綜 論 高血脂治療的新時代：PCSK9抑制劑

高血脂治療的新時代：PCSK9抑制劑

陳龍

臺北醫學大學-部立雙和醫院神經科、中風中心、預防醫學暨社區醫學部

摘　要
多年來statin類藥物一直是高血脂的標準療法，但在臨床上有許多病人即使在積極治療下仍無
法達到理想的血脂濃度，或是對statin藥物耐受不佳，以致心血管相關風險居高不下。新的治療藥物
PCSK9 (proprotein convertase subtilisin/kexin type 9)抑制劑alirocumab及evolocumab的問世，標誌著高
血脂治療新時代的來臨，傳統藥物難以治療的高風險病人在接受PCSK9抑制劑治療後，有相當高比
例達到低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein-cholesterol［LDL-C］)的治療目標，心血管相關
風險隨之大幅降低，尤其是在患有家族性高膽固醇血症的病人。隨著藥物的進步，眼前面臨不同於
以往的挑戰，PCSK9抑制劑長期用藥安全性、LDL-C濃度過低是否會造成健康問題、最佳的LDL-C
治療目標為何，皆有待更多研究和使用經驗的累積來提供解答。

關鍵詞：低密度脂蛋白膽固醇、心血管疾病、高血脂症、家族性高膽固醇血症、PCSK9抑制劑

1. 背　　景 缺血性中風。高血脂症(hyperlipidemia)是重要
的心血管(cardiovascular〔CV〕)危險因子，台
許多因素會增加動脈粥狀硬化性心血 灣男性血中總膽固醇(total cholesterol〔TC〕)或
管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease 三酸甘油酯(triglyceride〔TG〕)過高的比例分
〔ASCVD〕)的風險，迄今研究最廣的是低 別為13%及21%4。血液循環中的LDL-C濃度升
密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein- 高很容易引起動脈粥狀硬化；各種研究證據都
1
cholesterol〔LDL-C〕) 。統整200多項試驗逾2 一致地證實了不論降LDL-C的機轉為何，降低
百萬受試者、追蹤超過2千萬人-年的綜合分析 LDL-C濃度可顯著降低CVD及相關死亡風險，
證實，血管暴露於LDL-C的狀況與ASCVD風險 足見血脂控制的重要性1, 5。
之間存在著對數線性關係，且其風險隨暴露時
間日久而增加1。 2. 血脂異常與中風
心血管疾病(cardiovascular disease
〔CVD〕)在全球仍是重大的公共衛生議題， 中風的成因很多，包含心因性的血栓栓
且為主要死亡原因2。根據2019年的資料，在台 塞或動脈粥狀硬化等。血脂異常(dyslipidemia)
灣每43分鐘有一人死於CVD，高居死因第四位 在中風的發病機制中扮演了多重的角色，較為
3
。CVD當中以ASCVD占大宗，包括：冠狀動 普遍認知的是血脂異常與缺血性中風或暫時性
脈疾病(coronary artery disease〔CAD〕)、周邊 腦缺血發作(transient ischemic attack〔TIA〕)
動脈疾病(peripheral arterial disease〔PAD〕)和 之間的關聯，然而與其他類型的中風，如出

通訊作者：陳龍醫師　臺北醫學大學-部立雙和醫院神經科、中風中心
E-mail: cjustinmd@gmail.com
DOI: 10.6318/FJS.202006_2(2).0002

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 高血脂治療的新時代：PCSK9抑制劑

血性中風的關聯較未有定論 6 。證據顯示，較 療，中強度(moderate-intensity)藥物則用於對高

低的LDL-C有助於降低缺血性中風或TIA的風 強度藥物有安全顧慮者及初級預防12, 13。然而，
險 (尤其是非心因性缺血性腦中風)，但較低的 病人接受治療後可能風險仍高。根據瑞典登錄
LDL-C可能與出血性中風的風險提高有關。 資料庫統計，實務運用statin類藥物做為次級預
針對4,731位曾有中風或TIA的患者進行之The 防時，約半數病人在追蹤期間發生ASCVD (包
Stroke Prevention by Aggressive Reduction in 含心肌梗塞、不穩定心絞痛、冠狀動脈血管再
Cholesterol Levels (SPARCL)試驗發現，statin治 造術或與CV相關死亡) 14 ；荷蘭的類似研究發
療相較於安慰劑有顯著較低的中風發生率風險 現，遵照治療指引接受治療的病人當中，有
比值(hazard ratio〔HR〕)為0.84，95%信賴區 46%未能達到LDL-C治療目標 15。此外，statin
間(confidence interval〔CI〕)為0.71−0.99，p = 類藥物可能引起肌肉病變和其他不良反應，如
0.037，出血性中風的發生率則較高(HR=1.68， 增加糖尿病罹病風險，以高強度藥物治療會進
8
95%CI=1.09−2.59) 。話雖如此，SPARCL試驗 一步推升風險，其運用因而受限，特別是在高
的事後分析(post hoc analysis)卻也發現，LDL-C 風險病人，如已有ASCVD者、家族性高膽固醇
治療目標達到<70 mg/dL的受試者有明顯較低的 血症(familial hypercholesterolemia〔FH〕)病人
中風風險，但出血性中風的風險沒有顯著上升 或糖尿病病人併有多重ASCVD危險因子12。
9
；另一個Treat Stroke to Target (TST)試驗也有 FH病人出生後即有LDL-C過高，若未經治
類似的發現，此試驗納入有顱內、外動脈狹窄 療，異形合子FH (heterozygous FH〔HeFH〕)
的缺血性腦中風病人、主動脈弓粥狀硬化斑塊 病患血漿LDL-C濃度常介於200−500 mg/dL，同
厚度達4毫米以上或有冠狀動脈心臟病病史，將 形合子FH (homozygous FH〔HoFH〕)病人則多
受試者分為低目標值LDL-C (<70 mg/dL)和較高 超過500 mg/dL，在某些族群(如早發性CVD)還
目標值LDL-C (90−110 mg/dL)兩組，追蹤約5年 會更高 16。然而，除了FH診斷不足外，即使確
後發現，達到較低的LDL-C目標值(<70 mg/dL) 診，在治療上也是力有未逮。取自西班牙登錄
可顯著降低重大心血管事件達26% (HR=0.74， 資料庫的SAFEHEART研究納入2,170位HeFH而
95%CI=57−0.95，p = 0.019)，但不會提高顱內 接受降血脂藥物治療的病人，在平均5年的追蹤
10
出血(intracranial hemorrhage〔ICH〕)的風險 。 期間只有11.2%的病人達標 17；此外，HoFH病
已知的是，一旦病人發生缺血性中風或TIA， 人對標準劑量的降血脂藥物治療反應不佳，即
其發生重大心血管事件或腦血管事件復發的 使將atorvastatin劑量提高至每日120−160毫克也
6
風險就明顯較高 ，故美國心臟協會(American 不能進一步提升抑制膽固醇合成的效果18。
Heart Association〔AHA〕)與美國中風協會
(American Stroke Association〔ASA〕)指引仍
4. Statin類藥物不耐受
然建議給予曾發生缺血性中風或TIA的病人的
statin治療，以減少中風和心血管事件的風險 一般咸認statin類藥物是預防與治療CVD的
11
。 基石，儘管如此，仍有部分病患無法耐受statin
治療伴隨的不良反應，長久下來影響了病人的
用藥配合度，此一情形稱為statin類藥物不耐受
3. 高血脂治療上的不足
(statin intolerance)19, 20。根據台灣全民健康保險
大量證據支持以statin類藥物用於ASCVD 資料庫的統計結果，有ASCVD病史或糖尿病的
的初級和次級預防，對於高風險病人，一般 病人當中，超過半數曾停用降血脂藥物，估計
建議使用高強度(high-intensity) statin藥物來治 約2成病人具有statin類藥物不耐受21；美國的研

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究發現，statin類藥物不耐受病人當中分別有約
25.5%及15.8%停藥或降低劑量，先前使用高強
度藥物者停藥後LDL-C提高35.6%22。
最常見而導致statin類藥物停藥的不良反應
包含肌肉及肝臟方面不良反應。Statin相關的肌
肉不良事件主要有4項臨床表現，包含肌肉疼
痛、肌肉病變、肌炎和橫紋肌溶解症。另外，
約有3%接受statin治療的患者會在治療的第一年
出現肝指數上升，但通常隨時間自行緩解而無
需停藥，statin誘發臨床上顯著的肝損傷則相當
罕見20。根據Chien等人發表的專家共識，若滿
足以下4種條件即可認定為statin類藥物停藥的
不良反應：(1) 透過至少2種statin評估耐受性，
其一於每日最低起始劑量，其次於任何劑量；
(2) 開始使用statin類藥物後出現令人不適的症狀
或實驗室檢驗結果異常；(3) 可逆的不良反應，
於停藥時緩解，重新給予時又再現不良反應；
20
(4) 排除其他的可能病因 。
這些研究說明statin無法滿足所有血脂異常
病人的需要，特別是FH病人、對statin治療反應
不佳或無法耐受的病人。我們需要更有效而安
全的治療方式，包括單獨使用做為statin類藥物
的替代治療或與statin類藥物併用，以降低CV
事件風險及改善治療成果。
5. PCSK9抑制劑概述
過去認為膽固醇運輸和恆定的過程僅發
生在細胞內部，主要是肝細胞，可將細胞膜
膽固醇維持在總量的5%左右，直到2003年發
現PCSK9 (proprotein convertase subtilisin/kexin
type 9)與FH的關聯性，揭開了一連串生物學的
23, 24
發現與後續治療藥物的開發
致FH病人LDL-C濃度嚴重升高的因素
以LDL受體(LDL receptor)基因突變為主，占
95%，另有4%為載脂蛋白B-100 (apolipoprotein
B-100〔apoB-100〕)基因突變，然而，Abifadel
等為嚴重高膽固醇血症的家族進行遺傳分析時
並未檢測到這些基因出現變化，反而在PCSK9
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高血脂治療的新時代：PCSK9抑制劑
發現功能獲得(gain of function)突變。其他研究
則在低LDL-C濃度的個體則發現PCSK9功能喪
失(loss of function)突變，比無突變者的LDL-C
濃度低約28−40%，冠心病與ASCVD風險低了
88%，且對健康無不良影響；而血液中完全沒
有PCSK9者LDL-C更是低至15−20 mg/dL23, 24。
廣泛的實驗證實PCSK9在膽固醇代謝扮演
中樞調節的角色。PCSK9主要由肝細胞合成與
分泌，與LDL受體(LDL receptor)結合後連同
LDL-C一同進入細胞，使LDL受體無法回收至
細胞表面再利用，以致無法有效移除循環中的
LDL粒子，進而使膽固醇濃度升高。基於此機
轉而發展出可與PCSK9結合的單株抗體，透過
抑制PCSK9使LDL受體得以回收至細胞膜而發
揮清除LDL的功能，達到降低LDL-C的效果。
PSCK9單株抗體(PCSK9抑制劑)在各類高風險
族群降低LDL-C的幅度介於55−72%，超過最
強的statin類藥物rosuvastatin在最大劑量下的功
效，並可減少ASCVD的發生。PCSK9抑制劑
適用於多種族群與狀況，不論是用於ASCVD病
人、HoFH/HeFH病人、單獨使用或與其他藥物
併用、有/無LDL受體基因缺陷，或是用於statin
類藥物不耐受病，LDL-C降低的幅度都相當
大。簡而言之，最初認為PCSK9是FH的第三種
病因，也是最罕見的病因，現在則成為可能適
用於各種病人做為控制血中膽固醇濃度的作用
標的23-25。
美國食品藥品管理局(FDA)已核准PCSK9
抑制劑alirocumab及evolocumab用於治療
ASCVD和FH病人。如今使用PCSK9抑制劑可
幫助60−80%在過去難以利用傳統藥物治療達
到治療目標的FH病人，達到治療指引中嚴格的
。 治療目標 25。PCSK9抑制劑以皮下注射方式給
藥，注射劑中含約為PCKS9百倍的單株抗體，
注射後數小時內可完全使循環中的PCSK9失去
活性而無法與LDL受體結合，於是有大量LDL
受體蓄積在肝細胞膜表面，加速LDL粒子的清
除，約一天後血中LDL-C濃度即大幅下降，脂
蛋白a (lipoprotein a)及TG也會明顯下降23, 25。
 高血脂治療的新時代：PCSK9抑制劑
6. P
 CSK9抑制劑的功效和安
全性
PCSK9抑制劑alirocumab及evolocumab的
效益在大型隨機對照試驗中得到充分驗證。
ODYSSEY Outcomes試驗對象為加入試驗前
1−12個月內曾發生急性冠狀動脈症候群(acute
coronary syndrome〔ACS〕)的18,924病人，在
高強度劑量或最大耐受劑量的statin治療下仍無
法有效控制血脂(包括LDL-C ≥70 mg/dL、非高
密度脂蛋白膽固醇〔non-high-density lipoprotein
cholesterol, non-HDL-C〕≥100 mg/dL，或apo-B
≥80 mg/dL)，以隨機分組雙盲的方式接受治
療，每2週注射一次alirocumab 75毫克或安
慰劑，維持盲性調整劑量至目標 LDL-C介於
26
25−50 mg/dL 。主要評估終點為包含CHD致
死、非致死性心肌梗塞、致死或非致死性缺血
性中風或不穩定心絞痛而需住院在內的綜合指
標。經過2.8年的中位追蹤期，alirocumab組有
9.5%發生綜合指標事件，安慰劑組則有11.1%
(HR=0.85，95%CI=0.78−0.93，p < 0.001)；兩
組分別有3.5%及4.1%的死亡率(HR=0.85，95%
CI=0.73−0.98)；alirocumab的絕對效益在基線期
27
LDL-C ≥100 mg/dL的病人最為明顯 。
FOURIER試驗納入27,564位曾發生心肌梗
塞、缺血性中風或有症狀的PAD病人，且在最
佳化的降血脂治療下LDL-C ≥70 mg/dL或non-
HDL-C ≥100 mg/dL，隨機分組接受皮下注射
evolocumab (每2週一次140毫克或每月一次420
28
毫克)或安慰劑治療 。主要評估終點為包含
CV相關死亡、心肌梗塞、中風、不穩定心絞
痛而需住院或冠狀動脈血管再造術在內的綜合
指標。在經過48週的治療後，evolocumab組的
中位LDL-C從92 mg/dL降至30 mg/dL，降幅比
安慰劑組高出59%，發生主要評估終點事件的
風險亦較低(9.8%比11.3%；HR=0.85，95%CI=
0.79−0.92，p < 0.001)29。
上述兩項試驗的比較結果如表1，顯示抑
制PCSK9可有效降低LDL-C，進而使CV相關的
風險下降 26-29 ，綜合分析亦證實PCSK9抑制劑
可改善CV預後 30-32。一項綜合分析彙整35項隨
機分組對照型試驗(n = 45,539，平均追蹤期85.5
週)，比較有無使用PCSK9抑制劑的差異時，發
現PCSK9抑制劑能降低心肌梗塞、中風及冠狀
動脈血管再造術的風險，全死因死亡率與CV死
亡率則和未使用PCSK9抑制劑者無顯著差異，
但基線期LDL-C濃度高的病人之全死因死亡風
險明顯降低( p = 0.038)30。匯集20項試驗67,237
位病人的資料，依降血脂藥物種類的不同進行
分層分析，發現接受PCSK9抑制劑治療24週後
比起安慰劑能使LDL-C多降53.9%，與ezetimibe
相比能降低30.2%，與ezetimibe和statin類藥物
相比能降低39.2%。在降低CVD風險方面，
PCSK9抑制劑相較於安慰劑及ezetimibe和statin
類藥物的勝算比(odds ratio〔OR〕)分別為0.86
和0.45，對於死亡率則無顯著影響31。彙整39項
隨機對照試驗，追蹤逾15萬人-年之綜合分析顯
示，抑制PCSK9對全死因死亡和CV相關死亡
並無統計上顯著作用，但分別可使心肌梗塞、
缺血性中風和冠狀動脈血管再造術的風險降低
20%、22%及17%32。
在ODYSSEY Outcomes和FOURIER兩項試
驗中，使用PCSK9抑制劑的病人並未出現嚴重
的安全性問題，不良事件發生率和安慰劑組大
致相當，但較常發生注射部位局部反應。儘管
如此，這類不良事件並不會增加停藥的風險 27,
29, 32
。綜合分析證實PCSK9抑制劑的耐受性良
好，不會提高出血性中風、神經認知方面的不
良事件、肌肉疼痛或橫紋肌溶解、罹患或惡化
糖尿病和肝指數升高之風險30, 32。
一項針對ODYSSEY Outcomes試驗次分
析，alirocumab使用4個月後達到極低 LDL-C治
療目標與出血性中風風險進行分析。結果顯示
使用alirocumab而達到較低的LDL-C濃度與出血
性中風之間無明顯關聯33。同樣的，evolocumab
治療導致出血性中風的風險與安慰劑組沒有明
顯差異(HR=1.16，95%CI=068−1.98) 29。神經
認知方面，一項針對14項第II或III期隨機對照
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 高血脂治療的新時代：PCSK9抑制劑

表1　ODYSSEY Outcomes與FOURIER試驗比較25-28

ODYSSEY Outcomes (n = 18,924) FOURIER (n = 27,564)

實驗組(人數) Alirocumab (9,462) Evolocumab (13,784)
對照組(人數) 安慰劑(9,462) 安慰劑(13,780)
收案條件 ● ≥40歲 ● 40-85歲
● 前1-12個月曾發生ACS ● 臨床明顯的ASCVD
● LDL-C ≥70 mg/dL或non-HDL-C ● LDL-C ≥70 mg/dL或non-HDL-C
≥100 mg/dL或apo-B ≥80 mg/dL ≥100 mg/dL
● 接受高強度或最大耐受劑量的statin ● 接受最佳化之降血脂治療
治療
受試者基本特性 Alirocumab組 安慰劑組 Evolocumab組 安慰劑組
年齡(年) 58.5 ± 9.3 58.6 ± 9.4 62.5 ± 9.1 62.5 ± 8.9
女性(%) 25.3 25.1 24.6 24.5
LDL-C (mg/dL) 平均92 ± 31 中位數92
中位追蹤時間(年) 2.8 2.2
療效結果
主要療效終點* HR=0.85 (95%CI=0.78−0.93); p < 0.001 HR=0.85 (95%CI=0.79−0.92); p < 0.001
第12個月LDL-C Alirocumab相較於安慰劑下降61.0% Evolocumab相較於安慰劑下降59%
安全性結果 (%)
任何AE 75.8 77.1 77.4 77.4
AE導致停藥 3.6 3.4 1.6 1.5
注射部位反應 3.8 2.1 2.1 1.6
神經認知障礙 1.5 1.8 1.6 1.5
出血性中風 <0.1 0.2 0.21 0.18
*ODYSSEY Outcomes試驗之主要終點為冠心病引起之死亡、非致死性MI、致死或非致死性缺血
性中風、因不穩定心絞痛而住院等綜合指標；FOURIER試驗之主要終點為CV相關死亡、MI、中
風、因不穩定心絞痛而住院及冠狀動脈血管再造術等綜合指標。
ACS: acute coronary syndrome; AE: adverse event; apo-B: apolipoprotein-B; ASCVD: atherosclerotic
cardiovascular disease; CI: confidence interval; CV: cardiovascular; HDL-C: high-density lipoprotein-
cholesterol; HR: hazard ratio; LDL-C: low-density lipoprotein-cholesterol; MI: myocardial infarction.

試驗共3,340位受試者的綜合分析顯示，接受 說是重大公共衛生問題，相應的血脂治療指引
alirocumab治療者發生神經認知相關之治療期間 應運而生，隨著新機轉治療藥物PCSK9抑制劑
的不良反應的比例低(≤1.2%)，且與控制組(安 的發展，新版的治療指引也針對其使用時機、
慰劑或ezetimibe)大致相當34。 使用方式與適用族群提出建議(表3)4, 6, 35-37。
綜觀現有的研究證據，權衡PCSK9抑制
劑相較於安慰劑或其他藥物的效果與安全性，
8. 未來方向
PCSK9抑制劑在整體臨床效益上確實展現優勢
(表2)32。 早先statin類藥物試驗已證明LDL-C降低
的臨床效益，在此基礎下建議急性冠心症病人

7. 臨
 床指引中對於PCSK9抑 以LDL-C <70 mg/dL為目標，IMPROVE-IT試
驗則證明加入非statin類藥物ezetimibe使LDL-C
制劑的建議
進一步降低可創造更大的臨床效益；後續研究
血脂異常及其伴隨的併發症對許多國家來 發現PCSK9抑制劑用於積極降低LDL-C的安全

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 高血脂治療的新時代：PCSK9抑制劑

表2　PCSK9抑制劑相較於安慰劑或其他降血脂藥物的安全性與有效性31

相似的安全性 較佳的療效
指標 風險比(RR) p-value 指標 風險下降 p-value
停藥率 1.04 0.40
心肌梗塞 20% <0.0001
神經認知AE 1.01 0.91
肝指數上升 0.94 0.34
缺血性中風 22% 0.0005
橫紋肌溶解症 0.90 0.58
新診斷糖尿病 1.00 0.97 冠狀動脈血管
17% < 0.0001
出血性中風 0.86 0.68 再造術
AE: adverse event; PCSK9: proprotein convertase subtilisin/kexin type 9; RR, risk ratio.

性高，臨床試驗證據支持將這類藥物用在對於 治療的成本效益等，都是不容輕忽的課題，需
最大耐受口服降血脂治療後LDL-C仍未能達標 要累積使用經驗並持續觀察研究。此外，迄今
25, 38, 39
(≥70 mg/dL)的高風險病人 。 的使用經驗以高風險族群為主，若要全面使用
或有研究者對LDL-C濃度過低提出安全上 於所有血脂異常的病人族群，仍有其證據力上
的顧慮，然而，在多項PCSK9抑制劑研究中 的不足與限制。
觀察到，在高心血管風險的病人，LDL-C大幅
降至低於25 mg/dL伴隨著更低的ASCVD發生
參考文獻
率，且在短期內(最短四週)不會對健康造成不
良影響 18；ODYSSEY Outcomes試驗以25−50 1. Ference BA, Ginsberg HN, Graham I, et al.
mg/dL為目標調整劑量，FOURIER 試驗中， Low-density lipoproteins cause atherosclerotic
以evolocumab治療48週後，分別有87%、67% cardiovascular disease. 1. Evidence from
及42%的病人之LDL-C降至70、40及25 mg/dL genetic, epidemiologic, and clinical studies.
以下，這兩項試驗的中位追蹤期都超過2年， A consensus statement from the European
而受試者並未出現嚴重不良事件，為LDL-C治 Atherosclerosis Society Consensus Panel. Eur
27, 29
療目標下修提供了一些立論基礎 。此外， Heart J 2017; 38: 2459-2472. doi: 10.1093/
比較不同的LDL-C治療目標之TST試驗，追 eurheartj/ehx144.
蹤5.3年發現，LDL-C低目標(<70 mg/dL)和高 2. Roth GA, Johnson C, Abajobir A, et al. Global,
目標(90−110 mg/dL)組中發生ICH的比例在分 regional, and national burden of cardiovascular
別為1.2%和1.0%，未達到統計上的顯著差異 diseases for 10 causes, 1990 to 2015. J Am
(HR=1.17，95%CI=0.53−2.62，p = 0.70)；新 Coll Cardiol 2017; 70: 1-25. doi: 10.1016/
診斷糖尿病的風險亦無明顯差別(HR=1.33， j.jacc.2017.04.052.
95%CI=0.97−1.84，p = 0.076)10。儘管如此，這 3. 行 政院衛生福利部統計署108年死因統計
些發現仍需要長期的驗證性臨床試驗來確認更 結果分析 https://dep.mohw.gov.tw/DOS/cp-
低的LDL-C治療目標對病人的好處38。 4927-54465-113.html (Assessed in June 20,
2020)

9. 結　　語 4. Li YH, Ueng KC, Jeng JS, et al. 2017 Taiwan
lipid guidelines for high risk patients. J Formos
就現有的證據看來，PCSK9抑制劑有其臨 Med Assoc 2017; 116: 217-248. doi: 10.1016/
床價值，但長期使用PCSK9抑制劑的安全性、 j.jfma.2016.11.013.

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 高血脂治療的新時代：PCSK9抑制劑

表3　各國指引針對PCSK9抑制劑的建議

治療指南 建議
1. 對於有臨床ASCVD且經判斷為極高風險的病人，以最大耐受劑量statin類藥
物加上ezetimibe做為最大耐受降LDL-C療法治療後，若其血脂控制仍欠佳
(LDL-C ≥70 mg/dL或non-HDL-C ≥100 mg/dL)，在與病人討論其效益、安全性
美國AHA/ACC 與治療費用後，可考慮加上PCSK9抑制劑治療。(COR IIa、LOE B-NR)
治療指引35 2. 30至75歲的HeFH病人經最大耐受降LDL-C療法治療後LDL-C ≥100 mg/dL，可
考慮加上PCSK9抑制劑。(COR IIb、LOE B-R)
3. 40至75歲、基期LDL-C ≥220 mg/dL的病人接受最大耐受降LDL-C療法治療後
LDL-C ≥130 mg/dL，可考慮加上PCSK9抑制劑。(COR IIb、LOE C-LD)
1. 對於有ACS且以最大耐受劑量的statin加上ezetimibe治療而LDL-C仍未達標的
病人，應考慮在發生ACS事件後及早加上PCSK9抑制劑。若可行，在該次住
院期間開始給藥。(COR IIa)
2. 做為次級預防時，對於以最大耐受劑量statin加上ezetimibe仍未能達到治療目
歐洲ESC/EAS
標的極高風險族群，建議併用PCSK9抑制劑。(COR I)
治療指南6
3. 對於以最大耐受劑量statin加上ezetimibe仍未能達到治療目標的極高風險之FH
病人(有ASCVD或另一主要危險因子)，建議併用PCSK9抑制劑。(COR I)
4. 以最大耐受statin加上ezetimibe治療4–6週後仍未能達到LDL-C治療目標時，建
議併用PCSK9抑制劑。(COR I)
英國NICE臨床 建議用於處於極高的MI或中風風險的病人，包括：
治療指南：對 1. 原發性HeFH病人但無CVD，LDL-C持續維持在約193 mg/dL以上。
statin 類藥物治 2. 原發性HeFH病人併有CVD，LDL-C 持續維持在約135 mg/dL以上。
療無效時使用 3. 原發性非FH或混合型血脂異常的CVD高風險族群，包括有ACS病史的病人、
PCSK9抑制劑 LDL-C持續維持在約155 mg/dL以上者。
之建議36 4. 極高風險族群伴隨心血管事件復發，且LDL-C在約135 mg/dL者。
1. 對於HoFH的病人，可考慮使用LDL血液分離術與PCSK9抑制劑或MTP抑制劑
日本JAS治療 併用治療。(建議等級A)
指南37 2. 對於對藥物治療有抗性的嚴重HeFH病人，可考慮使用PCSK9抑制劑和LDL血
液分離術併用治療。(建議等級A)
建議下列經嚴格篩選的病人考慮使用PCSK9抑制劑：
1. FH病人。(COR I、LOE A)
台灣高風險病人
3 2. 對statin類藥物有產生阻抗性者(CVD患者在使用最大耐受劑量之statin ±
血脂指引
ezetimibe後仍無法達到LDL-C目標值)。(COR IIa、LOE B)
3. SI病人。(COR IIa、LOE B)
1. 針對高風險(有心血管疾病病史或有其他未受控制的心血管危險因子)及非常
高風險(有急性心肌梗塞、家族型高血脂症、糖尿病、慢性腎功能不全第三期
以上、複發性心血管疾病或使用statin仍須接受再灌流治療、多重血管疾病)
台灣腦中風學會
族群，在接受statin治療後LDL-C仍≥70 mg/dL (1.8 mmol/L)時，建議可以加上
腦血管疾病血脂
ezetimibe，但若LDL-C仍未能達標，合併或單獨使用PCSK9 inhibitor是合理
異常治療指引40
的。(COR IIa、LOE B)
2. Statin不耐受的非家族性高膽固醇血症，使用PCSK9 inhibitor是合理的。(COR
IIa、LOE B)
ACS: acute coronary syndrome; AHA/ACC: American Heart Association/American College of
Cardiology; ASCVD: atherosclerotic cardiovascular disease; COR: class of recommendation; CVD:
cardiovascular disease; ESC/EAS: European Society of Cardiology/European Atherosclerosis Society;
FH: familial hypercholesterolaemia; HDL-C: high-density lipoprotein-cholesterol; HeFH: heterozygous
familial hypercholesterolaemia; HoFH: homozygous familial hypercholesterolaemia; JAS: Japan
Atherosclerosis Society.; LD: limited data; LDL-C: low-density lipoprotein-cholesterol; LOE: level of
evidence; MTP: microsomal triglyceride transfer protein; NICE: National Institute for Health and Care
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A New Era of Treatment for Hyperlipidemia:

PCSK9 Inhibitor
Lung Chan

Department of Neurology, Stroke Center, Department of Preventive Medicine & Community Medicine,
Taipei Medical University-Shuang-Ho Hospital and Taipei Neuroscience Institute, Taipei, Taiwan.

ABSTRACT
Statins have long been the standard treatment for hyperlipidemia. However, risks of cardiovascular (CV)
events remain high for those who are unable to reach the low-density lipoprotein-cholesterol (LDL-C) target
despite maximally tolerated lipid-lowering therapy, as well as those with statin intolerance. The advent of
proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) inhibitors, namely alirocumab and evolocumab,
marked a new era of lipid-lowering therapy. It has been shown that after receiving PCSK9 inhibitor, a
large proportion of high-risk patients who are refractory to conventional therapy, especially those with
familial hypercholesterolemia (FH), can achieve LDL-C treatment goal with further reduction in CV risks.
Questions have been raised regarding the long-term safety of PCSK9 inhibitor, health issues associated with
very low LDL-C level, and the optimal LDL-C target. More studies and clinical experiences are needed to
provide answers to these questions.

Keywords: L ow-density lipoprotein-cholesterol, cardiovascular disease, hyperlipidemia, familial

hypercholesterolemia, PCSK9 inhibitor.

Corresponding author: Dr. Lung Chan, Department of Neurology, Stroke Center, Taipei Medical University-Shuang-Ho
Hospital, Taipei, Taiwan.
E-mail: cjustinmd@gmail.com

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