khung Dược liệu Hoạt chất

1. Ma hoàng ephedrin
protoalkaloid
2. Tỏi độc colchicin
pyridin 3. Thuốc lá nicotin
4. Cà độc dược hyoscin = scopolamin
tropan 5. Belladon hyoscyamin
6. Coca cocain
7. Thuốc phiện morphin, codein,
8. Bình vôi rotundin
isoquinolin
9. Hoàng liên berberin
0. Vàng đắng berberin
 khung Dược liệu Hoạt chất
quinolin 11. Canhkina quinin, cinchonin
12. Mã tiền strychnin, brucin
indol 13. Ba gạc serpentin, ajmalicin
14. Cựa khỏa mạch ergotamin
15. Chè Cafein
purin
16. Cà phê Cafein
17. Mức hoa trắng conessin
steroid
18. Cà lá xẻ solanin
diterpenoid 19. Ô đầu aconitin
khác 20. Bách bộ stemonin
 PHẦN II : CÁC DƯỢC LIỆU CHỨA ALKALOID

Buổi 7/10 Buổi 8/10 Buổi 9/10 Buổi 10/10

Ma hoàng Canh kina Mã tiền Mức h.trắng

Tỏi độc Thuốc phiện Ba gạc Cà lá xẻ

Thuốc lá Bình vôi Cựa kh.mạch Ô đầu

Cà độc dược Hoàng Liên Chè Bách bộ

Belladon, Coca Vàng đắng Cà phê Kiểm tra (I)

4
Thảo ma hoàng

6
Đã xuất hiện trong Thần nông bản thảo (28th BC)

• Bộ phận dùng: Herba* / Radix Ephedrae

Phần trên mặt đất (thân + nhánh nhỏ) của các loài:
Ephedra sinica Stapff. (Thảo MH, Xuyên MH)
Ephedra equisetina Bunge (Mộc tặc MH, Sơn MH)
E. intermedia Schrenk et Mayer (Trung gian MH).
• Thu hái :
Chặt bỏ đốt, phơi khô. Hoạt chất thay đổi theo mùa
(mùa thu > mùa đông > mùa xuân)
7
• Phân bố

- Trung quốc, Trung Á và Liên xô cũ, Ấn độ, Pakistan.

- còn được trồng ở Châu Âu, Phi, Mỹ (rất ít hoạt chất).

• Thành phần hóa học chính :

Alkaloid (0.25 - 3.2%)

• Alkaloid chính: ephedrin

(Nagayoshi Nagai, 1885, > 4600 năm, từ E. vulgaris)

8
 loài alkaloid ∑ ephedrin

E. sinica *** 1,3% 80-85%

E. equisetina 1,0-1,3% 55-75%

E. intermedia 0,25-0,9% 40-46% ψ-ephedrin

Hàm lượng thay đổi theo loài / địa lý / mùa thu hái

Phần rễ (Ma hoàng căn, Radix Ephedrae):

có chứa các alkaloid ephedradin A, B, C, D.
9
 ephedrin và Ψ-ephedrin

(1R:2S) (1S:2R)
OH OH
(cùng phía) 1
2 NHCH3 NHCH3
+
ephedrin CH3 CH3

OH OH
NHCH3 NHCH3
Ψ-ephedrin +
CH3 CH3
(khác phía)

(1R:2R) (1S:2S)
 OH
NHMe
Ψ-ephedrin

O NHMe
MDMA
O

NH2
amphetamin

11
 ephedrin = 1-phenyl-1-hydroxy-2-methylamino-propan

1 1
HO CH CH OH
2 2
R1 N CH R1 N CH
R2 3 CH3 R2 CH3

R1 R2 dãy L dãy D

H H L-norephedrin D-norpseudoephedrin

Me H L-ephedrin D-pseudoephedrin

Me Me L-N-methylephedrin D-N-methyl-ψ-ephedrin
12
 NH H

amphetamin Me

NH Me
methamphetamin
Me

OH
1
 2 NH Me
ephedrin
Me
3

OH
HO NH Me
adrenalin
H
HO 13
 Chiết xuất alkaloid

• Dịch cồn 80 → + NH4OH / CHCl3 → kết tinh / HCl 0,1N.

• MH + (NH4OH, Na2CO3) / C6H6 → kết tinh / HCl 0,1N.

• MH + HCl 0,1% → OH– / lôi cuốn hơi nước.

• MH + OH– → vi thăng hoa → tinh thể ephedrin.

14
 Tách ephedrin

ephedrin + Ψ-ephedrin
acid oxalic
hỗn hợp muối oxalat
kết tinh phân đoạn
ephedrin oxalat.

NHMe NHMe
H H HO H
HO Me H Me

(-) ephedrin (+) pseudoephedrin

 Định tính (1)

1. Vi thăng hoa  tinh thể hình kim / hạt.

2. Soi vi phẫu / UV  mặt cắt  màu nâu.

3. Phản ứng màu

- Phản ứng với TT. Mayer: âm tính.*

- Phản ứng Biuret:

ephedrin + CuSO4 / kiềm  màu xanh tím

(tan trong ether / benzen  lớp dung môi có màu)

16
 Định tính (2)
bột Ma hoàng

HCl loãng

dịch lọc acid loãng

CHCl3 / NH4OH

dịch CHCl3

(CuCl2 + CS2) + CHCl3

lớp CHCl3 vàng đậm lớp CHCl3 không màu

17
 Định tính (3)

4. Sắc ký lớp mỏng

- Bản mỏng : Silica gel (G hoặc F254)

- Dịch chấm : alkaloid base (Et2O + EtOH / NH4OH)

- Dung môi : BAW (8 : 2 : 1)

- Hiện màu : TT. Ninhydrin / aceton; sấy  màu tím

- Thực hiện // với ephedrin chuẩn

18
 Định lượng

- Chiết : Dùng cồn + ether / NH4OH  alkaloid base.

- Tinh chế : alkaloid base  alk. HCl  alk. base
- Hoà cắn / H2SO4 0,02 N  định lượng = NaOH 0,02 N.
1 ml dd H2SO4 0,02N # 3,305 mg ephedrin (C10H15NO).

alk. base
H2SO4

H2SO4 thừa
alk. muối
NaOH / đỏ methyl

Dược liệu phải chứa  0,8% alkaloid tính theo ephedrin.

19
 Tác dụng dược lý
Tác dụng cường giao cảm gián tiếp kiểu adrenalin:
- Giãn phế quản, giãn đồng tử, giảm nhu động ruột
- Tăng huyết áp do co mạch ngoại vi. Lợi tiểu, ra mồ hôi.
Trên thần kinh trung ương
- Ức chế MAO  giảm phân hủy amin nội sinh
 tăng dẫn truyền thần kinh.
- Kích thích TKTW  tăng hưng phấn.
- Kích thích vỏ não  giảm mệt mỏi, buồn ngủ
- Kích thích trung tâm hô hấp  tăng hô hấp.
- Kích thích trung tâm vận mạch  tăng kh.năng tuần hoàn
20
 Công dụng

• Chiết xuất ephedrin  ephedrin.H2SO4, ephedrin.HCl

Trị sung huyết mũi; dị ứng, viêm tai mũi họng
Trị hen suyễn, suy tim mạch (nay ít dùng).
Hạ sốt, trị viêm phế quản, phổi, suyễn, ho đàm.
• Chống chỉ định
Cao huyết áp, xơ cứng động mạch, lao phổi.
• Chú ý
Ma hoàng căn: hạ HA,  tiết mồ hôi, giãn mạch ngoại vi.
Ephedrin → methamphetamin: kích thích TKTW, nghiện
21
 Ghi chú

• Trước 2004: ephedrin thường phối hợp với cafein trong

công thức của nhiều “thực phẩm chức năng” giảm béo

• 2/2004 : FDA khuyến cáo không sử dụng ephedrin và các

alkaloid của Ma hoàng trong các TPCN.

• 4/2004: Ngừng sử dụng ephedrin & Δ’ trong nhóm TPCN.

22
 2. TỎI ÐỘC
(Colchicum autumnale L., Liliaceae)

• Mô tả thực vật
• Phân bố
- Nam và Trung Âu.
- Trồng / Rumani, Hungary
• Bộ phận dùng :
Chủ yếu là hạt
Thu hạt khi quả chín.
Có thể dùng cả giò (hành).
23
• Thành phần hoá học của hạt

- alkaloid # 1,2% (> 20 chất), colchicin chiếm 1/2 (0,6%).

- alkaloid khác: demecolcin, colchicosid,

- dầu béo (17%), acid benzoic, phytosterol, tannin, đường

• Thành phần hóa học của giò

- alkaloid (< 0,2%); chủ yếu là demecolcin

25
 Các alkaloid / hạt Tỏi độc chủ yếu nhóm phenyl propylamin

R1 R2
R2 O
 colchicin Ac Me

MeO  NH R1

MeO
demecolcin Me Me

O colchicosid Ac glc
OMe

Lưu ý: Colchicin không có tính kiềm, không tạo muối với acid
(pKa = 1.65-1.85); nhóm [-CO-NH-]
26
29
 Bột dược liệu Colchicin TK

EtOH, cô kết tinh trong EtOAc

Cắn cồn Pđ. có Colchicin

Et2O – Cf
+ H2O; loại tạp tan / Et2O SKC / Al2O3
(2:1)  (2:2)

Cao cồn loãng Dịch lọc

+ HCl (pH 2-3) chiết = CHCl3 + EtOH; + H2O + bột NaCl; Lọc
cô
Dịch CHCl3 Cắn CHCl3

30
 bột hạt Tỏi độc

H2SO4 2N nóng, lọc nóng, để nguội H2 O

dịch lọc acid nguội cắn H2O

lắc với CHCl3, thu dịch CHCl3, cô H2SO4 đđ.

cắn CHCl3 (colchicin) màu vàng

hòa HCl + H2O, Cách thủy HNO3 đđ.

màu vàng (colchicein) màu đỏ tím

+ FeCl3

màu xanh đậm

 colchicin colchicein
MeO MeO
NHAc NHAc
MeO H+ MeO
OMe OMe
O O
OMe OH
H+

MeO MeO
NHAc NHAc
MeO MeO
OMe OMe
OH OH
OH OH

Fe3+

phức xanh đậm 32

1. Phương pháp cân
Chiết cồn 95%  dịch cồn  cắn.
Hòa cắn vào Na2SO4 20%, lắc với ether để loại tạp.
Lắc với CHCl3, thu dịch CHCl3, b’hơi d.môi đến khô.
Cân và tính kết quả.

2. Phương pháp so màu

Chiết như trên. Đun với HCl đđ.
colchicin  colchicein; + FeCl3  màu xanh.
Ðo màu, so với mẫu chuẩn.
33
Colchicin
• Rất độc với động vật máu nóng (ăn thịt > ăn cỏ).
• LD50 trên người = 10 mg (# 5 g hạt).
• Ngăn cản tích lũy acid uric trong khớp
→ Trị goute (thống phong), đặc biệt goute cấp tính.
Liều: 0,5 mg x 4 lần / ngày, một đợt ≤ 3 ngày.
• Còn dùng / bệnh bạch cầu, lympho bào ác tính, khối u.
• Có tác dụng thông tiểu, chống viêm.
• Ngăn cản sự tạo thoi vô sắc ở metaphase  đa bội.

34
Demecolin
Ít độc hơn colchicin 30-40 lần → sử dụng nhiều hơn.
Tỏi độc
Cồn hạt 1/10: 1,5 g/lần, 3 g/ngày, không quá 4 - 5 ngày.
Nếu có hiện tượng tiêu chảy: phải ngưng dùng.

Ở Ấn Độ, Việt Nam còn có cây Ngọt nghẹo

(Gloriosa superba L., Melanthiaceae)
hạt chứa nhiều colchicin.
35
Sản lượng ở Tamil Nadu (Ấn Độ) # 300 tấn hạt /năm, dùng để
chiết colchicin; chủ yếu dùng / nông nghiệp và dược phẩm.
36
Ngọt nghẹo, Ngót nghẻo, Ngắc nghẻo (họ Tỏi độc) 37
38
39
40
 - Thuốc lá : Nicotiana tabacum L.,
- Thuốc lào : Nicotiana rustica L., Solanaceae.
• Bộ phận dùng : Lá (Folium Nicotianae)
• TPHH chính : alkaloid (nicotin).
- Thuốc lá : khoảng 10% nicotin
- Thuốc lào : khoảng 16% nicotin
• Các alkaloid khác : nor-nicotin, nicotelin, nicotyrin
anabasin, N-methyl-anabasin…

Nicotin ở thể lỏng, có tính kiềm khá mạnh, có thể cất kéo.
41
nor-nicotin nicotin nicotyrin

:
N N N
H Me Me
N N N

:
kiềm yếu

N N kiềm mạnh
H Me
N N

anabasin N-methyl-anabasin

42
Nicotin và Lá
- Liều nhỏ : kích thích TKTW, TK. thực vật
- Liều cao : ức chế, gây liệt TKTW.
- Dùng lâu: gây nghiện
• Sử dụng chủ yếu :
- nicotin : bán tổng hợp acid nicotinic, nicotiamid
- lá : công nghiệp thuốc lá, làm thuốc BVTV.

43
• Thường tập trung trong các chi / họ Solanaceae
Atropa, Datura, Hyoscyamus, Scopolia
Solandra, Duboisia, Mandragora,

• Ngoài ra còn có trong họ

Erythroxylaceae, Dioscoreaceae, Convolvulaceae.

• Các cây chú ý: Cà độc dược, Belladon, Coca

45
 N

atropin dl - tropic + tropanol

hyoscyamin l - tropic + tropanol

scopolamin = hyoscin l - tropic + scopanol

apo-scopolamin acid tropic + tropanol

cocain methyl ecgonin + acid benzoic.

cinnamoyl-cocain methyl ecgonin + acid cinnamic.

46
 tropyl

N OH N OOC CH Ph
CH2OH
tropanol hyoscyamin
acid tropic

O N OH O N OOC CH Ph
CH2OH
scopanol scopolamin

COOH COOMe
(diester)
N OH N OOC Ph

ecgonin cocain
benzoyl 47
 OH ax.  tropanol, scopanol, ecgonin
OH eq.  ψ-tropanol, ψ-scopanol, ψ-ecgonin

N N N COOH

H H H

OH O OH OH
axial axial axial

tropanol = tropin scopanol = scopin ecgonin

hyoscyamin scopolamin = hyoscin cocain

atropin 48
Các acid hữu cơ (thường tạo ester với các alcol tropic)

• ở Solanaceae: acid (d, l và dl)-tropic, acid atropic,

acid tiglic, isobutyric, isovalerianic

CH2OH – H2O CH2

*
COOH COOH

acid tropic acid atropic

• ở cây Côca: còn có acid benzoic, cinnamic, truxillic.

49
 4. CÀ ÐỘC DƯỢC
Datura metel L. Solanaceae
• Đặc điểm thực vật
- Datura metel L. forma alba : thân xanh, hoa trắng
- Datura metel L. forma violacea : thân tím, hoa đốm tím
- Dạng lai giữa 2 dạng trên.
- Còn có loài Datura fastuosa hoa có tràng kép
• Phân bố
Mọc hoang và trồng / châu Á. Ở Việt Nam: phổ biến
• Bộ phận dùng : Chủ yếu là lá (Folium Daturae metelis).
còn dùng hoa (Flos) và hạt (Semen)
50
51
 Datura fastuosa Datura metel
tràng kép tràng đơn

gốc lá lệch
Datura metel L. Solanaceae
53
alkaloid Σ : 2 – 5 ‰
54
55
2 mm.

56
 Thành phần hóa học
• Alkaloid
Có trong hầu hết các bộ phận của cây
Chất chính là scopolamin (hyoscin), hyoscyamin
• Hàm lượng alkaloid toàn phần

Hoa Hạt Lá
alk. ∑ 0,80% 0,40% 0,25%

chủ yếu scopolamin scopolamin scopolamin

hyoscyamin

DĐVN : Lá phải có ≥0,12% alkaloid toàn phần.

57
Chú ý :
Hyoscyamin, scopolamin không bền / acid, kiềm, nhiệt :
- dễ bị thủy phân
hyoscyamin → tropanol
scopolamin → scopanol → oscin.
- dễ bị racemic hóa (khi chiết xuất)
hyoscyamin → dl-hyoscyamin (atropin)
scopolamin → dl-scopolamin (atroscin)

• Các thành phần khác

Flavonoid, saponin, coumarin, tannin; chất béo (hạt).

58
 Định tính alkaloid (1)

Chiết bằng dung môi hay nước acid → alkaloid base.

1. Phản ứng màu
• Thuốc thử Mandelin (acid sulfovanadic)
scopolamin  màu đỏ
(hyoscyamin, atropin không cho màu)
• Phản ứng Vitali-Morin:
Cắn alkaloid + HNO3 đđ, BM → khô,
+ 1 ml aceton + KOH / cồn tuyệt đối
→ màu tím hoa cà kém bền.
59
 Định tính alkaloid (2)
2. Sắc ký giấy
- Hệ dung môi Partridge (BAW; 4:1:5).
3. SKLM / Silica gel
- Dung môi: Me2CO–H2O–NH4OH (90:7:3)
EtOAc–EtOH–DMF–DEA (12:6:1:1)
MEK–MeOH–NH4OH (2:1:1)
- Chuẩn: scopolamin và atropin.
- Phát hiện: thuốc thử Dragendorff.
4. Ðịnh tính bằng HPLC.
60
 Định lượng alkaloid

1. Phương pháp acid-base (DÐVN)

Lá CĐD phải chứa  0,12% alk. tính theo hyoscyamin

2. Phương pháp môi trường khan

- Chiết alkaloid, tinh chế, làm khan, bay hơi dung môi

- Hòa vào AcOH băng, chuẩn độ bằng HClO4 0,02 N

- Chỉ thị tím gentian: màu tím → xanh nước biển.

61
 Định lượng alkaloid trong Cà độc dược (acid-base)

NH4OH
(1) bột Cà độc dược dịch alkaloid base (2)
Et2O-CHCl3 (3:1)
lắc với H2SO4 5%

NH4OH pH 10
(4) dịch alk base / CHCl3 dịch alkaloid muối (3)
CHCl3
loại H2O = Na2SO4, cô

+ H2SO4 0,02 N
(5) cắn alk. base khô DD. định lượng (6)
chính xác, thừa

Chuẩn độ bằng NaOH 0,02 N. Chỉ thị màu : đỏ methyl.

1 ml H2SO4 0,02 N # 5,787 mg hyoscyamin (6,067 mg scopolamin)
 Tác dụng dược lý và công dụng

• Cà độc dược dùng để

- Chiết alkaloid toàn phần hay chiết atropin, scopolamin
- Chiết cao cồn hay cao nước. Thay thế cho Belladon.
• Atropin (liệt đối giao cảm) dùng để
- Giảm tiết dịch: dịch vị, dịch ruột, nước miếng, mồ hôi
- Giảm co thắt cơ trơn ruột, dạ dày, bàng quang, phế quản.
- Giãn đồng tử, làm tăng nhãn áp (nhãn áp cao không dùng)
• Scopolamin (tương tự như atropin).
- ức chế TKTW rõ; dùng / tiền mê, chữa động kinh, liệt rung
63
 Tác dụng dược lý và công dụng

• Công dụng
- trị ho, hen suyễn,
- chống say sóng, say tàu xe
- giảm đau trong loét dạ dày, tá tràng,
- giảm cơn đau quặn ruột.
• Dạng dùng
- hoa hay lá : hút trước khi lên cơn hen.
- cao / hoạt chất ∑ : làm thuốc viên.
• Chú ý
- Cao lỏng, cao mềm, cồn cà độc dược, bột lá: độc A.
64
65
 Ở VN còn có 2 loài “Cà độc dược” di thực từ châu Âu

Datura innoxia Mill. Datura stramonium L.

alk / lá 0.20% 0.20-0.50%

alk / hạt 0.40% 0.20-0.30%

alk chính scopolamin hyoscyamin

# Datura metel # Atropa belladona

Atropa belladonna L., Solanaceae 68
69
70
Belladon có nguồn gốc châu Âu.
Hiện được trồng nhiều ở châu Âu, Hoa kỳ, Ấn độ.
Việt Nam không có cây này.
• Bộ phận dùng
Lá, rễ, thân rễ, quả và hạt
Thành phần hóa học chính : alkaloid tropanic

lá hạt rễ, quả hoa

1% 0,8% 0,6% 0,5%

71
• Alkaloid chính : (–) hyoscyamin

Khi chiết xuất, hyoscyamin  atropin (racemic)

• Các alkaloid phụ : scopolamin, scopin, atropamin, tropin

belladonin, cuscohygrin cùng vài “chất kiềm bay hơi”.

• Ngoài ra còn coumarin (scopolin = 7-O-glc-scopoletin)

Phân biệt với Datura, Hyoscyamus : scopolin (±);

• # 15% khoáng (dễ hút ẩm ! khó bảo quản cao belladon)

5 4
MeO 6
3
scopolin
glc O 7 O O 72
1. Trên vi phẫu: Phần biểu bì & quanh libe xuất hiện tủa

với TT. Bouchardat, với TT. phosphomolybdic.

2. Phản ứng Vitali-Morin: (+) khi có phần acid tropic

- alk. base + HNO3 đđ., BM đến khô. CO OH

- để nguội, hòa cắn vào KOH / EtOH CH2OH

-  màu tím. Thêm aceton  màu tím sậm hơn.

(strychnin, apomorphin, veratrin  màu tím mất nhanh)

73
3. Định tính scopolin (nhóm coumarin)
- thủy phân dịch chiết cồn của Belladon ( scopoletin)
- chiết scopoletin bằng Et2O hay CHCl3
- làm thử nghiệm huỳnh quang trên giấy lọc
(sau khi + kiềm  huỳnh quang xanh mạnh hơn)
Datura, Hyoscyamus  vàng, vàng lục (do Flavonoid).

Nên phối hợp với SKLM (Si-gel / Bz – EtOAc; 9:1)

76
 NH4OH
(1) bột Belladon dịch alkaloid base (2)
Et2O-CHCl3 (2:1)
lắc với HCl 1%

NH4OH pH 10
(4) dịch alk base / CHCl3 dịch alkaloid muối (3)
CHCl3
loại H2O = Na2SO4, cô

+ H2SO4 0,02 N
(5) cắn alk. base khô DD. định lượng (6)
chính xác, thừa

Chuẩn độ bằng NaOH 0,02 N. Chỉ thị màu : đỏ methyl ( vàng).

1 ml H2SO4 0,02 N # 0,5787 mg hyoscyamin
77
• Phương pháp so màu sau phản ứng Vitali-Morin
(màu tím rất kém bền, ít được áp dụng).
• Phương pháp so màu sau phản ứng với muối Reinecke
(hòa tan tủa màu / aceton, đo quang ở 525 nm).

Lưu ý

• Định lượng hóa học không phân biệt được 2 đồng phân
( ̶ ) hyoscyamin** và (±) atropin*.
• DĐVN IV (2009) không còn chuyên luận về Belladon

78
• Của atropin (tác dụng liệt đối giao cảm).
- giảm tiết dịch vị, nước bọt, mồ hôi
- giảm co thắt cơ trơn (ruột, dạ dày, phế quản)
- liều nhỏ kích thích TKTW, liều cao: gây liệt
- giãn đồng tử (soi đáy mắt)
- chống nôn, chữa Parkinson
- chống chỉ định : glaucome, u tuyến tiền liệt

• Của dược liệu

- Bột lá, cao, cồn Belladon đều thuộc Độc A
79
Có 2 loài chủ yếu, đều có nguồn gốc từ Nam Mỹ.
• Erythroxylum coca Lam., Erythroxylaceae (Nam Mỹ trồng)
• E. novogratanense (Moris) Hieron. (Indonesia, VN trồng)

Ở VN, được coi là loài cây cảnh nguy hiểm, cấm trồng.
Cây Coca không có chuyên luận trong DĐVN III (2002)

Tránh nhầm lẫn với 2 cây họ Sterculiaceae

- cây Cacao (Theobroma cacao, có theobromin)
- cây Cola (Cola acuminata, có cafein)
 Erythroxylum coca E. novogratanense

dạng lá lá lớn, mũi lá nhọn; lá nhỏ, mũi lá tù;

màu hoa hoa vàng hoa trắng

alkaloid 1% (lá) 2,5% (lá non)

alk. chính cocain cinnamoyl-cocain

cocain 3/4 alkaloid Σ 1/4 alkaloid Σ

trồng ở Nam Mỹ (Peru, Bolivia) châu Á (VN, Indonesia)

Có tài liệu công bố trong lá Coca (VN): Cocain 0,2-0,3% !!!

Erythroxylum coca E. novogratanense

hoa vàng hoa trắng

Hoa Coca
83
 COOH COOMe

N OH N O Benzoyl

ecgonin cocain
(nhiều / loài E. coca)

COOH COOMe

N O Benzoyl N O Cinnamoyl

benzoyl-ecgonin cinnamoyl-cocain
(E. novogratanense)
Cocain được xếp vào nhóm thuốc gây ảo giác, ma túy;
cần hết sức cẩn thận khi định tính.
• Định tính bằng TT. Cobalt thiocyanat (không đặc hiệu)
• Định tính sơ bộ (SKLM // chuẩn cocain)
dung môi 1: CHCl3 – Me2CO – DEA (5 : 4 : 1)
dung môi 2: c-hexan – CHCl3 – DEA (5 : 4 : 1)
Phát hiện : Dragendorff.
• Định tính xác nhận (GC-MS, LC-MS)
Khẳng định sự có mặt (và hàm lượng) của cocain,
lignocain và procain.
85
• Định lượng sơ bộ (ph. pháp acid – base)

- chiết bằng Et2O / NH4OH.

- chuyển qua dạng muối HCl.

- chuyển lại dạng alk. base bằng Na2CO3

- chiết bằng CHCl3, cô cắn, hòa nước

- chuẩn độ trực tiếp với HCl 0,1 N / đỏ methyl.

• Định lượng khẳng định : LC-MS, GC-MS

86
• Lá Coca không được sử dụng thô trong y học
Nam Mỹ thường dùng (nhai) với mục đích “tăng lực”
• Lá Coca (hợp pháp) chỉ được dùng để chiết cocain.HCl

• Cocain gây tê niêm mạc, co mạch máu

- dùng làm thuốc gây tê / phẫu thuật TMH, RHM
- làm mất cảm giác đói, khát.
• Cocain kích thích TKTW, gây ảo giác.

• Rất dễ gây nghiện, sử dụng quá liều: chết do liệt hô hấp

87
Trên thực tế, Cocain bất hợp pháp chủ yếu được sản xuất
và tiêu thụ dưới dạng Crack, Snow

• Crack = Là 1 dạng cocain base

Chế bằng cách đun nóng cocain.HCl / dd. NaHCO3.
Dùng bằng cách hút (với thuốc lá) hay hít bột (mũi).
• Snow = Là cocain.HCl

Crack và Snow thường pha cafein, mannitol, glucose.

Đôi khi thêm ketamin, lignocain, procain (base hay HCl).
88
 CANH KI NA
(Cinchona spp. Rubiaceae)

Canhkina (~ 40 loài), chủ yếu:

- CKN đỏ: C. succirubra
- CKN vàng: C. calisaya
- CKN xám: C. officinalis
- CKN lá thon: C. ledgeriana
cùng một số loài lai:
- C. hybrida (CKN đỏ  thon)
- C. robusta (CKN đỏ  xám)
Cinchona officinalis L. (xám)
90
Cinchona succirubra (đỏ) Cinchona calisaya (vàng)
91
 Đặc điểm thực vật

• Mô tả cây Cinchona

- Cây gỗ, cao 15–20 m.

- Lá mọc đối, 2 lá kèm rụng sớm, phiến nguyên, trứng.

- Hoa mẫu 5, xim hoặc chùm xim, trắng hoặc hồng,

mùi thơm, tràng hình ống, bầu hạ 2 ô.

- Quả nang nứt 2 mảnh dính lại trên đầu, hạt có cánh.

92
 Đặc điểm thực vật

• Phân bố cây Cinchona

- Nguồn gốc: Nam Mỹ: Peru, Columbia, Bolivia, Ecuador

- Hiện trồng ở Guatemala, Bolivia, Mehico, Tanzania,

Cameroon, Congo, Kenia, Ấn độ, Indonesia, Srilanka.

- Việt nam: Di linh (Lâm đồng) và một số ít ở núi Ba vì.

- Các nước cung cấp chính: Indonesia và Congo.

93
94
Quả và hoa Cinchona succirubra
 Bộ phận dùng

Vỏ thân, vỏ cành, vỏ rễ (Cortex Cinchonae)

Thu từ những cây 5-10 năm tuổi.

Alkaloid cao nhất trong vỏ khi cây 5 năm tuổi.

Thu hoạch cả vỏ rễ (1/2 đến 1/3 vỏ thân, cành).

96
 Bột vỏ Cinchona

- sợi có vách dày

- t.thể Ca oxalat hạt cát

98
 Thành phần hóa học (1)

1. Các alkaloid (DĐVN III : alk Σ ≥ 6%)

Hàm lượng alkaloid trong vỏ thân các loài Cinchona

Loài alk Σ (%) quinin (%)

C. calisaya 3-7 0-4
C. pubescens 5-8 1-3
C. officinalis 5-8 2-7
C. ledgeriana 5 - 14 3 - 13
C. succirubra 6 - 16 4 - 14
99
 Thành phần hóa học (2)

1. Các alkaloid
HO 9
8 N
1.1. alkaloid quinolin* R
exo-methylen

alkaloid C* R C* alkaloid

l-quinin OMe d-quinidin

8S, 9R 8R, 9S
l-cinchonidin H d-cinchonin

d-epiquinin OMe d-epiquinidin

8S, 9S 8R, 9R
epi-cinchonidin H epi-cinchonin
100
 Thành phần hóa học (3)

1.2. Alkaloid Indol (ít quan trọng)

- cincholamin, quinamin, cinchophyllin
2. Các thành phần khác HO OH

• acid quinic*  COOH

OH

• saponin triterpen: nhóm ursan và olean gồm: OH

- quinovin (acid quinovic-3-quinovosid) (ursan)

- acid cinchonic-3-quinovosid (olean)
• tanin catechic, acid quinotanic (3–5% trong vỏ thân)
khi oxy hoá sẽ tạo ra phlobaphen (đỏ tanin).
101
 Chiết xuất

- Bột vỏ Canhkina + (nước vôi + NaOH 5%)*, ủ 12 h**.

- Loại bỏ nước thừa (BM đến tơi thành bột)

- Chiết bằng benzen***  thu dịch alkaloid base.

- + H2SO4 5% / 60ºC  thu dịch alkaloid acid.

- + NH4OH (pH 6,5), cô  quinin sulfat , để nguội, lạnh

- Tinh chế: hòa / nước sôi + C*, lọc  kết tinh lại / nước.

102
 Bột vỏ thân Canhkina Alkaloid base Σ (Quinin, Quinidin, Cinchonin, Cinchonidin)

Ca(OH)2 + NaOH
Hòa trong H2SO4 loãng, lọc lấy dịch acid
Chiết = Bz nóng, lọc nóng

Alkaloid bisulfat Σ (Alk)2 . 2H2SO4

Hòa trong Na2CO3  pH 6,5

kết t a dung dịch

Quinin monosulfat () (Alk)2 . H2SO4 (Qd, C, Cd) monosulfat

+ NaOH Lắc với Et2O

+ nước nóng + than hoạt

Quinin monosulfat tan Lớp Et2O Lớp kiềm

+ HCl đến pH 7 + K.Na tartrat

kết tinh trong nước
t a dịch

Quinin (mono)sulfat Cinchonidin Quinidin Cinchonin

(Q)2 . H2SO4 tartrat tartrat base

 Bột vỏ thân Canhkina Alkaloid base Σ (Quinin, Quinidin, Cinchonin, Cinchonidin)

Ca(OH)2 + NaOH
Hòa trong H2SO4 loãng, lọc lấy dịch acid
Chiết = Bz nóng, lọc nóng

Alkaloid bisulfat Σ (Alk)2 . 2H2SO4

Hòa trong Na2CO3  pH 6,5

kết t a dung dịch

Quinin monosulfat () (Alk)2 . H2SO4 (Qd, C, Cd) monosulfat

+ NaOH Lắc với Et2O

Hòa nước nóng

Quinin monosulfat tan Lớp Et2O Lớp kiềm

+ HCl đến pH 7 + K.Na tartrat

+ Na2CO3
t a dịch

Quinin base Cinchonidin Quinidin Cinchonin

base tartrat tartrat base

 Định tính (1)

1. Thử nghiệm Grahé *

Đốt bột Canhkina → khói nâu tím → giọt tím

Hoà / cồn 70% → UV → huỳnh quang xanh (cinchonin).

2. Thử nghiệm phát huỳnh quang*

Muối của quinin / quinidin + oxy-acid → h.quang xanh

+ acid halogenic  mất huỳnh quang xanh.

(HCl, nước brom, nước clor).

105
 Định tính (2)

3. Phản ứng thaleoquinin*

a. Dịch chiết canhkina / H2SO4 10% + nước Br2
→ hết huỳnh quang xanh (dd. có màu vàng nhạt)
b. + NH4OH đđ. → lục.

4. Phản ứng erythroquinin*

a. Dịch chiết canhkina / H2SO4 10% + nước Br2
→ hết huỳnh quang xanh, lắc thêm 20 giây,
b. + 10 giọt kali fericyanid + NH4OH đđ → màu đỏ.
c. + CHCl3 → lớp CHCl3 có màu đỏ.
106
M.S. Karawya, A.M. Diab (1977),
Colorimetric assay of quinine and quinidine in raw materials,
formulations, and biological fluids.
J. Pharm. Sci. 1977, 66 (9), pp. 1317-1319.
Abstracts
The two characteristic erythroquinine and thalleioquin tests
for quinine and quinidine were studied to optimize the
experimental conditions for quantitative analysis.
Both methods were quantitatively sensitive for either quinine
or quinidine in a concentration range of
- 10 ppm with the erythroquinine method
- 50 ppm with the thalleioquin method.
 Định tính (3)

5. Định tính bằng ph.pháp sắc ký

• SKLM
- Chất hấp phụ: silica gel (F 254, Merck)
- Dung môi: DCM – Cf – Et2O – DEA (7 : 4 : 3 : 1)

• SK giấy (xưa)
- Pha tĩnh: formamid. Pha động: CHCl3-Toluen (6:4)
- Chấm // chất chuẩn, hiện màu: Dragendorff.

108
 O O

N O O N
* *
N N
O O H H O O

(S)-thalidomide (R)-thalidomide
(teratogenic) (therapeutic)

Alkaloid, Henry, 1949

Detection of Quinine.
When bromine or chlorine water is added, drop by drop, to a faintly acid solution of a
quinine salt until the reagent is present in very slight excess and then excess of ammonia,
a characteristic deep green coloration is produced, which is known as the "thalleioquin"
reaction, and is said to be given by 1 part of quinine in 20,000 of a solution (50 ppm).

It is also afforded by quinidine and cupreine, but not by cinchonine or cinchonidine. Much
work has been done to explain the formation of the colour and to assign a constitutional
formula to "thalleioquin."

Quinine is more soluble in ether and in ammonia solution than the other cinchona alks, and
its oxalate and chromate are less soluble in water.

It affords a series of periodides of which that known after its discoverer as "herapathite”
B4. 3H2SO4. 2HI .I4. 6H2O, yields remarkable crystals when prepared under appropriate
conditions.

In the treatment of malarial patients, it is frequently necessary to examine blood and urine
for one or other of the cinchona alkaloids, usually quinine, and a number of methods have
been devised for this purpose.
Alkaloid, Henry, 1949
Alkaloid, Henry, 1949
Alkaloid, Henry, 1949
 Định lượng (1a)

1. Phương pháp Acid-base (1a)

- Đun d.liệu với acid loãng (thủy phân tannat alkaloid)
- Kiềm hóa = NaOH 30%.
- Chiết = (Et2O + CHCl3) + 5 g gôm Tragacan
- bay hơi → cắn. Hòa cắn / cồn 96% + nước.
- Ðịnh lượng = d.dịch HCl 0,1 N / đỏ methyl.
- Tính kết quả; M trung bình của Quinin và Cinchonin.
- Vỏ Canhkina phải có  6% alkaloid toàn phần.

Cũng có thể thực hiện (1b) như sau:

114
 Định lượng (1b)

NaOH 10%
(1) bột vỏ Canhkina dịch alkaloid base (2)
Et2O-CHCl3 (2:1)
lắc với H2SO4 5%

NaOH 10% pH 10
(4) alkaloid base / CHCl3 dịch alkaloid muối (3)
CHCl3
rửa với H2O, cách thủy

+ EtOH tr. tính

(5) cắn alkaloid base DD. định lượng (6)
+ H2O

Chuẩn độ bằng HCl 0,1 N. Chỉ thị màu : đỏ methyl + xanh methylen.
1 ml HCl 0,1 N # 0,03094 g alkaloid toàn phần (Quinin + Cinchonin).
115
 Định lượng (2)

2. Phương pháp đo màu

• Chiết xuất alkaloid như trên; tạo màu bằng
- Thuốc thử Reineckat (PP. Bandelin)
- Phản ứng Erythroquinin (PP. Monnet)
• Đo Abs. // mẫu chuẩn.

3. Định lượng bằng PP. đo huỳnh quang

• alkaloid + H2SO4 loãng  huỳnh quang xanh
• đo Abs. // mẫu chuẩn.

116
 Định lượng (3)

4. Định lượng riêng quinin và quinidin (PP. Sanchez)

• Dùng H2SO4 chuyển nhóm CH3O → OH phenol,
• Tạo màu bằng thuốc thử diazonium,
• Đo màu // mẫu chuẩn.
• Tính kết quả theo quinin và quinidin.

HO HO
N N
MeO H

N N

nhóm quinin, quinidin nhóm cinchoni(di)n 117

 Tác dụng dược lý

Tác dụng của Canhkina chủ yếu là do Quinin.

Quinin

- Hạ sốt, diệt Plasmodium (vô tính, ngoại hồng cầu, giao tử;

trừ thể giao tử của P. falciparum), tái phát.

- Liều nhỏ kích thích TKTW,

- Liều lớn gây liệt hô hấp, ức chế hoạt động của tim.

- Tăng co bóp tử cung, gây sẩy thai.

- Dùng lâu ngày → gây ù tai, hoa mắt chóng mặt.

118
 Công dụng

• Cinchonin và cinchonidin

- Có tác dụng trên KST sốt rét nhưng yếu hơn rất nhiều

• Quinidin

- Giảm kích thích cơ trơn, chống rung tim, loạn nhịp tim.

• Vỏ Canhkina

- Làm thuốc chữa sốt rét (bột, cồn thuốc, rượu thuốc)

- Chiết xuất quinin, quinidin

- Làm thuốc bổ đắng (rượu bổ Canhkina).

119
120
121
 Cổng ra vào Nhà máy sản xuất thuốc phiện thời Pháp thuộc,
Số 74 Rue Paul Blanchy (tức số 74 Hai Bà Trưng ngày nay).
Bên kia đường là Brinks Hotel (trước 1975), nay là Park Hyatt Hotel.
gần phía sau Nhà hát TP.
Khoa Dược Văn Khoa

Đường Đinh Tiên Hoàng

 Văn Khoa

Khoa Dược

Đường Đinh Tiên Hoàng

Lưu ý

- Opium = Nhựa thuốc phiện = hỗn hợp các alkaloid

chiết từ nhựa quả Papaver somniferum

- Opiat = các alkaloid tự nhiên của quả Thuốc phiện

(morphin, codein ...)

- Opioid = các chất tự nhiên hay (bán) tổng hợp,

có tác dụng kiểu morphin.

Thực tế, các chất giảm đau kiểu morphin đều là các alk.

129
 THUỐC PHIỆN
Papaver somniferum L. Papaveraceae

Anh túc, A Phiến, A Phù dung, Papaver, Poppy.

Đặc điểm thực vật
- Cây thảo cao 0,7–1,5 m.
- Lá so le, Lá ở trên xẻ răng cưa thưa, sâu;
- Lá ở gốc xẻ lông chim. Gốc lá ôm thân rất đặc biệt
- Hoa mẫu 4, mọc đơn độc ở đầu cành, màu thay đổi.
- Hạt nhỏ và nhiều, mỗi quả có 2 –3 vạn hạt.
- Toàn cây có nhựa mủ trắng → màu nâu đen / kh.khí
130
131
1 mm 132
 Các thứ Thuốc phiện

• Thứ nhẵn (var. glabrum): Thổ nhĩ Kỳ

Hoa tím (trắng), hạt tím đen (trắng), quả cầu rộng.
• Thứ trắng (var. album): Ấn Ðộ, Iran, Trung Á.
Hoa trắng, hạt trắng - vàng nhạt, quả hình trứng,
không có lỗ dưới đầu nhụy.
• Thứ đen (var. nigrum): Trồng lấy hạt ở Châu Âu.
Lá và cuống hoa nhẵn, hoa tím, hạt màu xám,
quả hình cầu ở phía dưới, có lỗ trên mép đầu nhụy.
• Thứ lông cứng (var. setigerum): Nam Âu.
Hoa tím, cuống hoa phủ đầy lông cứng.
134
 Nguồn gốc

A. Thuốc phiện sử dụng làm thuốc (Legal Opium)

• Ấn độ (bánh 5 kg, 12 bánh / thùng).

• Thổ Nhĩ Kỳ (bánh 2 kg), Kirghizstan, Nam Tư cũ,

• Iran và Ai cập (nay không còn sản xuất nữa).

• Trung quốc, Australia (Tasmania)…

• Pháp, Tây ban nha, Hà lan, Scotland, Na uy, Mỹ v.v…

cũng trồng một lượng nhỏ với mục đích chiết alkaloid.

135
 Nguồn gốc

B. Thuốc phiện sản xuất bất hợp pháp

• vùng “Chữ thập vàng” (Pakistan, Afghanistan và Iran)

• vùng “Tam giác vàng” (Lào, Myanmar và Thái Lan).

• Việt Nam: Sơn La, Lai Châu, Lào Cai, Hòa Bình,

Hà Giang, Lạng Sơn, Cao Bằng

Hiện nay Việt Nam đã cấm trồng.

136
 Thu hái

• Thu nhựa (Opium)

- Rạch quả màu xanh → màu vàng vào buổi chiều,

- sau 8–12 giờ cạo lấy nhựa, đóng thành bánh.

- Năng suất: 10-15 kg nhựa / ha → 50-70 kg nhựa / ha

• Thu quả và hạt

- Quả : dùng để chiết alkaloid hay dùng làm thuốc.

- Hạt : dùng làm thực phẩm, dùng để ép dầu.

137
quả Thuốc phiện

138
140
141
Nhựa Thuốc phiện đóng thành bánh

142
Sản lượng nhựa
Hợp pháp (1987)
Toàn cầu # 1500 tấn Opium # 170 T morphin
Ấn độ # 45% (673 tấn Opium # 74 tấn morphin).

Bất hợp pháp (1989) # 3.400 tấn Opium

- Afghanishtan 800 T, - Pakistan 130 T,
- Myanmar 2000 T, - Thái lan 50 T
- Lào 400 T,

144
 Sản lượng nhựa Opium (1980’s)

Trung Á (1350 tấn) Afghanistan 1265 tấn

(vùng Chữ thập vàng) Pakistan 85 tấn
Myanmar 2365 tấn

Đông Nam Á (2645 tấn) Lào 210 tấn

(vùng Tam giác vàng) Việt Nam 45 tấn
Thái Lan 25 tấn
Columbia 66 tấn
Nam Mỹ (112 tấn)
Mexico 46 tấn

trên 4000 tấn

145
Tại Afghanistan (theo số liệu của UNODC; 8/2008)

• Sản lượng nhựa Thuốc phiện

- năm 1999: 80% toàn cầu (5032 tấn)

- năm 2000: 70% toàn cầu (3.611 tấn)

- năm 2001: (204 tấn)

- năm 2006: 95% toàn cầu (6.724 tấn; 143% / 2005).

- năm 2007: 93% toàn cầu (8.200 tấn; kỷ lục)

- năm 2008: 93% toàn cầu (7.700 tấn)

146
Diện tích trồng Thuốc phiện / Afganistan (ngàn ha)

1994: 71 2000: 82 2006: 165

1995: 54 2001: 8 2007: 193

1996: 57 2002: 74 2008: 157

1997: 58 2003: 80 2009: 123

1998: 64 2004: 131 2010: 123

1999: 91 2005: 104 2011: 131

2012: 154
 2007:
193.000 ha
2007: 193.000 ha
 > 350 USD/kg

2011

2009
Giá nhựa Thuốc phiện vs thực phẩm (2012 & 2013)
UNODC ngày 26-8-2008 :

So với năm 2007, thì năm 2008 tại Afghanistan

- S trồng giảm # 20% (từ 193.000 còn 157.000 ha)

- sản lượng giảm 6% (từ 8.200 xuống còn 7.700 tấn)
(1 US metric ton = 0,9072 tấn)

- năng suất nhựa Opium tăng (từ 42.5 lên 48.8 kg/ha)

152
 Bộ phận dùng

• Nhựa thuốc phiện (Opium): Lấy từ quả già chưa chín.

Nhựa TP có thể bảo quản hàng chục năm vẫn không hư

• Quả (Fructus Papaveris)

- quả đã lấy nhựa (anh/cù túc xác), vẫn còn ít alk.

- quả chưa lấy nhựa : Chiết alkaloid.

• Hạt (Semen Papaveris) : Dùng để lấy dầu béo.

• Lá (Folium Papaveris) : Làm thuốc dùng ngoài

(thuốc xoa bóp, giảm đau).

Alkaloid:
Toàn cây và quả: > 40 chất (tồn tại chủ yếu: muối meconat).
Nhựa: alkaloid toàn phần # 10-20%; gồm 5 nhóm chính:

nhóm alkaloid điển hình trong nhựa Opi

morphinan ** morphin*, codein*, thebain*

benzyl isoquinolin papaverin*, laudanin, laudanidin, laudanosin

phtalid
narcotin* (noscapin), narcein, narcotilin
isoquinolin

protopin protopin, cryptolin

aporphin apomorphin*, isothebain

 a. Nhóm morphinan
R1O

O
N Me

R2O

R1 R2 % trong nhựa

morphin* H H 8 – 17%

codein* Me H 0,7 – 5%

thebain* Me Me 0,1 – 2.5%

Ψ-morphin, neopin rất thấp

155
 b. Nhóm benzyl isoquinolin

Papaverin : 0,5-1,5% Laudanidin: rất ít

Laudanin : 0,01% Laudanosin: rất ít

MeO MeO

N N Me
MeO MeO
OMe OR1

OMe OR2

papaverin* R1 R2
(0.5 – 1.5%) laudanin H Me
laudanidin Me H
lausanosin Me Me
156
 c. Nhóm phtalid isoquinolin

- narcotin (= noscapin; 1–10%), narcotolin (0,1%);

- narcotin oxy hóa → cotarnin, cầm máu trong phụ khoa.

O O
N Me N Me
O O O O
OMe OH

OMe OMe

OMe OMe

narcotin = noscapin narcotilin

(1 – 10%) (0.1%)
157
d. Nhóm protopin e. Nhóm aporphin

HO
O
Me
N HO
O
O Me
N
O

protopin apomorphin
(gây nôn, RLC, Parkinson)
MeO
Me
N
MeO
O
O
ngoài ra còn vài nhóm alkaloid
O
khác, hàm lượng rất thấp.
cryptonin
Thành phần khác
- khoáng 5–6%, đường, chất nhầy, pectin (20%).
- protein, acid amin tự do.
HOOC O COOH
- các acid hữu cơ:
OH
acid lactic, fumaric, acetic, vanilic,
O

các acid cetonic. acid meconic

acid meconic *** (3-5%),
FeCl3

màu đỏ
159
• Anh túc xác (quả đã lấy nhựa) : còn rất ít alkaloid.

• Quả chưa lấy nhựa: 0,5% alkaloid tp. (tùy loài).

Thành phần # nhựa.

• Lá : ít alkaloid (0,02–0,04%).

• Hạt : glucid: 15%; protid: 20%, lipid: 40–50%

Hạt không có alkaloid. Dùng làm thực phẩm.

• Dầu hạt: Chỉ số iod 130 – 145, có giá trị dinh dưỡng cao.

160
 + 1 ít codein đến pH 8-9
3a. Đun nhẹ; + NH4Cl
Morphinat Calci Morphinat base thô (tủa)
3b. Để nguội, Lọc thu tủa

2a. + Vôi bột (CaO) 4a. + Nước nóng

2b. Lọc bỏ tủa 4b. HCl + C*; Lọc nóng

Dịch chiết 1 Morphin . HCl (tan)

1a. + 135 lit nước sôi 5. Để nguội

1b. Khuấy kỹ, lọc

Nhựa Opi (15 kg) Morphin . HCl kết tinh

161
1. Phương pháp Thiboumery

- Hòa nhựa vào nước nóng (70–80 ºC), vớt / gạn bỏ tạp.

- Thêm nước vôi nóng → lọc bỏ tủa, thu dịch lọc.

- Dịch lọc + NH4Cl → tủa (morphin base thô)

- Lọc lấy tủa, rửa tủa bằng nước → morphin base.

- Kết tinh dưới dạng muối morphin.HCl (HCl + C*)

- Kết tinh lại vài lần / cồn thấp độ → morphin.HCl t.khiết.

162
 + sữa vôi
bột nhựa Thuốc phiện dịch kiềm
đến pH 12
hòa nước nóng
NH4Cl đến pH 8-9

tủa morphin base thô

C* + HCl / H2SO4, lọc thu dịch

dịch acid (morphin muối)

NH4OH đến pH 8-9

HCl
tinh thể morphin HCl tủa morphin base TK
2. Phương pháp Kabay
- Chiết bột quả bằng nước nóng, cô thành cao đặc.
- Chiết cao đặc bằng cồn nóng, cô thu hồi cồn.
- rồi + (NH4)2SO4 và NH4OH + benzen
- Lọc thu riêng dịch benzen và tủa morphin base thô.
benzen → codein, thebain, narcotin (HCl).
tủa → morphin base → morphin.HCl.

3. Phương pháp dùng nhựa trao đổi ion (SAX)

Rửa giải bằng HCl loãng.

164
 Định tính (1)

• 1. Định tính acid meconic

- chiết nhựa thuốc phiện = nước, lọc thu dịch nước
- acid hóa dịch lọc = HCl đđ; chiết bằng Et2O.
- dịch Et2O + (dd. FeCl3) → lớp nước có màu đỏ.

• 2. Phản ứng với thuốc thử Marquis

- alkaloid base + TT Marquis → màu đỏ / đỏ tím.

• 3. Phản ứng với thuốc thử Fröhde

- alkaloid base + TT Fröhde → đỏ tím → lục → vàng.

165
 Định tính (2)

• 4. Phản ứng với HNO3 đđ.

- alkaloid base + HNO3 đđ → đỏ cam đến vàng.
- màu vàng không mất khi + SnCl2 (khác brucin).

• 5. Phản ứng Huseman

- alkaloid base + H2SO4 đđ / BM → màu đỏ cam.
- để nguội + NaNO2 (hay HNO3 đđ) → xanh tím
→ đỏ máu → mất màu (morphin → apomorphin).
- độ nhạy: 10 mg morphin.

166
 Định tính (3)

• 6. Định tính bằng SKLM

- Chất hấp phụ: silica gel
- Dung môi khai triển:
benzen – MeOH (4 : 1),
xylen-MEK-MeOH-DEA (40:60:6:2).
- Phát hiện: thuốc thử Dragendorff.

167
 Định lượng (1)

Định lượng morphin trong nhựa thuốc phiện

Nguyên tắc: mophin (và alkaloid có –OH phenol)
tan ít / nước, tan được / dung dịch kiềm.
Tính kết quả: nhân với 1 hệ số bù trừ

1. Phương pháp cân (phương pháp Pfeifer):

morphin + 3,5-dinitrofluorobenzen
→ morphin dinitrophenylether kết tủa.
Lọc tủa, rửa sạch, sấy khô. Cân → hàm lượng morphin.

168
 Định lượng (2)

2. Định lượng morphin bằng phương pháp thể tích

• Phương pháp 2.1. (nhựa opium)

- Chiết morphin = nước vôi trong ( morphinat Ca tan),

- tủa morphin base = NH4Cl (tạo NH4OH, CaCl2 tan)

- Lọc, rửa ↓ = ether, nước bão hòa morphin  sấy khô.

- Hoà tan tủa / methanol nóng (ko tan muối Ca++)

- Định lượng morphin bằng HCl 0,1N, chỉ thị methyl đỏ.

- Tính kết quả: (P morphin) x (hệ số hao hụt).

169
 Định lượng (3)

• Phương pháp 2.2. (bột quả)

(bột quả) → (n-prOH/HCl)  cắn alk muối.
cắn alk muối + HCl, loại bỏ tạp tan / CHCl3
cắn alk. muối + NaOH  dd NaOH (morphinat Na tan)
loại alk base khác bằng cách lắc với CHCl3 (giữ dịch NaOH).
+ HCl  pH 7, chiết = (CHCl3– iso-PrOH; 3:1) (dịch 1)
+ NaHCO3  pH 9, chiết = (CHCl3– iso-PrOH; 3:1) (dịch 2)
Gộp 2 dịch PrOH  làm khan  cô cắn + HCl 0,1 N,
Chuẩn độ = NaOH 0,1 N, chỉ thị đỏ methyl (pH 5.2 ± 1)
1 ml HCl 0,1N # 28,53 mg morphin base.
170
  = NaOH 0.1 N / đỏ methyl

bột quả Th’. Phiện * Dịch định lượng *

HCl, nPrOH hồi lưu, Cô HCl 0.1 N dư ch’.xác

cắn alk. muối cắn morphin base

CHCl3 / HCl tạp KPC Cô

alkaloid muối morphin base / C.P

CHCl3 / NaOH alk. khác Na2SO4 khan

MORPHINAT Na morphin base / C.P

+ HCl (pH 7), chiết = Cf-iPrOH (3:1)

+ NaHCO3 (pH 9), chiết = Cf-iPrOH (3:1)
 Định lượng (4)

3. Định lượng morphin bằng phương pháp đo quang

(PP. Kleischmidt và Mothes) : trong môi trường kiềm,
morphin nitroso morphin (đỏ đậm)
đo độ hấp thu  [morphin].

4. Các phương pháp định lượng khác

• Phổ UV : ít dùng
• HPLC : hiện nay thông dụng.

172
 Tác dụng dược lý

Morphin có tác dụng giảm đau mạnh nhưng gây nghiện.

• Trên TKTW
- Liều nhỏ : hưng phấn  giảm đau mạnh.
- Liều cao : gây ngủ.
• Trên hệ hô hấp
- gây thở nhanh, nông  thở chậm  ngưng thở.
- ức chế trung tâm ho  giảm ho
• Trên hệ tiêu hóa
- Liều nhỏ : kích thích co bóp dạ dày, gây nôn
- Liều cao : chống nôn,  nhu động ruột → trị tiêu chảy.
• Codein
- tác dụng giảm đau kém morphin
- tác dụng trị ho mạnh hơn morphin.
- Lạm dụng cũng có thể gây nghiện.
• Papaverin
- Giảm co thắt cơ trơn, đặc biệt / hệ tràng vị.
• Narcotin
- Điều chế cotarnin có tác dụng cầm máu.

174
 Công dụng

Nhựa thuốc phiện, morphin: độc bảng A gây nghiện.

• Nhựa thuốc phiện (Opium)
- Thuốc giảm đau, chữa ho, tiêu chảy…
- Chiết morphin, codein, papaverin v.v…
- Bán tổng hợp các thuốc (ethylmorphin, pholcodin)
Trước đây: Điều chế Bột thuốc phiện (10%),
Điều chế cồn thuốc phiện (1%)
Hiện nay : Chỉ dùng làm nguyên liệu
Không còn cấp phát trực tiếp hay kê toa (BP 1993)
175
 Công dụng

Quả: Chiết morphin → codein

Chiết alk. toàn phần thay nhựa thuốc phiện
Anh túc xác : Thuốc ho, tiêu chảy, giảm đau.
Hạt : ép lấy dầu dùng trong thực phẩm,
làm thuốc cản quang lipiodol.
Một số loài Papaver không có morphin :
P. bracteatum (thebain),
P. orientale (oripavin hay mecambridin),
P. pseudo-orientale (isothebain, orientalidin).
176
 Giá Opium so với gạo…
(USD/kg; 2011-2012)
Nguồn: ORAS 2012 Village Survey

2011 2012
Opium khô 256.2 254.4
Opium tươi 196.6 183.4
Gạo 0.98 1.17
Lúa mì 0.40 0.45
Bắp 0.33 0.34

1 ha Lúa mì # 1.000 USD

1 ha Opium # 3.500 USD
178
Bình vôi là tên gọi chung của nhiều loài Stephania spp.
họ Menispermaceae. Các loài ở VN (13) đáng chú ý

- Stephania rotunda - Stephania cambodiana

- Stephania pierrei - Stephania hainanensis
- Stephania glabra - Stephania kwangsiensis

179
 Các loài Bình vôi có đặc điểm:

 Dây leo nhiều năm, thân nhỏ, nhẵn, thường xanh.

 Lá hình khiên, phiến mỏng, hình tim, cuống lá dài
 Hoa đơn tính khác gốc, nhỏ.
 Quả hạch, hình cầu hơi dẹt màu đỏ hay màu cam.
 Một số loài có nhựa đỏ như máu (cuống lá, phiến lá...)
 Rễ phình thành củ, rất lớn (10-40 kg) trồi lên mặt đất.
 Củ mọng nước, khi thái phiến phơi  nhăn nheo, cứng.
 Thịt củ trắng xám, vị đắng (bộ phận dùng).
180
Stephania sp.
Menispermaceae

181
182
Củ của nhiều loài Bình vôi Stephania (Tuber Stephaniae)
Thu hái những củ có d > 10 cm, rửa sạch cạo bỏ vỏ đen,
- thái mỏng, phơi / sấy khô
- hoặc nghiền củ tươi để chiết Rotundin ngay

Các loài Bình vôi mọc nhiều ở châu Á

(TQ, Việt Nam, Lào, Kampuchia, Malaysia, Indonesia)
Do khai thác bừa bãi, đang có nguy cơ tuyệt chủng.

183
• Thành phần chủ yếu trong củ Bình vôi : alkaloid.
• Alkaloid đáng chú ý : Rotundin = (–) tetrahydropalmatin
• Hàm lượng alk. (toàn phần, rotundin) thay đổi tùy loài.
(Rotundin = 0.5% - 3.5% tùy loài)
• Một số loài Bình vôi không có Rotundin.
• Các alkaloid từ “Bình vôi” :
Rotundin = Hyndarin = (–) tetrahydropalmatin
Roemerin, Cepharanthin, Cycleanin
Crebanin, Isocorydin
184
MeO O O

N N Me N Me
MeO O O
OMe

OMe OMe
OMe

rotundin = hyndarin
(tetrahydropalmatin) roemerin crebanin

185
 Bình vôi nghiền Bình vôi nghiền

H2O EtOH + H+

Dịch nước ép Dịch cồn

Ca(OH)2 pH 10 Thu hồi cồn

tủa Rotundin thô Dịch nước

Rửa kiềm bằng nước Ca(OH)2 pH 10

Rotundin base Tủa Rotundin base

Tinh chế (pH) Tinh chế (pH)

Rotundin HCl Rotundin HCl

Dùng thuốc thử chung SKLM / silica gel

- Valse-Mayer
• mẫu : alk. base toàn phần
- Bouchardat • chuẩn : Rotundin base
- Dragendorff • dung môi:
- acid tannic - toluen-aceton-EtOH-NH3

- acid picric - CHCl3 có 1 – 2% NH3

- Bertrand . . . • hiện màu : Dragendorff.

187
 bột Bình vôi * Dịch định lượng *

NH4OH CHCl3 hồi lưu H2SO4 0.1 N ch’.xác

Dịch CHCl3 cắn alkaloid base

HCl 5% Cô

Dịch nước acid Dịch CHCl3 khan

ether petrol tạp KPC Na2SO4 khan

NH4OH pH 11
Dịch nước acid Dịch CHCl3
CHCl3

Đ.lượng = NaOH 0.1 N / đỏ methyl. Làm // mẫu trắng

• Củ Bình vôi chủ yếu được dùng để chiết Rotundin

hay Cepharanthin ( muối sulfat, HCl).

• Rotundin được dùng làm thuốc an thần (Rotunda®)

• Cepharanthin chữa lao phổi, lao da, vết côn trùng cắn;

tăng khả năng miễn dịch / điều trị ung thư.

• Củ Bình vôi ngâm rượu dùng chủ yếu để trị mất ngủ

189
190
191
- Các loài Hoàng liên là những cây thảo sống nhiều năm.

- Cây cao 20 – 30 cm, lá mọc ngay từ thân rễ.

- Lá so le, có cuống dài # 10 cm.

- Lá kép gồm 3 – 5 lá chét, lá chét chia nhiều thùy.

- Mép lá chét có răng cưa.

- Thân rễ phân nhánh (chân gà), mang nhiều rễ nhỏ.

- Mặt cắt thân rễ có màu vàng, viền và lõi vàng đỏ.

- Vị rất đắng. VN có (Tây bắc) nhưng # tuyệt chủng.

192
Bộ phận dùng : Thân rễ (trông giống chân gà).
Thu hái ở những cây 4-5 tuổi. Có thể thái phiến
195
• Toàn cây Hoàng liên chứa rất nhiều alkaloid

• Thân rễ có 5 – 8% alk. toàn phần, chủ yếu là Berberin.

• Các alk. khác: Palmatin, Jatrorrhizin, Coptisin, Worenin

Cả 5 alkaloid này đều là các alkaloid có Nitơ IV

196
O MeO HO

O N N N
MeO MeO
OMe OMe OMe

OMe OMe OMe

Berberin Palmatin Jatrorrhizin

O O

N N
O O

O O
Me
O O

Coptisin Worenin
197
 Bột Hoàng Liên tinh thể B+Cl–

H2SO4 0.2% để nguội, để lạnh

dịch B2SO4 dịch B+Cl– tkh / EtOH

Ca(OH)2 pH 11 C* / EtOH Δ lọc nóng

NaCl
+ –
dịch B OH tủa B+Cl– thô
HCl pH 3

198
 8-methoxy-7,8-dihydro-berberin

H 6.64 s
2.84 m
108.2 2.88 m
129.8 3.64 m
147.9
O 4
5 3.52 m
3 30.8 6
4a 6.11 s
5.96 d (1.6 Hz) 101.7 47.6
5.98 d (1.6 Hz) H
2 13b 52.5
1 13a
N OMe 3.06 s
O 147.3
125.6
7
138.0 8 85.3
104.7

119.6
7.17 s H 94.8 13
OMe
61.1
8a 3.88 s
H 128.9 12a 9 146.2
6.01 s

12 10 150.1
11
56.5
H 119.3 OMe 3.86 s
114.4
6.89 d (8.4 Hz)

H
6.96 d (8.4 Hz)

J. Chin. Chem. Soc., 51 (2), 2004, pp. 443-446

 8-methoxy-7,8-dihydro-berberin

H 6.64 s
2.84 m
108.2 2.88 m
129.8 3.64 m
147.9
O 4
5 3.52 m
3 30.8 6
4a 6.11 s
5.96 d (1.6 Hz) 101.7 47.6
5.98 d (1.6 Hz) 13b
H 52.5
2
1 13a
N OMe 3.06 s
O 147.3
125.6
7
138.0 8 85.3
104.7

119.6
7.17 s H 94.8 13
OMe
61.1
8a 3.88 s
H 128.9 12a 9 146.2
6.01 s

12 10 150.1
11
56.5
H 119.3 OMe 3.86 s
114.4
6.89 d (8.4 Hz)
6.96 d (8.4 Hz) H

J. Chin. Chem. Soc., 51 (2), 2004, pp. 443-446

• Soi UV 365 nm: vết bẻ có huỳnh quang vàng chói.

• Thân rễ + HCl đđ. soi KHV : tinh thể BCl vàng.

• Bột / phiến Hoàng liên + HNO3 30% + EtOH

 tinh thể BNO3 vàng tươi, đun nóng: tan  màu hồng

• B2SO4 loãng + Javel  oxyberberin đỏ máu

(nhạy 4 ppm !!! Màu đỏ máu mất khi thừa Javel !)

201
SKLM

• bản mỏng : Si-gel.

• dung môi : BAW (7 : 1 : 2) acid !!!

• mẫu thử : dịch chiết MeOH hay dịch chiết HCl loãng.

• mẫu chuẩn : MUỐI Berberin clorid và Palmatin clorid.

• phát hiện : UV 365 nm (huỳnh quang vàng sáng rực)

202
Trước đây : Phương pháp cân, so màu.
Hiện nay : Phương pháp HPLC

203
• Thân rễ Hoàng liên chủ yếu dùng để chiết Berberin
(clorid, sulfat, nitrat, acetat)

• Berberin được coi như 1 kháng sinh thực vật.

• Công dụng chính của Berberin

- chữa tiêu chảy, kiết lỵ (Berberal*, Streptoberin*).

- chữa đau mắt đỏ cấp (Sedacollyre*).

- đôi khi, dùng dược liệu làm thuốc hạ sốt, trị sốt rét
và trị 1 số bệnh về gan mật.

204
205
- Dây leo dài 20-30 m, thường leo trên cây lớn.

- Thân hóa gỗ, Φ = 2-5 cm, cắt ngang có màu vàng tươi.

- Mặt cắt thân có những tia tủy hình nan hoa bánh xe.

- Lá hình tim, mặt trên xanh nhạt, mặt dưới trắng xám.

- Gân lá kiểu chân vịt. Quả hạch hình cầu (Φ ~ 2 cm)

- Mọc hoang nhiều ở Đông dương.

- Trước 1994, VN có rất nhiều (Tây nguyên, Đông nam bộ)

- Do khai thác bừa bãi, hiện đang có nguy cơ tuyệt chủng.

206
Bộ phận dùng : thân, rễ Vàng đắng có chứa

O MeO HO

O N N N
MeO MeO
OMe OMe OMe

OMe OMe OMe

Berberin Palmatin Jatrorrhizin

(1.5 – 3%) (ít) (ít)

208
Berberin clorid (T ≤ 0,2%) Berberin hydroxid (T = 5%)

O O

O N Cl O N OH
OMe OMe
kiềm mạnh
OMe OMe

kiềm yếu
3 4 5
O 6 O
2
N OH N O
O O
7 8
1
OMe OMe
9

10 OMe OMe

Berberinol (8-hydroxy) Oxy-Berberin 209

• Độ tan trong nước của các dạng Berberin

B+OH– 50‰ ** (pKa 11.73)

B2SO4.3H2O 33‰
BHSO4.H2O 10‰ (bisulfat)
B+Cl– ≤ 02‰ ** (pKa 2.47)

• Phản ứng oxyberberin (định tính)

(Bb / H2SO4 loãng) + Javel  oxyberberin (đỏ máu)

(thừa Javel : mất màu đỏ)

216
 Bột Vàng đắng tinh thể B+Cl–

H2SO4 0.2% để nguội, để lạnh

dịch B2SO4 dịch B+Cl– tkh / EtOH

Ca(OH)2 pH 11 C* / EtOH Δ lọc nóng

NaCl
dịch B+OH– tủa B+Cl– thô
HCl pH 3

217
• Thân Vàng đắng (đôi khi là rễ) chủ yếu dùng để

chiết Berberin (clorid, sulfat, nitrat, acetat)

• Berberin được coi như 1 kháng sinh thực vật.

• Công dụng chính của Berberin

- chữa tiêu chảy, kiết lỵ (Berberal*, Streptoberin*).

- chữa đau mắt đỏ cấp (Sedacollyre*).

- đôi khi, dùng dược liệu làm thuốc hạ sốt,

trị sốt rét và trị 1 số bệnh về gan mật.

218
biểu bì & khung Caspary nhuộm berberin

219
Berberine (and its different analogues) are known to possess
prominent antitumour activity.
Irradiation of berberine for 5 min afforded berberrubine
(yield 98%) possessing significant antitumour activity.

220
MeO

N Cl -
MeO
OMe

OMe

221
Cây Hoàng đằng # Vàng đắng (Coscinium fenestratum)
Khác biệt rõ nhất:
• Dạng lá nhọn & dài hơn Vàng đắng.
• Libe và gỗ xếp thành từng bó riêng biệt.
• Đầu mỗi bó libe-gỗ có một cung mô cứng ngắn, nối qua
bó bên cạnh  vòng mô cứng lồi lõm và liên tục.
Từng mọc nhiều ở Tây nguyên và rừng Đông Nam bộ.
Hiện nay: Rất ít gặp tại Việt Nam.
Bộ phận dùng: Thân và rễ.
222
Alkaloid, chủ yếu là palmatin (1 – 3%),
cùng 1 ít columbamin, jatrorrhizin (ko có berberin)

MeO

N
MeO
OMe
Palmatin (1 – 3%)
OMe

DĐVN quy định Hoàng đằng phải chứa

≥ 1% alkaloid toàn phần, tính theo palmatin.
223
• d.chiết / H2SO4 loãng + nước Javel  màu đỏ.
• d.chiết cồn + HNO3 đđ.  tinh thể hình kim, vàng
• SKLM // với chuẩn palmatin clorid.

• chiết kiệt = cồn 90, cô đến cắn

• hòa / cồn nóng, để lạnh cho tủa nhựa, lọc thu dịch
• +HCl pH 1 - 2, để nguội, để lạnh, thu tủa vàng.
• hòa tan tủa / cồn 96 nóng (+ C*), lọc thu dịch cồn.
• cô dịch lọc đến cắn, cân.
224
• Dược liệu Hoàng đằng
- làm thuốc trị tiêu chảy (kém berberin !)
- chiết palmatin clorid.
• Palmatin clorid
- làm thuốc trị tiêu chảy kiết lỵ
- làm thuốc nhỏ mắt
- bán tổng hợp Rotundin (= tetrahydro-palmatin, an thần)

225
 MÃ TIỀN
Strychnos nux-vomica L. Loganiaceae

Chi Strychnos: # 200 loài

Phân bố: Châu Á, Phi, Nam Mỹ

Việt nam có 15 loài.

Các loài làm thuốc:

• Str. nux-vomica: Mã tiền

• Str. wallichiana : Hoàng nàn

• Str. ignatii : Đậu gió

227
228
 Thực vật học
• Mô tả thực vật
- Cây gỗ tới 10 m, vỏ xám nhạt, rất nhiều gai nhọn.
- Lá mọc đối, hình trứng, mũi nhọn, 3 gân hình cung rõ
- Hoa: ngù ở đầu cành, trắng hay ngà vàng
- Quả: cầu, chín màu vàng, 3 – 5 hạt
- Hạt: đĩa dẹt, 1 mặt hơi lõm, nâu nhạt, phủ lông mượt
• Phân bố tại Đông dương
Rừng thưa / VN (Củ Chi, Đông nam bộ, Tây nguyên);
Lào, Campuchia, Thái lan.

229
Bộ phận dùng: Hạt (sống hay chế thành Mã tiền chế)
Soi bột hạt Mã tiền

Lông che chở dày, mượt

231
nux-vomica

nux-blanda

232
 Thành phần hóa học (1)

• Alkaloid: 2 - 5% (DĐVN: hạt MT  1,2% strychnin)

- strychnin + brucin (> 90%; 1 : 1), dạng muối igasurat*

- -colubrin, β-colubrin, vomicin, novacin, Ψ-strychnin

• Thành phần khác

- Hạt : loganin, chất béo, galactomannan, tannin

- Lá, vỏ thân : chủ yếu là brucin

- Cơm quả : loganin, không có alkaloid

233
 Thành phần hóa học (2)

N MeO N R1 N

N MeO N R2 N

O O O O O O

strychnin brucin khung strychnan

R1 R2

strychnin H H
brucin OMe OMe
-colubrin H Me

β-colubrin Me H
234
 Độ tan c a Brucin

• Khi ở dạng khan:

850 phần nước nguội 1,5 phần EtOH
500 phần nước sôi 7 phần CHCl3
70 phần glycerin
• Khi ở dạng ngậm 4H2O:
320 phần nước nguội
150 phần nước sôi

• Brucin không tan trong ether ethylic.

235
 Bột hạt Mã Tiền

H2SO4 loãng

Dịch chiết acid

+ vôi bột (pH 11) thu tủa, phơi khô

Bột alkaloid base Σ

+ EtOH 20%

Cắn Strychnin thô Dịch Brucin / EtOH 20%

+ EtOH 90% + C* kết tinh + C* kết tinh

Strychnin tinh khiết Brucin tinh khiết

236
237
238
 Định tính (1)

1. Phản ứng màu trên vi phẫu (đã loại chất béo)

- HNO3 đậm đặc : đỏ máu (ph.ứng cacothelin: brucin)*

- TT Mandelin : tím (sulfovanadic; strychnin)

2. Phản ứng màu trên cắn alkaloid toàn phần

- TT Mandelin : tím xanh → tím → đỏ → vàng

- TT Erdman : hồng

- H2SO4 + MnO2 : xanh → tím → đỏ

- H2SO4 + K2CrO7 : tím → đỏ hồng → vàng *

239
 Định tính (2)
3. Định tính bằng SKLM
- bản mỏng : Si-gel F254 (vd. Merck, 1.05554)
- mẫu thử : dịch CHCl3-EtOH (10:1)
- dung môi : Tol – Me2CO – EtOH – NH4OH (40:50:6:4)
CHCl3 – MeOH – NH4OH (50:9:1)
- phát hiện : TT. Dragendorff (phun / nhúng nhanh)
- chấm // với chuẩn (strychnin, brucin / CHCl3)
4. Định tính bằng HPLC
Thông dụng, có giá trị phân tích.

240
 Định tính Brucin
1. Phản ứng oxy-hóa
Brucin + nước chlor (Javel) dd. màu hồng.
NH4OH

màu vàng xỉn.

2. Phản ứng Cacothelin
Brucin + HNO3 đđ nóng  ’ ortho-quinon
rồi  cacothelin (đỏ máu)  màu cam vàng
(strychnin  vàng nhạt)
• màu cam vàng  tím đỏ (nếu + SnCl2/HCl đđ.)
• màu cam vàng  xanh dịu (nếu + NH4OH đđ.)
(strychnin  màu đỏ nhạt) 241
Phản ứng Cacothelin PP. Gerock (tách Str. / Bru.)

Brucin Strychnin + Brucin

HNO3 đđ. acid picric

Phức đỏ máu ** Str. + Brucin picrat

đun nóng HNO3 đđ. hủy Brucin *

màu vàng Strychnin picrat

SnCl2 NaOH

Tủa màu tím đỏ Strychnin base

242
 brucin strychnin

MeO N H N

MeO N H N

O O O O

+ (HNO3+H2SO4) dạng base, tan / CHCl3

+ NaNO2 Δ

O N O N
+ NaOH
O N O N

NO2 H NO2 H
O O

COOH COONa

cacothelin (vàng) dạng muối, kO tan / CHCl3

243
Pd mới sinh cũng khử cacothelin thành dihydrocacothelin

tetrachloro-
+ CO Pd
palladat (II)

HNO3 nóng
Pd
dihydro-
cacothelin
brucin cacothelin
(vàng)
(tím)

HNO3 nguội SnCl2 mới

brucin đỏ máu tím đỏ

cacotheline = nitro-bruci-quinone hydrate

244
 Định tính Strychnin (1)

1. Phản ứng với sulfochromic (phản ứng oxy-hóa)

Strychnin cho màu tím rồi  đỏ hồng rồi  vàng
(nhạy 1 g, làm trong chén sứ). Lưu ý :
 ion citrat, tartrat cho màu xanh lục (che lấp phản ứng)
 ion nitrat cũng cản trở phản ứng này, khi đó có thể :
- đun nóng với vài giọt AcOH, để nguội
- thêm một ít tinh thể K2Cr2O7 + H2SO4 đđ.
- dùng đũa thủy tinh kéo lê các tinh thể K2Cr2O7.
- dung dịch sẽ cho màu tím sáng rồi  đỏ vàng.
 có thể thay K2Cr2O7 bằng bột MnO2
(d.dịch sẽ cho màu xanh  tím  đỏ)
245
 Định tính Strychnin (2)

2. Phản ứng với thuốc thử Mandelin (sulfovanadic)

Strychnin + th’.thử Mandelin  xanh tím  đỏ  vàng
(trong cùng điều kiện thì scopolamin sẽ cho màu đỏ).

3. Phản ứng với thuốc thử Vitali-Morin

Strychnin + HNO3 bốc khói, BM đến cắn, hòa cắn / aceton.
Thêm vài giọt KOH 5% trong cồn, quan sát màu.
(alcaloid tropanic sẽ cho màu tím hoa cà kém bền)
246
 Định tính Strychnin (3)

4. Phản ứng khử với thuốc thử Malaquin

Strychnin + Zn*/HCl đđ. + NaNO2 0,1%  màu đỏ hồng

Thực hiện :
- Strychnin + HCl đđ. + Zn hạt, BM 1 – 2 phút, để nguội,
- gạn lấy phần dung dịch + 1 giọt NaNO2 0,1%
- sẽ xuất hiện màu đỏ hồng đến đỏ.
- Phản ứng rất nhạy (0,02 g), màu bền,
- có thể dùng để định lượng bằng ph.pháp đo quang.

247
 Định lượng
1. Phương pháp acid-base
- Chiết alkaloid base (= CHCl3 + NH4OH, siêu âm)
- Huỷ brucin bằng HNO3 + NaNO2
- Định lượng bằng ph.pháp chuẩn độ thừa trừ
2. Phương pháp đo quang (DĐVN II)
- Chiết alk. base (CHCl3+NH4OH, siêu âm) từ P g bột hạt
- Chuyển thành dạng alkaloid muối (H2SO4)
- Đo Abs. ở 262 nm (a) và 300 nm (b)

5(0,321a – 0,467b)
[strychnin] = % (phải  1,2%)
P
248
 NH4OH
(1) bột hạt Mã tiền dịch alkaloid base (2)
Et2O-CHCl3 (3:1)
lắc với H2SO4

NH4OH pH 10
(4) alkaloid base / CHCl3 dịch alkaloid muối (3)
CHCl3
cách thủy

NaNO2 tinh thể

(5) cắn alkaloid base alkaloid muối (6)
HNO3 + H2SO4

NaOH 10% CHCl3

loại H2O
(8) dịch CHCl3 khan dịch CHCl3 (7)
bắng Na2SO4

Hòa trong H2SO4 0,1 N (chính xác). Chuẩn độ H2SO4 thừa bằng NaOH 0,1 N
Chỉ thị màu : Đỏ methyl. 1 ml H2SO4 0,1 N # 0,0334 g Strychnin (k = 1,02)
 Tác dụng dược lý – Công dụng

Tác dụng của Mã tiền chủ yếu là do strychnin

TKTW : Kích thích ở liều nhỏ. Co giật ở liều lớn

Tim mạch : Co thắt ngoại vi → tăng huyết áp

Tiêu hoá : Tăng bài tiết dịch vị, kích thích tiêu hoá

Liều độc : Tăng tiết nước bọt, ngáp, nôn mửa, co giật,

mạch nhanh, sợ ánh sáng, co cứng cơ,

khó thở, chết vì ngạt thở (# tetanos)

250
 Tác dụng dược lý – Công dụng

• Mã tiền, Mã tiền chế

- Kích thích tiêu hoá → rượu bổ, trị thiếu máu
- Nhức mỏi → cồn xoa bóp. Trị đau dây thần kinh
- Mã tiền là nguyên liệu chiết strychnin

• Strychnin sulfat
- Kích thích hành tuỷ,
- Trị tê liệt dây thần kinh,
- Trị nhược cơ
Dạng dùng: viên, thuốc tiêm

251
 Là hạch của loài nấm

Claviceps purpurea Tul.

họ Clavicipitaceae.

Nấm này sống ký sinh trên

bông cây Lúa mạch đen

252
253
hợp chất nhóm điển hình

lysergic amin ** ergin, ergobasin, acid lysergic*

alkaloid* lysergic peptid ** ergotamin*, ergocristin*

clavin agroclavin

amino alcol Asp, Gly, Arg, Val, Leu

amin
diamin putrecin, cadaverin . . .

sterol ergosterol, stigmasterol, fungisterol, squalen

khác TAG thông thường # 30%, các sắc tố.

 (8β-COOH) (8-COOH)
Me
COOH COOH CO NH
8 CH2OH
6
9 N Me N Me N Me

2
N1 N N
H H H

acid lysergic acid isolysergic ergometrin

(indol + 6NMe + 8COOH +Δ9)

255
 tham khảo

OH
Me
O
CO NH N
N
O O

N Me

N
H

ergotamin

256
• Phản ứng Keller

alk. ergot
+ FeCl3 + H2SO4 vòng nhẫn xanh
AcOH

• Phản ứng Van-Urk (PDAB + FeCl3 + H2SO4)

alk. ergot + thuốc thử màu xanh lam

ac. tartric Van-Urk
(có thể dùng định lượng)

257
• Phương pháp cân
- tủa alk. picrat + NH3  alk. base.
- chiết alk. base = Et2O. Cô cắn, cân

• Phương pháp so màu

- alk. base  alk. tartrat + TT. Van-Urk  màu xanh lam.
- Đo Abs., so với chuẩn ergotamin tartrat.

258
 Tác dụng đáng chú ý : ergobasin, ergometrin

• Co thắt cơ trơn, đ/b là tử cung, trực tràng.

- trước đây: dùng để thúc đẻ.

- hiện nay : cầm máu sau khi sinh.

• Co mạch mạnh

 cầm máu, tăng huyết áp, ổn định nhịp tim

Còn dùng dạng bột, cao lỏng, cao mềm (xưa)

259
 BA GẠC
Rauwolfia spp. Apocynaceae

• Thế giới có ~ 100 loài Rauwolfia; mỗi loài  20-30 alk.

 đã phân lập được > 80 alkaloid / chi Rauwolfia.

• Nước ta có 7-8 loài, đáng chú ý :

R. serpentina : Ba gạc Ấn Độ

R. verticillata : Ba gạc Việt Nam

R. cambodiana : Ba gạc lá to

R. vomitoria : Ba gạc Vĩnh Phú

R. indochinensis : Ba gạc lá nhỏ

260
Rauwolfia verticillata

261
Rauwolfia cambodiana

262
Rauwolfia serpentina
Benth., Apocynaceae

263
 Đặc điểm thực vật – Bộ phận dùng

Đặc điểm thực vật : Thân có nhựa mủ trắng

R. serpentina : Ba gạc Ấn (< 1 m)
R. verticillata : Ba gạc VN (1 – 1.5 m)
R. cambodiana : Ba gạc lá to (1 – 1.5 m)
R. vomitoria : cây to (2 – 6 m)
R. indochinensis : cây nhỏ, mảnh (1 m)
Lá tùy theo loài, mọc vòng 3-4 lá, ở ngọn có thể đối,
Hoa vặn, ống ngắn, màu hồng hay trắng.
Quả: hạch, dạng cầu, chín đỏ hay tím đen.
Bộ phận dùng : Vỏ rễ, rễ 264
 Thành phần hóa học

Thành phần chính : alkaloid thuộc các nhóm

kiềm yếu kiềm tr.bình kiềm mạnh

yohimbin, ajmalin serpentin

reserpin, ajmalicin

rescinamin

265
266
 Thành phần hóa học

1. Nhóm yohimban (yohimbins, reserpin, rescinamin)

N N
N MeO N
H H

MeO MeO
OR
O OH O OH

, β, Ψ-yohimbin reserpin (kiềm yếu)

(kiềm yếu) R=3,4,5-trimethoxy benzoyl
rescinamin (kiềm yếu)
R=3,4,5-trimethoxy cinnamoyl
267
2. Nhóm heteroyohimban (ajmalicin, serpentin)

+
N N
N N
H Me H Me
ajmalicin O O serpentin
(kiềm tr.bình) AcO AcO
(kiềm mạnh)

3. Nhóm Sarpagin 4. Nhóm Ajmalin

HO

HO

N OH N OH
N N
H Me

sarpagin ajmalin
(kiềm yếu) (kiềm tr.bình) 268
• Trên dược liệu Định tính

mặt trong vỏ rễ + HNO3  màu đỏ (ajmalin).

• Trên cắn alkaloid toàn phần
Thuốc thử phosphovanidic  màu tím
Thuốc thử PDAB / H2SO4  màu xanh lục
• Trên SKLM
Dung môi : CHCl3 – DEA (9 : 1)
CHCl3 – aceton – DEA (5 : 4 : 1)
Phát hiện : soi UV 365 nm : reserpin  vàng lục.
(ajmalin  tím; serpentin  lơ tím).
269
 Định lượng (1)

1. Phương pháp DĐVN (cân) :

Chiết cồn 95%-CHCl3 / NH4OH → cắn

Hòa cắn trong nước acid, + NH4OH / CHCl3.

Bốc hơi dung môi → cắn → cân.

270
 Định lượng (2)
2. Theo phương pháp DĐ Pháp
• Định lượng alkaloid toàn phần
kiềm hóa = NH4OH, chiết = Et2O-CHCl3
chiết lại bằng H2SO4 → + NH4OH / CHCl3.
bốc hơi dung môi → cắn → cân.
• Định lượng alkaloid kiềm yếu (reserpin)
chiết alkaloid = cồn 95% / AcOH 5%; cô loại d.môi
+ H2SO4 + tricloroethan (loại tạp)
+ CHCl3 → cắn alk. kiềm yếu.
+ H2SO4 + NaNO2  màu vàng lục ( = 390 nm).
271
 Tác dụng dược lý và công dụng

1. Reserpin: An thần, hạ huyết áp (tác dụng kéo dài).

Liều cao, lâu ngày : sung huyết mũi, chậm nhịp tim, phù,
loét dạ dày tá tràng, nở tuyến vú.
2. Rescinamin : hạ huyết áp, không an thần.
3. Ajmalin : chống loạn nhịp tim, rung tim.
4. Ajmalicin = Raubasin:
Giãn động mạch vành, tăng lưu lượng máu não
→ dùng cho người suy não, thiếu máu não cục bộ.
5. Ba gạc: Hạ huyết áp. Ấn độ còn dùng trị rắn cắn
272
• Cây mọc hoang có thể cao 20 mét.

• Cây trồng thường < 2 mét.

• Trồng nhiều ở TQ, Ấn Độ, Srilanca.

• Việt Nam: Tuyên Quang, Bắc Thái, Lâm Đồng.

• Bộ phận dùng: Lá (búp và lá non)

274
275
 3

1. Lông che chở đơn bào; 2. Cương thể

3. Mô mềm nhiều tinh thể Ca oxalat hỉnh cầu gai
276
trà xanh trà mộc Bạch trà

trà đen trà Ô-long Trà hương lài

1. alkaloid cafein >>> theobromin > theophyllin

2. tanin EGC, EGCG (epi-gallo-catechin-gallat)

3. flavonoid kaempferol, quercitrin, myricetin

4. men polyphenol oxidase, peroxidase,

protein protein-tannat, acid amin (tạo mùi thơm)

vitamin C, A, B1, B2, PP

khác muối khoáng, tinh dầu (ít)

Hàm lượng caffein / Lá trà

4,2%

2,1%
3,4%

0,4%

279
theobromin cafein theophyllin
O O O
Me Me Me Me
HN N N N N NH

O N N O N N O N N

Me Me Me

OH OH
OH OH
EGC EGCG
HO O HO O
OH OH

OH O galloyl
OH OH

epi-gallo-catechin epi-gallo-catechin-gallat
 Ngoài cách thăng hoa bột lá Trà, có thể
dễ dàng phân lập Cafein từ bột lá Trà :

Bột lá Trà Caffein kết tinh

Na2CO3 + H2O Đun nóng, lọc Cô

Nước trà - kiềm Dịch DCM khan

H2SO4 loãng pH 7, lọc Na2SO4 khan

cô, lắc DCM

Dịch trung tính Dịch DCM

Tinh chế : kết tinh lại trong aceton

281
 Phản ứng Murexid

cắn alk. base khan

HCl đđ.+ H2O2 Cô khô

cắn alk. muối khan

NH4OH đđ.

màu tím sim

 Hiện nay, bằng RP-HPLC, có thể định lượng đồng thời
• ECG, EGC, EGCG, epicatechin, catechin, acid gallic
• Caffein, Theobromin và Theophyllin trong trà
Sử dụng cột RP-Hypersil-ODS
Pha động MeOH – H2O – HCOOH (48.75 : 200.5 : 0.75)

Ngoài ra, còn có thể định lượng Caffein, epicatechin và

acid ascorbic trong Trà bằng sắc ký điện di mao quản
(CE-ECD)

283
Chủ yếu do alkaloid và tannin

• Tác dụng trên hệ TKTW

• Tác dụng antioxidant, chống phóng xạ

• Tác dụng kháng khuẩn chữa tiêu chảy, kiết lỵ

• Tác dụng lợi tiểu, “giảm béo”

284
285
Coffea arabica L. = Cà phê chè
Coffea robusta Chev. = Cà phê vối
Coffea excelsa Chev. = Cà phê mít

286
 CẤU TẠO QUẢ CÀ PHÊ CHÍN

1: lõi hạt
1
2: hạt (endosperm) 2
3
4
3: vỏ lụa (epidermis)
5
4: màng nhờn (endocarp)

5: lớp pectin 6

6: thịt quả (mesocarp) 7

7: vỏ quả (pericarp)
Cà phê có nguồn gốc Ethiopia,  Nam Mỹ và châu Á (TK 19)

Các nước trồng nhiều:

• Nam Mỹ : Brazil, Columbia, Venezuela, Mexico…

• Châu Á : Indonesia, Việt Nam.

• Tại VN : Tây Nguyên (Đăk lăk, Đăk nông, Pleiku, Kontum,

Lâm Đồng); Đông Nam bộ (Bình Phước, Đồng Nai)

• Thích hợp với các vùng đất thịt dày, đỏ bazan.

• Bộ phận dùng chủ yếu : Hạt Cà phê.

288
There are other differences between the two species:

The Arabica bean is elongated, with a sinuous groove. The

Robusta bean is rounder, with a straight groove.

While Arabica and Robusta differ only slightly in

appearance, they are genetically quite distinct: the first has
44 chromosomes, the second only 22. The caffeine content
of Arabica ranges from 0.9 to 1.7% while the Robusta
species is much higher at 1.6 to 2.8%.

289
• Hạt Cà phê sống chứa

- tannin, acid hữu cơ, các Δ’ acid chlorogenic (10%)

- alkaloid: ở dạng kết hợp với acid chlorogenic

- alk chính: cafein (~2%) >>> theobromin > theophyllin

• Hạt Cà phê rang

- lượng Δ’ acid chlorogenic giảm 50%

- xuất hiện thêm nhiều chất có mùi thơm (0.1%).

290
Nhắc lại

nhóm -COOH / các Δ’ của acid caffeic

+ 1 / các nhóm -OH / acid quinic  ester.
Các ester này được gọi chung là “nhóm acid chlorogenic”

2 2
R 3 1 CO OH HO 3 1 CO O 2
1 COOH
3
HO 4 HO 4 HO
OH
OH
acid caffeic (R=OH)
acid chlorogenic
= acid 3-caffeoyl quinic
HO OH

COOH 2
HO 3 1
OH
OH
HO 4 O O
acid quinic
Q 291
 Thành phần bay hơi trong hạt Cà phê sống

Rất ít : 13.5 mg / 1 kg hạt Coffea arabica (13.5 ppm)

Thành phần chủ yếu :

• acid 3-methyl butanoic (32.8%),

• phenylethyl alcol (17.3%)

• hexanol (7.2%), 3-methyl butanol (3.6%),

• 4-hydroxy-3-methyl-acetophenon (3.7%).

• 2-methoxy-3-(2-methylpropyl)-pyrazin
(hợp chất dị vòng)
292
 Phản ứng Murexid

cắn alk. base khan

HCl đđ.+ H2O2 Cô khô

cắn alk. muối khan

NH4OH đđ.

màu tím sim

Bộ tiêu chuẩn định lượng Caffein trong hạt Cà phê :

NF-V 05-252; NF-ISO 10095:1992 (Pháp);

ISO 10095:1992 (Quốc tế).

Nguyên tắc chung

• Dịch chiết hạt Cà phê được kiềm hóa bằng MgO

• Chiết bằng CHCl3, cô cắn.

• Loại bỏ polyphenol bằng cột SPE

• Dịch sau SPE được định lượng bằng HPLC.

294
Chủ yếu do alkaloid (caffein)

• Tác dụng trên hệ TKTW

• Tác dụng antioxidant, chống phóng xạ

• Tác dụng kháng khuẩn chữa tiêu chảy, kiết lỵ

• Tác dụng lợi tiểu, “giảm béo”

295
296
297
Chonemorpha antidysenterica (Roth) G. Don;
Echites antidysenterica Roth,
not (Linnaeus) Roxburgh ex Fleming;
E. pubescens Buchanan-Hamilton,
not Willdenow ex Roemer & Schultes;
Holarrhena antidysenterica Roth;
H. codaga G. Don;
H. malaccensis Wight;
H. villosa Aiton ex Loudon.

298
299
300
• Cây gỗ cao khoảng 10 m, toàn cây có nhựa mủ.

• Lá lớn (12-15 cm)  (4-8 cm)

• Hoa trắng, mọc đầu cành hay nách lá.

• Quả kiểu sừng 2 đại (0.5 cm  20-25 cm)

• Quả có nhiều hạt, hạt có 1 chùm lông dài.

• Mọc khá nhiều ở Tây nguyên và rừng Đông nam bộ.

• Cũng gặp ở Lào, Kampuchia, Ấn độ (TQ không có)

• Bộ phận dùng : Vỏ thân

301
302
Trong cây (chủ yếu từ vỏ thân): có # 30 alkaloid
- conessin, conessidin, conessimin, iso-conessimin,
- kurchin, kurchicin, conkurchin
- holarrhenin, holarrhimin, holacetin,
- conain, conarrhimin, conimin.

Bộ phận dùng : Vỏ thân, hàm lượng alk. toàn phần :

≥ 2.5% (PP. cân / HP-TLC; Ấn Độ).

≥ 1% (theo conessin, PP. acid-base, DĐVN II).

303
 Me Me
N Me OH N Me

Me2 N Me2 N

conessin holarrhenin

Các alkaloid / MHT có khung steroid

304
• Bằng phản ứng với acid

(dịch MeOH + HCl đđ) cô cạn + H2SO4 đđ.  màu tím

thêm vài giọt nước: màu tím rõ và bền hơn.

• Bằng các thuốc thử chung

Dragendorff, Valse-Mayer, Bouchardat . . .

• Bằng thuốc thử Erdmann

alk. base + TT. Erdmann  màu vàng  xanh lục

305
1. Phương pháp cân (xem slide kế)

2. Phương pháp so màu (định lượng conessin)

Thực tế ít ứng dụng

3. Phương pháp acid – base / Ctmàu = TT. Erdmann

Kết quả alkaloid toàn phần
tính theo Conessin (≥ 1%; theo DĐVN)

4. Phương pháp HPLC : Kết quả chính xác hơn cả

306
 Bột vỏ thân MHT

NH3 CHCl3-EtOH
Bã dược liệu

Dịch CHCl3 - cồn

NaOH / CHCl3-EtOH
H2SO4

Dịch acid

NH3 / CHCl3
Lớp nước

Dịch CHCl3
NaOH / CHCl3
H2O kiềm dư

Na2SO4 nước dư

CÔ, CÂN Dịch CHCl3 khan

 Ctm: TT Erdmann ( xanh nhạt)
Bột vỏ thân MHT Định lượng = NaOH 0.1 N

NaOH CHCl3-EtOH (3:1)

Dịch alk. base Dịch alk. muối

HCl 2N

Dịch alk. muối H2SO4 0.1 N rửa lớp CHCl3 = H2O.

dư ch’. xác Gộp dịch H2O vào
NaOH CHCl3
H2O
Dịch alk. base Dịch alk. base

NaOH dư
 “antidysenterica” = trị kiết lỵ
• Hoạt chất chính : Conessin.
• Khi uống : có tác dụng diệt Entamoeba histolytica
(diệt cả dạng hoạt động lẫn dạng bào nang).
tiện dụng hơn emetin
• Khi tiêm : gây tê kèm hoại tử.
• Sử dụng : Uống dạng cao chiết vỏ thân, alk. toàn phần
alk. tinh khiết (Conessin.HCl / Conessin.HBr).
• Chủ trị : Trị tiêu chảy, kiết lỵ (trực khuẩn, amib)
309
 Cây thảo, sống nhiều năm, cao 2 m.

 Lá ở gốc xẻ lông chim lẻ, lá phía trên ngắn dần, xẻ 3

 Lá ngọn xẻ nhỏ, nguyên, hình mũi mác.

 Hoa to, tím nhạt, mọc thành chùm.

 Quả kiểu cà, hình trứng, dài 2 – 3 cm.

 Thịt quả có thể ăn được, nhưng toàn cây còn lại rất độc.

 Bộ phận dùng: Toàn cây trên mặt đất.

311
312
313
Solanum lacinatum và S. aviculare khó phân biệt với nhau;

Baylis (1954) đã nhận thấy:

• Solanum aviculare là loài nhị bội, (n = 23)

trái chín : đỏ hay đỏ cam; nhiều hạt (# 600 hạt / trái).

• S. laciniatum là loài tứ bội, (n = 46)

trái chín có màu xanh hay lục; ít hạt (# 200 hạt / trái).

314
• Thành phần chính:

glyco-alkaloid (khung steroid)

Lá (3%), thân (0.2-0.3%), rễ (0.8%), quả xanh (6%)

• Alkaloid chính:

Solasonin và Solamargin (genin = solasodin)

Ở lá : solasodin chiếm 1.2 – 1.6%

315
 H
N 26 25
21
22 27
18 20 23
11 12 O 24
19 17
13 16
1 9 8
2 14 15
10
4
H O 3 5 7
6

solasodin (genin)
Ngoài ra còn có
Rha
Glc solamargin • diosgenin
Rha

• β-solasonin
Glc
Gal -solasonin • γ-solasonin
Rha

316
 Solasodin glycosid của solasodin

(Solamargin, Solasonin…)

16-dehydro-
pregnenolon acetat

Progesteron

Prednisolon

11-Progesteron Prednison

Cortison
Cây Ô đầu là tên gọi chung của nhiều loài Aconitum
- A. napellus L. Ô đầu châu Âu
- A. chinense Paxt. Ô đầu Tr.Quốc
- A. fortunei Hemsl. Ô đầu Việt Nam
- A. carmichaeli Debx. * Xuyên Ô đầu
- A. kusnezoffii Reichb. * Thảo Ô đầu
đều thuộc họ Hoàng liên (Ranunculaceae).

Dược điển Trung quốc quy định dùng 2 loài Ô đầu *

(A. carmichaeli Debx. và A. kusnezoffii Reichb.)
 Các TLTK c a Trung quốc quy định :

• Ô ĐẦU = Xuyên ô (川乌; Radix Aconiti) là củ chính đã

phơi hay sấy khô của loài A. carmichaeli hái vào mùa thu.

• Ô ĐẦU CHẾ (Radix Aconiti Preparata) được chế từ Ô đầu:

ngâm Ô đầu / nước rồi đun (4-6 h) hay đồ (6-8 h)

• PHỤ TỬ (附子; Radix Aconiti Lateralis Preparata)

là củ con của loài A. carmichaeli được chế = nhiều cách
(Ví dụ: Cửu chưng cửu sái)

320
 Các TLTK c a Trung quốc quy định :

• Thảo ô (Radix Aconiti kusnezoffii) rễ củ chính của loài

Aconitum kusnezoffii, hái vào mùa thu khi thân tàn lụi.

• Thảo ô chế (Radix Aconiti Kusnezoffii Preparata)

được chế từ Thảo ô bằng nhiều cách khác nhau.

321
 Xuyên Ô
Phụ chú:
Ô Đầu (Radix Aconoti) là dạng thay đổi của thuốc này.
Thời xưa người ta không phân biệt được các loại phụ.
Ngày nay thì nhận ra hai loại.
Loại thuốc thứ nhất là Tứ Xuyên Phụ Tử hay Radix Aconiti Carmichaeli
(Xuyên Ô). Thuốc này cay, đắng, ấm, rất độc, và vào kinh Tim, Gan và
Tỳ. Nó dùng để trục phong thấp, trừ hàn, và giảm đau, chữa đau do
hàn thấp đình đọng, lạnh và đau ngực, bụng, nhức đầu và đau do chấn
thương. Ô Đầu thì tác dụng mạnh hơn là Phụ Tử khi dùng trừ hàn và
giảm đau, nhưng nó có độc và tính chất bổ kém hơn.
Liều lượng là 1.5-9g. Nó được nấu trước30-60 phút, trước khi cho các
loại thuốc khác trong toa vào nấu chung.
Loại thuốc thứ hai là Dã Phụ Tử (Thảo Ô, Radix Aconiti Kusnezoffii), nó
thường mọc hoang dã hơn là trồng, đặc tính và chủ trị giống như loại
thứ nhất, nhưng cả hai loại trên đều mạnh và độc hơn.
Thuốc này cũng ít được dùng.
322
• Cây thảo sống nhiều năm, cao < 1 m

• Rễ củ mọc thành chùm, có củ cái + nhiều củ con.

• Củ có hình con quay, giống đầu con quạ (Ô đầu)

• Lá mới mọc có hình tim tròn, khi già xẻ thùy sâu.

• Hoa mọc ở ngọn thân thành chùm dày, đẹp

- Ô đầu VN : hoa màu xanh lam  xanh tím.

- Ô đầu Âu, TQ : hoa màu tím  tím than.

325
326
327
Ô đầu có vết nối với thân cây (khác Phụ tử)
Phụ tử không có vết nối với thân cây (khác Ô đầu) 329
330
331
• Ở TQ có 167 loài Aconitum (44 loài dùng làm thuốc).
• Ở VN có loài Aconitum fortunei Hemsl. = Củ ấu tàu
mọc chủ yếu trên các vùng núi cao (Tây bắc).
• Bộ phận dùng: củ hái vào mùa thu, trước khi cây ra hoa.

- củ cái để nguyên, phơi / sấy khô (Ô đầu = Radix Aconiti)

- củ con chế  Phụ tử (Radix Aconiti Lateralis Preparata)

• Ô đầu : củ mẹ (củ chính của cây) đã phơi / sấy khô

• Phụ tử : củ con (của loài A. carmichaeli) đã chế biến
Diêm phụ = Sinh phụ Hắc phụ Bạch phụ

Củ to Củ trung bình Củ nhỏ

1. ngâm nước muối

1. ngâm nước + MgCl2 1. ngâm nước + MgCl2
và MgCl2

2. Phơi nắng. 2. đun sôi, thái mỏng 2. đun chín, bỏ vỏ đen

3. ngâm nước + MgCl2 3. thái mỏng, rửa kỹ

4. tẩm đường + dầu hạt

4. đồ, phơi khô.
cải, sao, rửa kỹ, phơi.

Củ ở ngoài đóng muối Phiến mỏng, nâu đen. Phiến mỏng, trắng ngà.
 Ô đầu VN Ô đầu TQ Ô đầu Âu

alk. Σ (0.3 – 0.8%) (0.3 – 0.8%) (0.2 – 3.0%)

alkaloid chính : (aconitin) > mesaconitin, hypaconitin

Ngoài ra còn : talatisamin, atisin, kobusin, higenamin...

HO OMe
MeO
O Benzoyl
aconitin :
Et N OH
HO
OAc
MeO OMe 336
Aconitin là một alkaloid diterpenoid phức tạp.
có cấu trúc diester (kém bền) từ :
một amino alcol (aconin) và hai acid (acetic, benzoic)

độc 5.000 ACONITIN

độc 10 Benzoyl Aconin Acid Acetic

độc 1 Aconin Acid Benzoic

337
1. Bằng thuốc thử chung

2. Bằng phản ứng huỳnh quang

Δ
alk.SO4 + resorcin / H2SO4 màu đỏ (h.quang xanh)

3. Bằng SKLM / CHCl3 – MeOH – NH3 (50 : 9 : 1)

thực hiện // chuẩn (mes)aconitin, hypaconitin

338
Nguyên tắc : bột Aconitum

NH4OH Et2O

Dịch ether

Rửa = nước

Dịch ether

cô cắn hòa / cồn-nước

alk / cồn-nước

Định lượng = HCl 0.1 N

chỉ thị màu : đỏ methyl + xanh methylen
339
Về độ độc (LD 50, IV, mg / kg chuột)
aconitin 0.20 hypaconitin 0.50
mesaconitin 0.30 3-Ac-aconitin 1.00
beiwutin 0.40 deoxy-aconitin 1.90

Aconitin rất độc : 1 – 5 mg đủ chết người lớn

Xuyên ô chứa 0.60% alk / Et2O

>> Diêm phụ chứa 0.15%

>> Hắc / bạch phụ chứa 0.05%

340
DĐVN II quy định
• Ô đầu, Phụ tử là các thuốc Độc A
• Phụ tử chế (Diêm / Hắc / Bạch phụ): Giảm độc A
• Hàm lượng alkaloid toàn phần trong:
- Ô đầu (củ cái) ≥ 0.30%
- Phụ tử (củ con) ≥ 0.60% (tính theo aconitin)
• Ô đầu, Phụ tử chủ yếu dùng ngoài (cồn xoa, trị đau nhức)
Có thể dùng uống (kháng viêm, giảm đau. Cẩn thận !).
• Phụ tử : vị thuốc hồi dương, khử phong hàn, dùng khi
trụy tim mạch ... Là vị thuốc quý (Sâm-Nhung-Quế-Phụ)
341
342
344
345
alk. Σ / rễ củ # 0.5%
Rễ củ Bách bộ :
O Me

O
H
H • trị ho, làm long đờm
5
6 4
H
• trị giun đũa, giun kim
Et N
O Me
• trừ chấy, rận, bọ mạt,
O
bọ chét cho súc vật
(H  β β) = tubero-stemonin
(H β  ) = tubero-stemonin LG
346
Gelsemium elegans Benth. Gelsemiaceae
Gelsemium elegans Benth. Gelsemiaceae

348
Lá ngón, Suối vàng, Đà lạt

349
Gelsemium elegans Benth. Gelsemiaceae
rễ cây Lá ngón (Gelsemium sempervirens)

351
352
Họ Lá ngón (Gelsemiaceae) là một họ thuộc bộ Long đởm
(Gentianales). Họ này hiện chỉ biết 2 chi là: Gelsemium và Mostuea.
• Chi Gelsemium có 3 loài
- 01 loài ở vùng Đông Nam Á và nam Trung Quốc (Lá ngón)
- 02 loài ở vùng Đông nam Hoa Kỳ, Mexico và Trung Mỹ.
• Chi Mostuea có 8 loài
Phân bố ở vùng nhiệt đới của Nam Mỹ, châu Phi và Madagascar.
Hai chi này trước đây được phân loại trong họ Mã tiền (Loganiaceae);
họ Gelsemiaceae (được mô tả từ 1994) khác Loganiaceae do
- thân cây Gelsemiaceae không có nhựa mủ (latex),
- hoa lưỡng tính với tràng hoa màu trắng / vàng; không có nhựa,
- lá kèm và các bầu nhụy hoa Gelsemiaceae to hơn ở Loganiaceae.

353
 cây Lá ngón (Đoạn trường thảo)

• Dây leo khá phổ biến ở rừng núi Việt Nam, Ấn Độ, Indonesia,
Lào, Malaysia, bắc Myanmar, bắc Thái Lan, Đài Loan,
nam Trung Quốc. Mọc ven rừng ở cao độ từ 200-2.000 m.
• Thân cây có khía. Lá nguyên, mọc đối, hình trứng, đầu nhọn,
nhẵn bóng. Hoa vàng mọc thành xim ở đầu cành, nách lá.
Quả nang, thon, dài, màu nâu. Cực kỳ độc !!!
• Giải độc lá ngón : giã nhỏ rau má, rau muống lấy nước uống,
hoặc uống nước phân trâu, bò (để nôn ra độc tố).
Đọc thêm : Gelsemium rankinii và Gelsemium sempervirens
là hai loài có nguồn gốc ở vùng Đông nam Hoa Kỳ.
354
cacotheline = nitro-bruci-quinone monohydrate

C21H21N3O7.HNO3.H2O=490.42 (as anhydride)

355