BIOFARMASETIKA

DAN
FARMAKOKINETIKA

DEWA AYU PUTU SATRYA DEWI

UNIVERSITAS BALI INTERNASIONAL
PROGRAM STUDI FARMASI KLINIS
OUTLINE

How important to study this lecture?

Model Kompartemen

Model Kompartemen Satu Terbuka

Parameter Farmakokinetika

IV Bolus Vs IV Infus

Diskusi

3/27/21 UNBI FARMASI KLINIS 2

 How Important?

3/28/21 3
Model Kompartemen
Kompartemen 1 Kompartemen 2
log (C)

Time
3/27/21 4
Kompartemen Satu Terbuka

Ø The one-compartment open model offers the

simplest way to describe the process of drug
distribution and elimination in the body.

Ø This model assumes that the drug can enter or

leave the body (ie, the model is "open"), and the
body acts like a single, uniform compartment.

Ø The simplest route of drug administration from a

modeling perspective is a rapid intravenous
injection (IV bolus).
3/27/21 5
Kompartemen Satu Terbuka

Ø The simplest kinetic model that describes drug disposition in

the body is to consider that the drug is injected all at once
into a box, or compartment, and that the drug distributes
instantaneously and homogenously throughout the
compartment.

Ø Drug elimination also occurs from the compartment

immediately after injection.
3/27/21 6
Kompartemen Satu Terbuka

IV bolus Elimination process

administration Drug amount in the
Body (DB, VD) Elimination rate
constant (K)

Ø DB : Obat dalam tubuh

Ø VD : Volume Distribusi (jumlah dosis/Do dan konsentrasi
obat dalam plasma/Cp
Ø K : Tetapan laju eliminasi yang menentukan laju penurunan
konsentrasi obat selama waktu tertentu

3/27/21 7
Kompartemen Satu Terbuka

D - K ×t
C= e
Vd
Drug Conc (C)

C= concentration
D= dose
Vd: Volume of distribution
K: elimination rate constant
t: time
Time

3/27/21 8
Kompartemen Satu Terbuka

How to distinguish one comp?

Plotting log(C) vs. time
yields a straight line
log (C)

Time

3/27/21 9
Kompartemen Satu Terbuka

How to distinguish one compartement in

semilog paper? Let try J
Plotting log(C) vs. time
yields a straight line
(C)

Time

3/27/21 10
Kompartemen Satu Terbuka

Suatu dosis tunggal IV dari suatu antibiotika baru diberikan kepada seorang
wanita dengan berat 50 kg dengan dosis 20 mg/kg

No Concentration (mg/L) Time (Hour)

1 4.2 0.25
2 3.5 0.5
3 2.5 1
4 1.25 2
5 0.31 4
6 0.08 6
3/28/21 IIK MP BALI 11
Parameter Farmakokinetika

Volume Konstanta
Distribusi (Vd) Eliminasi (ke)

T ½ Eliminasi Klirens (Cl)

Area Under
the Curve
(AUC)

3/27/21 IIK MP BALI 12

Volume Distribusi

Ø Volume distribusi menyatakan suatu

volume yang harus diperhitungkan dalam
memperkirakan jumlah obat dalam suatu
tubuh dari konsentrasi obat yang
ditemukan dalam kompartemen sampel.
Ø Vd = Volume obat terlarut

Ø DB= VD.Cp VD = DB/C

- kt 0
Log Cp = + log C
2,3 p
Cp : Konsentrasi obat dalam plasma pada waktu t
C0p : konsentrasi obat dalam plasma pada saat t= 0

3/27/21 IIK MP BALI 13

Volume Distribusi

Ø VD bergantung pada Cp0, untuk dosis tertentu ,

Cp0 dalam tubuh sangat kecil yang disebabkan
oleh konsentrasi obat dalam jaringan perifer dan
organ
Ø Cp0 yang kecil akan menghasilkan VD yang besar
Ø VD besar terpusat pada ekstravaskuler >
intravaskuler
Ø Jika suatu obat terikat pada protein plasma dalam
jumlah yang besar atau tinggal dalam vaskuler,
maka Cp0 tinggi dan VD kecil
Ø Ikatan obat dengan protein plasma atau jaringan
perifer secara bermakna akan mempengaruhi VD

3/27/21 IIK MP BALI 14

Volume Distribusi

• In order to determine the apparent volume of distribution of

a drug, it is necessary to have plasma/serum concentration
versus time data

dose DB0
Vd = =
initial conc. Cp 0

15
Volume Distribusi

1. Plot (C) vs. time

2. Plot the best-fit line

3. Extrapolate to the Y-axis intercept (to estimate

initial concentration, C0)

4. Estimate Vd:
dose DB0
Vd = =
initial conc. Cp 0
16
Volume Distribusi

7 1- Plot (C) vs. time

6.8

6.6
(Conc)

6.4

6.2

5.8
0 1 2 3 4 5 6

Time
17
Volume Distribusi

7 2- Plot the best-fit line

6.8

6.6
(Conc)

6.4

6.2

5.8
0 1 2 3 4 5 6

Time
18
Volume Distribusi

3-Extrapolate to the Y-axis intercept

(to estimate C0)
7

6.8

6.6
(Conc)

6.4

C0
6.2

5.8
0 1 2 3 4 5 6

Time
19
Volume Distribusi

7
4-Estimate Vd
dose DB0
6.8
Vd = =
6.6
initial conc. Cp 0
(Conc)

6.4

(C0)
6.2

5.8
0 1 2 3 4 5 6

Time
20
Konstanta Eliminasi

IV bolus Drug amount in the Elimination process

administration
Body (DB, VD) Elimination rate
constant (K)

Ø Kosntanta eliminasi sebagian besar mengikuti orde 1 (jumlah

atau konsentrasi obat)
Ø Satuan waktu-1 ( misal jam-1 atai 1/jam)
Ø K = Km (laju metabolisme) + Ke (laju eksresi)

3/27/21 IIK MP BALI 21

Konstanta Eliminasi

Elimination rate constant estimation

1. Plot (C) vs. time

1. Plot the best-fit line

2. Calculate the slope using two points on the

best-fit line
3. Estimate K:
K = - Slope × 2.303
22
Konstanta Eliminasi

6.8
1- Plot (C) vs. time
6.7

6.6

6.5
Log (Conc)

6.4

6.3

6.2

6.1

6
0 1 2 3 4 5 6

Time
23
Konstanta Eliminasi

6.8
2- Plot the best-fit line
6.7

6.6

6.5
Log (Conc)

6.4

6.3

6.2

6.1

6
0 1 2 3 4 5 6

Time
24
Konstanta Eliminasi

3- Calculate the slope using two points on the best-fit lin

6.8

log(C1 ) - log(C2 )
6.7

Slope =
t1 - t 2
6.6

6.5
Log (Conc)

6.4

6.3
(Log(C1), t1)
6.2

6.1
(Log(C2), t2)

6
0 1 2 3 4 5 6

Time
25
Konstanta Eliminasi
4- Estimate K
6.8

6.7
K = - Slope × 2.303
6.6

6.5
Log (Conc)

6.4

6.3

6.2

6.1

6
0 1 2 3 4 5 6

Time
26
T ½ Eliminasi

• The elimination half life is sometimes called

‘‘biological half-life’’ of a drug

• The elimination half life is defined as the time

(h, min, day, etc.) at which the mass (or
amount) of unchanged drug becomes half (or
50%) of the initial mass of drug

27
T ½ Eliminasi

• Two methods:
– From the value of K: 0.693
t1/ 2 =
K

– Directly from Conc vs. time plot

• Select a concentration on the best fit line (C1)
• Look for the time that is needed to get to 50% of C1 è
half-life

28
Klirens (Cl)

• Clearance is a measure of the removal of drug from

the body

• Plasma drug concentrations are affected by the rate

at which drug is administered, the volume in which
it distributes, and its clearance

• A drug’s clearance and the volume of distribution

determine its half life

29
Klirens (Cl)

• Clearance (expressed as volume/time) describes the removal

of drug from a volume of plasma in a given unit of time (drug
loss from the body)
• Clearance does not indicate the amount of drug being
removed. It indicates the volume of plasma (or blood) from
which the drug is completely removed, or cleared, in a given
time period.
• Figures in the following two slides represent two ways of
thinking about drug clearance:
– In the Figure, the amount of drug (the number of dots)
decreases but fills the same volume, resulting in a lower
concentration

30
Klirens (Cl)

the amount of drug (the number of dots)

decreases but fills the same volume,
resulting in a lower concentration

31
Klirens (Cl)

• For ALL LINEAR pharmacokinetics (including one

compartment) , clearance is calculated using:

dose
Cl =
AUC
where AUC is the area under the concentration curve
(it will be discussed next slide)

32
Klirens (Cl)

• For One compartment pharmacokinetics ,

clearance is calculated using:

Cl = K × Vd

33
Area Under the Cons. (AUC)

• Two methods:
– Model dependent: can be used only for one
compartment IV bolus
– Model independent: Can be used for any drug
with any route of administration

34
Area Under the Cons. (AUC)

• With one compartment model, first-order

elimination, and intravenous drug
administration, the AUC can be calculated
using:

Dose C0
AUC = =
K × Vd K

35
Area Under the Cons. (AUC)

1200
AUC calculation: Model independent
1000

800

600

400

200

0
0 2 4 6 8 10 12

36
Area Under the Cons. (AUC)

1200
AUC calculation: Model independent
1000 1- Divide the area into different parts
based on the observed concentration
800 points (parts 1-5)

600

400 1

200
2
3
4 5
0
0 2 4 6 8 10 12

37
Area Under the Cons. (AUC)

AUC calculation: Model independent

1200

1000
2- Calculate the area for each part of the
parts 1,2,3 and 4 (until the last observed
800 concentration) using trapezoidal rule

600

400 1

200
2
3
4 5
0
0 2 4 6 8 10 12

38
Area Under the Cons. (AUC)

Trapezoidal rule
C1

C 2 + C1
area = × (t 2 - t1 )
C2 2

where C = concentration
t = time

t1 t2

39
Area Under the Cons. (AUC)

AUC calculation: Model independent

3- For part 5 (area between the last
observed concentration and infinity) use
the following equation:
C*
C*
area =
K

40
Area Under the Cons. (AUC)

1200
AUC calculation: Model independent
1000
4- The total AUC (from zero to infinity) is the sum
of the areas of parts: 1,2,3,4, and 5
800

AUC¥0 = AUC1 + AUC2 + AUC3 + AUC4 + AUC5

600

400 1

200
2
3
4 5
0
0 2 4 6 8 10 12

41
 Mentimeter
• Parameter farmakokinetika
1. Dengan diketahui Vd suatu obat maka jumlah total
obat dalam tubuh pada berbagai waktu setelah
pemberian obat dapat ditentukan (Benar/Salah)
2. Laju eliminasi tidak bergantung pada jumlah atau
konsentrasi obat yang ada (Benar/Salah)
3. Clearance indicate the amount of drug being removed
(True/False)
4. Model dependent can be used only for one
compartment IV bolus for calculate AUC (True/False)

3/28/21 IIK MP BALI 42

 METODE
EKSRESI RENAL
PERHITUNGAN Ke DARI DATA EKSRESI URINE

• Tetapan laju eliminasi (ke) dapat dihitung melalui eksresi

urine, Du adalah jumlah obat yang dieksresikan dalam urine
• Suatu dosis tunggal IV dari suatu antibiotika baru diberikan
kepada seorang wanita dengan BB 50 kg dan dosis 20 mg/kg.
sampel urine dan darah diambil secara berkala dan ditentukan
kadar obat induk. Data sebagai berikut : Tentukan Ke !
No Concentration Time (Hour) Du (mg)
(mg/L)
1 4.2 0.25 160
2 3.5 0.5 140
3 2.5 1 200
4 1.25 2 250
5 0.31 4 188
6 0.08 6 46
3/28/21 44
PERHITUNGAN Ke DARI DATA EKSRESI URINE

Pemecahan :

No Time (Hour) Du (mg) Du/t (mg/jam) t* (jam)

1 0.25 160 160/0.25 = 640 0.125
2 0.5 140 140/0.25 = 560 0.375
3 1 200 200/0.5 = 400 0.750
4 2 250 250/1 = 250 1.50
5 4 188 188/2 = 94 3.0
6 6 46 46/2 = 23 5.0

3/28/21 45
Intravenous
Infusion
 Dosis Muatan/Loading Dose/Initial Dose

• Dosis muatan atau dosis inisial dimaksudkan untuk

memperoleh kadar tunak (Css) sesegera mungkin
(“ASAP”). Sehingga untuk mencapai 99% kadar tunak (Css)
tidak perlu menunggu 6,65 T1/2.
• In (i.v) = kompartemen 0
Out (eliminasi) = Kompartemen 1
R R : Laju infus
Cp = Vd .K (1-e-Kt) K : tetapan laju eliminasi

R
Css = Vd .K t = ≈, e-kt mendekati nol
R
Css = Cl
 Dosis Muatan/Loading Dose/Initial Dose

Jumlah T1/2 untuk mencapai Css

• Mencapai Css diperlukan waktu tak
Persen Css yang Waktu Paruh
terhingga, t u/ mencapai Css bergantung
dicapai
pada k; vd;R
90 3,32
• Waktu u/ mencapai Css seperti tabel
disamping 95 4,32

99 6,65
• Setelah infus i.v obat, dalam waktu 5x T1/2,
konsentrasi obat dalam plasma antara 95% -
99% Obat yang mepunyai T1/2 7 jam, u/ mencapai kadar 95%
diperlukan waktu berapa jam? (5xT1/2)
 Dosis Muatan/Loading Dose/Initial Dose

Jika R maka Css , namun waktu untuk mencapai Css tetap sama
Contoh

1. Suatu antibiotik mempunyai volume distribusi 10L dan k 0,2/jam. Konsentrasi

tunak dalam plasma diinginkan 10 microgram/mL.
a. Berapa Laju infusi yang diperlukan untuk mempertahankan konsentrasi ini?
b. jika pasien tersebut mengalami uremia, sehingga tetapan laju eliminasi
menurun menjadi 0,1/jam, tentukan laju infus baru!
dik :
Vd = 10L
K = 0,2/jam
Css = 10 microgram/mL

dit
R?
R uremia?
Contoh

1. R = Css x Vd x k
R = 10 mcg x 10.000 mL x 0,2/jam
R = 20 mg/jam

Pasien dengan keadaan uremia dan ke menurun menjadi 0,1/jam, untuk

mempertahankan Css 10 mcg/mL. R uremia :

R = 10 mcg/mL x 10.000 mL x 0,1/jam

R = 10 mg/jam

Menurut anda ketika R menurun, waktu untuk mencapai Css menjadi?

Contoh

1. Seorang pasien diberi antibiotik (t1/2= 6 jam) dengan infusi yang tetap pada
laju 2 mg/jam. pada akhir hari ke-2, konsentrasi obat dalam serum 10 mg/mL.
Hitung klirens tubuh total untuk antibiotik ini!
dik :
T1/2 = 6 jam
R = 2mg/jam
Css = 10 mg/mL

dit
Cl total?
Contoh

Cuplikan serum diambil setelah 2 hari atau setelah 48 jam, dimana waktu mewakili
8 x t ½ ( t ½ = 6 jam). Maka CL total :

Cl total = R/ Css = 2 mg/jam / 10 mg/L = 200 mL/jam

 Metode Infusi untuk Perhitungan T1/2

( Css - Cp )
- Kt
Log =
Css
2 ,3

k 2,3 ( Css - Cp )
= Lo
t Css
g
Contoh

1. Suatu antibiotik pada populasi umum mempunyai waktu paruh 3-6 jam.
seorang pasien diberi infus IV antibiotik pada laju infusi 15mg/jam. cuplikan
darah diambil pada 8 dan 24 jam dan berturut-turut diperoleh konsentrasi obat
dalam plasma 5,5 dan 6,5 mg/L.
a. Perkirakan waktu paruh eliminasi obat pada pasien ini!
b. Jika diinginkan kadar tunak 8 mg/L berapa laju infus pasien ?
 DISKUSI 1

1. Suatu dosis tunggal IV dari suatu antibiotika baru diberikan

kepada seorang wanita dengan berat 50 kg dengan dosis 20
mg/kg. Sampel urine dan darah diambil secara berkala dan
ditentukan kadar obat induk. Didapat data sebagai berikut :
Waktu (jam) Cp (mcg/mL) Du (mg)
0.25 4.2 160
0.50 3.5 140
1.0 2.5 200
2.0 1.25 250
4.0 0.31 188
6.0 0.08 46

Hitunglah nilai konstanta eliminasi dan T ½ eliminasi !

3/27/21 IIK MP BALI 56
 DISKUSI 2

2. Seorang sukarelawan dengan berat badan 70 kg

diberi antibiotik dosis intravena dan konsentrasinya
dalam serum ditentukan pada 2 jam dan 5 jam
setelah pemberian. Konsentrasinya berturut-turut
1,2 dan 0,3 microgram/mL. Berapa t ½ biologik
obat ini, bila dianggap kinetika eliminasi mengikuti
orde kesatu?

3/27/21 IIK MP BALI 57

 Jawaban Diskusi 2

t (jam) C ( microgram/mL)
2 1,2
5 0,3
Delta t = 3 jam
kt 0 0,693
Log Cp = - + log C t 1/2 =
2,3 p k

Log Cp = - k (3) 0,693

+ log 1,2 t 1/2 =
2,3 0,462
k = 0,462 jam-1
t 1/2 = 1,5 jam

3/27/21 IIK MP BALI 58

 DISKUSI 3
3. Seorang wanita dengan BB 50 kg diberi obat antibakteria
dengan dosis tunggal intravena 6 mg/kg. Sampel darah
diambil pada berbagai jarak waktu. Konsentrasi obat (Cp)
ditentukan dalam fraksi plasma dari masing-masing cuplikan
darah dan diperoleh data sebagai berikut :
t (jam) Cp (microgram/mL)
0.25 8.21
0.50 7.87
1.00 7.23
3.00 5.15
6.00 3.09
12.00 1.11
18.00 0.40

3/27/21 IIK MP BALI 59

 DISKUSI 3

a. Berapa harga Vd, k, dan T ½ untuk obat ini?

b. Obat antibakteri ini tidak efektif pada konsentrasi plasma
kurang dari 2 microgram/mL. berapa lama kerja obat ini?
c. Berapa lama waktu yang diperlukan untuk mengeliminasi
obat sampai 99,9%?
d. Jika dosis antibakteri diduakalikan, apakah akan terjadi
kenaikan lama kerja aktivitasnya?

3/27/21 IIK MP BALI 60

 JAWABAN DISKUSI 3

• Dosis (IV Bolus) = 6 mg/kg X 50 kg = 300 mg

Dosis 300mg
a. Vd = = = 35,7 L
Cp 0 8,4mg / L

t ½ (dari grafik) = 4 jam

k= 0,693 = 0,173 jam - 1
4

3/27/21 IIK MP BALI 61

 JAWABAN DISKUSI 3

b. Cp0= 8,4 microgram/mL

Cp= 2 microgram/mL
k= 0,173jam-1
kt 0
Log Cp = - + log C
2,3 p
0,713t
Log 2 = - + log 8,4
2,3
t= 8,29 jam

3/27/21 IIK MP BALI 62

 JAWABAN DISKUSI 3

C. (1) Mendekati 10 x T ½
t = 10(4) = 40 ja,
(2) Cp0 = 8,4 mcg/mL
dengan 0,1% obat tertinggal
Cp = 0,001 (8,4 mcg/mL) = 0,0084 mcg/mL
k= 0,173 jam-1
log 0,0084 = - 0,713t + log 8,4
t = 39,9 jam 2,3

3/27/21 IIK MP BALI 63

 JAWABAN DISKUSI 3

D. Jika dosis diduakalikan maka Cp0 akan dua kali, k dan

t ½ tetap, maka :
Cp0 = 16,8 mcg/mL
Cp = 2 mcg/mL
k = 0,173 jam-1
log 2 = - 0,713t + log 16,8
2,3

t = 12,3 jam

3/27/21 IIK MP BALI 64