u nekom trenutku premaši Dok se hormoni oksitocin i vazopresin sintetiziraju u jezgrama
fiziološku granicu, a koju centralni senzor (hipotalamus-hipo- diencefalona i skladište u neurohipofizi pa otpuštaju prema
fiza) registrira, dobiva inhibicijske signale ili prestaje dobivati potrebi, hormon-oslobađajući hormoni iz hipotalamusa djeluju
stimulacijske signale iz svojih regulacijskih viših centara. Postoji na adenohipofizu te se u toj strukutri posljedično sintetiziraju
i mehanizam pozitivne povratne sprege čiji učinak se vidi u po- stimulacijski hormoni koji dospijevaju u sistemsku tjelesnu cirku-
rastu otklona regulirane vrijednosti. Ovaj mehanizam je rjeđi u laciju putem portalnog venskog spleta. Hormoni adenohipofize
fiziološkoj regulaciji, a čest u patofiziološkim procesima. Regu- najčešće su trofički hormoni, uključeni u procese proliferacije
lacija može biti narušena na nekoliko razina obzirom na opisanu ciljne žlijezde na koju djeluju. Tu pripadaju: adrenokortikotropni
hijerarhiju. Primarni je poremećaj u samoj endokrinoj žlijezdi hormon (ACTH), tireotropin (TSH), folikulostimulirajući hor-
(žlijezda sama luči previše ili premalo hormona). Sekundarni je mon (FSH), luteinizirajući hormon (LH), hormon rasta (GH),
poremećaj na razini hipofize (hipofiza luči previše ili premalo prolaktin (PRL).3, 5
stimulirajućih hormona za ciljnu žlijezdu). Tercijarni poremećaj
je na razini hipotalamusa (hipotalamus luči previše ili premalo endokrini organi
hormon-oslobađajućih hormona za hipofizu).1, 2, 4 Najvažniji primarno endokrini organi su: hipofiza, epifiza,
gušterača, spolne žlijezde (jajnici/testisi), štitnjača, paratiroidne
hipotalamus žlijezde, nadbubrežne žlijezde, probavni sustav, masno tkivo.
Procesi fiziološke regulacije su povezani preko povratnih sprega, Nadalje, srce, bubreg, jetra i kosti također sudjeluju u endokrinoj
ali za jasniji prikaz najčešće se kreće s opisivanjem utjecaja hi- signalizaciji, iako nemaju primarno endokrinu ulogu. Napretkom
potalamusa. Hipotalamus, kao dio međumozga, struktura je u istraživanja sve se više razjašnjava međuorganska komunikacija
kojoj se integriraju neuralni signali iz viših moždanih centara, te preko hormona te se time samo potvrđuje položaj hormonskog
putem razina hormona u krvi dospijevaju i indirektni sig nali o sustava kao središnjeg fiziološkog integrativnog mehanizma.6
gyrus vol 3 no 4 | posebno izdanje | 227

Hormonski učinci
S obzirom na različiti kemijski profil hormona, potrebni su maksimalan mogući učinak koji se može postići uz određenu
različiti načini transporta u cirkulaciji. Hormoni topivi u koncentraciju hormona. Daljnjim porastom koncentracije
krvi su prisutni u slobodnom obliku, dok su oni netopivi hormona, jači učinak se neće moći postići. Dugoročno uz
većinom vezani za specifične proteine nosače, npr. vezujuće kroničnu prisutnost hormona u suvišku, stvara se rezistencija
globuline kao što su tiroksin vezujući globulin (eng. thyrox- na isti hormon. Stanica više ne može adekvatnim odgovorom
ine binding globulin-TBG) ili vezujući globulin za spolne pratiti ono što joj zadana količina hormona u krvi diktira.
hormone (eng. sex-hormone binding globulin-SHBG). Da Isto tako, osjetljivost stanica se povećava uz manjak inače
bi hormon imao učinak, mora se osloboditi iz vezanog u prisutnog hormona. Javlja se pojačana ekspresija pojedinih
slobodni oblik. To znači da ukupna razina hormona nije receptora s obzirom na to koji hormon nedostaje. Ovime
dovoljan pokazatelj njegovog biološkog učinka, već da na se objašnjavaju mnogi patofiziološki procesi koji rezultiraju
njega utječe razina raspoloživih vezujućih proteina, neovisno sve većim manifestnim patološkim znakovima i aberantnim
jesu li specifični ili nespecifični. 6 Nakon što hormon do- ponašanjem oboljelog, kod kojeg su se mehanizmi zdrave
spije do ciljnog tkiva, veže se na svoj receptor koji može biti rezerve i kompenzacije iscrpili i gdje više ne vlada fiziološko
unutar stanice ili na površini stanice. Površinski receptori stanje u granicama hormonske homeostaze. Dinamička
uglavnom sadrže hidrofobne dijelove koji premošćuju lip- ravnoteža je osnova funkcioniranja živog svijeta, pa tako i
idnu membranu i pokreću kaskadu unutarstaničnih signala hormonski sustav teži održavanju iste. Međutim, fiziološki
kako bi se postigao krajnji učinak hor mona. Unutarstanični mehanizmi povratnih sprega u slučaju dugotrajne prisutnosti
receptori uglavnom prenose hormon kroz stanicu do jezgre štetnog čimbenika ili prejakoga štetnog čimbenika, usmjer-
gdje se tada hormon veže na elemente odgovora hormona avaju procese u stanje neravnoteže, koja ako potraje dovoljno
(eng. hormone response elements-HRE), a time utječe na dugo vodi u začarani krug pozitivnih povratnih sprega sa
transkripiciju DNK. Mehanizmi kojima se može odvijati negativnim posljedicama prije svega na fizičko zdravlje, koje
hormonsko-receptorska interakcija su preko G-proteinskih se zatim odražava i na psihičko. U ovom će se pregledu uz
receptora koji potiču procese fosforilacije unutar stanice (ak- neizostavni endokrinološki dio, veći naglasak staviti na samo
tivacija cAMP, aktivacija fosfolipaze C i stvaranje inozitol- ponašanje osobe kao rezultat djelovanja hormona, dok će
trifosfata uz oslobađanje kalcija i stvaranje diacilglicerola uz internistički dio samih poremećaja biti samo okvir za opi-
aktivaciju C-kinaze), preko dimerizirajućih transmembranskih sivanje navedenih fizioloških i patoloških stanja. Uzevši to
receptora te preko nuklearnih receptora. Vežući se na recep- u obzir, može se reći da hormonska ravnoteža organizma
tore i stvarajući kompleks hormon-receptor, hormoni u većoj počiva na pet osovina koje uključuju put preko adenohipofize
kon- centraciji posljedično smanjuju ekspresiju slobodnih i jednu koja uključuje neurohipofizu.3, 4
receptora na stanici. Ovaj mehanizam regulacije ograničava
Oksitocin Kortizol Testosteron
Adrenalin Adrenalin
C-peptid

Tablica 1. Hipotalamičko - hipofizarne osovine i pregled hormona i receptora uključenih u signalizaciju 6
Tablica 2. Uzroci Cushingova sindroma. (Prema Ballinger A. Cushing’s syndrome. U: Essentials of Kumar and Clark’s Clinical Medicine. 5th edition. Elsevier
Ltd; 2012:643

Kortizol
hipotalamičko – hipofizarne osovine Kortizol, hormon kore nadbubrežne žlijezde, hormon je s mno-
Hipotalamus preko hipofize određuje ritam izlučivanja svih gobrojnim metaboličkim i imunomodulacijskim djelovanjima.
endokrinih žlijezda koje nemaju autonomnu regulaciju (npr. Zahvaljujući novim istraživanjima, danas znamo više o njego-
paratireoidne žlijezde su direktno regulirane razinom kalcija voj ulozi u patogenezi poremećaja raspoloženja kao i važnoj
u krvi). Taj ritam varira, te se hormon-oslobađajući hormo- ulozi koju ima u kognitivnim procesima poput pamćenja.
ni mogu lučiti u kontinuitetu, ali i pulsatilno. On će zatim Ovdje će biti prikazan hiperkortizolizam koji ima izravne
odrediti kako će hipofiza lučiti stimulirajuće hormone što posljedice na raspoloženje i ponašanje. Također, objasnit će
će se naposlijetku odraziti i na ritam izlučivanja hormona iz se kakvu ulogu imaju glukokortikoidi u procesu pamćenja
endokrinih žlijezda. te njihova uloga u stresnom odgovoru. Hipokortizolizam,
koji nema izravnih posljedica na ponašanje ili raspoloženje,
Postoji biološki ritam koji spada u cirkadijani (24h) ritam detaljno je obrađen u udžbenicima interne medicine.
izlučivanja i on je tipičan za hormon nadbubrežne žlijezde-
kortizol. Njegova dnevna razina varira, ali je generalno visok hiperkortizolizam – cushingov sindrom
ujutro, a preko dana pada te time zapravo određuje i prirodan Povišene serumske razine glukokortikoida nalazimo u Cushin-
bioritam po kojem bi se ljudski organizam trebao ravnati govom sindromu. Uzroke možemo podijeliti u dvije glavne
ako želi zadržati fiziološku ravnotežu i zdravu adaptaciju. skupine- ovisne o ACTH i ACTH-neovisne. (Tablica 2.) Kao
Dulji biološki ritam je predstavljen menstruacijskim ciklusom najčešći uzrok se ipak navodi onaj ijatrogeni primjena kor-
koji traje otprilike 28 dana i rezultat je kompleksnih interak- tikosteroida u terapijske svrhe.7,8 Patogenezu možemo objas-
cija centralnih i perifernih hormonski aktivnih tkiva. Osim niti na dva načina, ovisno o uzroku. U slučaju Cushingova
ovakvih endogeno prisutnih ritmova, postoje i puno varijabil- sindroma neovisnog o ACTH, radi se povećanoj autonom-
niji čimbenici koji dolaze iz okoline i utječu na hormonski noj sekreciji kortizola iz adenoma nadbubrežne žijezde, što
status i ponašanje, a vrijedi i obrnuto. Prisutnost vanjskih, negativnom povratnom spregom dovodi do niskih razina
odnosno psiholoških stresora povećava izlučivanje kortizola, ACTH. Kada je u pitanju, primjerice, tumor hipofize koji
hormona rasta, adrenalina, noradrenalina, prolaktina i to u povećano luči ACTH, taj hormon će svojim djelovanjem na
vrlo brzom vremenskom roku. Spavanje potiče lučenje mela- zonu fasciculatu nadbubrežne žlijezde dovesti do povećane
tonina, a REM faza sna podiže razinu hormona rasta i pro- sekrecije kortizola.9
laktina. Regulacija hormona koji su uključeni u metabolizam
i prehranu jako ovisi o nutritivnom statusu, emocionalnom Klinička slika je posljedica kataboličkog djelovanja kortizola
stanju, ali i fiziološkim stanjima poput razine šećera u krvi, te na proteine, mobilizacije masnih kiselina te povećane kon-
količine masnog tkiva u organizmu koje je također endokrini centracije glukoze u krvi uz smanjenu osjetljivost tkiva na
organ s bitnim fiziološkim i patofiziološkim ulogama. 2, 3, 6 inzulin. 9 Zbog toga kod bolesnika nalazimo okruglo lice
“poput mjeseca”, tanku kožu sklonu modricama, ljubičaste
sekundarno endokrinološki organi strije, mišićnu slabost, osteoporozu, centralni tip pretilosti,
U organe koji nisu primarno endokrinološki ubrajamo one hipertenziju, inzulinsku rez- istenciju, akne, hirzutizam,
koji osim svoje primarne funkcije izlučuju hormone koji sporije cijeljenje rana.7,8 Zanimljivo je istaknuti kako ovaj
također imaju važnu funkciju u održavanju homeostaze or- poremećaj može dovesti i do psihičkih simptoma poput
ganizma. Srce, osim što je glavni motor cirkulacije, također depresije, psihoze ili nesanice. (Slika 1.) Pretpostavlja se da
sintetizira natrijuretske peptide (ANP i BNP) koji su važni do toga dolazi zbog poremećaja hipotalamo-hipofizne osi
u patofiziološkim mehanizmima bolesti kardiovaskularnog kao posljedice povišenog kortizola. S druge strane, veliki
sustava. Zatim, bubreg osim stvaranja mokraće, luči i eritro- depresivni poremećaj možemo promatrati kao posljedicu
poetin i sudjeluje u stvaranju aktivnog oblika vitamina D. poremećene regulacije hormona stresa.10 Postoji nekoliko
Masno tkivo proizvodi adiponektin i leptin. U probavnom načina kako razlikovati poremećaj raspoloženja uzrokovan
sustavu se luči čitav niz hormona, od kojih grelin, koji može hiperkortizolizmom od velikog depresivnog poremećaja. U
prolaziti krvno-moždanu barijeru, ima centralni učinak oba slučaja nalazimo povišene cirkulirajuće razine kortizola
i djeluje na regulaciju apetita.3, 6 ili ACTH, povišene koncentracije kortizola u 24h urinu, te
izostanak odgovora na supresijski test deksametazonom. Kod
Cushingova sindroma nalazimo poremećen cirkadijani ritam
lučenja kortizola i ACTH, dok je kod depresivnih osoba on
očuvan. Jedan od razloga zašto osobe koje boluju od velikog
depresivnog poremećaja rijetko razviju tipičnu kliničku sli-
ku Cushingova sindroma jest taj što koncentracija globulina
koji veže kortikosteroide (CBG) ostaje normalna, dok je ona
snižena kod oboljelih od Cushingova sindroma, dovodeći do
povišenih koncentracija slobodnog kortizola.11

Za potvrdu dijagnoze Cushingova sindroma koristi se test su- Zanimljivo je kako samopouzdanje utječe na koncentraciju
presije deksametazonom (izostaje normalan pad koncentracije kortizola. Prilikom javnog nastupa, čestog stresnog događaja
kortizola ispod 50 nmol/L nakon davanja deksametazona), tj. u životu, koncentracija kortizola raste. Osobe koje se s tim
određuje se slobodni kortizol u 24h urinu te prati cirkadijani mogu bolje nositi i imaju više samopouzdanja će u svakoj
ritam lučenja kortizola. Kako bismo ustanovili radi li se o sljedećoj sličnoj situaciji imati niže koncentracije kortizola,
tumoru hipofize ili tumoru nadbubrežne žlijezde, učinit dok će drugima kortizol ostati povišen. Socijalne interakcije
ćemo MR hipofize, odnosno CT ili MR nadbubrežnih žlijezda. imaju također utjecaj na koncentraciju kortizola tako da je
ona kod usamljenih ljudi viša.13
Prije nego što pristupimo etiološkom liječenju Cushingova
sindroma, potrebno je smanjiti serumsku koncentraciju korti-
zola što možemo učiniti ketokonazolom ili metiraponom koji
inhibiraju sintezu glukokortikoida. Metoda izbora u liječenju
Cushingove bolesti je transsfenoidalna operacija i uklanjanje
tumora hipofize. Radioterapija se obično koristi nakon op-
eracije, a djeca posebno uspješno reagiraju na nju (80% se
izliječi na taj način). Medikamentozna terapija koristi se ako
je operacija bila neuspješna ili je došlo do recidiva.7,8 Novi
lijekovi koji se koriste u terapiji Cushingove bolesti su pasire-
otid, analog somatostatina koji se daje u obliku supkutanih
injekcija te mifepriston, antagonist glukokortikoidnih i pro-
gesteronskih receptora koji se uzima oralno. Kod pacijenata
koji uzimaju pasireotid treba pratiti vrijednosti glukoze u krvi
jer je hiperglikemija česta nuspojava liječenja. Mifepriston
nije dobar izbor za pacijente s hipertenzijom i hipokalemi-
jom.12 Tumore koji ektopično stvaraju ACTH treba operirati, Slika 1. Simptomi i znakovi Cushingova sindroma
kao i tumore nadbubrežne žlijezde koji autonomno stvaraju (Prema: https://en.wikipedia.org/wiki/Cushing’s_Syndrome)
glukokortikoide.
Hormoni rasta
glukokortikoidi, stres i mozak
Glukokortikoidi, osim što su važni za regulaciju upalnih Hormon rasta izlučuje se iz prednjeg režnja hipofize pod
procesa i metabolizma, neophodni su i za razvoj mozga i kontrolom hipotalamusnog hormona koji oslobađa hormon
viših kogni- tivnih funkcija poput pamćenja. Poznato je rasta (GHRH) i somatostatina. Svoje djelovanje hormon rasta
da stres umanjuje našu sposobnost pamćenja događaja ili ostvaruje vezanjem za receptore u stanicama jetre u kojima
podataka. Aktivacijom autonomnog živčanog sustava i osi potiče sintezu somatomedina (inzulinu-sličan faktor rasta
hipotalamus-hipofiza-nadbubrežna žlijezda (hypothalamic- 1, IGF-1). Somatomedin je posrednik pomoću kojega hor-
pituitary-adrenal axis, HPAA) reagiramo na stresni događaj. mon rasta djeluje na ciljna tkiva, posebice na kosti. Hormon
Ovisno o tipu stresora, vremenu kada se stresni događaj do- rasta potiče sintezu proteina, potiče rast hrskavice i kostiju
godio, osobnoj percepciji događaja i predispoziciji za raz- djelujući na aktivnost osteoblasta, povećava koncentraciju
voj psihičkog poremećaja, stresni će događaj svatko od nas glukoze u krvi (dijabetogeni učinak) te oslobađa masne kise-
drugačije doživjeti te će se različitim intenzitetom aktivirati line iz masnog tkiva.8,9 U ovom će tekstu biti rečeno nešto
naša HPA os.7, 8 Danas znamo da kortizol izlučen kao odgov- više o poremećajima koji nastaju kada hormona rasta ima
or na akutni stresni događaj ima povoljne učinke na pamćenje. premalo, odnosno previše, njihovoj kliničkoj slici i liječenju.
Potiče konsolidaciju pamćenja i dugotrajno pamćenje, potičući Posebno ćemo opisati ulogu hormona rasta u održavanju
različite unutarstanične signalne putove. Kronična izloženost našeg psihofizičkog zdravlja.
stresu dovodi do suprotnih procesa, potičući atrofiju den-
drita u hipokampusu i prefrontalnom korteksu. Hipokampus, manjak hormona rasta
dio mozga zadužen za epizodno, prostorno i kontekstualno Nedostatak hormona rasta očituje se različito u dječjoj i
pamćenje, pri kroničnoj izloženosti viso kim koncentracijama odrasloj dobi. Djeca s nedostatkom hormona rasta često su
glukokortikoida smanjenog je volumena. Istraživanja su po- pretila, usporeno rastu, kasno ulaze u pubertet te su niže
kazala da je upravo to smanjenje volumena odgovorno za visine. U slučaju djeteta za koje se roditelji žale da je nisko u
slabije prostorno pamćenje kakvo nalazimo u oboljelih od odnosu na vršnjake ili sporije raste, prvo se mora utvrditi radi
posttraumatskog stresnog poremećaja (PTSP). Kod oboljelih li se možda o obiteljs- ki niskom rastu ili konstitucionalno
od PTSP-a i depresije postoji poremećen cirkadijani ritam sporijem rastu zbog kojega dijete kasnije dostigne vršnjake.
lučenja kortizola čime se destabiliziraju već postojeće sinapse i Nakon toga, isključujemo sistemne bolesti, endokrinološke
smanjuje se preživljavanje novostvorenih. To ponovno dovodi uzroke, abnormalnosti skeleta ili kongenitalne anomalije.17
do smanjenog volumena hipokampusa kojeg nalazimo u oba
poremećaja, a očituje se smetnjama pamćenja na koje se bole- U slučaju nedostatka hormona rasta, djeci se daje rekombi-
snici često žale.15,16 nantni hormon rasta u obliku injekcija. Takvo je liječenje
skupo i treba ga provoditi u specijaliziranoj ustanovi. Kod
odraslih je nedostatak hormona rasta češće dio kliničke slike

(pan)hipopituitarizma uzrokovanog tumorskim rastom, infil- janja epifiza, kosti više ne rastu u duljinu, no mogu zade-
trativnim ili upalnim procesom. bljati, kao i okolno meko tkivo. Oboljeli primjećuju da im se
promijenio izgled (veće šake i stopala, nos, izbočena čeljust,
Taj nedostatak se kod nekih osoba manifestira u obliku naglašeni supraorbitalni lukovi), često imaju jake glavobolje
poremećaja mentalnog zdravlja.7 Kod djece s nedostatkom i ispade vidnog polja po tipu bitemporalne hemianopsije. U
hormona rasta je primijećeno kako češće imaju poremećaje dijagnostici je korisno odrediti koncentraciju hormona rasta
raspoloženja i pažnje, tjeskobna su ili depresivna. Ti simp- (isključujemo akromegaliju ako je nemjerljiv), oralni test tol-
tomi se povlače s početkom nadomjesne terapije hormonom erancije glukoze, koncentraciju IGF-1, pregled vidnog polja
rasta. Osim toga, odrasli koji su u djetinjstvu bili liječeni te MR hipofize. Neliječena akromeglija predstavlja rizik za
zbog manjka hormona rasta, češće pate od socijalne fobije. obolijevanje od kardiovaskularnih bolesti poput hipertenzije
Istraživanjima su obuhvaćene i odrasle osobe niskog rasta ko- i zatajenja srca. Terapija prvog izbora ponovno je transsfenoi-
jima je to konstitucijska osobina kako bi se isključio nizak rast dalna operacija i odstranjenje tumora, nakon koje se može
kao uzrok socijalne fobije. Možemo zaključiti da poremećaji provesti radioterapija ako se koncentracija hormona rasta nije
raspoloženja i socijalna fobija kod osoba s manjkom hormona smanjila. Od lijekova koristimo agoniste somatostatinskih
rasta nastaju zbog neuroendokrinoloških razloga, a ne samo receptora (oktreotid, dajemo ga mjesečno kao depo-injekcije),
psihosocijalnih.18 Potporu ovom zaključku daju i rezultati agoniste dopamina (bromokriptin i kabergolin) te antagoniste
istraživanja provedenog na specifičnoj populaciji osoba koje receptora za hormon rasta (pegvisomant-primarno snižava
su bile na radioterapiji zbog tumora mozga, a kao posljedicu koncentraciju IGF-1).7, 8, 9 Istraživanja provedena u obolje-
imaju slabije kognitivne funkcije. Smanjena sekrecija hormona lih od akromegalije pokazuju kako je kod njih veća inciden-
rasta u toj populaciji doprinosi ovim kognitivnim deficitima.19 cija psihičkih poremećaja. Među njima su najčešći afektivni
poremećaji poput bipolarnog poremećaja i ciklotimije, a preko
višak hormona rasta – akromegalija 50% ispitanika se žalilo na promjene raspoloženja, kognitivne
Višak hormona rasta kod odraslih nastaje najčešće zbog smetnje, blažu demenciju i tjeskobu.20 Slični se podaci dobiju i
tumora hipofize (somatotropnog adenoma), a očituje se usporedbom oboljelih od akromegalije s kronično oboljelima
kliničkom slikom akromegalije. Zbog završenog rasta i spa- od neke somatske bolesti- ponovno je kod akromegalije veća
Tablica 3. Djelovanje kortizola, hormona rasta i adrenalina na metabolizam.

(Prema: Guyton AC, Hall JE. Endokrinologija i reprodukcija. U: Medicinska fiziologija. Dvanaesto izdanje. Zagreb. Medicinska
naklada; 2012:881-1028)

incidencija afektivnih poremaćaja. 21 Veća incidencija bipolar-

nog poremećaja u odnosu na opću populaciju objašnjava se
stimulirajućim učinkom hormona rasta. Isto tako, psihotični
poremećaji se mogu objasniti poremećenom dopaminskom sig-
nalizacijom. 20 Poznato je da afektivni poremećaji, česti u ovoj
populaciji, utječu na kognitivne funkcije. Oboljeli od akro-
megalije ostvaruju lošije rezultate u ispitivanjima koja testiraju
sposobnost donošenja odluka te verbalno pamćenje. Prema
tome, kod tih bolesnika ne smijemo zaboraviti na psihološku i
emotivnu potporu koja bi im značajno popravila svakodnevno
funkcioniranje. 22
Adrenalin
Većina cirkulirajućeg adrenalina potječe iz srži nadbubrežne
žlijezde, a manju količinu stvaraju i kromafine stanice našeg
tijela. To je hormon koji nas priprema na susret s opasnošću
– ubrzava rad srca, dilatira arteriole u mišićima, mobilizira
glukozu iz zaliha, mobilizira masne kiseline iz masnog tkiva
te usporava motilitet crijeva. 23 U medicini ima važnu ulogu
u liječenju anafilaktičkog šoka i u reanimaciji.7,8 Njegovim
djelovanjem posredovana je tzv. “fight or flight” reakcija ko-
jom naš organizam reagira na stres. Kada se nađemo nepri-
premljeni u nepoznatoj situaciji, koncentracija adrenalina raste,
a što više imamo osjećaj da vladamo situacijom koncentracija
pada. Kod ispitanika kojima se eksperimentalno dala infuz-
ija katekolamina, došlo je do snažne aktivacije simpatičkog
živčanog sustava te su osjećali nemir, tjeskobu, napetost, pal-
pitacije i tremor, baš kao da su suočeni sa stvarnom prijetnjom.
Zanimljivo je što koncentraciju adrenalina možemo proma-
trati kao pokazatelj “snage” emocije, neovisno o tome je li
osoba nju doživjela kao ugodnu ili neugodnu. Neke osobine
ličnosti koje doživljavamo kao pozitivne, poput snage ega i
emotivne stabilnosti također su povezane s odgovarajućom
sekrecijom adrenalina. Adrenalin je neophodan za kogni-
tivne funkcije, posebno za održavanje učinkovitosti i bud-
nosti tijekom izvršavanja različitih zadataka. U ispitivanjima
koja su ocjenjivala koncentraciju, brzinu reakcije i budnost,
bolji rezultati korelirali su s višim razinama adrenalina, no
samo kada je zadatak doživljen kao umjeren ili slabiji stres.
Jačanjem stresora i sve većim rastom koncentracija adrenalina,
ispitanici su postizali slabije rezultate. Istraživanja provedena
među školarcima pokazala su da je veća sekrecija adrenalina
povezana s boljim školskim uspjehom. 23

Spolni hormoni
Gonade, testisi kod muškaraca i jajnici kod žena, stvaraju i luče zaključuju da se porast razina testosterona kod današnjih
spolne stanice i spolne hormone. Štoviše, isti spolni hormoni muškaraca očituje u želji za dominacijom, moći, utjecajem
luče se i kod muškaraca i žena. Tri glavne vrste su estrogen, i povlasticama. 28 Novija istraživanja pokazala su da razine
progesteron i testosteron. 24 Testisi luče više testosterona testosterona kod muškaraca opadaju starenjem. Andropauza
nego estrogena i progesterona, a jajnici luče više estrogena i ili muški hipogonadizam sindrom je kojeg prate simptomi
progesterona nego testosterona. To dovodi do pogrešnog karakteristični za nedostatak androgena; a to su promjene u
mišljenja da testosteron luče isključivo muškarci, a estrogen i sastavu tijela, depresivno raspoloženje, te smanjena fizička en-
progesteron žene. Testosteron ima važnu ulogu u stimulaciji ergija, mišićna snaga, kognitivne funkcije i seksualna energija.
i održavanju sekundarnih muških spolnih karakteristika kao Andropauza nije isto što i kriza srednjih godina, a zahvaća
što su stimulacija rasta kostiju i mišića, razvoja dlakavosti te muškarce starije od 50 godina. 29 Lučenje ženskih i muških
mutacije glasa. U ženskom spolnom, psihičkom i ponašajnom spolnih hormona kontrolirano je mehanizmom negativne
razvoju važnu ulogu imaju estrogen i progesteron. Estrogen povratne sprege. Na primjer, povećanim lučenjem GnRH
stimulira rast maternice i vagine, povećava zdjelicu i stimu- dolazi do povećanog lučenja LH i FSH koji stimuliraju spolne
lira rast grudi, a progesteron ima važnu ulogu u regulaciji žlijezde na proizvodnju spolnih hormona. Naposljetku, kada
menstrualnog ciklusa, te pomaže pripremiti žensko tijelo na razine spolnih hormona postanu previsoke, hipotalamus i
začeće i trudnoću. 25 Uloga endokrinog sustava temelji se hipofiza smanje podraživanje, pa se smanji i proizvodnja
na interakciji hipotalamusa, hipofize i gonada. Hipotalamus spolnih hormona. 26 Spolni hormoni imaju organizirajuće i
luči gonado- tropin otpuštajući hormon (GnRH) koji potiče aktivirajuće učinke. Organizirajući učinci spolnih hormona
hipofizu na proizvodnju i lučenje folikulostimulirajućeg hor- počinju u prenatalnom periodu kada se gonade razvijaju u
mona (FSH) i luteinizacijskog hormona (LH), koji stimuliraju testise ili jajnike, a nastavljaju se i nakon poroda. Štoviše,
gonade na proizvodnju testosterona i estrogena. 24 Kod odras- novija literatura navodi da traju do puberteta.30 Za spolnu
lih muškaraca, razine testosterona su stabilne, dok kod žena diferencijaciju, odnosno stvaranje razlika između muškaraca
razine spolnih hormona fluktuiraju u trudnoći i menopauzi i žena, važna je prisutnost testosterona u kritičnom periodu
te s obzirom na faze menstrualnog ciklusa. U menstrualnoj (između 3. i 4 mjeseca) embrionalnog razvoja. Sman- jene
i ranoj folikularnoj fazi, razine estrogena i progesterona su količine testosterona u prenatalnom periodu dovode do raz-
niske. Zatim slijedi ovulacijska faza kada žene češće teže voja karakterističnog ženskog mozga.30Aktivirajući učinci
ponašanjima vezanim uz reprodukciju (seksualne fantazi- spolnih hormona odnose se na specifične fiziološke reakcije
je, jača seksualna želja, privlače ih muževniji muškarci). 26 ili ponašanja uzrokovana privremenim lučenjem hormona.
U lutealnoj fazi, kada je razina progesterona najviša, žene Žene s hormonalnom neravnotežom (viškom testosterona)
pokazuju smanjenu seksualnu i fizičku aktivnost, dok su u mogu imati nepravilan menstrualni ciklus, pojačanu dlaka-
premenstrualnoj fazi sklonije depresiji i pokazuju emocio- vost, akne po licu i tijelu ili gubitak kose. Kod muškaraca
nalno nestabilno ponašanje. 27 Starija istraživanja pokazala hormonalna neravnoteža (višak estrogena) uzrokuje sman-
su da visoke razine testosterona utječu direktno na muško jenje libida, erektilnu disfunkciju, gubitak dlake i kose, te
agresivno ponašanje, no u novijoj literaturu znanstvenici mišićne mase. 31 Tijekom spolne diferencijacije, ponekad
Tablica 4. Funkcije spolnih hormona. Hu et al., 2010, Senger 2006

dolazi do poremećaja u spolnom razvoju. Oni nastaju zbog suprotnom spolu. Najčešći uzrok takvog stanja u žena je
prekomjernog ili smanjenog lučenja hormona odgovornih kongenitalna adrenalna hiperplazija (KAH). Muški pseudo-
za spolne karakteristike i razvoj. Primjer takvog poremećaja hermafroditizam je česta posljedica sindroma neosjetljivosti
je kongenitalna adrenalna hiperplazija (KAH). KAH je na androgene (genotip 46,XY i testisi, ali ženske genitalije).35
genetički nedostatak kod kojeg smanjena proizvodnja korti- U novijoj literaturi spominje se i sindrom pretjerane aromataze
zola dovodi do pretjerane stimulacije nadbubrežne žlijezde, (AEXS) kao rijetka genetska bolest povezana s prekom-
a to pak dovodi do prekomjernog lučenja testosterona. 24 Vi- jernim lučenjem estrogena, a karak- terizira je ginekomastija
soke razine testosterona nemaju znatan učinak na muški fetus, (povećanje muških grudi) u fazi prije ili nakon puberteta.
no ženski fetus postaje djelomično maskuliniziran. Kasnije Česti simptomi, uz višak estrogena, su rast kostiju u periodu
u životu, žene s KAH-om pokazuju tipičan muški obrazac prije puberteta, smanjena visina u odrasloj dobi, hipogonado-
ponašanja i fizičke karakteristike (nedefinirane genitalija) zbog tropni hipogonadizam (smanjeno lučenje spolnih hormona
pretjeranog izlaganja androgenima (testosteronu) tijekom pre- zbog slabe reaktivnosti hipofize na GnRH), rijetke dlake na
natalnog i ranog postnatalnog života. Terapija podrazumijeva licu i visok piskutav glas. Karakteristike žena s AEXS-om
nadomjestak hormona (kortizola) i kiruršku rekonstrukciju nisu dovoljno istražene. Uspješnom terapijom pokazala se
genitalija. 32 Sindrom neosjetljivosti na androgene ili testi- mastektomija, inhibitori aromataze i psihološko savjetovanje.
kularna feminizacija poremećaj je kod kojeg muškarac ima Volumetrijom i magnetskom rezonancijom, znanstvenici su
fizičke karakteristike žene zbog brojnih abnormalnosti na potvrdili rezultate prijašnjih istraživanja o neuroanatomskim
X kromosomu na genetičkom XY kromosomu. Muškarac spolnim razlikama u postotku sive i bijele tvari korteksa. Vi-
može imati samo neke karakteristike žene pa govorimo o soki postotak sive tvari (ST) prevladava kod žena, dok kod
djelomičnoj neosjetljivosti na androgene (PAIS) ili može imati muškaraca prevladava bijela tvar (BT) i cerebrospi- nalna
potpuni ženski fenotip pa govorimo o pot punoj neosjetljivo- tekućina. Poznato je da se muškarcima pripisuju spacijalne
sti na androgene (CAIS).33 Uspješnom tera pijom pokazala se (prostorne) sposobnosti, a ženama verbalne. U istraživanju je
hormonska terapija i psihološka podrška.34 Rjeđi poremećaj otkriveno kako postotak BT i ST umjereno korelira sa spaci-
spolnog razvoja je pravi hermafroditizam. jal- nim i prostornim sposobnostima. Povećanje ST kod žena
Hermafroditi su osobe rođene s muškim i ženskim genitali- može doprinijeti razlikama u kognitivnom funkcioniranju;
jama. U pojedinim slučajevima, postoji kombinacija poput pogotovo u verbalnim sposobnostima u kojima nadmašuju
jednog testisa i jednog jajnika ili jedne gonade s oba genitalna muškarce. Isto tako, postotak ST kod žena nadomješta ukupni
tkiva. Pseudohermafroditi su rođeni s gonadama koje se slažu manji volumen mozga, što izjednačuje oba spola po apsolutnoj
sa spolnim kromosomima, no njihove genitalije pripadaju količini neurona.
Tablica 5. Poremećaji spolnog razvoja

Oksitocin
osnovna svojstva oksitocina oksitocina raste od prvog do trećeg trimestra te se smatra
Oksitocin (engl. oxytocin, OXT) je neuropeptid koji se stvara da to utječe na razvoj povezanosti između majke i djeteta.
u hipotalamusu, a skladišti u posteriornom dijelu hipofize Čini se da se neurološka podloga majčinstva temelji na inte-
(tzv. neurohipofiza).36 Krvno-moždana barijera omogućuje graciji aktivnosti oksitocinskim receptorima bogatog područja
njegovo centralno (socijalno-emocionalno ponašanje) i sub- kortikalnih motivacijskih limbičkih područja s višim
periferno djelovanje (porod, dojenje). 37 Između neurona moždanim funkcijama koje su uključene u modulaciju emocija,
oksitocinskog sustava i mezolimbičkog dopaminergičkog socijalnu kogniciju i empatiju što omogućuje majci da ‘čita’
sustava (tzv. sustav nagrade) postoji recipročna povezanost signale vlastitog djeteta i planira primjerenu roditeljsku skrb.
što ima važnu ulogu u pokretanju seksualnog ponašanja i U istraživanjima na miševima i majmunima, a nedavno i kod
oblikovanju seksualnih sklonosti pridonoseći romantičnoj i ljudi utvrđeno je da se epigenetske modifikacije odražavaju
roditeljskoj povezanosti. Osim toga, pretpostavlja se da i go- na transgeneracijski prijenos oksitocinskog sustava, a one su
nadalni steroidi i neuropeptidi povećavaju interakciju između primarno posredovane oblikom majčine skrbi.36
oksitocinskog i dopaminskog sustava i na taj način utječu na
društveno povezivanje. Nadalje, čini se da je oksitocinski sus- oksitocin i romantična privrženost
tav u interakciji s imunološkim. Naime, u razdoblju roditeljske U slučaju romantične privrženosti neuroimaging studije poka-
i romantične povezanosti izmjereni su povišen oksitocin i za- le su da je u početnoj fazi veze prisutna veća neuralna ak-
povišene razine IL-6 za kojeg se smatra da djeluje protuu- tivnost u područjima bogatim oksitocinskim i dopaminskim
palno, te je na površini leukocita pronađen transmembran- receptorima – lijevi posteriorni cingulatni korteks i kaudatne
ski multi-funkcionalni protein CD38 koji potiče izlučivanje regije, ako se radilo o kasnijoj fazi veze tada je povećana
oksitocina iz hipotalamičkih neurona mobilizirajući kalcij. aktivnost bila zastupljena u kortikalnom anteriornom cin-
Oksitocin i vazopresin na ciljnim mjestima dovode do funk- gulatnom području, inzularnom korteksu i ventralnom pali-
cionalne reorganizacije neuronskih mreža pružajući podlogu dumu. U oba slučaja bila je prisutna povećana aktivnost regija
za „produljeno ponašanje“ (prolonged behaviours).36 uključenih u sustav nagrade bogatih dopaminskim recepto-
rima i sustavu bazalnih ganglija – ventralnoj tegmentalnoj
oksitocin i roditeljstvo areji (VTA) i dorzalnom striatumu.36
Istraživanja pokazuju da majke odnosno očevi imaju drugačije
uloge u roditeljstvu i da je dio njih povezan s razinom oksito- oksitocin u društvenom ponašanju
cina. Primjerice, majke više preferiraju tzv. socijalno-afektivni Istraživanja su pokazala da na uspostavljanje razine oksito-
repertoar ponašanja – držanje djeteta na rukama, gledanje u cina, koja će se zadržati tijekom cijeloga života, utječe razina
oči i pričanje, dok se očevi više uključuju uz ‘grublji kontakt’ sinkronizacije djeteta s roditeljima koje je ono iskusilo tijekom
te kroz igru i istraživanje objekata i okoline pružaju više prvih mjeseci života. U djece čije majke boluju od kronične
„pozitivnog“ uzbuđenja. Smatra se da se takvi različiti pris- depresije zabilježena je niža razina oksitocina i sklonost raz-
tupi roditelja „ugrađuju“ u odnose privrženosti gdje majka voju psihopatologije, najčešće anksioznosti ili antisocijalnog
uspostavlja osjećaj predvidljivosti i sigurnosti, a otac pri- ponašanja. Osim toga, ta djeca pokazuju značajno slabije so-
prema za novosti i uzbuđenje pri čemu je oboje potrebno za cijalne sposobnosti stvaranja trajnih i stabilnih veza te spo-
stvaranje dugotrajne privrženosti. Nadalje, razine oksitocina sobnosti empatije. U genetskom konteksu, majke koje boluju
u oba roditelja pokazuju „biološku sinkronizaciju“ za koju od kronične depresije i njihova djeca četiri su puta češće
se pretpostavlja da je obostrano uzrokovana međusobnom bili homozigoti za visoko rizični G alel OXTR rs2254298
supružničkom i roditeljskom povezanošću te brigom jednoga povezan s razvojem kronične depresije i imali su niže razine
o drugome. Osim toga, fMR snimke kod majki pokazuju oksitocina.36
veću aktivnost limbičkog sustava nego kod očeva, pri čemu Oksitocin djeluje anksiolitički i antistresno u oba spola
je aktivnost limbičko-motivacijskih područja u korelaciji s djelujući na centralne amigdala i hipotalamičku paraventri-
razinom oksitocina. S druge strane, kod očeva je bila prisutna kularnu jezgru.38 Pretpostavlja se da povišena bazalna razina
veća aktivnost područja uključenih u regulaciju emocija, pose- oksitocina ublažava fiziološku reakciju u stresnim okolnos-
bice medijalni prefrontalni korteks (mPFC), koja su povezana tima snizujući razinu noradrenalina, krvni tlak i frekvenciju
s razinom vazopresina. Smatra se da vazopresin sudjeluje srca. Nadalje, smatra se da se takav učinak temelji na vezanju
u stvaranju osjećaja povezanosti između muškaraca, ali i oksitocina na receptore u amigdali suprimirajući njezinu ak-
agresivnom i teritorijalnom ponašanju. Nadalje, sinkronizacija tivnost kao i povezanost amigdale s moždanim deblom, što
u moždanoj aktivnosti između majke i oca uključuje socijalno- su pokazala istraživanja na zdravim muškarcima izloženim
kognitivne kortikalne mreže uključene u empatiju, teoriju negativnim emocionalnim stimulusima. 39 Međutim, kod
uma i funkcije zrcalnih neurona, ali ne i mreže limbičkog zdravih žena u istim uvjetima nakon intranazalne primjene
sustava.36 oksitocina uočena je povećana aktivnost amigdala u usporedbi
Smatra se da oksitocin ima anksiolitički učinak što potvrđuju s kontrolnom skupinom.39
istraživanja razine oksitocina u dojilja – one koje su imale višu
razinu OXT bile su boljeg raspoloženja, smanjene anksioznos- uloga oksitocina i u psihijatrijskim poremećajima:
ti i više su bile u kontaktu s djetetom, dok su one koje su bile Poremećaj autističnog spektra
zlostavljane u djetinjstvu imale sniženu razinu OXT u likvoru Istraživanja su pokazala da je u osoba s poremećajem
i viši stupanj anksioznosti.36, 37 Tijekom trudnoće izlučivanje autističnog spektra (engl. ASD) prilikom promatranja tuđih

radnji snimljeni EEG pokazao abnormalnu supresiju µ valova

što upućuje na moguću disfunkciju zrcalnih neurona jer nor- Vazopresin (antidiuretski hormon)
malna supresija označava njihovu aktivnost. Međutim, kada
osoba s poremećajem autističnog spektra sama izvodi te rad- Vazopresin (ADH) je peptidni hormon koji se stvara u hipo-
nje, a ne gleda druge, supresija µ valova je normalna. Nadalje, talamusu te skladišti i izlučuje u neurohipofizi. Kao i oksito-
neka istraživanja pokazala su povezanost između mutacije u cin, ima periferno (osmolarnost plazme, mokrenje) i centralno
receptoru za vazopresin AVPR 1a i idiopatskog autizma38, a (socijalno-emocionalno ponašanje) djelovanje. Smatra se da
druga da metilacija DNA na OXTR rs2254298 SNP povezana u fiziološkim koncentracijama potiče obrambeno ponašanje,
s poremećajem autističnog spektra.36 Osim toga, smatra se te budnost i uzbuđenje. 38 Povećano lučenje ADH znatno
da alel RS3 istog gena pridonosi riziku za disfunkcionalno narušava ravnotežu oksitocin-vazopresin te dovodi do hip-
društveno ponašanje.38 eranksioznosti i potiče mehanizme pasivnog suočavanja sa
stresom, odnosno izbjegavajuće ponašanje37, čemu doprinosi
Depresivni poremećaj i direktna povezanost s HPA-osi. Nadalje, njegovo lučenje
Snižena razina oksitocina zabilježena je u žena koje boluju potiče testosteron najviše preko androgenih, ali manjim dije-
od postporođajne depresije te u žrtava zlostavljanja i zane- lom i estrogenih receptora što može djelomično objasniti
marivanja u djetinjstvu.36, 38, 39Obzirom na pozitivni učinak povezanost između pojačanog lučenja i agresivnog ponašanja
oksitocina na ponašanje, korišten je u liječenju različitih u muškaraca.38 Smatra se da ADH utječe na različitu percep-
oblika depresivnih poremećaja, ali rezultati su pokazali da ciju emocija u muškaraca i žena. Nakon intranazalne primjene
njegova primjena značajno ovisi o kontekstualnim i interindi- ADH prikazana lica nepoznatih muškaraca u muškaraca su
vidualnim razlikama (posebice endogenog lučenja). Primjerice, izazvale su sniženi, a u žena povećani dojam ljubaznosti.37
intranazalna primjena oksitocina u osoba koje imaju lošije S druge strane, izloženost prijetećim izrazima lica nakon
sposobnosti suočavanja sa stresom i emocionalne regulacije primjene ADH povećala je autonomni i bihevioralni odgovor,
smanjila je subjektivni odgovor na stres i razinu kortizola na- odnosno strah i anksioznost.38 Kod pacijenata oboljelih od
kon izlaganja stresnim okolnostima. Nadalje, čini se da samo depresije patohistološki nalazi moždanog tkiva nakon smrti
kod osoba koje imaju visoku razinu izbjegavajućeg ponašanja, pokazali su 60% povećanje ekspresije mRNA vazopresina u
ali ne i anksioznosti dolazi do poboljšanja simptoma nakon odnosu na kontrolnu skupinu.37
terapije oksitocinom.39
Posttraumatski stresni poremećaj (PTSP)

PTSP češći je u odraslih žena koje su u djetinjstvu doživjele
traumu ili zlostavljanje ili iskazuju nesigurni tip privrženosti.
Primjena oksitocina kod njih nije imala koristan učinak, a
pretpostavlja se da bi uzrok tomu mogla biti povišena razina
oksitocina. Naime, pretpostavlja se da bi negativna iskust-
va iz djetinjstva mogla utjecati na doživljavanje socijalnog
okruženja i bliskih veza kao nepouzdanima i nesigurnima. Iz
evolucijske perspektive, održavanje povezanosti i privrženosti
između članova grupe uključuje i obrambeno ponašanje u
slučaju prijetnje što bi moglo objasniti povišenu razinu oksi-
tocina u uvjetima koje pojedinac smatra opasnima.
Slika 2. Utjecaj melatonina na staničnoj razini preko melatoninskih receptora

MT1 i Mt2 pokrećući kaskadne procese koji dovode do stvaranja BDNF-a i
ekspresije “satnih” gena, na taj način sudjelujući u regulaciji raspoloženja i
resinkronizaciji cirkadijanog bioritma.
(Preuzeto iz Lanfumey L, Mongeau R, Hamon M. Biological rhytms and
melatonin in mood disorders and their treatments)

Melatonin
osnovna svojstva melatonina Zbog poticanja spavanja putem opuštanja i sedacije, ali bez
Melatonin je hormon kojeg epifiza luči u cirkadijanom ritmu utjecaja na arhitekturu sna, odnosno na REM fazu spav-
koji ovisi o pristiglim signalima iz supraoptičke jezgre. U anja ima „terapijski“ učinak potičući tzv. resinkronizaciju
normalnom ritmu dan-noć, tijekom dana su aktivni neuroni cirkadijanog bioritma. Zbog povoljnog učinka koristi se u
supraoptičke jezgre koji inhibiraju lučenje melatonina, a dol- terapijske svrhe kod nesanice u starijih osoba, sezonskog af-
askom noći i smanjenjem dnevnog svjetla prestaje njihova ektivnog poremećaja (sezonske depresije), radnika koji rade u
aktivnost i dezinhibirana epifiza počinje pojačano lučiti noćnoj smjeni, tzv. jet- laga ili sljepoće.40, 41 Međutim, važno
melatonin. Najvažnija uloga melatonina je izazivanje sna i je napomenuti individualnu prilagodbu terapije jer blagot-
hipnotički učinak.40, 41 Također ima imunološku funkciju vorni učinak melatonina ovisi o prikladnoj dozi i priklad-
djelujući indirektno preko glukokortikoidnih hormona ili di- nom cirkadijanom vremenu primjene.40 U terapiji depresije
rektno na stanice koje imaju izražene melatoninske receptore, u kombinaciji zajedno s SSRI došlo je do bržeg poboljšanja
te ima antioksidantna svojstva pri fiziološkim koncentracijama depresivnih simptoma, što bi potencijalno mogla biti po-
zahvaljujući indolaminskoj grupi u svojoj strukturi.40 sljedica resinkronizacije „unutrašnjeg“ sata. Jedan od novih
lijekova koji se istražuje u liječenju depresije je agomelatin
poremećaji vezani uz promjene (ritma) lučenja melatonina koji djeluje agonistički na melatoninske M1 i M2 receptore i
Istraživanja su pokazala da oboljeli od depresije i bipolarnog antagonistički na serotoninske 5HT2c receptore. On utječe
poremećaja imaju sniženu razinu melatonina i poremećeni na hipokampalnu neurogenezu i stvaranje moždanih trofičkih
cirkadijani ritam lučenja. Pretpostavlja se da potonje može faktora što ga čini vrlo učinkovitim lijekom za pacijente
biti posljedica dizorganizacije samog cirkadijanog sustava oboljele od depresije sa poremećenim ciklusom budnosti i
prom- jenom ekspresije „satnih“ gena (eng. clock genes) koju spavanja jer smanjuje simptome depresije, poboljšava spav-
inače potiče izlaganje svjetlu i nadzire supraoptička jezgra, anje i nema nuspojava koje su često povezane s korištenjem
uzrokovana nukleotidnim polimorfizmom.40 antidepresiva.41
Tablica 6. Pregled svo- jstava oksitocina, ADH i melatonina

Leptin
Leptin je jedan od adipokina; bioaktivni peptid kojeg sin- iako je pokusima na glodavcima utvrđeno kako ih leptin štiti
tetiziraju i luče prije svega adipociti, stanice bijelog masnog od pretilosti, smatra se kako u ljudi nema funkciju pokazatelja
tkiva (engl. white adipose tissue, WAT). Međutim, u man- viška, nego primarno dostatnosti energije, tj. energetskih za-
jim količinama luče ga i placenta (smatra se primjerice jed- liha.45 Dapače, riječ je o jednom od proaterogenih adipokina,
nim od glavnih uzroka teških jutrarnjih mučnina u žena za te se smatra jednim od važnih faktora uključenih u razvoj
vrijeme trudnoće42), smeđe masno tkivo, endotel itd.43, 46 metaboličkog sindroma. Neki od perifernih učinaka leptina
Svoje učinke ostvaruje putem specifičnih Ob-R receptora. navedeni su u tablici 7. Osim toga, ima ulogu u kontroli rasta
Primarnom centralnom ulogom leptina smatra se njegov inhibirajući proizvodnju somatostatina u hipotalamusu, ali i
utjecaj na hipotalamus, gdje djeluje kao anoreksigenični fak- nekim direktnim učincima na somatotropne stanice hipofize.
tor, sudjelujući u kontroli tjelesne težine. S obzirom da ga
primarno luče stanice bijelog masnog tkiva (dapače, ekspresija poremećaji
gena za leptin je izravno razmjerna i samoj količini lipida Kao kod svih poremećaja u endokrinom sustavu, i ovdje
pohranjenoj u adipocitu44), njegova koncentracija u plazmi je riječ o posljedicama manjka ili viška hormona, odnosno
pozitivno korelira sa stupnjem adipoznosti osobe. njegovih učinaka. Neki od kliničkih sindroma zbog nedostat-
Nakon izlučivanja, krvotokom dolazi do središnjeg živčanog nosti leptina su primjerice lipodistrofija i hipotalamička
sustava. Ranije se smatralo da u njega ulazi olakšanom difuzi- amenoreja.44 S druge strane, hiperleptinemija se smatra jed-
jom, međutim nove studije pokazuju kako je najvjerojatnije nom od osnovnih pojava kod pretilosti u ljudi.48 Međutim,
mjesto ulaska cirkumventrikularni organ eminencije medijane, suprotno očekivanjima, ona ne dovodi do proporcionalno
gdje mehanizmom transcitoze ulazi u treću moždanu komoru, pojačanih učinaka u smislu smanjenog unosa hrane ili znatne
te daljnjim širenjem ventrikularnim sustavom dolazi do ciljnih potrošnje energije. Taj se paradoks objašnjava fenomenom
moždanih struktura.44 leptinske rezistencije. Dakle, čini se kako leptin nema sposob-
nost prevencije pretilosti u ljudi, već je glavna uloga signal-
Kada leptin dopre do hipotalamusa, veže se za receptore nog puta temeljenog na leptinu održavanje adekvatnih zaliha
neurona arkuatne jezgre, te djeluje tako da: energije nužnih za preživljenje u slučaju nastupa razdoblja
1) stimulira POMC-neurone (prema engl. proopiomelano- gladovanja. Naime, tijekom razdoblja nedostatka energije,
cortin), čime potiče anoreksigenični odgovor pad razine leptina u plazmi je mnogo „brži“, tj. premašuje
Naime, POMC-neuroni otpuštaju α-melanokortin koji smanjenje energetskih zaliha pohranjenih u masnom tkivu,
pobuđuje neurone PVN (paraventrikularna jezgra, engl. kako bi se na vrijeme inducirali neuroendokrini odgovori
para- ventricular nucleus), te oni šalju signal u nucleus trac- koji će spriječiti daljnji gubitak tjelesne mase ili ga barem
tus solitarii kako bi se potaknulo ponašanje karakteristično ograničiti. Tako dolazi do pojave osjećaja gladi, potaknuto je
za stanje sitosti. ponašanje usmjereno traženju izvora hrane, snižava se razina
2) inhibira NPY/AgRP-neurone (prema engl. neuropeptide Y tiroidnih hormona u plazmi (u svrhu smanjenja metabolizma
i agouti-related peptide) suprimirajući oreksigenične signale i uštede energije) i sl., čime se u konačnici prevenira po život
opasna izgladnjelost.48 Ipak, iako rijetki, postoje i poremećaji
Također, povišenje tonusa simpatičkog sustava, dovodi do gdje je upravo nedostatnost neke od razina leptinskog sig-
povećanog metabolizma i potrošnje energije (npr. poticanjem nalnog puta inicijalni etiološki faktor pretilosti u ljudi. Tada
lipolize u masnom tkivu47). Međutim, važno je naglasiti da, se unutar organizma stvara dojam gladovanja, što dovodi do
Tablica 7. Periferni učinci leptina

(Prema Gamulin S, Marušić M, Kovač Z. Patofiziologija: Knjiga prva. 7th ed. Zagreb, Croatia: Medicinska naklada; 2011.415-416)

kroničnog podražaja na uzimanje hrane, koje nije u skladu sa Ti peptidi inhibiraju anoreksigenične hormone u PVN, a
stvarnim potrebama organizma, nego je iznimno ekcesivno. istovremeno stimuliraju oreksigenične neurone u području
U podlozi tih poremećaja obično su mutacije gena za leptin lateralnog hipotalamusa.
ili njegov receptor, odnosno neke od molekula uključenih 2) Inh ibira POMC-neurone sprječavajući njihove
u postreceptorsku unutarstaničnu kaskadu.49 Poznavanje te anoreksigenične učinke
etiologije danas omogućuje i adekvatno liječenje, te se tako Zbirni efekt je odašiljanje oreksigeničnih signala u nucleus
u slučaju mutacije gena za leptin provodi veoma učinkovita tractus solitarii, čime se generira osjećaj gladi i ponašanje
nadomjesna terapija supkutanim injekcijama rekombinantnog usmjereno k traženju hrane.47
humanog leptina. 48
Poremećaji:
prader – willijev sindrom
Grelin Prader-Willijev sindrom smatra se jednim od najčešćih uzroka
tzv. sindromske pretilosti (engl. syndromic obesity). Čini se da
Grelin je peptidni hormon sastavljen od 28 aminokiselina.50 je upravo imprinting očevih gena na petnaestom kromosomu,
Izlučuju ga primarno stanice želučane sluznice (najviše u koji stoji i u podlozi samog sindroma, odgovoran za povećanu
području korpusa želuca), a u manjoj mjeri i crijeva (osobito ekspresiju transkripcijskih faktora koji u konačnici dovode
duodenum i jejunum) i pluća.51 Prvotno je otkriven upravo do prekomjerne sinteze grelina. (Naravno, moguće je da je
kao induktor oslobađanja hormona rasta iz somatotropnih i riječ o gubitku transkripcijskih faktora koji u normalnim
stanica adenohipofize, točnije kao endogeni ligand GHS- okolnostima suprimiraju ekspresiju, a time i sintezu grelina.)
receptora (engl. growth hormone secretagogue receptors); Nadalje, u korpusu i fundusu želuca oboljelih od tog sindroma
receptora različitih od onih preko kojih djeluju somatoli- pronađen je povećan broj stanica koje izlučuju grelin. Studije
berin i somatostatin (glavni regulatori lučenja hormona ras- su pokazale kako se taj poremećaj u regulaciji signalnog sus-
ta). Međutim, njegova najpoznatija funkcija je oreksigenični tava baziranog na grelinu pojavljuje vrlo rano, već u prvim
učinak, te se sukladno tome njegova koncentracija u plazmi godinama života, dovodeći time do hipergrelinemije, koja
povisuje gladovanjem, dosežući maksimum neposredno prije tako vremenski, a možda i uzročno-posljedično (npr. poti-
samog uzimanja hrane, da bi se potom brzo snizila, već un- canjem hiperfagije), prethodi razvoju pretilosti. Zanimljivo
utar jednog sata od obroka. Predmet mnogih novih studija je međutim kako se kod oboljelih od Prader-Willijevog sin-
je stoga upravo potencijalna uloga grelina u poremećajima droma nemogućnost supresije razina grelina nakon obroka
hranjenja. Tako je primjerice ustanovljeno da su u oboljelih javlja tek u odrasloj dobi, te je postavljena hipoteza da je u
od anoreksije nervoze razine grelina u plazmi znatno povišene samoj podlozi poremećaja možda postupan proces razvoja
i, dapače, u jasnoj negativnoj korelaciji s indeksom tjelesne sve teže disregulacije grelinskog sustava.52
mase (indeks tjelesne mase (ITM), tj. engl. body mass indeks
(BMI) je vrijednost koja se izračunava dijeljenjem mase po- anoreksija nervoza i bulimija nervoza
jedinca kvadratom visine te osobe, a izražava se u kg/m2) tih Na prvi pogled može izgledati kontradiktorno da su povišene
pacijenata.51 Iz toga se također može zaključiti kako razine razine grelina karakteristika i anoreksije i bulimije nervoze.
grelina odražavaju ne samo akutna, nego i kronična stanja Međutim, čini se kako je značajan porast koncentracija gre-
povezana s gladovanjem, tj. nedostatnim unosom hrane u lina u oboljelih od anoreksije nervoze dio kompenzacijskog
ljudi. Sam princip djelovanja sličan je mehanizmu djelovanja odgovora na kroničnu pothranjenost, dok je za bulimiju ner-
leptina, ali naravno antagonistički, te se smatra neovisnim o vozu prije svega značajna neadekvatna supresija grelina nakon
učinku grelina na regulaciju sekrecije hormona rasta Grelin obroka. Naime, nedostatni postprandijalni pad razina grelina
ga ostvaruje djelujući izravno na hipotalamčke centre: vjerojatno uzrokuje smanjeni osjećaj sitosti, točnije promjene
ponašanja što bi objasnilo faze prejedanja. Nadalje, u oboljelih
1) Vežući se na receptore na NPY/AgRP-neuronima povećava od anoreksije, također ne dolazi do adekvatnog smanjenja
ekspresiju gena koji kodiraju NPY i AgRP. razina grelina nakon obroka. To se međutim tumači aber-
Tablica 8. Poremećaji kod kojih su ustanovljena znatna odstupanja u vrijednostima koncentracije grelina u plazmi (Prema Solomou S, Korbonits M. The role
of ghrelin in weight-regulation disorders: Implications in clinical practice. Hormones. 2014; 13(4):458-475 doi: 10.14310/horm.2002.1551)

C-peptid
antnim odgovorom na unos hrane (odnosno nekom vrstom C-peptid je molekula sačinjena od 31 aminokiseline, a nastaje
prilagodbe na kroničnu restrikciju njenog unosa) kojom se nizom specifičnih enzimskih kidanja molekule proinzulina.
nastoji ispraviti trenutno stanje ekstremnog manjka energije Proinzulin je nužan prekursor inzulina jer osigurava kon-
poticanjem nagona za traženjem i unosom hrane. Osim toga, formaciju potrebnu za ispravno stvaranje disulfidnih veza u
zapaženo je i kako su kod oboljelih od restriktivnog tipa njegovoj mole- kuli. Proinzulin se, počevši od aminotermi-
anoreksije nervoze, razine grelina pri gladovanju ipak bile nalnog kraja sastoji redom od: B-lanca, C-peptida, te A-lanca.
značajno više u odnosu na razine u oboljelih od prejedajuće- A-lanac i B-lanac bivaju povezani disulfidnim vezama, dok
purgativnog tipa. Pretpostavlja se da bi u pozadini smanjenog C-peptid (od engl. connecting peptide) postaje zasebna mole-
unosa hrane, unatoč tako visokim razinama grelina, mogla kula. Sukladno tome, iz β-stanica Langerhansovih oočića
biti neosjetljivost na grelin, tj. grelinska rezistencija. Naime, gušterače, oslobađa se u količinama ekvimolarnima inzu-
oboljeli od anoreksije nervoze, za razliku od zdravih pojedi- linu.54 Godinama se smatralo kako C-peptid nema biološku
naca, na primjenu grelina nisu reagirali povećanjem apetita, aktivnost, međutim, iako bez izravnog utjecaja na koncen-
ni unosa hrane. 52 traciju glukoze u krvi, nove studije ukazuju na njegove brojne
uloge u ljudskom organizmu.
kaheksija Naime, na površinama stanica otkrivena su vezna mjesta up-
I kod određenih tipova kaheksije, prije svega one uzrokovane ravo za C-peptid (najvjerojatnije je riječ o receptorima pove-
malignim procesom, prisutne su povišene razine grelina u zanima s G-proteinima), kao i neki od signalnih puteva koji
oboljelih, što se smatra kompenzacijskim odgovorom u svrhu se aktiviraju posljedično njegovom vezanju (primjerice porast
ispravljanja energetskog manjka s kojim je organizam suočen unutarstanične koncentracije kalcijevih iona, te aktivacija sig-
(dakle, analognim onom u oboljelih od anoreksije nervoze). nalnog puta posredovanog MAP-kinazom).55 Pretpostavlja se
Međutim, bitno je spomenuti kako i neke vrste karcinoma da su ti učinci sinergistični učincima signalnih puteva koje
mogu lučiti grelin.52 potiče inzulin, a smatra se kako i nedostatak C-peptida ima
važnu ulogu u patofiziologiji šećerne bolesti. Sukladno tome,
glad i sitost brojne nove studije proučavaju njegov potencijal u liječenju
Važno je napomenuti i kako su za osjećaje gladi i sitosti važne šećerne bolesti, koji je do sada bio u potpunosti zanemarivan.
i interakcije leptina i grelina s drugim hormonima, prije svega Čini se kako C-peptid može prevenirati ili barem usporiti
inzulinom i glukagonom. Tako se primjerice pretpostavlja razvoj njezinih kroničnih komplikacija.
da je upravo tzv. glukagonom-inducirana redukcija razine Primjer takve komplikacije je dijabetička polineuropatija,
grelina u serumu zaslužna za osjećaj sitosti posredovan glu- koja se smatra najčešćom kroničnom komplikacijom šećerne
kagonom.52 Inzulin također, djelujući na sam hipotalamus bolesti. Pretkliničke, ali i neke od manjih kliničkih studija,
mehanizmima analognima djelovanju leptina, uzrokuje osjećaj pokazale su kako utjecajem na aktivnost Na+- K+-ATP-aze
sitosti, dok je upravo grelin jedan od faktora koji reguliraju i endotelne sintaze dušikovog monoksida, te ekspresiju neu-
funkciju β-stanica gušterače koje ga izlučuju. S obzirom da je rotrofnih faktora, kao i modulacijom procesa apoptoze, C-
ustanovljena ekspresija grelina u različitim tipovima stanica peptid ostvaruje pozitivan učinak kako na integritet, tako i
Langerhansovih otočića, kao i njegovi receptori upravo na na funkciju autonomnih, ali i somatskih živaca. Nadalje, tim
β-stanicama, moguće je da na razini same gušterače uspostav- mehanizmima ujedno poboljšava prokrvljenost mnogih tkiva;
ljena grelinska kontrola izlučivanja inzulina parakrinim me- živčanog, ali također i miokarda, skeletnih mišića, kože itd.56
hanizom.53 Može se zaključiti kako, unatoč mnogim novim Osim toga, pospješuje ekspresiju određenih transkripcijskih
saznanjima, još uvijek nema jednoznačnog odgovora na pitan- faktora važnih za ostvarivanje zaštitnih mehanizama stanice
je kako u konačnici znamo jesmo li gladni ili siti, tj. na temelju (prije svega antioksidativnih i antiinflamatornih).57
čega odlučujemo hoćemo li ili nećemo jesti. Naime, čini se Sukladno tome, pretpostavlja se kako bi nadomjesna terapija
kako u pozadini jedne takve, naoko jednostavne, binarne od- ne samo inzulinom, kao što je do sada bio slučaj, već i C-pepti-
luke krije iznimno kompleksan sustav čije će se komponente dom u pacijenata oboljelih od tipa 1 šećerne bolesti rezultirala
i mehanizmi postupno otkrivati tek daljnjim istraživanjima. mnogo boljom kontrolom bolesti.56 Dapače, ranije kliničke
studije provedene na pacijentima oboljelima od šećerne boles-
ti tipa 1 pokazuju pozitivan učinak nadomjesne terapije C-
peptidom na rana oštećenja perifernih živaca, mrežnice, ali i
bubrega.57 Međutim, važno je naglasiti kako su kod oboljelih
od tipa 2 šećerne bolesti razine C-peptida povišene iznad
granice normalnih vrijednosti, te je ustanovljeno da su u
pozitivnoj korelaciji s učestalošću makrovaskularnih kom-
plikacija te smrtnošću zbog kardiovaskularnih incidenata.
Pretpostavlja se da bi jedna od podloga tog fenomena mogla
biti uključenost C-peptida u procese aterogeneze.58 Prema
tome, u slučaju uvođenja C-peptida kao terapijskog agensa
u prevenciji i liječenju prije svega neuroloških komplikacija
šećerne bolesti tipa 1, bit će potreban osobit oprez upravo
vezano uz način primjene, tj. njegovo doziranje.

Literatura
1. Guyton AC, HAll J. EndoKrinologijA i rEproduKcijA, In: MEdicinSKA fiziologijA- udžBEniK. 12. izdAnjE. ZAgrEB, MEdicinSKA nAKlAdA, 2012.:881-1027.
2. GAmulin S, MArušić M, KovAč Z i Sur. PAtofiziologijA - KnjigA prvA. 7. izdAnjE. ZAgrEB, MEdicinSKA nAKlAdA, 2011: 15-59, 349-389.
3. SilBErnAgEl S, DESpopouloS A. Color AtlAS of phySiology. 6th Edition. NEw YorK, ThiEmE, 2009:268-312.
4. SilBErnAgEl S, LAng F. Color AtlAS of pAthophySiology. 2nd Edition. NEw YorK, ThiEmE, 2010:278-320.
5. FritSch H, KuEhnEl W. Priručni AnAtomSKi AtlAS u 3 SvESKA – unutArnji orgAni. 7. izdAnjE. ZAgrEB, MEdicinSKA nAKAlAdA, 2006:293-340.
6. KAmAr P, ClArK M. ClinicAl MEdicinE. 8th Edition. ElSEviEr. 2012:937-1000.
7. BAllingEr A. EndocrinE diSEASE. U: ESSEntiAlS of KumAr And ClArK’S ClinicAl MEdicinE. 5th Edition. ElSEviEr Ltd; 2012:607-665
8. KumAr P, ClArK M. EndocrinE diSEASE. U: KumAr&ClArK’S ClinicAl MEdicinE. 8th Edition. ElSEviEr Ltd; 2012:937-998
9. Guyton AC, HAll JE. EndoKrinologijA i rEproduKcijA. U: MEdicinSKA fiziologijA. DvAnAESto izdAnjE. ZAgrEB. MEdicinSKA nAKlAdA; 2012:881-1028
10. dE BAttiStA C. AntidEprESivi. U: KAtzung BG, MAStErS SB, TrEvor AJ, urEdnici. TEmEljnA i KliničKA fArmAKologijA. 11.izdAnjE. ZAgrEB. MEdicinSKA
nAKlAdA; 2011:509-511
11. RuBin RT, CArroll BJ. ThE NEuroEndocrinology of Mood DiSordErS. U: HormonES, BrAin And BEhAvior. SEcond Edition. AcAdEmic PrESS; 2009:
2899–2928 doi:10.1016/B978-008088783-8.00092-9
12. FlESEriu M. MEdicAl TrEAtmEnt of CuShing DiSEASE: NEw TArgEtS, NEw HopE. Endocrinology And MEtABoliSm ClinicS of North AmEricA. 2015; 44(1):
51-70 doi:10.1016/j.Ecl.2014.10.006
13. McEwEn BS. PhySiology And NEuroBiology of StrESS And AdAptAtion: CEntrAl RolE of thE BrAin. PhySiologicAl REviEwS. 2007; 87(3): 873-904 doi:
10.1152/ phySrEv.00041.2006
14. SchönfEldA P, AcKErmAnnA K, SchwABE L. REmEmBEring undEr StrESS: DiffErEnt rolES of Autonomic ArouSAl And glucocorticoidS in mEmory
rEtriEvAl. PSychonEuroEndocrinology. 2014; 39: 249-256 doi:10.1016/j.pSynEuEn.2013.09.020
15. HAll BS, ModA RN, LiSton C. Glucocorticoid mEchAniSmS of functionAl connEctivity chAngES in StrESS-rElAtEd nEuropSychiAtric diSordErS. NEu-
roBiology of StrESS. 2015;1:174-183 doi:10.1016/j.ynStr.2014.10.008
16. Smith KV, BurgESS N, BrEwin CR, King JA. ImpAirEd AllocEntric SpAtiAl procESSing in poSttrAumAtic StrESS diSordEr. NEuroBiology of LEArning And
MEmory. 2015; 119: 69-76 doi:10.1016/j.nlm.2015.01.007
17. . MArdEšić D Et Al. RASt i rAzvoj. U: PEdijAtrijA. SEdmo dopunjEno izdAnjE. ZAgrEB. ŠKolSKA KnjigA. 2003; 43-45
18. StABlEr B, CloppEr RR, SiEgEl PT, Et Al. LinKS BEtwEEn growth hormonE dEficiEncy, AdAptAtion And SociAl phoBiA. Horm RES. 1996;45(1-2):30-3
19. EH QuiK ,GD VAlK, ML DrEnt Et Al. REducEd growth hormonE SEcrEtion AftEr crAniAl irrAdiAtion contriButES to nEurocognitivE dySfunction.
Growth HormonE & IGF RESEArch. 2012; 22: 42–47 doi:10.1016/j.ghir.2011.12.007
20. BoBrov A, StAroStinA E, DrEvAl A, AlExAndrovA M. PSychopAthology in pAtiEntS with AcromEgAly. ABStrActS of thE 22nd EuropEAn CongrESS of
PSychiAtry. EuropEAn PSychiAtry 2014; 29 (SupplEmEnt 1):1 doi:10.1016/S0924-9338(14)78555-4
21. SiEvErS C, Dimopoulou C, PfiStEr H Et Al. PrEvAlEncE of mEntAl diSordErS in AcromEgAly: A croSS-SEctionAl Study in 81 AcromEgAlic pAtiEntS. Clini-
cAl Endocrinology. 2009;71(5): 691–701 doi: 10.1111/j.1365-2265.2009.03555.x
22. CrESpo I, SAntoS A, VAlASSi E, PirES P, WEBB SM, RESmini E. ImpAirEd dEciSion mAKing And dElAyEd mEmory ArE rElAtEd with AnxiEty And dEprESSivE
SymptomS in AcromEgAly. EndocrinE. 2015. doi: 10.1007/S12020-015-0634-6
23. FrAnKEnhAEuSEr M. BEhAvior And circulAting cAtEcholAminES. BrAin RESEArch. 1971; 13: 241-262
24. HydE JS, DElAmAtEr JD, ByErS ES. UndErStAnding humAn SExuAlity. Toronto, ON: McGrAw-Hill RyErSon; 2012.
25. Ruiz-CortES ZT. GonAdAl SEx StEroidS: production, Ation And intErActionS in mAmmAlS. In: OStojic SM, Ed. StEroidS - From PhySiology to ClinicAl
MEdicinE. 1St Ed. ISBN: 978-953-51-0857-3, InTEch, doi: 10.5772/52994.
26. BullivAnt SB, SEllErgrEn SA, StErn K, Et Al. WomEn’S SExuAl ExpEriEncE during thE mEnStruAl cyclE: idEntificAtion of thE SExuAl phASE By nonin-
vASivE mEASurEmEnt of lutEinizing hormonE. JournAl of SEx rESEArch. 2004, 41(1) 82-93.
27. GuillErmo CJ, MAnlovE HA, GrAy PB, ZAvA DT, MArrS CR. FEmAlE SociAl And SExuAl intErESt AcroSS thE mEnStruAl cyclE: thE rolES of pAin, SlEEp And
hormonES. BMC WomEn’S HEAlth. 2010; 10:19. doi:10.1186/1472-6874-10-19.
28. . MAzzur A, Booth A. BEhAviorAl And BrAin SciEncES. CAmBridgE UnivErSity PrESS. 1998; 21, 353–397. WEB SitE: http://mArE.iSpA.pt/fichEiroS/Arti-
goS/27.pdf
29. UttAm PK, Snup KB, SAlil PK. AndropAuSE: ThE miSSing hEAlth. In: MurugAnAthAn A, Ed. MEdicinE updAtE. 1St Ed. PAnAmA, USA: JAypEE BrothErS MEdi-
cAl PuBliShErS; 2013: 323-326
30. PinEl JPJ. BiopSychology. BoSton, MA: Allyn & BAcon; 2011.
31. DiSEASES And conditionS: SExuAl hormonE diSordErS WEB SitE. http://my.clEvElAndclinic.org/hEAlth/diSEASES_conditionS/SExuAl-hormonE-
diSordErS/ SExuAl-hormonE-dEScription, DAtE unKnown. AccESSEd SEptEmBEr 8, 2012.
32. DiSEASES And conditionS: congEnitAl AdrEnAl hypErplASiA WEB SitE.
http://www.mAyoclinic.org/diSEASES-conditionS/congEnitAl-AdrEnAl hypErplASiA/BASicS/SymptomS/con-20030910PuBliShEd SEptEmBEr 10, 2013. UpdAtEd
JAnuAry 22, 2015. AccESSEd SEptEmBEr 8, 2015.
33. Gingu C, DicK A, PAtrAScoiu S, Domnişor L, MihAi M, HârzA M, SinEScu I. TESticulAr fEminizAtion: complEtE AndrogEn inSEnSitivity SyndromE. DiS-
cuSSionS BASEd on A cASE rEport. Rom J Morphol EmBryol. 2014; 55(1): 177–18.
34. AndrogEn inSEnSitivity SyndromE WEB SitE. http://EmEdicinE.mEdScApE.com/ArticlE/924996-ovErviEw PuBliShEd MArch 5, 2014. AccESSEd SEptEmBEr
10, 2015.
35. . MAStErS WD, JohnSon VE, Kolodny RC. LjudSKA SEKSuAlnoSt. JAStrEBArSKo, RH: NAKlAdA SlAp; 1997.
36. FEldmAn R. Oxytocin And SociAl AffiliAtion in humAnS. HormonES And BEhAviour. 2012; 61:380-391, doi: 10.1016/j.yhBEth.2012.01.008
37. . NEumAnn ID, LAndgrAf R. BAlAncE of BrAin oxytocin And vASoprESSin: implicAtion for AnxiEty, dEprESSion, And SociAl BEhAviorS. TrEndS in NEu-
roSciEncE. 2012; Vol 35, No. 11: 649-659, doi: 10.1016/j.tinS.2012.08.004

38. BAchnEr-MElmAn R, EBStEin RP. ThE rolE of oxytocin And vASoprESSin in EmotionAl And SociAl BEhAviourS. HAndBooK of ClinicAl NEurology. 2014;
Vol 124: 53-68, doi: 10.1016/B978-0-444-59602-4.00004-6
39. Olff M, Frijling JL, KuBzAnSKy LD Et Al. ThE rolE of oxytocin in SociAl Bonding, StrESS rEgulAtion And mEntAl hEAlth: An updAtE on thE modEr-
Ating EffEctS of contExt And intErindividuAl diffErEncES. PSychonEuroEndocrinology. 2013; Vol 38: 1883-1894, doi: 10.1016/j.pSynEuEn.2013.06.019
40. ZhdAnovA IV. MElAtonin. EncyclopEdiA of thE NEurologicAl SciEncES, 2014Vol 2, 1031 – 1033, doi:10.1016/B978-0-12-385157-4.00559-5
41. ZhdAnovA IV. MElAtonin. EncyclopEdiA of thE NEurologicAl SciEncES, 2014Vol 2, 1031 – 1033, doi:10.1016/B978-0-12-385157-4.00559-5
42. AKA N, AtAlAy S, SAyhArmAn S, Kiliç D, KöSE G, KüçüKözKAn T. LEptin And lEptin rEcEptor lEvElS in prEgnAnt womEn with hypErEmESiS grAvidArum.
AuSt N Z J OBStEt GynAEcol. 2006;46:274–7. doi: 10.1111/j.1479-828X.2006.00590.x.
43. GAmulin S, MArušić M, KovAč Z. PAtofiziologijA: KnjigA prvA. 7th Ed. ZAgrEB, CroAtiA: MEdicinSKA nAKlAdA; 2011.
44. FriEdmAn J. 20 yEArS of lEptin: lEptin At 20: An ovErviEw. J Endocrinol. 2014;223:T1–T8. doi: 10.1530/JOE-14-0405.
45. Guyton AC, HAll JE. MEdicinSKA fiziologijA: udžBEniK. KuKoljA TArAdi S, AndrEiS I. 12th Ed. ZAgrEB, CroAtiA. MEdicinSKA nAKlAdA; 2012.
46. WArchol M, KrAuSS H, WojciEchowSKA M, Et Al. ThE rolE of ghrElin, lEptin And inSulin in foEtAl dEvElopmEnt. Ann Agric Environ MEd. 2014;21(2):349-
52. doi: 10.5604/1232-1966.1108603.
47. ZEng W, PirzgAlSKA RM, PErEirA MM, Et Al. SympAthEtic nEuro-AdipoSE connEctionS mEdiAtE lEptin-drivEn lipolySiS. CEll. 2015;163(1):84-94. doi:
10.1016/j. cEll.2015.08.055.
48. JEquiEr E. LEptin SignAling, AdipoSity, And EnErgy BAlAncE. AnnAlS of thE NEw YorK AcAdEmy of SciEncES. 2002;967:379–388.
49. FArooqi IS, O’RAhilly S. 20 yEArS of lEptin: humAn diSordErS of lEptin Action. J Endocrinol. 2014;223:T63–T70.
50. SAKAtA I, SAKAi T. GhrElin cEllS in thE gAStrointEStinAl trAct. Int J PEpt. 2010. doi: 10.1155/2010/945056.
51.AriyASu H, TAKAyA K, TAgAmi T, OgAwA Y, HoSodA K, AKAmizu T, Et Al. StomAch iS A mAjor SourcE of circulAting ghrElin, And fEEding StAtE dEtErminES
plASmA ghrElin-liKE immunorEActivity lEvElS in humAnS. J Clin Endocrinol MEtAB. 2001;86(10):4753–8.
52. Solomou S, KorBonitS M. ThE rolE of ghrElin in wEight-rEgulAtion diSordErS: ImplicAtionS in clinicAl prActicE. HormonES. 2014; 13(4):458-475
doi: 10.14310/ horm.2002.1551
53. BArAzzoni R. GhrElin And inSulin SEcrEtion in humAnS: not A tAlE of two hormonES?. DiABEtES 2014;63(7):2213-5. doi: 10.2337/dB14-0407.
54. MurrAy RK, BEndEr DA, BothAm KM, KEnnElly PJ, RodwEll VW, WEil PA. HArpErovA iluStrirAnA BioKEmijA. Lovrić J, SErtić J. 28th Ed. ZAgrEB, CroAtiA.
MEdicinSKA nAKlAdA; 2011
55. WAhrEn J, JornvAll H. C-pEptidE mAKES A comEBAcK. DiABEtES MEtAB RES REv. 2003;19(5):345–347. doi: 10.1002/dmrr.403.
56. SimA AA. C-pEptidE And diABEtic nEuropAthy. ExpErt Opin InvEStig DrugS. 2003;12:1471–1488. doi: 10.1517/13543784.12.9.1471.
57. WAhrEn J, LArSSon C. C-pEptidE: NEw findingS And thErApEutic poSSiBilitiES. DiABEtES RES Clin PrAct. 2015;107:3:309-319. doi: 10.1016/j.diABrES.2015.01.016.
58. LEBhErz C, MArx N. C-PEptidE And itS cArEEr from innocEnt ByStAndEr to ActivE plAyEr in diABEtic AthErogEnESiS. Curr AthEroSclEr REp. 2013;15:339
doi: 10.1007/S11883-013-0339-3
summary: Hormones are signaling molecules that are directly secreted by special tissues, i.e. endocrine glands into the blood. Both the endo-
crine and nervous systems constitute the basic mechanism for maintaining dynamical balance inside the organism, i.e. homeostasis. By their
chemical structure, hormones are a part of diverse classes of molecules: amines, polypeptides, proteins, glycoproteins and steroids. Hormones
can exert their effect via endocrine pathway by releasing the substance directly into the blood. Paracrine secretion means the hormone acts on
nearby cells, while autocrine secretion describes the hormone’s effect on the cell it was secreted by. Hormone regulation is in tight connection
with both the central nervous system and visceral organs and peripheral tissues. The regulation of a specific hormone is usually hierarchical. In
that hierarchy, the top center is the hypothalamus, a part of diencephalon, while the second regulatory center is hypophysis. Finally, the end-
organ represents the bottom of the hierarchy. Communication between these structures can be directly, through the blood concentration of
the hormone, or indirectly, through the composition of bodily fluids and neural signals. There are two modes of direct control – positive and
negative feedback loop. The positive feedback loop is characterized by an increase in the regulated hormone level, while the negative feedback
loop decreases the regulated hormone level in response to detected blood level of a specific substance. In the case of homeostasis disturbance
or a present pathology, the feedback loop regulation can be either impaired or functional. By detecting the concentration of specific hormone in
the regulatory axis the hypothalamus-hypophysis-end organ, one can determine the level of dysregulation. The hypothalamus secretes hormones
called liberins that promote or inhibit release of hormones by hypophysis. The hypophysis can be divided by its embryological and functional
origin into two parts - front part (adenohypophysis) and the posterior part (neurohypophysis). The adenohypophysis secretes ACTH, TSH, FSH,
LH, GH and prolactin, and the neurohypophysis secretes oxytocin and vasopressin. Primary endocrine organs; hypophysis, epiphysis, gonads,
thyroid, parathyroid, adrenals, fat tissue and gastrointestinal tract are complemented by secondary endocrine organs; heart, kidneys, liver and
bones in maintenance of homeostasis. The endocrine system as a whole can be divided into several vitally important axes. Functional distur-
bance in any of the axes leads to significant changes in the body that may result in clinical symptoms and signs, and behavioral changes as well.
The growth axis is comprised of GHRH, somatostatin, growth hormone and IGF-1. The thyroid axis is comprised of TRH, TSH, thyroxine
and triiodothyronine. The sex hormone axis is comprised of GnRH, LH, FSH, estrogens, progesterone, testosterone, inhibin and activin. The
prolactin axis is comprised of dopamine and prolactin. The adrenal axis is comprised of CRH, ACTH and cortisol. Endocrine regulation is
highly sophisticated by having different axes influencing the function of each other. Therefore, an oversight could be made if each axis would
be considered separately. However, as each of the hormones has its specific features, it helps us in determining the regulation of a certain
related endocrine gland. Besides adenohypophiseal hormones that are a part of ‘classical’ endocrinology, recent discoveries about the function
of vasopressin and oxytocin are presented, especially the role of oxytocin in bonding and social contact. Recent research focused on function
of leptin, ghrelin and C-peptide has showed their important role in ,metabolism regulation via not only central nervous system, but peripheral
tissues as well. Melatonin, a hormone secreted by the epiphysis, is immensely significant for one of the most imporant human behaviors - wake-
sleep cycle, ,which is often disrupted in somatic and psychiatric illnesses alike. This article will cover both the basics of endocrinology, and
interactions between central nervous system and peripheral tissues according to current medical knowledge.
View publication stats

Hormoniiponasanje

Uploaded by

Document Information

Original Description:

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

Hormoniiponasanje

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

See discussions, stats, and author proﬁles for this publication at: https://www.researchgate.

Article · August 2016

Karlo Toljan Ema Bokulić

SEE PROFILE SEE PROFILE

Sonja Mikulec Barbara Tomic

SEE PROFILE SEE PROFILE

Polycysric ovary syndrome View project

The user has requested enhancement of the downloaded ﬁle.

tihAnA KAtićc B0000-0002-5732-7560

SonjA miKulEcD C0000-0003-4140-643X

BArBArA tomićE D0000-0002-6192-1554

226 | gyrus vol 3 no 4 | posebno izdanje

gyrus vol 3 no 4 | posebno izdanje | 227

Oksitocin Kortizol Testosteron

228 | gyrus vol 3 no 4 | posebno izdanje

Tablica 1. Hipotalamičko - hipofizarne osovine i pregled hormona i receptora uključenih u signalizaciju 6

gyrus vol 3 no 4 | posebno izdanje | 229

230 | gyrus vol 3 no 4 | posebno izdanje

gyrus vol 3 no 4 | posebno izdanje | 231

Tablica 3. Djelovanje kortizola, hormona rasta i adrenalina na metabolizam.

232 | gyrus vol 3 no 4 | posebno izdanje

incidencija afektivnih poremaćaja. 21 Veća incidencija bipolar-

gyrus vol 3 no 4 | posebno izdanje | 233

Tablica 4. Funkcije spolnih hormona. Hu et al., 2010, Senger 2006

234 | gyrus vol 3 no 4 | posebno izdanje

Tablica 5. Poremećaji spolnog razvoja

gyrus vol 3 no 4 | posebno izdanje | 235

236 | gyrus vol 3 no 4 | posebno izdanje

radnji snimljeni EEG pokazao abnormalnu supresiju µ valova

Posttraumatski stresni poremećaj (PTSP)

Slika 2. Utjecaj melatonina na staničnoj razini preko melatoninskih receptora

gyrus vol 3 no 4 | posebno izdanje | 237

Tablica 6. Pregled svo- jstava oksitocina, ADH i melatonina

238 | gyrus vol 3 no 4 | posebno izdanje

Tablica 7. Periferni učinci leptina

gyrus vol 3 no 4 | posebno izdanje | 239

240 | gyrus vol 3 no 4 | posebno izdanje

gyrus vol 3 no 4 | posebno izdanje | 241

242 | gyrus vol 3 no 4 | posebno izdanje

gyrus vol 3 no 4 | posebno izdanje | 243

View publication stats

You might also like