綜 論 高三酸甘油脂與腦血管疾病

高三酸甘油脂與腦血管疾病

鄭建興、湯頌君

台大醫院神經部暨腦中風中心

1. 前　　言 粒(chylomicron)，這是最大的脂蛋白顆粒，
主要由TG組成，佔80%-95%。乳糜微粒進入
三酸甘油脂(triglyceride〔TG〕)雖被 腸系膜間的淋巴管而運輸至胸管，再進入血
認為是動脈硬化心血管疾病(atherosclerotic 液循環。在血液中，血中的apoC-II、ApoC-
cardiovascular disease〔ASCVD〕)的重要危險 III、ApoE與乳糜微粒結合，形成富含TG的脂
1, 2
因子 ，但臨床被重視程度不如總膽固醇、 蛋白(triglyceride rich lipoprotein〔TRL〕)，乳
低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein 糜微粒被血管壁的內皮細胞上的脂蛋白脂肪
cholesterol〔LDL-C〕)、高密度脂蛋白膽固醇 酶(lipoprotein lipase〔LPL〕)水解，產生游離
(high density lipoprotein cholesterol〔HDL-C〕)， 脂肪酸(free fatty acid〔FA〕)和乳糜微粒殘體
主要原因在於過往的研究，降低TG的藥物， (chylomicron remnant)。TG也會由其他非脂肪
包括fibrates、niacins等，效果不若以statin降低 類食物轉換來，譬如碳水化合物，當吃進去的
LDL-C可明顯減少ASCVD，特別是在中風的 熱量超過身體所需時，TG就會上升6。
預防效果並不顯著 3, 4 。2019發表的REDUCE- LPL主要是在需要游離FA供給能量的組
IT (Reduction of Cardiovascular Events with 織細胞中合成，包括心臟、脂肪組織和骨骼
5
Icosapent Ethyl–Intervention Trial)試驗 ，以含 肌肉。LPL被運送內皮細胞表面，這過程需
EPA (eicosapentaenoic acid)為主的魚油降TG，顯 要lipase maturation factor 1協助，缺乏lipase
示可明顯減少心肌梗塞、腦中風與心血管死亡 maturation factor 1會導致嚴重的高三酸甘油酯
風險將近25%，美國FDA也於2019年底核准此 血症(hypertriglyceridemia)。LPL需要apoC-II活
新藥上市。本文回顧TG的代謝，與動脈粥狀硬 化，但也受到apoC-III、apoA-V、angiopoietin-
化關係、TG與心臟疾病、中風相關的研究，及 like proteins 3 and 4等的調控抑制。游離FA可與
重要降低TG的藥物試驗。 甘油重新合成為TG，儲存在脂肪組織中。當身
體需要FA作為能源時，升糖素會促使脂蛋白脂
肪酶分解TG，釋放游離FA。腦細胞無法直接
2. 三酸甘油脂的代謝
使用FA作為能源，TG中的丙三醇會被轉化為
TG即中性脂肪，是由一個甘油分子 葡萄糖，而FA也可在肝中轉化為大腦可利用的
和三個脂肪酸分子合成，當進食後食物中 酮體(ketone bodies)，提供腦細胞作為能源使用
1, 7
的脂肪被小腸吸收，內含的TG與載脂蛋白 。
(apolipoprotein〔apo〕) B-48結合形成乳糜微 乳糜微粒在卸下大部份的TG後，轉變成

通訊作者：鄭建興醫師　台大醫院神經部暨腦中風中心
E-mail: jsjeng@ntu.edu.tw
DOI: 10.6318/FJS.202006_2(2).0003

119
 高三酸甘油脂與腦血管疾病

較小的乳糜微粒殘體，乳糜微粒殘體所負載的
主要為膽固醇，運送目的地為肝臟。進入肝臟
後與肝細胞上的低密度脂蛋白受體(low density
lipoprotein receptor〔LDLR〕)或LDLR相關蛋
白結合，將富含膽固醇酯(cholesteryl esters)和
apoE的乳糜微粒殘留從循環系統中清除。TG
可由肝細胞中的游離FA和甘油合成，然後與
apoB一起形成極低密度脂蛋白(very low density
lipoprotein〔VLDL〕)。在肝細胞分泌過程中，
ApoC-I、apoC-II、apoC-III和apoE添加到VLDL
的表面。分泌後，VLDL在血漿中被LPL水
解，變成較小的VLDL，再變成中等密度的脂
蛋白(intermediate-density lipoprotein〔IDL〕)。
一部分IDL被肝細胞吸收並分解代謝，另一部
分IDL則經由LPL和肝甘油三酯脂肪酶(hepatic
1, 8
triglyceride lipase)進一步分解代謝生成LDL 。
代謝中，TRL經由LPL和膽固醇酯轉運蛋白
(cholesterol ester transporter protein〔CETP〕)水
解成TRL殘餘物(TRL remnant)、小而密度高的
LDL (small and dense〔sd-LDL〕)、HDL3、氧
化的游離FA等，這些會增加活性氧類(reactive
oxygen species〔ROS〕)的生成與降低內皮
細胞的一氧化氮(NO)釋放，並調節一些分子
(ICAM-1，VCAM-1和NLRP-1)的表現，進而影
響內皮細胞功能。TRL及其產物會滲透到血管
壁內，促使發炎反應，使得單核細胞活化、粘
附和遷移，巨噬細胞會吞噬TRL-R中的TG或膽
固醇，形成泡沫細胞(foam cell)，從而發展成動
脈粥狀硬化斑塊的核心11, 12。
一個包括6個橫斷研究21,587病人，探討
總頸動脈內膜中層厚度(common carotid artery
intima-media thickness〔CCA-IMT〕)與TG相
關的統合分析，在調整年齡、性別後，CCA-

3. 高
 三酸甘油脂與動脈粥狀 IMT與TG濃度有非線性的正相關存在，即使是
在不同LDL-C濃度仍存在相關 13。另外，利用
硬化
大量人數所進行的DNA序列分析比較基因變
根據TG血漿濃度，可分為正常(<150 mg/ 異與疾病關連，即孟德爾隨機分析(Mendelian
dL或1.7 mmol/L)、輕至中度(150-500 mg/dL或 randomization analyses) 14。已知基因中的一些
1.7-5.6 mmol/L)、重度(500-885 mg/dL或5.6-10.0 變異會影響血脂濃度，血脂濃度改變會導致
mmol/L)、嚴重(>885 mg/dL或10.0 mmol/L)的 ASCVD的發生，因此跳過血脂濃度測量，直接
高三酸甘油脂血症。根據Copenhagen General 評估這些基因的變異與ASCVD之間的關係。
Population Study，84,177名成人的血漿TG濃 研究方法為選取會影響血脂的主要SNP (single
度，嚴重的高三酸甘油脂血症僅佔0.1%，多與 nucleotide polymorphism)，比較ASCVD病人與
控制不良的糖尿病、酒癮或單基因突變(LPL、 正常人的SNP變異度，結果顯示增加一個標準
APOC2、APOA5、LMF1、GPIHBP1、GPD1 差的LDL-C濃度會增加113%心肌梗塞發生( p =
等)相關，輕至中度高三酸甘油脂血症佔27%， 10 −10 )，增加HDL-C濃度不影響心肌梗塞發生
可能是基因與環境因子或一些疾病一起影響， ( p = 0.63)，而增加一個標準差的TG濃度會增加
包括肥胖、糖尿病、過度飲酒、腎病、甲狀腺 54%心肌梗塞發生( p = 10−8)15, 16。
功能低下、paraproteinemia、系統性紅斑狼瘡、 另一個收錄654,783參與者(包括91,129位
高碳水化合物食物、藥物(如corticosteroid、 冠心症病人)的孟德爾隨機分析，評估降低TG
estrogen、tamoxifen、thiazides、bile acid- 與降低LDL-C的臨床益處，apoB脂蛋白同時含
9-11
binding resins、antiretroviral regimens等)等 。 有膽固醇與TG，而TG濃度受LPL基因變異影
高三酸甘油脂血症只是代表較易發生 響，LDLC濃度受低LDLR基因變異影響，因此
ASCVD的標記，或是直接與動脈硬化生成相 去計算在每單位apoB脂蛋白濃度的變化的LPL
關，一直有些爭論。但病生理機制關於TG的 與LDLR基因變異度對心血管疾病風險，結果

120
 高三酸甘油脂與腦血管疾病
顯示TG降低LPL基因的遺傳變異和LDL-C降低
LDLR基因的遺傳變異無明顯差別，由此推論
降TG與降LDL-C對於apoB脂蛋白濃度的降低一
樣重要17。
4. 高
 三酸甘油脂與心臟疾
病、中風相關研究
包含29個在西方國家進行前瞻研究的統
合分析，高三酸甘油脂血症的冠狀動疾病的校
正後勝算比(odds ratio〔OR〕)為1.72 (95%CI=
18
1.56-1.90) 。26個在亞太地區進行前瞻研究
的統合分析，每增加1個標準差的log TG值，
冠心症的風險比值(hazard ratio〔HR〕) =1.56
(95%CI=1.20-2.03)，中風的HR=1.35 (95%CI=
1.00-1.83)；而TG濃度值在前1/5的民眾比上
後1/5的民眾，中風的HR=1.97 (95%CI=1.52-
2.55)19。
2009年發表涵蓋31個流行病學觀察研究的
統合分析，每增加1個標準差的TG會增加10%
的中風發生(95%CI=1.07-1.13) 20。2010年發表
包涵64個隨機試驗(n=195,488)的統合分析，基
礎TG值每增加10 mg/dL會增加5.5%的中風發生
(95%CI=1.03-1.07)。但當年的分析無法顯示以
藥物(包括fibrate、niacin等)降低TG可顯著減少
21
中風發生 。
美國的一個健康資料庫Optum Research
Database，選取年齡>45歲有糖尿病或ASCVD、
有使用statin治療病人，選取兩組比較，一組
是高TG (200-499 mg/dL)，另一組是正常TG
(<150 mg/dL)與HDL-C (>40 mg/dL)，平均追蹤
42個月，相對於正常TG組，高TG組有較多的
血管事件發生(心肌梗塞HR=1.35，95%CI=1.19-
1.52；中風HR=1.27，95%CI=1.14-1.42)，較高
的健康照護支出(成本比=1.15，95%CI=1.08-
22
1.21) 。
多數的研究是以空腹TG為主，在Copenhagen
City Heart Study納入13,956居民的社區追蹤研
究，每增加非空腹的TG 89 mg/dL (1 mmol/L)，
調整後發生缺血性中風的風險增加15% (HR=
1.15，95%CI=1.09-1.22)23，對於心肌梗塞、缺
血性心臟病、全原因死亡也看到類似結果 24。
有些理論認為非空腹的TG更能代表來自乳糜微
粒與VLDL的剩餘成分，易穿透內皮細胞，增
加動脈硬化發生。
PERFORM (Prevention of Cerebrovascular
and Cardiovascular Events of Ischemic Origin
With Terutroban in Patients With a History of
Ischemic Stroke or Transient Ischemic Attack)
與SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive
Reduction in Cholesterol Levels)兩個試驗，在
積極以statin控制LDL-C，仍有約10%病人存
在剩餘血脂異常(residual dyslipidemia)包括TG
>150 mg/dL或HDL-C <40 mg/dL，追蹤2-5年
後，剩餘血脂異常病人仍會增加23%-24%的
心 血 管 疾 病 發 生 25。 另 一 個 研 究 分 析 ≧ 4 5 歲
成人，以statin控制LDL-C在40-100 mg/dL，
再分成14,481名的正常TG組(<150 mg/dL)，
以及2,702名高TG組(200-499 mg/dL)，追蹤
結果顯示高TG組有較高的非致死心肌梗塞
(RR=1.20，95%CI=1.00-1.45)、冠狀動脈重建
術(RR=1.18，95%CI=1.00-to 1.40)，但中風差
異不大(RR=1.09，95%CI=0.89-1.33)26。
針對TG是否與特定的中風亞型相關的議
題，一個病例對照研究比較492名缺血中風與
492名對照組，無法顯示TG與缺血性中風及
其亞型相關 27。另一個單一醫院的中風登錄研
究(n=1,049)，相較於非大動脈粥狀硬化(large
artery atherosclerosis〔LAA〕)的缺血中風，
LAA病人TG增加的OR為2.69 (95%CI=1.44-
5.02)，non-HDL的OR=2.39 (95%CI=1.40-
4.11)，LDL-C反而無關 28。此外，以孟德爾隨
機化(Mendelian Randomization〔MR〕)研究
(16,851名中風組，32,473名對照組)血脂與缺
血性中風及其亞型的相關性，發現LDL-C與大
動脈粥狀硬化為正相關，HDL-C與小動脈梗塞
(small vessel occlusion〔SVO〕)為負相關，但
無法顯示TG與缺血性中風及其亞型有相關29。
121
 高三酸甘油脂與腦血管疾病
5. 降低三酸甘油脂藥物試驗
5.1 Fibrates
Fibrates (包括gemfibrozil、bezafibrate、
fenofibrate、fenofibric acid等)可刺激PPAR-α受
體，此會調控血脂代謝，降低TG 20-50%、提
高HDL-C 10-20%、可能增加LDL-C 10-15%。
以單一fibrates不包括statin的臨床試驗，包括
HHS (Helsinki Heart Study)、VA-HIT (Veterans
Affairs High-density lipoprotein Intervention
Trial)、BIP (Bezafibrate Infarction Prevention
study)與FIELD (Fenofibrate Intervention and
30-33
Event Lowering in Diabetes)等試驗 ，多數的
結果呈現fibrates可明顯降低非致死心肌梗塞，
但對中風降低不很明顯。在FIELD試驗的次分
析，當HDL-C <40 mg/dL則fibrate降低血管事件
的效果更明顯33。在另一試驗ACCORD (Action
to Control Cardiovascular Risk in Diabetes)也顯
示當TG ≧204 mg/dL且HDL-C ≦34 mg/dL時，
34
fenofibrate減少血管事件的效果明顯 。
一個統合分析納入6個試驗，顯示fibrate只
對高TG (>200 mg/dL)或∕且HDL-C (<40 mg/
dL)可降低未來心血管疾病，對於無高TG且低
HDL-C 的人則完全明顯降低未來心血管疾病
35
。以fibrates為心血管疾病與中風的次級預防
治療的統合分析，納入13個試驗(11個為冠心
症、2個為中風) 16,112受試者，fibrates除了能
降低心肌梗塞發生(相對危險性，relative risk
〔RR〕為0.86，95%CI=0.80-0.93)，對於中
風(RR=1.03，95%CI=0.91-1.16)、全原因死亡
3
(RR=0.98，95%CI=0.91-1.06)則改變不顯著 。
5.2 菸鹼酸(nicotinic acid, niacin)
菸鹼酸即維他命B3，用於血脂治療已逾
40年，可使TG降低20-40%，LDL-C降低15-
18%，HDL-C提高約25%。確切作用機制仍不
明確，降低TG可能是菸鹼酸可抑制脂肪組織中
非酯化的FA釋放，肝臟的攝取就會減少及肝臟
122
中TG形成也減少。增加HDL-C可能是會刺激肝
臟ApoA1合成。
在納入23個隨機試驗、39,195名參與者的
統合分析，niacin的中位劑量為每日2克，niacin
無法降低總死亡率(RR=1.05，95%CI=0.97-
1.12)、心血管疾病死亡率(RR=1.02，95%CI=
0.93-1.12)、心肌梗塞(RR=0.93，95%CI=0.87-
1.00)、中風(RR=0.95，95%CI=0.74-1.22) 36。
使用niacin有較高的副作用，包括胃腸不適
(RR=1.53，95%CI=1.23-1.90)、肌肉骨骼不適
(RR=1.24，95%CI=1.09-1.42)，特別是常發生
皮膚潮紅(RR=18.6，95%CI=2.52-137.3)37，所
謂「菸鹼酸潮紅」(niacin flush)是皮膚會產生搔
癢、發紅、甚至刺痛的症狀，症狀持續約30-60
分鐘。
5.3 魚油與Omega‑3脂肪酸
Omega-3多元不飽和脂肪酸(ω-3 or n-3
polyunsaturated fatty acid〔n-3 FA〕)包括α-亞
麻酸(α-linolenic acid〔ALA〕)、20碳5烯酸
(eicosapentaenoic acid〔EPA〕)、22碳6烯酸
(docosahexaenoic acid〔DHA〕)，ALA主要來
自植物油，而EPA與DHA則來在魚油。n-3 FA
的作用可能與PPAR (peroxisome proliferator-
activated receptor)相關，PPAR可調節肝臟、脂
肪組織、發炎細胞的基因表達。ω-3 PUFA與
PPAR結合後會影響脂肪組織的代謝和發炎細
胞因子的產生，會降低TG和提胰島素敏感性。
此外，n-3 FA可抑制NFkB (nuclear factor kappa-
light-chain enhancer of activated B cells)活化，
因此影響NFkB對cyclooxygenase-2、inducible
nitric oxide、tumor necrosis factor (TNFa)等基因
的表現與發炎反應。n-3 FA有抗發炎作用，會
摻入細胞膜取代arachidonic acid (AA)，減少ω-6
AA衍生物，如prostaglandin E2、thromboxane
A2、leukotrienes等發炎物質。此外，n-3 FA具
有改善NO合成與內皮細胞功能、穩定動脈硬化
斑塊等38, 39。
使用高劑量的n-3 FA平均TG下降約30%，
 高三酸甘油脂與腦血管疾病

2017年發表的台灣多中心隨機試驗，研究高劑 0.88 (95%CI=0.75-1.04)，中風的RR為0.95

量n-3 FA對於高TG病人的有效性，納入253名 (95%CI=0.61-1.47) 45 。在日本進行的JELIS
TG在200-1,000 mg/dL病入，給予高劑量ethyl (Japan EPA Lipid Intervention Study)研究，納入
ester ω-3 FA (Omacor®，1克魚油含460毫克 18,645名高膽固醇的病人(總膽固醇 >250 mg/
EPA、380毫克DHA)，分為三組，一組每日2 dL)，一組接受低中強度statin (每日pravastatin
克、一組每日4克、一組為安慰劑，治療8週。 10-20毫克或simvastatin 5-10毫克)合併每日1.8
結果顯示，每日4克組的TG下降32.1%、每日2 克的EPA，另一組單用statin，平均追蹤4.6年，
40
克組的TG下降29.7% 。 兩組的LDL-C皆平均下降約25%，而TG下降在
包含19個觀察性研究的統合分析顯示，多 合併statin與EPA使用組為9%，高於單用statin
食用魚類可明顯減少冠心症的發生(RR=0.86， 的4%。相較於單用statin，合併使用statin與
95%CI=0.81-0.92) 41。一個在荷蘭進行的長期 EPA可明顯降低19%的ASCVD發生(HR=0.81，
世代研究，21,342居民追蹤11.3年，魚類食用 95%CI=0.69-0.95，p = 0.011)，但中風無明顯差
量前1/4與後1/4相比，冠心症死亡率下降48% 異(HR=1.02，95%CI=0.91-1.13)46，次分析顯示
(HR=0.52，95%CI=0.28-0.95)，而EPA+DHA 在合併TG<150 mg/dL與HDL≧40 mg/dL時療效
食用量前1/4與後1/4相比，冠心症死亡率也 更明顯47。JELIS臨床試驗的次分析顯示，在已
明顯降低(HR=0.51，95%CI=0.27-0.94) 42。另 有腦中風病患使用pure EPA可降低再次中風的
一個在丹麥進行的長期世代研究，57,053位 風險(HR=0.80；95%CI=0.64-0.997)48。另一個
年齡50-65歲居民，經13.5年追蹤有1,879位 在荷蘭進行的試驗，納入4,837位有心肌梗塞病
缺血中風發生，n-3 FA食用量前1/4與後1/4 人，添加n-3 FA (EPA與DHA每日400毫克)並不
相比，缺血中風發生無明顯變化(HR=1.06， 會降低主要心血管事件49。納入1999-2014年10
95%CI=0.93-1.20)，但在LAA明顯減少 個隨機試驗、77,917參與者的統合分析，添加
(HR=0.69，95%CI=0.50-0.95)，SVO變化不大 n-3 FA (EPA 226-1800毫克)並不會降低心血管疾
(HR=1.06，95%CI=0.87-1.30)，心因性梗塞反 病與中風(HR=1.03，95%CI=0.93-1.13)發生50。
而上升(HR=2.50，95%CI=1.38-4.53)43。將CHS 近2年有3個重要試驗發表於新英格蘭期
(Cardiovascular Health Study)、NHS (Nurses’ 刊，包括ASCEND (A Study of Cardiovascular
Health Study)、HPFS (Health Professionals Events in Diabetes)51、VITAL (VITamin D and
Follow-Up Study)三個研究聯合的長期追蹤， OmegA-3 TriaL)52與REDUCE-IT5，ASCEND試
共953位缺血中風發生，DHA食用量前1/4與 驗納入15,480名40歲以上有糖尿病但無ASCVD
後1/4相比，缺血中風發生減少(HR=0.80， 的病人，介入組每日使用1克魚油(包含840毫
95%CI=0.63-1.00)，LAA明顯減少(HR=0.53， 克n-3 FA、460毫克EPA、380毫克DHA)，平
95%CI=0.34-0.82)，心因性梗塞改變不大 均追蹤7.4年，無法顯示可明顯減少嚴重血管
44
(HR=1.09，95%CI=0.69-1.72) 。 事件(心肌梗塞、缺血中風、TIA、血管死亡)
較早之前的大型試驗探討n-3 FA是否能 發生(RR=0.97，95%CI=0.87-1.08)，包括缺血
減少血管疾病發生，在義大利進行的GISSI-P 中風(RR=1.01，95%CI=0.84-1.22)、心肌梗塞
(Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza (HR=0.93，95%CI=0.76-1.14) 51。VITAL試驗
nell’Infarto Miocardico Prevenzione)試驗， 納入25,871位無心血管疾病與癌症成人，給
納入11,324病人，近3個月有心肌梗塞病史， 予維生素D3 (每日2000 IU)和魚油(每日1克，
n - 3 FA 每 日 服 用 1 克 ， 結 果 顯 示 主 要 試 驗 終 包含840毫克n-3 FA、460毫克EPA、380毫克
點(血管性死亡、心肌梗塞、中風)的RR為 DHA)，平均追蹤5.3年，維他命D3沒有降低心

123
 高三酸甘油脂與腦血管疾病

表1　主要Omega-3多元不飽和脂肪酸藥物試驗比較

JELIS ASCEND VITAL REDUCE-IT

地區 日本 英國 美國 11國
人數 18,645 15,480 25,871 8,179
納入條件
年齡 男性：45~75歲 ≧40歲 男性：≧50歲 ≧45歲具心血管疾
女性：停經後~75歲 女性：≧55歲 病或≧50歲且有糖
尿病加上至少一個
危險因子
其他 總膽固醇≧250 有糖尿病 無心血管疾病與 至少使用statin 4週，
mg/dL 無心血管疾病 癌症 空腹TG為135−499
mg/dL，LDL-C為
41−100 mg/dL
男性 30.1% 62.6% 49.4% 71.1%
平均年齡 61歲 63.3歲 67.1歲 64歲
介入組藥物 EPA 1.8克 1克魚油(包含840 1克魚油(包含840 4克icosapent ethyl
Statin：pravastatin 毫克n-3 FA、460 毫克n-3 FA、460 (EPA乙酯化)
10−20毫克或 毫克EPA、380毫 毫克EPA、380毫
simvastatin 5−10 克DHA) 克DHA)
毫克
對照組藥物 Statin：pravastatin placebo (olive oil) placebo placebo (mineral oil)
10−20毫克或
simvastatin 5−10
毫克
主要試驗終點 所有心肌梗塞、不 心肌梗塞、缺血中 心肌梗塞、中風、 心血管死亡、心肌
穩定心絞痛、冠狀 風、TIA、心血管 心血管死亡 梗塞、中風、冠狀
動脈血管成形術、 死亡 動脈血管重建，不
心因性死亡 穩定型心絞痛
追蹤時間 平均4.6年 平均2.5年 中位數5.3年 中位數4.9年
主要試驗終點 HR=0.81 RR=0.97 HR=0.92 HR=0.75
(0.69−0.95), (0.87−1.08), (0.80−1.06), (0.68−0.83),
p = 0.011 p = 0.55 p = 0.24 p < 0.001
心肌梗塞 HR=0.77 HR=0.93 HR=0.72 RR=0.69
(0.56−1.05), (0.76−1.14) (0.59–0.90) (0.58−0.81),
p = 0.091 p < 0.001
所有中風 HR=1.02 HR=1.04 RR=0.72
(0.91−1.13), (0.83–1.31) (0.55−0.93),
p = 0.785 p = 0.01
缺血中風 HR=1.01 HR=0.96 HR=0.64
(0.84–1.22) (0.74–1.24) (0.49–0.85)
所有死亡 HR=1.09 HR=1.02 HR=0.87
(0.92−1.28), (0.90–1.15) (0.74–1.02)
p = 0.333
心血管死亡 HR=0.81 HR=0.96 RR=0.80
(0.67−0.99) (0.76–1.21) (0.66−0.98),
p = 0.03
期刊 Lancet N Engl J Med N Engl J Med N Engl J Med
2007;369:1090-8. 2018;379:1540-50. 2019;380:23-32. 2019;380:11-22.
JELIS：Japan EPA Lipid Intervention Study；ASCEND：A Study of Cardiovascular Events in
Diabetes；VITAL：VITamin D and OmegA-3 TriaL；REDUCE-IT：Reduction of Cardiovascular
Events with Icosapent Ethyl–Intervention Trial；HR：hazard ratio；TIA：transient ischemic attack。

124
 高三酸甘油脂與腦血管疾病
血管事件與癌症發生風險，而魚油雖然沒有減
少主要心血管事件及癌症的發生，卻可顯著
降低心肌梗塞(HR=0.72，95%CI=0.59-0.90)發
生，但對中風(HR=1.04，95%CI=0.83-1.31)、
心血管死亡(HR=0.96，95%CI=0.76-1.21)則改
52
變不大 。
REDUCE-IT試驗，納入11個國家8,179名
參與者，納入條件包括：(1) 高心血管疾病風險
(≧45歲且心血管疾病〔佔71%〕，或≧50歲且
有糖尿病加上至少一個危險因子〔佔29%〕)；
(2) 至少使用statin 4週，空腹TG為135-499 mg/
dL，LDL-C為41-100 mg/dL。經4.9年中位數時
間追蹤，相較於對照組，每日使用4克的20碳
5烯酸乙酯(icosapent ethyl，是EPA乙酯化)可顯
著減少25%的主要試驗終點事件(包括心血管死
亡、心肌梗塞、中風、冠狀動脈血管重建，不
穩定型心絞痛)，對照組為22%，icosapent ethyl
組為17.2% (HR=0.75，95%CI=0.68-0.83)。而在
心肌梗塞(RR=0.69，95%CI=0.58-0.81)、所有
中風(RR=0.72，95%CI=0.55-0.93)、缺血性中
風(HR=0.64，95%CI=0.49-0.85)、心血管死亡
(RR=0.80，95%CI=0.66-0.98)等都明顯減少，
在TG≧200 mg/dL且HDL-C≦35 mg/dL效果更
明顯 5 。進一步分析首次與後續發生的主要試
驗終點事件，包括1606 (55.2%)為首次，1303
(44.8%)為後續，不只是首次的主要試驗終點
明顯減少，第二次的主要試驗終點也顯著降低
53
(RR=0.72，95%CI=0.63-0.82，p < 0.0001) 。
REDUCE-IT能成功有幾點值得探討，首先
是病人的選擇，選取高心血疾病風險病人，較
有機會達成試驗終點的減少血管事件發生；其
次是使用較高劑量且純化的EPA (相較於JELIS
試驗使用1.8克EPA，ASCEND與VITAL試驗使
用1克魚油)，所以降TG的效果較顯著(TG下降
21.6%)，且抗發炎效果也較大(高敏感C反應蛋
白降低12.6%)。但REDUCE-IT仍有一些值得
注意之處，LDL-C濃度在icosapent ethyl組是
降低1.2%，對照組是上升6.5%，高敏感C反應
蛋白在icosapent ethyl組是降低12.6%，對照組
是上升29.9%，對照組使用的安慰劑是外觀顏
色近似icosapent ethyl的礦物油，是否礦物油
可能產生不好的影響無法排除 54。在不良事件
上，icosapent ethyl組有較高的週邊水腫(6.5%
比5.0%，p = 0.002)、新發生心房顫動(5.3%比
3.9%，p = 0.003)，出血事件也較高些(2.7%比
2.1%，p = 0.06)5, 55。
REDUCE IT發表之後，美國糖尿病學會
2020年指引建議糖尿病或ASCVD病人，已使
用statin而TG在135-499 mg/dL，可考慮加上
icosapent ethyl以降低心血管風險 56。歐洲心臟
學會2019年血脂指引與美國國家血脂學會也都
提出類似建議57, 58。美國FDA也於2019年12月核
准icosapent ethyl (Vascepa®)的適應症，但目前
台灣仍無此藥物。其他類似的n-3 FA試驗，如
STRENGTH (Statin Residual Risk Reduction With
EpaNova in High Cardiovascular Risk Patients
with Hypertriglyceridaemia)試驗 59，使用不同
製型的EPA+DHA (omega 3 carboxylic acids，
Epanova®)，納入13,086名參與者，研究設計
類似REDUCE-IT，然而AstraZeneca在2020年
1月13日宣告因初步結果不如預期故提前終止
STRENGTH60。
6. 結　　論
雖然許多的試驗、指引都將ASCVD病人的
LDL-C的治療目標下修56, 61，建議使用高強度的
statin，或併用statin與ezetimide、statin與PCSK9
(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9)抑
制劑，但仍然有相當的剩餘風險(residual risk)
存在，研究顯示TRL或非HDL-C認為可能較
LDL-C對ASCVD的風險更高 62, 63 。因此除了
注意LDL-C是否達標，臨床也要關注TG、非
HDL-C等數值。
PROVE-IT試驗顯示使用高強度statin將
LDL-C降至62 mg/dL，較中強度statin可降低
16%的ASCVD 64；IMPROVE-IT試驗顯示併用
statin與ezetimide將LDL-C進一步降至54 mg/
125
 高三酸甘油脂與腦血管疾病

圖1　比較4個重要降血脂臨床試驗的主要試驗終點相對危險性下降程度。ACS：acute coronary
syndrome；HR：hazard ratio；LDL-C：low density lipoprotein cholesterol；RR：relative risk；
TG：triglyceride。

dL，較單一使用statin可降低6%的ASCVD65； scientific statement from the American Heart

FOURIER試驗顯示併用statin與PCSK9抑制 Association. Circulation 2011; 123: 2292-
劑的evolocumab可將LDL-C非常顯著的降到 2333. doi: 10.1161/CIR.0b013e3182160726.
30 mg/dL，較單一使用statin可更降低15%的 2. Reiner Z. Hypertriglyceridaemia and risk of
ASCVD 66。REDUCE-IT試驗顯示併用statin與 coronary artery disease. Nat Rev Cardiol 2017;
EPA，除了LDL-C維持在84 mg/dL，TG下降 14: 401-411. doi:10.1038/nrcardio.2017.31.
21.5%至170 mg/dL，較單一使用statin可更降低 3. Wang D, Liu B, Tao W, Hao Z, Liu M.
5
25%的ASCVD (圖1)。以相對危險性下降的程 Fibrates for secondary prevention of
度，REDUCE-IT是很驚人的，這方面的試驗勢 cardiovascular disease and stroke. Cochrane
必是未來幾年的重點，而是否能發展更有效降 Database Syst Rev 2015; 10: CD009580. doi:
低TG且同時減少ASCVD事件的藥物是值得期 10.1002/14651858.CD009580.pub2.
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 高三酸甘油脂與腦血管疾病

Hypertriglyceridemia and Cerebrovascular Disease

Jiann-Shing Jeng, Sung-Chun Tang

Stroke Center & Department of Neurology, National Taiwan University Hospital, Taipei, Taiwan.

ABSTRACT
To lower low-density lipoprotein-cholesterol (LDL-C) has been considered the major target for
prevention of atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD). However, despite patients being treated with
high intensity statin, or combination therapy with ezetimide or proprotein convertase subtilisin/kexin type
9 (PCSK9) inhibitor, a significant residual risk is still noted. How to further decrease ASCVD residual risk,
such as through non-high-density lipoprotein-cholesterol (non-HDL-C) and triglyceride-rich lipoproteins
(TRLs), deserves attention and investigation.
The association of hypertriglyceridemia or triglyceride-rich lipoproteins (TRL) and ASCVD has been
well known from previous population-based and secondary prevention studies. Previously, drugs to lower
triglyceride, including fibrates, niacins, and fish oil, did not show significant decrease of ASCVD, especially
for stroke, if compared to combined statin medication. Recently, n-3 polyunsaturated fatty acids (n-3 FA),
including eicosapentaenoic acid (EPA), docosahexaenoic acid (DHA), received much attention. A Study
of Cardiovascular Events in Diabetes (ASCEND) and Vitamin D and Omega-3 Trial (VITAL), primary
prevention trials with EPA and DHA, failed to demonstrate cardiovascular benefits. Conversely, Reduction
of Cardiovascular Events with Icosapent Ethyl–Intervention Trial (REDUCE-IT) using high-dose icosapent-
ethyl (purified EPA) in high ASCVD risk patients showed significant reduction of ASCVD. The REDUCE-
IT trial may modify the approach to management of patients with hypertriglyceridemia and beyond LDL-C
lowering alone.

Keywords: cerebrovascular disease, eicosapentaenoic acid, lipid, niacin, triglyceride

Corresponding author: Prof. Jiann-Shing Jeng, Department of Neurology, National Taiwan University Hospital, No. 7,
Chung-Shan South Road, Taipei 100, Taiwan.
E-mail: jsjeng@ntu.edu.tw

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