БЕЗОПАСНОСТЬ ЛС

Ïîäòâåðæäåíèå êà÷åñòâà, áåçîïàñíîñòè è ýôôåêòèâíîñòè

áèîëîãè÷åñêèõ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ
ïðè èçìåíåíèè òåõíîëîãèè èõ ïðîèçâîäñòâà
А. Н. ВАСИЛЬЕВ, Е. В. ГАВРИШИНА, Р. Р. НИЯЗОВ, А. А. СНЕГИРЕВА, В. К. АДОНИН

ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздрава России, Москва

Demonstration of Quality, Safety and Efficacy of Biological Products Subject

to Changes in Their Manufacturing Process
A. N. VASILIEV, E. V. GAVRISHINA, R. R. NIYAZOV, A. A. SNEGIREVA, V. K. ADONIN

Scientific Centre for Expertise of Medical Application Products, Moscow

Îáåñïå÷åíèå êà÷åñòâà, áåçîïàñíîñòè è ýôôåêòèâíîñòè ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ, ïîñòóïàþùèõ â îáîðîò Ðîññèè, ÿâëÿ-
åòñÿ îäíèì èç ïðèîðèòåòíûõ íàïðàâëåíèé, òðåáóþùèõ ãîñóäàðñòâåííîãî êîíòðîëÿ è íàäçîðà. Ïðè èçìåíåíèè òåõíîëîãèè
ïðîèçâîäñòâà áèîëîãè÷åñêèõ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ âîçíèêàåò íåîáõîäèìîñòü ïîäòâåðæäåíèÿ îòñóòñòâèÿ âëèÿíèÿ íà
áåçîïàñíîñòü è ýôôåêòèâíîñòü, âûðàæàþùåãîñÿ â ñîïîñòàâèìîñòè ïðåïàðàòîâ äî è ïîñëå èçìåíåíèÿ. Â ñâÿçè ñ îòñóòñòâè-
åì íåîáõîäèìîãî ïðàâîâîãî ðåãóëèðîâàíèÿ êàê íèêîãäà àêòóàëüíà íåîáõîäèìîñòü ãàðìîíèçàöèè ñóùåñòâóþùåãî ðîññèé-
ñêîãî çàêîíîäàòåëüñòâà, ïîäõîäîâ ê ïðåä- è ïîñòðåãèñòðàöèîííîé ðàçðàáîòêå è ýêñïåðòèçå áèîëîãè÷åñêèõ ëåêàðñòâåííûõ
ïðåïàðàòîâ ñ ìåæäóíàðîäíûì îïûòîì îáåñïå÷åíèÿ èõ êà÷åñòâà, áåçîïàñíîñòè è ýôôåêòèâíîñòè.

Êëþ÷åâûå ñëîâà: áèîëîãè÷åñêèå ëåêàðñòâåííûå ïðåïàðàòû, ñîïîñòàâèìîñòü, äîêëèíè÷åñêèå è êëèíè÷åñêèå èññëåäîâàíèÿ,

èçìåíåíèå òåõíîëîãèè ïðîèçâîäñòâà, èçìåíåíèå ïðîöåññà ïðîèçâîäñòâà, áèîàíàëîãè.

Ensuring quality, safety and efficacy of the medicinal products placed on the market of the Russian Federation constitutes the area
that requires strict regulation. When changes are made to the manufacturing process, the manufacturer generally needs to evaluate
the relevant quality attributes of the product to demonstrate that modifications did not occur that would adversely impact the safety
and efficacy of the drug. Where there is the lack of a sound legal basis, there is a need in harmonization of current Russian legisla-
tion with international and European rules governing medicinal product for human use to ensure quality, safety and efficacy thereof.

Key words: biological medicinal products, comparability, pre-clinical and clinical trials, manufacturing process, changes in manu-
facturing process, biosimilars.

Ââåäåíèå íîãî âëèÿíèÿ íà áåçîïàñíîñòü è ýôôåêòèâíîñòü.

Îäíàêî ìîãóò ïîòðåáîâàòüñÿ äîïîëíèòåëüíûå èñ-
Ïðîèçâîäèòåëè áèîëîãè÷åñêèõ ëåêàðñòâåííûõ
ñëåäîâàíèÿ (äîêëèíè÷åñêèå, êëèíè÷åñêèå è ôàð-
ïðåïàðàòîâ ÷àñòî ñòàëêèâàþòñÿ ñ íåîáõîäèìîñòüþ
ìàêîíàäçîðíûå) [1]. Ïðè âûñîêîé àíàëîãè÷íîñòè
èçìåíåíèÿ ïðîöåññà ïðîèçâîäñòâà ëåêàðñòâåííûõ
ïîêàçàòåëåé êà÷åñòâà äî è ïîñëå èçìåíåíèé ïðî-
ñðåäñòâ. Èçìåíåíèÿ âíîñÿòñÿ íà ðàçëè÷íûõ ýòàïàõ
öåññà ïðîèçâîäñòâà è îòñóòñòâèè íåæåëàòåëüíîãî
êàê â õîäå ðàçðàáîòêè, òàê è ïîñëå ãîñóäàðñòâåííîé
âëèÿíèÿ íà áåçîïàñíîñòü è (èëè) ýôôåêòèâíîñòü,
ðåãèñòðàöèè. Ïðè÷èíàìè òàêèõ èçìåíåíèé ìîãóò
âêëþ÷àÿ èììóíîãåííîñòü, ïðîèçâîäèòåëü äåëàåò
ñëóæèòü: óñîâåðøåíñòâîâàíèå ïðîöåññà ïðîèçâîä-
âûâîä î ñîïîñòàâèìîñòè ìåæäó èñõîäíûì è èçìå-
ñòâà, óâåëè÷åíèå ìàñøòàáà ïðîèçâîäñòâà, ïîâûøå-
í¸ííûì ïðåïàðàòîì.
íèå ñòàáèëüíîñòè ëåêàðñòâåííîãî ñðåäñòâà è ñîîò-
 íàñòîÿùåå âðåìÿ äî 10% îáú¸ìà ìèðîâîãî
âåòñòâèå èçìåí¸ííûì ðåãóëÿòîðíûì òðåáîâàíèÿì
ôàðìàöåâòè÷åñêîãî ðûíêà ïðèõîäèòñÿ íà áèîòåõ-
[1]. Ïðè èçìåíåíèè ïðîöåññà ïðîèçâîäñòâà ïðîèç-
íîëîãè÷åñêèå ïðåïàðàòû; èõ äîëÿ ïîñòîÿííî óâåëè-
âîäèòåëè, êàê ïðàâèëî, èçó÷àþò ñîîòâåòñòâóþùèå
÷èâàåòñÿ è, ïî îöåíêå ðÿäà ñïåöèàëèñòîâ, ê 2015 ã.
ïîêàçàòåëè êà÷åñòâà ôàðìàöåâòè÷åñêîé ñóáñòàí-
ìîæåò äîñòè÷ü 50% [2—4]. Ñåãîäíÿ óæå áîëåå 150
öèè è (èëè) ãîòîâîãî ïðåïàðàòà, ÷òîáû ïîäòâåð-
áèîòåõíîëîãè÷åñêèõ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ (84
äèòü, ÷òî èçìåíåíèÿ íå îêàçûâàþò íåáëàãîïðèÿò-
áåëêà) øèðîêî ïðèìåíÿþòñÿ äëÿ ëå÷åíèÿ áîëüíûõ
© Êîëëåêòèâ àâòîðîâ, 2013 âî âñåì ìèðå. Ýòî èíòåðôåðîíû, ýðèòðîïîýòèíû,
ìîíîêëîíàëüíûå àíòèòåëà, èíñóëèíû, íèçêîìîëå-
Àäðåñ äëÿ êîððåñïîíäåíöèè: 127051, Ðîññèÿ, Ìîñêâà, Ïåòðîâñêèé
áóëüâàð, ä. 8. ÍÖÝÑÌÏ
êóëÿðíûå ãåïàðèíû, ãîðìîí ðîñòà ÷åëîâåêà, êîëî-

АНТИБИОТИКИ И ХИМИОТЕРАПИЯ, 2013, 58; 9—10 45

íèåñòèìóëèðóþùèé ôàêòîð, ôàêòîðû ñâåðòûâàíèÿ
êðîâè, òðîìáîëèòèêè [5—7]. Îäíàêî íà ñåãîäíÿø-
íèé äåíü ïîä îïðåäåëåíèå áèîëîãè÷åñêîãî ëåêàðñò-
âåííîãî ïðåïàðàòà ïîäïàäàþò íå òîëüêî áèîòåõíî-
ëîãè÷åñêèå, íî è äðóãèå ëåêàðñòâåííûå ïðåïàðàòû,
ïîëó÷åííûå èç áèîëîãè÷åñêèõ èñòî÷íèêîâ, íàïðè-
ìåð, ãåïàðèíû, ïàíêðåàòèíû, ïðî÷èå íåðåêîìáè-
íàíòíûå ôàðìàöåâòè÷åñêèå ñóáñòàíöèè [8].
 íàñòîÿùåå âðåìÿ ôîðìàëüíûå ïîäõîäû ê
ïîäòâåðæäåíèþ ñîïîñòàâèìîñòè ïî êà÷åñòâó, áå-
çîïàñíîñòè è ýôôåêòèâíîñòè áèîòåõíîëîãè÷åñ-
êèõ/áèîëîãè÷åñêèõ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ,
ïîäâåðãøèõñÿ èçìåíåíèþ òåõíîëîãèè èõ ïðîèç-
âîäñòâà, â Ðîññèéñêîé Ôåäåðàöèè îòñóòñòâóþò.
Ïîýòîìó ãàðìîíèçàöèÿ ñóùåñòâóþùèõ ïîäõîäîâ
ê ïðåä- è ïîñòðåãèñòðàöèîííîé ðàçðàáîòêå è ýêñ-
ïåðòèçå áèîëîãè÷åñêèõ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðà-
òîâ ñ ìåæäóíàðîäíûì îïûòîì îáåñïå÷åíèÿ èõ êà-
÷åñòâà, áåçîïàñíîñòè è ýôôåêòèâíîñòè ÿâëÿåòñÿ
ïåðâîñòåïåííîé çàäà÷åé.
Çàêîíîäàòåëüíàÿ ðåãëàìåíòàöèÿ
 Ôåäåðàëüíîì çàêîíå îò 12 àïðåëÿ 2010 ã. ¹ 61-ÔÇ
«Îá îáðàùåíèè ëåêàðñòâåííûõ ñðåäñòâ» (äàëåå —
Çàêîí) ïîðÿäîê âíåñåíèÿ èçìåíåíèé â ðåãèñòðà-
öèîííîå äîñüå áèîëîãè÷åñêèõ ïðåïàðàòîâ, à ðàâ-
íî êàê è îïðåäåëåíèå áèîëîãè÷åñêèõ ïðåïàðàòîâ
íå ïðèâîäèòñÿ. Â ñòàòüå 30 Çàêîíà ïðèâîäèòñÿ
êðàòêèé ïîðÿäîê âíåñåíèÿ èçìåíåíèé â ðåãèñò-
ðàöèîííîå äîñüå âñåõ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ,
íî îòñóòñòâóþò íîðìû, îáÿçûâàþùèå âëàäåëüöåâ
ðåãèñòðàöèîííûõ óäîñòîâåðåíèé âíîñèòü èõ [9].
 ïðîòèâîïîëîæíîñòü ýòîìó, ñòàòüåé 23 Äè-
ðåêòèâû 2001/83/EC (ÿâëÿþùåéñÿ îñíîâîïîëàãà-
þùèì íîðìàòèâíî-ïðàâîâûì àêòîì, ðåãóëèðóþ-
ùèì îáðàùåíèå ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ â ÅÑ)
÷¸òêî ðåãëàìåíòèðóåòñÿ îáÿçàííîñòü âëàäåëüöà
ðåãèñòðàöèîííîãî óäîñòîâåðåíèÿ âíîñèòü èçìå-
íåíèÿ â ðåãèñòðàöèîííîå äîñüå [10]:
1. Ïîñëå ðåãèñòðàöèè âëàäåëåö ðåãèñòðàöè-
îííîãî óäîñòîâåðåíèÿ â îòíîøåíèè ìåòîäîâ ïðî-
èçâîäñòâà è êîíòðîëÿ… äîëæåí ïðèíèìàòü âî
âíèìàíèå íàó÷íûé è òåõíè÷åñêèé ïðîãðåññ è
âíîñèòü èçìåíåíèÿ, êîòîðûå ìîãóò ïîòðåáîâàòüñÿ
â öåëÿõ ñîîòâåòñòâèÿ ïðîèçâîäñòâà è êîíòðîëÿ
îáùåïðèíÿòûì íàó÷íûì ìåòîäàì.
Òàêèå èçìåíåíèÿ äîëæíû óòâåðæäàòüñÿ óïîë-
íîìî÷åííûì îðãàíîì çàèíòåðåñîâàííîé ñòðàíû-
÷ëåíà.
2. Âëàäåëåö ðåãèñòðàöèîííîãî óäîñòîâåðå-
íèÿ îáÿçàí íåìåäëåííî ñîîáùàòü íàöèîíàëüíîìó
óïîëíîìî÷åííîìó îðãàíó îáî âñåõ íîâûõ ñâåäå-
íèÿõ, êîòîðûå ìîãóò ïîòðåáîâàòü èçìåíåíèÿ äî-
êóìåíòîâ è äàííûõ, ñîäåðæàùèõñÿ â ðåãèñòðàöè-
îííîì äîñüå.
Âíåñåíèå èçìåíåíèé â ðåãèñòðàöèîííîå äîñüå
ïîäðîáíî óðåãóëèðîâàíî Ïîñòàíîâëåíèåì Êî-
46
ìèññèè (EC) ¹ 1234/2008 îò 24 íîÿáðÿ 2008 ã. îá
ýêñïåðòèçå èçìåíåíèé óñëîâèé ðåãèñòðàöèè ëå-
êàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ äëÿ ìåäèöèíñêîãî è âå-
òåðèíàðíîãî ïðèìåíåíèÿ ñ èçìåíåíèÿìè [11, 12]
è ïîäçàêîííûõ àêòîâ, ïðèíÿòûõ â åãî ðàçâèòèå
[13]. Ñëåäóåò îòìåòèòü, ÷òî âñå èçìåíåíèÿ òåõíî-
ëîãèè ïðîèçâîäñòâà áèîëîãè÷åñêîãî ëåêàðñòâåí-
íîãî ñðåäñòâà (êàê ôàðìàöåâòè÷åñêîé ñóáñòàí-
öèè, òàê è ãîòîâîãî ïðåïàðàòà) îòíîñÿòñÿ â ÅÑ ê
èçìåíåíèÿì II òèïà, ò.å. èçìåíåíèÿì, ñïîñîáíûì
çíà÷èìî ïîâëèÿòü íà êà÷åñòâî, áåçîïàñíîñòü èëè
ýôôåêòèâíîñòü ëåêàðñòâåííîãî ïðåïàðàòà. Ïî-
äîáíûå èçìåíåíèÿ âñåãäà òðåáóþò ïðîâåäåíèÿ
ñðàâíèòåëüíûõ èñïûòàíèé, à èíîãäà è äîêëèíè÷å-
ñêèõ è êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé [1, 11, 13].
Ïðè÷èíà íåîáõîäèìîñòè
øèðîêîìàñøòàáíûõ èñïûòàíèé
è èññëåäîâàíèé
Áèîëîãè÷åñêèå ëåêàðñòâåííûå ñðåäñòâà èìåþò
ñëîæíîå ìîëåêóëÿðíîå ñòðîåíèå (ðåêîìáèíàíòíàÿ
ÄÍÊ, èììóíîëîãè÷åñêèå ñðåäñòâà, ëåêàðñòâåííûå
ïðåïàðàòû, ïîëó÷åííûå èç êðîâè èëè ïëàçìû,
ãåííàÿ è êëåòî÷íàÿ òåðàïèÿ è äð.), îíè çàâåäîìî
áîëåå ñëîæíû ïî ñòðîåíèþ, ÷åì áîëüøèíñòâî ëå-
êàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ, ñîäåðæàùèõ ôàðìàöåâ-
òè÷åñêèå ñóáñòàíöèè, ïîëó÷åííûå ñ ïîìîùüþ õè-
ìè÷åñêîãî ñèíòåçà. Áèîëîãè÷åñêèå ñóáñòàíöèè
õàðàêòåðèçóþòñÿ òð¸õìåðíîé ñòðóêòóðîé, ìíîæå-
ñòâîì êèñëîòíî-îñíîâíûõ âàðèàíòîâ, ïîñòòðàíñ-
ëÿöèîííûìè ìîäèôèêàöèÿìè (íàïðèìåð, ãëèêî-
çèëèðîâàíèåì) è ò. ï., êîòîðûå èãðàþò âàæíóþ
ðîëü â ðåàëèçàöèè èõ áèîëîãè÷åñêèõ ôóíêöèé.
Èçìåíåíèå ïðîöåññà ïðîèçâîäñòâà áèîëîãè÷åñ-
êèõ ïðåïàðàòîâ ìîæåò, â ÷èñëå ïðî÷åãî, ïðèâíåñ-
òè èçìåíåíèÿ â ýòè õàðàêòåðèñòèêè. Ïåðâîíà÷àëü-
íî îíè ìîãóò ðàññìàòðèâàòüñÿ êàê íåçíà÷èìûå èëè
äàæå íå îáíàðóæèâàòüñÿ íà ýòàïå àíàëèòè÷åñêèõ è
áèîëîãè÷åñêèõ èñïûòàíèé, îäíàêî âïîñëåäñòâèè
ýòè èçìåíåíèÿ ìîãóò ïîâëèÿòü íà ïðîôèëü áåçî-
ïàñíîñòè è ýôôåêòèâíîñòè áèîëîãè÷åñêèõ ëåêàð-
ñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ, ïîäâåðãøèõñÿ èçìåíåíèþ
òåõíîëîãèè èõ ïðîèçâîäñòâà [14—18].
Ñàìî îïðåäåëåíèå áèîëîãè÷åñêîãî ïðåïàðà-
òà ïîäðàçóìåâàåò ïðîâåäåíèå áîëåå ñëîæíûõ, ïî
ñðàâíåíèþ ñ âåùåñòâàìè, ïîëó÷åííûìè ïóò¸ì
õèìè÷åñêîãî ñèíòåçà, èñïûòàíèé [10]: áèîëîãè-
÷åñêèé ëåêàðñòâåííûé ïðåïàðàò — ýòî ëåêàðñò-
âåííûé ïðåïàðàò, ñîäåðæàùèé áèîëîãè÷åñêóþ
ôàðìàöåâòè÷åñêóþ ñóáñòàíöèþ. Áèîëîãè÷åñêàÿ
ôàðìàöåâòè÷åñêàÿ ñóáñòàíöèÿ — ýòî ñóáñòàí-
öèÿ, ïðîäóöèðóåìàÿ áèîëîãè÷åñêèì èñòî÷íèêîì
èëè ïîëó÷àåìàÿ èç íåãî, òðåáóþùàÿ ïðîâåäåíèÿ
êîìïëåêñà ôèçèêî-õèìè÷åñêèõ è áèîëîãè÷åñêèõ èñ-
ïûòàíèé â öåëÿõ îïèñàíèÿ å¸ ñâîéñòâ, ïîäòâåðæ-
äåíèÿ è êîíòðîëÿ êà÷åñòâà, à òàêæå ïðîöåññà å¸
ïðîèçâîäñòâà è åãî êîíòðîëÿ.
АНТИБИОТИКИ И ХИМИОТЕРАПИЯ, 2013, 58; 9—10

Таблица 1. Виды изменений биологических лекарственных препаратов
Ôàðìàöåâòè÷åñêàÿ ñóáñòàíöèÿ
1. Èçìåíåíèå ïðîèçâîäèòåëÿ èñõîäíîãî ìàòåðèàëà/ðåàêòèâà/
ïðîìåæóòî÷íîãî ïðîäóêòà, èñïîëüçóåìîãî â ïðîöåññå
ïðîèçâîäñòâà ôàðìàöåâòè÷åñêîé ñóáñòàíöèè, èëè èçìåíåíèå
ïðîèçâîäèòåëÿ ôàðìàöåâòè÷åñêîé ñóáñòàíöèè (âêëþ÷àÿ ïëîùàäêè
âûïóñêàþùåãî êîíòðîëÿ êà÷åñòâà) ôàðìàöåâòè÷åñêîé ñóáñòàíöèè
2. Èçìåíåíèÿ ïðîöåññà ïðîèçâîäñòâà ôàðìàöåâòè÷åñêîé ñóáñòàíöèè 9. Èçìåíåíèå àíàëèòè÷åñêîé ìåòîäèêè èñïûòàíèÿ
3. Èçìåíåíèå ðàçìåðà ñåðèè (âêëþ÷àÿ äèàïàçîíû ðàçìåðà ñåðèè)
ôàðìàöåâòè÷åñêîé ñóáñòàíöèè èëè ïðîìåæóòî÷íîãî ïðîäóêòà
4. Èçìåíåíèå âíóòðèïðîèçâîäñòâåííûõ èñïûòàíèé
èëè êðèòåðèåâ ïðèåìëåìîñòè, èñïîëüçóþùèõñÿ
ïðè ïðîèçâîäñòâå ôàðìàöåâòè÷åñêîé ñóáñòàíöèè
5. Èçìåíåíèå ïàðàìåòðîâ ñïåöèôèêàöèè è (èëè) êðèòåðèåâ
ïðèåìëåìîñòè ôàðìàöåâòè÷åñêîé ñóáñòàíöèè,
èñõîäíîãî ìàòåðèàëà/ïðîìåæóòî÷íîãî ïðîäóêòà/ðåàêòèâà,
èñïîëüçóåìûõ â ïðîöåññå ïðîèçâîäñòâà
ôàðìàöåâòè÷åñêîé ñóáñòàíöèè
6. Èçìåíåíèå àíàëèòè÷åñêîé ìåòîäèêè èñïûòàíèÿ
ôàðìàöåâòè÷åñêîé ñóáñòàíöèè èëè èñõîäíîãî ìàòåðèàëà/
ïðîìåæóòî÷íîãî ïðîäóêòà/ðåàêòèâà, èñïîëüçóåìûõ â ïðîöåññå
ïðîèçâîäñòâà ôàðìàöåâòè÷åñêîé ñóáñòàíöèè
7. Èçìåíåíèå ïåðâè÷íîé óïàêîâêè ôàðìàöåâòè÷åñêîé ñóáñòàíöèè
Âñïîìîãàòåëüíûå âåùåñòâà
1. Èçìåíåíèå ñîñòàâà (âñïîìîãàòåëüíûõ âåùåñòâ) ãîòîâîãî ïðåïàðàòà 4. Èçìåíåíèå àíàëèòè÷åñêîé ìåòîäèêè èñïûòàíèÿ
2. Èçìåíåíèå êîíöåíòðàöèè îäíîäîçîâîãî, ïîëíîñòüþ ââîäèìîãî
ïàðåíòåðàëüíîãî ïðåïàðàòà ïðè íåèçìåííîñòè ñîäåðæàíèÿ
ôàðìàöåâòè÷åñêîé ñóáñòàíöèè íà åäèíèöó äîçû (ò.å. äîçèðîâêè)
3. Èçìåíåíèå ïàðàìåòðîâ ñïåöèôèêàöèè è (èëè) êðèòåðèåâ
ïðèåìëåìîñòè âñïîìîãàòåëüíîãî âåùåñòâà
Ãîòîâûé ïðåïàðàò
1. Çàìåíà èëè äîáàâëåíèå íîâîé ïðîèçâîäñòâåííîé ïëîùàäêè
äëÿ ÷àñòè èëè âñåõ ïðîöåññîâ ïðîèçâîäñòâà ãîòîâîãî ïðåïàðàòà;
2. Èçìåíåíèå ñîãëàøåíèé î âûïóñêå ñåðèé
è êîíòðîëÿ êà÷åñòâà ãîòîâîãî ïðåïàðàòà
3. Èçìåíåíèå ðàçìåðà ñåðèè (âêëþ÷àÿ äèàïàçîíû ðàçìåðà ñåðèè)
ãîòîâîãî ïðåïàðàòà
4. Èçìåíåíèå ïàðàìåòðîâ ñïåöèôèêàöèè è (èëè) êðèòåðèåâ
ïðèåìëåìîñòè ãîòîâîãî ïðåïàðàòà
5. Èçìåíåíèå àíàëèòè÷åñêîé ìåòîäèêè èñïûòàíèÿ
ãîòîâîãî ïðåïàðàòà
6. Èçìåíåíèå ïåðâè÷íîé óïàêîâêè ãîòîâîãî ïðåïàðàòà
7. Èçìåíåíèå ïàðàìåòðîâ ñïåöèôèêàöèè è (èëè) êðèòåðèåâ
ïðèåìëåìîñòè ïåðâè÷íîé óïàêîâêè ãîòîâîãî ïðåïàðàòà
БЕЗОПАСНОСТЬ ЛС
8. Èçìåíåíèå ïàðàìåòðîâ ñïåöèôèêàöèè è (èëè)
êðèòåðèåâ ïðèåìëåìîñòè ïåðâè÷íîé óïàêîâêè
ôàðìàöåâòè÷åñêîé ñóáñòàíöèè
ïåðâè÷íîé óïàêîâêè ôàðìàöåâòè÷åñêîé ñóáñòàíöèè
10. Èçìåíåíèå ïåðèîäà ïîâòîðíîãî èñïûòàíèÿ/ïåðèîäà
õðàíåíèÿ èëè óñëîâèé õðàíåíèÿ
ôàðìàöåâòè÷åñêîé ñóáñòàíöèè
11. Ââåäåíèå íîâîãî ïðîåêòíîãî ïîëÿ èëè ðàñøèðåíèå
îäîáðåííîãî ïðîåêòíîãî ïîëÿ ôàðìàöåâòè÷åñêîé
ñóáñòàíöèè
12. Ââåäåíèå ïîñòðåãèñòðàöèîííîãî ïðîòîêîëà
óïðàâëåíèÿ èçìåíåíèÿìè, çàòðàãèâàþùèìè
ôàðìàöåâòè÷åñêóþ ñóáñòàíöèþ
13. Èçìåíåíèå âíóòðèïðîèçâîäñòâåííûõ èñïûòàíèé
èëè êðèòåðèåâ ïðèåìëåìîñòè, èñïîëüçóþùèõñÿ
ïðè ïðîèçâîäñòâå ôàðìàöåâòè÷åñêîé ñóáñòàíöèè
âñïîìîãàòåëüíîãî âåùåñòâà
5. Èçìåíåíèå èñòî÷íèêà âñïîìîãàòåëüíîãî âåùåñòâà
èëè ðåàêòèâà ñ ðèñêîì òðàíñìèññèâíîé ãóá÷àòîé
ýíöåôàëîïàòèè
6. Èçìåíåíèå ñèíòåçà èëè ïîëó÷åíèÿ íåôàðìàêîïåéíîãî
âñïîìîãàòåëüíîãî âåùåñòâà
(åñëè îïèñàí â ðåãèñòðàöèîííîì äîñüå)
8. Èçìåíåíèå àíàëèòè÷åñêîé ìåòîäèêè èñïûòàíèÿ
ïåðâè÷íîé óïàêîâêè ãîòîâîãî ïðåïàðàòà
9. Èçìåíåíèå ôîðìû èëè ðàçìåðîâ êîíòåéíåðà
èëè óêóïîðêè (ïåðâè÷íîé óïàêîâêè)
10. Èçìåíåíèå ðàçìåðà óïàêîâêè ãîòîâîãî ïðåïàðàòà
11. Èçìåíåíèå ïîñòàâùèêà êîìïîíåíòîâ óïàêîâêè
èëè óñòðîéñòâà (åñëè óêàçàíî â äîñüå)
12. Èçìåíåíèå ñðîêà ãîäíîñòè èëè óñëîâèé õðàíåíèÿ
ãîòîâîãî ïðåïàðàòà
13. Ââåäåíèå ïîñòðåãèñòðàöèîííîãî ïðîòîêîëà
óïðàâëåíèÿ èçìåíåíèÿìè
14. Èçìåíåíèå ïðîöåññà ïðîèçâîäñòâà
ãîòîâîãî ïðåïàðàòà

Âèäû è ýòàïû èçìåíåíèé êàðñòâåííîãî ïðåïàðàòà. Íåñìîòðÿ íà íåèçáåæ-

 Ðóêîâîäñòâå ïî ïîäðîáíîé êàòåãîðèçàöèè
èçìåíåíèé, âíîñèìûõ â óñëîâèÿ ðåãèñòðàöèè ëå-
êàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ äëÿ ìåäèöèíñêîãî ïðè-
ìåíåíèÿ è ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ äëÿ âåòåðè-
íàðíîãî ïðèìåíåíèÿ [13], îïèñàíû ðàçëè÷íûå
èçìåíåíèÿ, êîòîðûì ìîæåò ïîäâåðãàòüñÿ áèîëî-
ãè÷åñêèé ëåêàðñòâåííûé ïðåïàðàò íà ðàçëè÷íûõ
ýòàïàõ åãî ïðîèçâîäñòâà (òàáë. 1).
Ñîïîñòàâèìîñòü è ñòðàòåãèÿ
å¸ ïîäòâåðæäåíèÿ
Ñîïîñòàâèìîñòü — ýòî ïîíÿòèå, îòíîñÿùååñÿ,
â ïåðâóþ î÷åðåäü, ê êëèíè÷åñêèì ñâîéñòâàì ëå-
íóþ íåêîòîðóþ âàðèàöèþ ïîêàçàòåëåé êà÷åñòâà,
îòñóòñòâèå êëèíè÷åñêè çíà÷èìûõ ðàçëè÷èé ìåæ-
äó äâóìÿ ïðåïàðàòàìè ïîçâîëÿåò ñäåëàòü âûâîä,
÷òî îíè ñîïîñòàâèìû. Ñîïîñòàâèìîñòü — ýòî
âàæíàÿ êîíöåïöèÿ, ïðèìåíÿåìàÿ â îòíîøåíèè
âñåõ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ (áèîëîãè÷åñêèõ,
áèîàíàëîãîâ, ïðåïàðàòîâ, ïîëó÷åííûõ õèìè÷åñ-
êèì ïóò¸ì). Ïðè ýòîì ñîïîñòàâèìîñòü ëåêàðñò-
âåííûõ ïðåïàðàòîâ, ôàðìàöåâòè÷åñêàÿ ñóáñòàí-
öèÿ êîòîðûõ ïîëó÷åíà õèìè÷åñêèì ïóò¸ì,
èìåíóåòñÿ áèîýêâèâàëåíòíîñòüþ. Ýòîò âûâîä
ìîæíî ñäåëàòü, èñõîäÿ èç îïðåäåëåíèé áèîýêâè-
âàëåíòíîñòè, äàííûõ â çàêîíîäàòåëüñòâå çàðó-
áåæíûõ ñòðàí [10, 19, 20].

АНТИБИОТИКИ И ХИМИОТЕРАПИЯ, 2013, 58; 9—10 47

 Â öåëÿõ îïðåäåëåíèÿ âëèÿíèÿ èçìåíåíèé òåõ-
íîëîãèè ïðîèçâîäñòâà íà êëèíè÷åñêèå ñâîéñòâà
áèîëîãè÷åñêîãî ïðåïàðàòà íåîáõîäèìî ïðîâåñòè
òùàòåëüíûé àíàëèç âñåõ ïðåäïîëàãàåìûõ ïîñëåä-
ñòâèé òàêîãî èçìåíåíèÿ. Ïðîâîäÿ òàêîé àíàëèç,
ïðîèçâîäèòåëü äîëæåí âûáðàòü îïðåäåë¸ííûå
êðèòåðèè, ïîçâîëÿþùèå çàäàòü ãðàíèöû âûñîêî-
àíàëîãè÷íîìó ëåêàðñòâåííîìó ñðåäñòâó, ïîäâåðã-
øåìóñÿ èçìåíåíèþ òåõíîëîãèè ïðîèçâîäñòâà.
Íåîáõîäèìî, êàê ïðàâèëî, ñîáðàòü äàííûå ïî êà-
÷åñòâó ëåêàðñòâåííîãî ñðåäñòâà äî è ïîñëå èçìå-
íåíèÿ òåõíîëîãèè ïðîèçâîäñòâà, çàòåì ïðîâåñòè
ñðàâíåíèå, çàêëþ÷àþùååñÿ â îáúåäèíåíèè è àíà-
ëèçå âñåõ èìåþùèõñÿ äàííûõ, íàïðèìåð, ñòàí-
äàðòíîãî àíàëèçà ñåðèé, âíóòðèïðîèçâîäñòâåí-
íîãî êîíòðîëÿ, âàëèäàöèè/îöåíêè ïðîöåññà
ïðîèçâîäñòâà, îïèñàíèÿ ñâîéñòâ è ñòàáèëüíîñòè.
Ñðàâíåíèå ðåçóëüòàòîâ ñ çàðàíåå îãîâîð¸ííûìè
êðèòåðèÿìè äîëæíî ïîçâîëèòü îáúåêòèâíî îöå-
íèòü, ñîïîñòàâèìû ëè ñâîéñòâà ëåêàðñòâåííîãî
ïðåïàðàòà äî è ïîñëå èçìåíåíèÿ òåõíîëîãèè ïðî-
èçâîäñòâà. Âñå ïîëó÷åííûå äàííûå íåîáõîäèìî
èçëîæèòü è ïðåäñòàâèòü â ðåãóëÿòîðíûé îðãàí â
âèäå äîñüå íà èçìåíåíèå.
Ïîñëå àíàëèçà ïîêàçàòåëåé êà÷åñòâà ïðîèçâî-
äèòåëü ìîæåò ñòîëêíóòüñÿ ñ îäíîé èç ñëåäóþùèõ
ñèòóàöèé [1]:
• îñíîâûâàÿñü íà íàäëåæàùåì ñðàâíåíèè
çíà÷èìûõ ïîêàçàòåëåé êà÷åñòâà, ëåêàðñòâåííîå
ñðåäñòâî äî è ïîñëå èçìåíåíèé âûñîêîàíàëîãè÷-
íî è ñ÷èòàåòñÿ ñîïîñòàâèìûì, ò. å. íåæåëàòåëüíî-
ãî âëèÿíèÿ íà ïðîôèëè áåçîïàñíîñòè è ýôôåê-
òèâíîñòè íå ïðîãíîçèðóåòñÿ;
• íåñìîòðÿ íà òî ÷òî ëåêàðñòâåííîå ñðåäñòâî
äî è ïîñëå èçìåíåíèé êàæåòñÿ âûñîêîàíàëîãè÷-
íûì, èñïîëüçîâàííûõ àíàëèòè÷åñêèõ ìåòîäèê äëÿ
âûÿâëåíèÿ çíà÷èìûõ ðàçëè÷èé, êîòîðûå ìîãóò ïî-
âëèÿòü íà áåçîïàñíîñòü è ýôôåêòèâíîñòü ëåêàðñò-
âåííîãî ñðåäñòâà, íåäîñòàòî÷íî. Ïðîèçâîäèòåëü
äîëæåí ïðîâåñòè äîïîëíèòåëüíûå èñïûòàíèÿ (íà-
ïðèìåð, áîëåå ïîäðîáíîå îïèñàíèå ñâîéñòâ) èëè
äîêëèíè÷åñêèå è (èëè) êëèíè÷åñêèå èññëåäîâà-
íèÿ, ÷òîáû ïðèéòè ê îäíîçíà÷íîìó çàêëþ÷åíèþ;
• íåñìîòðÿ íà òî ÷òî ëåêàðñòâåííîå ñðåäñò-
âî äî è ïîñëå èçìåíåíèé êàæåòñÿ âûñîêîàíàëî-
ãè÷íûì, îáíàðóæåíû íåêîòîðûå ðàçëè÷èÿ ìåæäó
ïîêàçàòåëÿìè êà÷åñòâà ëåêàðñòâåííîãî ñðåäñòâà
äî è ïîñëå èçìåíåíèé, îäíàêî ìîæíî îáîñíîâàòü,
÷òî íåæåëàòåëüíîãî âëèÿíèÿ íà ïðîôèëè áåçî-
ïàñíîñòè èëè ýôôåêòèâíîñòè íå îæèäàåòñÿ (îñ-
íîâûâàÿñü íà íàêîïëåííîì îïûòå ïðîèçâîäèòå-
ëÿ, çíà÷èìûõ ñâåäåíèÿõ è äàííûõ).  ýòîì ñëó÷àå
ëåêàðñòâåííîå ñðåäñòâî äî è ïîñëå èçìåíåíèé
ìîæíî ñ÷èòàòü ñîïîñòàâèìûì;
• íåñìîòðÿ íà òî ÷òî ëåêàðñòâåííîå ñðåäñò-
âî äî è ïîñëå èçìåíåíèé êàæåòñÿ âûñîêîàíàëî-
ãè÷íûì, îáíàðóæåíû íåêîòîðûå ðàçëè÷èÿ ìåæäó
ïîêàçàòåëÿìè êà÷åñòâà ëåêàðñòâåííîãî ñðåäñòâà
48
äî è ïîñëå èçìåíåíèé: íå èñêëþ÷åíî âîçìîæíîå
íåæåëàòåëüíîå âëèÿíèÿ íà ïðîôèëè áåçîïàñíîñ-
òè è ýôôåêòèâíîñòè.  ýòîì ñëó÷àå ñáîð è àíàëèç
äîïîëíèòåëüíûõ äàííûõ î ïîêàçàòåëÿõ êà÷åñòâà,
ñêîðåå âñåãî, íå ïîçâîëèò óñòàíîâèòü ñîïîñòàâè-
ìîñòü ëåêàðñòâåííîãî ñðåäñòâà äî è ïîñëå èçìå-
íåíèé. Ïðîèçâîäèòåëü äîëæåí ïðîâåñòè äîêëè-
íè÷åñêèå è (èëè) êëèíè÷åñêèå èññëåäîâàíèÿ;
• ðàçëè÷èÿ ìåæäó ïîêàçàòåëÿìè êà÷åñòâà
ñòîëü çíà÷èòåëüíû, ÷òî ëåêàðñòâåííûå ñðåäñòâà
íå ÿâëÿþòñÿ âûñîêîàíàëîãè÷íûìè è, òàêèì îáðà-
çîì, íå ñîïîñòàâèìû. Òàêîé ðåçóëüòàò òðåáóåò
èíîãî ïîäõîäà.
Îáú¸ì äàííûõ, íåîáõîäèìûõ äëÿ àíàëèçà è
îáîñíîâàíèÿ íåîáõîäèìîñòè ïðîâåäåíèÿ òåõ èëè
èíûõ èññëåäîâàíèé â ðàìêàõ ïðîâåäåíèÿ ïîä-
òâåðæäåíèÿ ñîïîñòàâèìîñòè çàâèñèò îò ñëîæíî-
ñòè ñòðîåíèÿ ìîëåêóëû ëåêàðñòâåííîãî ïðåïà-
ðàòà. Äëÿ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ ñ ìàëûì
ðàçìåðîì ìîëåêóëû, êàê ïðàâèëî, äîñòàòî÷íî
ïîäòâåðæäåíèÿ ïàðàìåòðîâ êà÷åñòâà ïóò¸ì ïðî-
âåäåíèÿ àíàëèòè÷åñêèõ èñïûòàíèé. Ïî ìåðå
óâåëè÷åíèÿ ðàçìåðîâ ìîëåêóëû ëåêàðñòâåííîãî
ïðåïàðàòà ðàñòåò íàáîð íåîáõîäèìûõ èñïûòàíèé
äëÿ ïîäòâåðæäåíèÿ ñîïîñòàâèìîñòè, ïðè ýòîì
íà ïåðâûé ïëàí âûõîäèò îáåñïå÷åíèå îäíîðîä-
íîñòè è âîñïðîèçâîäèìîñòè ïðîöåññà ïðîèçâîä-
ñòâà, òîãäà êàê àíàëèòè÷åñêèå âîçìîæíîñòè íàä-
ëåæàùåãî îïèñàíèÿ ñâîéñòâ òàêèõ ïðåïàðàòîâ
ñíèæàþòñÿ (ðèñóíîê) [21]. Íà ðèñóíêå ïîêàçàíî,
÷òî ÷åì êðóïíåå ìîëåêóëà, òåì ñëîæíåå îíà ïîä-
äàåòñÿ àíàëèòè÷åñêîìó îïèñàíèþ (òåì áîëüøå
òðåáóåòñÿ ðàçëè÷íûõ àíàëèòè÷åñêèõ èñïûòà-
íèé); îñíîâîé îáåñïå÷åíèÿ êà÷åñòâà ñëîæíûõ
ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ ÿâëÿåòñÿ îäíîðîä-
íûé è âîñïðîèçâîäèìûé ïðîöåññ ïðîèçâîäñòâà,
êîòîðûé â ðåãèñòðàöèîííîì äîñüå äîëæåí áûòü
èñ÷åðïûâàþùå îïèñàí.
Òðåáîâàíèÿ ê èññëåäîâàíèþ ñðàâíèòåëüíîé
ýôôåêòèâíîñòè è áåçîïàñíîñòè çàâèñÿò îò ýòàïà
ðàçðàáîòêè, âèäà ïðîèçâåä¸ííîãî èçìåíåíèÿ è åãî
âëèÿíèÿ íà ïîêàçàòåëè êà÷åñòâà. Ïðîèçâîäèòåëè
÷àñòî îñóùåñòâëÿþò èçìåíåíèÿ â õîäå ðàçðàáîòêè
ëåêàðñòâåííîãî ïðåïàðàòà äî åãî ãîñóäàðñòâåííîé
ðåãèñòðàöèè. Åñëè èçìåíåíèå ïðîèçâîäñòâà ïðî-
èçîøëî äî ïîäòâåðæäàþùåãî(èõ) èññëåäîâà-
íèÿ(é), íåîáõîäèìîñòü â ïðåäñòàâëåíèè äîïîëíè-
òåëüíûõ äàííûõ èññëåäîâàíèé ñîïîñòàâèìîñòè
ìîæåò áûòü ìåíüøåé, ÷åì â ñëó÷àå èçìåíåíèé,
îñóùåñòâëåííûõ ïî çàâåðøåíèè ïîäòâåðæäàþùå-
ãî(èõ) èññëåäîâàíèÿ(é) èëè ïîñëå ãîñóäàðñòâåí-
íîé ðåãèñòðàöèè (òàáë. 2) [1, 17].
Òðåáîâàíèÿ ê îáú¸ìó èññëåäîâàíèé
ñîïîñòàâèìîñòè
 öåëÿõ îáåñïå÷åíèÿ êà÷åñòâà, áåçîïàñíîñòè
è ýôôåêòèâíîñòè ëåêàðñòâåííîãî ïðåïàðàòà, ïî-
АНТИБИОТИКИ И ХИМИОТЕРАПИЯ, 2013, 58; 9—10
 БЕЗОПАСНОСТЬ ЛС

Зависимость объёма исследований от сложности строения молекулы биологического препарата.

Таблица 2. Объём исследований в зависимости от этапа разработки, на котором вносятся изменения

Ýòàï èçìåíåíèé Íåîáõîäèìûé îáú¸ì äàííûõ

Èçìåíåíèÿ ïðîöåññà  öåëÿõ ïîäòâåðæäåíèÿ, ÷òî èìåþùèåñÿ äîêëèíè÷åñêèå è êëèíè÷åñêèå äàííûå, ïîëó÷åííûå
ïðîèçâîäñòâà äî íà÷àëà äî èçìåíåíèÿ, îñòàþòñÿ äåéñòâèòåëüíûìè è âîçìîæíà èõ ýêñòðàïîëÿöèÿ íà èçìåí¸ííûé
ïîäòâåðæäàþùèõ ëåêàðñòâåííûé ïðåïàðàò, êàê ïðàâèëî, äîñòàòî÷íî ïðåäñòàâèòü ñîîòâåòñòâóþùèå ðåçóëüòàòû
èññëåäîâàíèé ôèçèêî-õèìè÷åñêèõ è áèîëîãè÷åñêèõ (in vivo è in vitro) è, â íåêîòîðûõ ñëó÷àÿõ, òàêæå
äîêëèíè÷åñêèõ èëè êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé ñîïîñòàâèìîñòè, íàïðèìåð,
ôàðìàêîêèíåòè÷åñêîãî èññëåäîâàíèÿ ñ îäíîêðàòíûì ââåäåíèåì.
Èçìåíåíèÿ ïðîöåññà Íå ðåêîìåíäóåòñÿ îñóùåñòâëÿòü èçìåíåíèÿ â õîäå ïîäòâåðæäàþùåãî èññëåäîâàíèÿ;
ïðîèçâîäñòâà â õîäå â ïðîòèâíîì ñëó÷àå çàÿâèòåëþ ñëåäóåò îáðàòèòüñÿ çà íàó÷íîé êîíñóëüòàöèåé.
ïîäòâåðæäàþùèõ
êëèíè÷åñêèõ
èññëåäîâàíèé
Èçìåíåíèÿ ïðîöåññà Åñëè èçìåíåíèå ïðîèçâîäñòâà ïðîèñõîäèò ïî çàâåðøåíèè ïîäòâåðæäàþùåãî(èõ) èññëåäîâàíèÿ(é)
ïðîèçâîäñòâà èëè ïîñëå ãîñóäàðñòâåííîé ðåãèñòðàöèè, êàê ïðàâèëî, òðåáóþòñÿ áîëåå ãëóáîêèå èññëåäîâàíèÿ
ïî çàâåðøåíèè ñîïîñòàâèìîñòè, âêëþ÷àÿ ôèçèêî-õèìè÷åñêèå è áèîëîãè÷åñêèå èññëåäîâàíèÿ in vitro è, âîçìîæíî,
ïîäòâåðæäàþùèõ êëèíè÷åñêèå ôàðìàêîêèíåòè÷åñêèå è (èëè) ôàðìàêîäèíàìè÷åñêèå èññëåäîâàíèÿ ñîïîñòàâèìîñòè.
èññëåäîâàíèé Åñëè ðåçóëüòàòû òàêèõ èññëåäîâàíèé ñîïîñòàâèìîñòè íå èñêëþ÷àþò âëèÿíèÿ íà ïðîôèëü
èëè ïîñëå ýôôåêòèâíîñòè è áåçîïàñíîñòè ëåêàðñòâåííîãî ïðåïàðàòà, ìîæåò(ãóò) ïîòðåáîâàòüñÿ
ãîñóäàðñòâåííîé äîïîëíèòåëüíîå(ûå) êëèíè÷åñêîå(èå) èññëåäîâàíèå(ÿ).
ðåãèñòðàöèè

ëó÷àåìîãî ñ ïîìîùüþ èçìåí¸ííîãî ïðîöåññà íåíèé â ïðîöåññ ïðîèçâîäñòâà áèîëîãè÷åñêèõ ËÏ

ïðîèçâîäñòâà, ïðîâîäÿòñÿ èññëåäîâàíèÿ ñîïîñòà-
âèìîñòè. Ýòî äîñòèãàåòñÿ çà ñ÷¸ò ñáîðà è àíàëèçà
ñîîòâåòñòâóþùèõ äàííûõ, íàïðàâëåííûõ íà âû-
ÿâëåíèå âñÿêîãî íåæåëàòåëüíîãî âëèÿíèÿ íà ëå-
êàðñòâåííûé ïðåïàðàò, îáóñëîâëåííîãî èçìåíå-
íèåì ïðîöåññà ïðîèçâîäñòâà. Êàê è ïðè
ïîäòâåðæäåíèè áèîàíàëîãè÷íîñòè, ïðè ïîä-
òâåðæäåíèè ñîïîñòàâèìîñòè ïðè âíåñåíèè èçìå-
íåîáõîäèìî âûáðàòü ïðåïàðàò ñðàâíåíèÿ [18].
Åñëè ïðåïàðàò îðèãèíàëüíûé, òî ïðåïàðàòîì
ñðàâíåíèÿ ÿâëÿåòñÿ ñåðèÿ îðèãèíàëüíîãî ïðåïà-
ðàòà, ïðîèçâåä¸ííàÿ äî ðåàëèçàöèè èçìåíåíèÿ
òåõíîëîãèè ïðîèçâîäñòâà [1], íåçàâèñèìî îò ýòà-
ïà ðàçðàáîòêè. Åñëè ëåêàðñòâåííûé ïðåïàðàò ÿâ-
ëÿåòñÿ áèîàíàëîãîì, òî ïðåïàðàòîì ñðàâíåíèÿ íà
ïðåäðåãèñòðàöèîííîì ýòàïå ìîæåò ÿâëÿòüñÿ ñå-

АНТИБИОТИКИ И ХИМИОТЕРАПИЯ, 2013, 58; 9—10 49

ðèÿ áèîàíàëîãà, ïðîèçâåä¸ííàÿ äî ðåàëèçàöèè
èçìåíåíèÿ. Åñëè æå èçìåíåíèå ïðîèçâåäåíî ïî-
ñëå ãîñóäàðñòâåííîé ðåãèñòðàöèè, òî åäèíñòâåí-
íî âîçìîæíûì ïðåïàðàòîì ñðàâíåíèÿ ìîæåò ñëó-
æèòü îðèãèíàëüíûé ïðåïàðàò [22].
Ïîäòâåðæäåíèå ñîïîñòàâèìîñòè íåîáÿçàòåëü-
íî äîëæíî âûðàæàòüñÿ â èäåíòè÷íîñòè ïîêàçàòå-
ëåé êà÷åñòâà ëåêàðñòâåííîãî ñðåäñòâà äî è ïîñëå
âíåñåíèÿ èçìåíåíèé, îäíàêî îíè äîëæíû áûòü
âûñîêîàíàëîãè÷íû (ñõîæè), à òåêóùèõ çíàíèé
äîëæíî áûòü äîñòàòî÷íî äëÿ îáåñïå÷åíèÿ îòñóò-
ñòâèÿ íåæåëàòåëüíîãî âëèÿíèÿ íà áåçîïàñíîñòü è
ýôôåêòèâíîñòü ëåêàðñòâåííîãî ïðåïàðàòà, îáóñ-
ëîâëåííîãî êàêèìè-ëèáî ðàçëè÷èÿìè â ïîêàçàòå-
ëÿõ êà÷åñòâà.
Èçó÷åíèå ñîïîñòàâèìîñòè îñíîâûâàåòñÿ íà
êîìáèíàöèè ðåçóëüòàòîâ êîìïëåêñà àíàëèòè÷åñ-
êèõ è áèîëîãè÷åñêèõ èñïûòàíèé, à â íåêîòîðûõ
ñëó÷àÿõ è äîêëèíè÷åñêèõ è êëèíè÷åñêèõ äàí-
íûõ. Åñëè ïðîèçâîäèòåëü â ñèëàõ ïîäòâåðäèòü
ñîïîñòàâèìîñòü èñêëþ÷èòåëüíî ïî ðåçóëüòàòàì
àíàëèòè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé, òî äîêëèíè÷åñêèå
è êëèíè÷åñêèå èññëåäîâàíèÿ ñ èçìåí¸ííûì ëå-
êàðñòâåííûì ñðåäñòâîì íå òðåáóþòñÿ. Îäíàêî,
åñëè çàâèñèìîñòü ïîêàçàòåëåé áåçîïàñíîñòè è ýô-
ôåêòèâíîñòè îò îòäåëüíûõ ïîêàçàòåëåé êà÷åñò-
âà íå óñòàíîâëåíà è ïî ðåçóëüòàòàì àíàëèòè÷åñ-
êèõ èñïûòàíèé âûÿâëåíû ðàçëè÷èÿ â • ïðåäëàãàåìîãî êëèíè÷åñêîãî ïðèìåíå-
ïîêàçàòåëÿõ êà÷åñòâà ëåêàðñòâåííîãî ñðåäñòâà
äî è ïîñëå èçìåíåíèé, òî èññëåäîâàíèÿ ñîïîñòà-
âèìîñòè ìîãóò ïîòðåáîâàòü äîïîëíèòåëüíîãî
èçó÷åíèÿ êà÷åñòâà è ïðîâåäåíèÿ äîêëèíè÷åñêèõ
è (èëè) êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé.
Ïðè ïðîâåäåíèè èññëåäîâàíèé ñîïîñòàâè-
ìîñòè è îöåíêå õàðàêòåðèñòèêè ïðåïàðàòà îïðå-
äåëÿþò ìîëåêóëÿðíóþ ñòðóêòóðó, ïîäëèííîñòü,
÷èñòîòó, èììóíîõèìè÷åñêèå ñâîéñòâà, ñïåöè-
ôè÷åñêóþ áèîëîãè÷åñêóþ àêòèâíîñòü, ïîä-
òâåðæäàþò îòñóòñòâèå êîíòàìèíèðóþùèõ àãåí-
òîâ è îöåíèâàþò ñòàáèëüíîñòü ïðåïàðàòà.
Ïîñêîëüêó áèîëîãè÷åñêèå ïðåïàðàòû ïðîèçâî-
äÿòñÿ â æèâûõ ñèñòåìàõ èëè âûäåëÿþòñÿ èç áèî-
ëîãè÷åñêîãî ìàòåðèàëà, â ãîòîâîì ïðåïàðàòå
âîçìîæíî ïðèñóòñòâèå àíòèòåë, ïîëèñàõàðèäîâ,
ïîëèíóêëåîòèäîâ è âèðóñíîãî ìàòåðèàëà [23].
Ïî ýòîé ïðè÷èíå íåîáõîäèìî ïðîâåäåíèå íàä-
ëåæàùèõ èñïûòàíèé íà áèîëîãè÷åñêóþ íàãðóç-
êó è (èëè) âèðóñíóþ áåçîïàñíîñòü èçìåí¸ííîãî
áàíêà êëåòîê è êëåòîê ñ ïðåäåëüíûì äëÿ ïðîèç-
âîäñòâà êëåòî÷íûì âîçðàñòîì in vitro.
Îïèñàíèå ñâîéñòâ (characterization) ïðåïàðà-
òà, êàê ïðàâèëî, îõâàòûâàåò îöåíêó áîëåå øèðî-
êîãî äèàïàçîíà ïîêàçàòåëåé êà÷åñòâà ïî ñðàâíå-
íèþ ñ äèàïàçîíîì ïîêàçàòåëåé, âêëþ÷¸ííûõ â
ñïåöèôèêàöèþ (íîðìàòèâíóþ äîêóìåíòàöèè)
ôàðìàöåâòè÷åñêîé ñóáñòàíöèè èëè ãîòîâîãî ïðå-
ïàðàòà, è òðåáóåò áîëåå øèðîêîãî è ñëîæíîãî íà-
áîðà èñïîëüçóåìûõ àíàëèòè÷åñêèõ ìåòîäîâ [1,
50
24]. Ýòî îáóñëîâëåíî òåì, ÷òî ñïåöèôèêàöèÿ (â
Ðîññèè ýòèì äîêóìåíòîì ÿâëÿåòñÿ íîðìàòèâíàÿ
äîêóìåíòàöèÿ) ÿâëÿåòñÿ èíñòðóìåíòîì êîíòðîëÿ
êà÷åñòâà, à íå äîêóìåíòîì, âñåñòîðîííå îïèñûâà-
þùèì ôàðìàöåâòè÷åñêèå è áèîëîãè÷åñêèå ñâîé-
ñòâà ïðåïàðàòà [25]. Îäíàêî â ðåçóëüòàòå èçìåíå-
íèÿ òåõíîëîãèè ïðîèçâîäñòâà ìîãóò îáðàçîâàòüñÿ
íîâûå ñâîéñòâà, êîòîðûå íåóëîâèìû ñ ïîìîùüþ
ìåòîäèê, âêëþ÷¸ííûõ â ñïåöèôèêàöèþ (íîðìà-
òèâíóþ äîêóìåíòàöèþ).
Íà âûáîð äîêëèíè÷åñêèõ è êëèíè÷åñêèõ èñ-
ñëåäîâàíèé âëèÿþò ñâîéñòâà ëåêàðñòâåííîãî
ñðåäñòâà, ò. å. íåîáõîäèìî âûáðàòü òàêóþ ñòðàòå-
ãèþ èññëåäîâàíèé ñîïîñòàâèìîñòè, êîòîðàÿ íàè-
ëó÷øèì îáðàçîì ñ äîñòàòî÷íîé òî÷íîñòüþ ïîçâî-
ëÿåò ñïðîãíîçèðîâàòü è îáíàðóæèòü êëèíè÷åñêè
çíà÷èìûå ðàçëè÷èÿ.
Âèä è îáú¸ì òàêèõ èññëåäîâàíèé ìîæåò ðàç-
ëè÷àòüñÿ è çàâèñèò îò ðÿäà ôàêòîðîâ, îòíîñÿùèõ-
ñÿ ê ôàðìàöåâòè÷åñêîé ñóáñòàíöèè è ëåêàðñòâåí-
íîìó ïðåïàðàòó, íàïðèìåð [1]:
• çíàíèé î ìîëåêóëå è ïðî÷èõ ìîëåêóëàõ
òîãî æå êëàññà;
• ýòàïà ðàçðàáîòêè åù¸ íåçàðåãèñòðèðîâàí-
íûõ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ;
• ðåçóëüòàòîâ ôèçèêî-õèìè÷åñêèõ è áèîëî-
ãè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé ñîïîñòàâèìîñòè;
íèÿ.
Ïîäòâåðæäåíèå ñîïîñòàâèìîñòè — ïðîöåññ
ïîñëåäîâàòåëüíûé, íà÷èíàþùèéñÿ ñ èññëåäîâà-
íèé êà÷åñòâà (îãðàíè÷åííûõ èëè âñåñòîðîííèõ) è
ïîäêðåïëÿåìûé, ïðè íåîáõîäèìîñòè, äîêëèíè÷å-
ñêèìè, êëèíè÷åñêèìè è (èëè) ôàðìàêîíàäçîð-
íûìè èññëåäîâàíèÿìè. Åñëè çàÿâèòåëþ ñ ïîìî-
ùüþ ôèçèêî-õèìè÷åñêèõ è áèîëîãè÷åñêèõ
èññëåäîâàíèé óäàñòñÿ îáîñíîâàòü ñîïîñòàâè-
ìîñòü, òî ïðîâîäèòü äîêëèíè÷åñêèå èëè êëèíè-
÷åñêèå èññëåäîâàíèÿ ñ èçìåí¸ííûì ëåêàðñòâåí-
íûì ïðåïàðàòîì íå òðåáóåòñÿ.
Ðàçðàáîòêà, ïëàíèðîâàíèå îáú¸ìà èññëåäîâà-
íèé è ýêñïåðòèçà èõ ðåçóëüòàòîâ äîëæíû îñíîâû-
âàòüñÿ íà ñëåäóþùèõ ïðèíöèïàõ:
• ñðàâíèòåëüíîñòü;
• îðòîãîíàëüíîñòü: ñðàâíèòåëüíûå èñïû-
òàíèÿ îäíîãî è òîãî æå ïîêàçàòåëÿ, íàïðèìåð,
ïîäëèííîñòè, äîëæíû ïðîâîäèòüñÿ ñ ïîìîùüþ
ìåòîäîâ, îñíîâàííûõ íà ðàçëè÷íûõ ôèçèêî-õè-
ìè÷åñêèõ è (èëè) áèîëîãè÷åñêèõ ïðèíöèïàõ,
(íàïðèìåð, ïåïòèäíîå êàðòèðîâàíèå è èçîýëåêò-
ðîôîêóñèðîâàíèå);
• ïîñëåäîâàòåëüíîñòü: êà÷åñòâî, äîêëèíè-
÷åñêèå è êëèíè÷åñêèå èññëåäîâàíèÿ;
• ÷åì ñëîæíåå ñòðîåíèå, òåì áîëüøå èññëå-
äîâàíèé;
• îáú¸ì èññëåäîâàíèé íà êàæäîì ýòàïå çà-
âèñèò îò ñòåïåíè áèîàíàëîãè÷íîñòè, ïîäòâåðæ-
äåííîé íà ïðåäûäóùèõ ýòàïàõ.
АНТИБИОТИКИ И ХИМИОТЕРАПИЯ, 2013, 58; 9—10

Âîïðîñû ïîäòâåðæäåíèÿ êà÷åñòâà. Ïîäòâåðæ-
äåíèå êà÷åñòâà ïðè èçìåíåíèè òåõíîëîãèè ïðîèç-
âîäñòâà ìíîãîìåðíî è çàêëþ÷àåòñÿ â ñëåäóþùåì:
• ñîîòâåòñòâèè ïðîèçâîäñòâà ïðèíöèïàì è
ðóêîâîäñòâàì ïî íàäëåæàùåé ïðîèçâîäñòâåííîé
ïðàêòèêå [26];
• ñîîòâåòñòâèè ïðîöåññà ïðîèçâîäñòâà öå-
ëåâîìó íàçíà÷åíèþ — âàëèäàöèÿ è (èëè) îöåíêà
ïðîöåññà [27, 28];
• ñîîòâåòñòâèè ôàðìàöåâòè÷åñêîé ñóáñòàí-
öèè è ãîòîâîãî ïðåïàðàòà öåëåâîìó íàçíà÷åíèþ
— îáåñïå÷åíèå ôàðìàöåâòè÷åñêîãî (ôàðìàêî-
ïåéíîãî) êà÷åñòâà;
• îáåñïå÷åíèè ñîïîñòàâèìîñòè ìåæäó ôàð-
ìàöåâòè÷åñêîé ñóáñòàíöèåé è ãîòîâûì ïðåïàðà-
òîì, ïðîèçâåä¸ííûì äî èçìåíåíèÿ òåõíîëîãèè
ïðîèçâîäñòâà, ñ òàêîâûìè ïîñëå èçìåíåíèÿ — èñ-
ñëåäîâàíèÿ ñîïîñòàâèìîñòè.
 öåëÿõ ìàêñèìàëüíîãî âûÿâëåíèÿ çíà÷èìûõ
ðàçëè÷èé â ïîêàçàòåëÿõ êà÷åñòâà ëåêàðñòâåííîãî
ñðåäñòâà, êîòîðûå ìîãóò âîçíèêíóòü âñëåäñòâèå
èçìåíåíèÿ ïðîöåññà ïðîèçâîäñòâà, íåîáõîäèìî
òùàòåëüíî ïîäîáðàòü è îïòèìèçèðîâàòü íàáîð
èñïûòàíèé, ïðîâîäèìûõ â ðàìêàõ èññëåäîâàíèé
ñîïîñòàâèìîñòè. ×òîáû èçó÷èòü âåñü äèàïàçîí
ôèçèêî-õèìè÷åñêèõ ñâîéñòâ è áèîëîãè÷åñêîé àê-
òèâíîñòè öåëåñîîáðàçíî èñïîëüçîâàòü, ïî ìåíü-
øåé ìåðå, äâà àíàëèòè÷åñêèõ ìåòîäà äëÿ êàæäîãî
ïîêàçàòåëÿ êà÷åñòâà (íàïðèìåð, ìîëåêóëÿðíóþ
ìàññó, ïðèìåñè, âòîðè÷íûå/òðåòè÷íûå ñòðóêòóðû
ïðè èçó÷åíèè ïîäëèííîñòè) — ïðèíöèï îðòîãî-
íàëüíîñòè [1, 25]. Òî åñòü â öåëÿõ ïîëó÷åíèÿ äàí-
íûõ îá îäíîì è òîì æå ïàðàìåòðå êàæäûé ìåòîä
äîëæåí îñíîâûâàòüñÿ íà ðàçëè÷íûõ ôèçèêî-õè-
ìè÷åñêèõ èëè áèîëîãè÷åñêèõ ïðèíöèïàõ, ÷òî
ïîçâîëèò ìàêñèìèçèðîâàòü îáíàðóæåíèå ðàçëè-
÷èé â ñâîéñòâàõ ëåêàðñòâåííîãî ñðåäñòâà äî è ïî-
ñëå èçìåíåíèÿ ïðîöåññà ïðîèçâîäñòâà.
Îïèñàíèå ñâîéñòâ áèîëîãè÷åñêèõ/áèîòåõíî-
ëîãè÷åñêèõ ëåêàðñòâåííûõ ñðåäñòâ ñ ïîìîùüþ ñî-
îòâåòñòâóþùèõ ìåòîäîâ âêëþ÷àåò îïðåäåëåíèå
ôèçèêî-õèìè÷åñêèõ ñâîéñòâ, áèîëîãè÷åñêîé àê-
òèâíîñòè, èììóíîõèìè÷åñêèõ ñâîéñòâ (ïðè èõ íà-
ëè÷èè), ÷èñòîòû, ïðèìåñåé, êîíòàìèíàíòîâ è ïð.
Âàæíî îòìåòèòü, ÷òî äëÿ óäîâëåòâîðèòåëüíîãî
àíàëèçà âëèÿíèÿ èçìåíåíèé ïðîèçâîäñòâåííîãî
ïðîöåññà îäíèõ èñïûòàíèé è àíàëèòè÷åñêèõ ìå-
òîäèê, îòîáðàííûõ äëÿ ñîñòàâëåíèÿ ñïåöèôèêàöèè
(â Ðîññèè ýêâèâàëåíòîì ÿâëÿåòñÿ íîðìàòèâíàÿ
äîêóìåíòàöèÿ, ÍÄ) ôàðìàöåâòè÷åñêîé ñóáñòàí-
öèè èëè ëåêàðñòâåííîãî ïðåïàðàòà, êàê ïðàâèëî,
íåäîñòàòî÷íî, ïîñêîëüêó öåëü èõ âûáîð çàêëþ÷à-
åòñÿ â ñòàíäàðòíîì êîíòðîëå êà÷åñòâà ëåêàðñò-
âåííîãî ñðåäñòâà, à íå ïîëíîãî åãî îïèñàíèÿ.
Ïðîèçâîäèòåëè äîëæíû ïîäòâåðäèòü, ÷òî ñïåöè-
ôèêàöèè ïîñëå èçìåíåíèÿ ïðîöåññà ïðîèçâîäñò-
âà ïðîäîëæàþò îáåñïå÷èâàòü êà÷åñòâî ëåêàðñò-
âåííîãî ñðåäñòâà. Ðåçóëüòàòû, óêëàäûâàþùèåñÿ â
АНТИБИОТИКИ И ХИМИОТЕРАПИЯ, 2013, 58; 9—10
БЕЗОПАСНОСТЬ ЛС
óñòàíîâëåííûå êðèòåðèè ïðèåìëåìîñòè, íî íå
óêëàäûâàþùèåñÿ â ðàíåå íàáëþäàåìûå òåíäåí-
öèè êîíòðîëÿ ïðîèçâîäñòâà, ìîãóò ñâèäåòåëüñò-
âîâàòü î ðàçëè÷èÿõ ìåæäó ëåêàðñòâåííûìè ñðåä-
ñòâàìè, ïðîèçâåä¸ííûì ñ ïîìîùüþ ñòàðîãî è
íîâîãî ïðîöåññîâ, è ïîòðåáîâàòü äîïîëíèòåëüíî-
ãî èññëåäîâàíèÿ èëè àíàëèçà. Åñëè äàííûå óêà-
çûâàþò íà òî, ÷òî ïðåäûäóùåå èñïûòàíèå áîëåå
íå ïîäõîäèò äëÿ ñòàíäàðòíîãî àíàëèçà ñåðèé ëå-
êàðñòâåííîãî ñðåäñòâà ïîñëå èçìåíåíèÿ òåõíîëî-
ãèè åãî ïðîèçâîäñòâà, ìîæåò ïîòðåáîâàòüñÿ ìîäè-
ôèêàöèÿ, èñêëþ÷åíèå èëè äîáàâëåíèå
èñïûòàíèÿ â ñïåöèôèêàöèþ.
Ïðè îïðåäåë¸ííûõ èçìåíåíèÿõ ïðîöåññà ïðî-
èçâîäñòâà, äàæå íåáîëüøèå åãî ìîäèôèêàöèè ìî-
ãóò âûçâàòü èçìåíåíèÿ ñòàáèëüíîñòè èçìåí¸ííî-
ãî ëåêàðñòâåííîãî ïðåïàðàòà. Íåîáõîäèìî
èçó÷èòü êàæäîå èçìåíåíèå, îáëàäàþùåå ñïîñîá-
íîñòüþ ïîâëèÿòü íà ñòðóêòóðó áåëêà èëè ÷èñòîòó
è ïðîôèëü ïðèìåñåé, ñ òî÷êè çðåíèÿ âëèÿíèÿ íà
ñòàáèëüíîñòü, ïîñêîëüêó áåëêè çà÷àñòóþ âîñïðè-
èì÷èâû ê èçìåíåíèÿì. Áîëåå òîãî, èññëåäîâàíèÿ
ñòàáèëüíîñòè äîëæíû îáëàäàòü ñïîñîáíîñòüþ îá-
íàðóæèâàòü íåçíà÷èòåëüíûå ðàçëè÷èÿ, êîòîðûå
íåâîçìîæíî ñ ë¸ãêîñòüþ îáíàðóæèòü â èññëåäî-
âàíèÿõ ïî îïèñàíèþ ñâîéñòâ.
 ñîîòâåòñòâèè ñ Åâðîïåéñêèì îïûòîì, ïðè
âíåñåíèè èçìåíåíèé â ïðîöåññ ïðîèçâîäñòâà ôàð-
ìàöåâòè÷åñêîé áèîëîãè÷åñêîé ñóáñòàíöèè ëåêàð-
ñòâåííûõ ñðåäñòâ ïðîâîäèòñÿ ñðàâíèòåëüíàÿ ýêñ-
ïåðòèçà êà÷åñòâà, ïîçâîëÿþùàÿ ïîäòâåðäèòü, ÷òî
áèîëîãè÷åñêèå ñóáñòàíöèè, êàê è ãîòîâûå ïðåïà-
ðàòû, îáëàäàþò âûñîêîé àíàëîãè÷íîñòüþ ïî ïîêà-
çàòåëÿì êà÷åñòâà äî è ïîñëå èçìåíåíèé ïðîöåññà
ïðîèçâîäñòâà, è ÷òî íåæåëàòåëüíîãî âëèÿíèÿ íà
áåçîïàñíîñòü èëè ýôôåêòèâíîñòü, âêëþ÷àÿ èììó-
íîãåííîñòü, ëåêàðñòâåííîãî ïðåïàðàòà íå îòìå÷à-
åòñÿ. Çàòåì ïî ðåçóëüòàòàì àíàëèçà ïîêàçàòåëåé
êà÷åñòâà, òàê æå êàê è â ñëó÷àå ãîòîâîãî áèîëîãè÷å-
ñêîãî ïðåïàðàòà, ïðèíèìàåòñÿ ðåøåíèå î íåîáõî-
äèìîñòè èëè îá îòñóòñòâèè íåîáõîäèìîñòè ïðîâå-
äåíèÿ ïîäòâåðæäàþùèõ äîêëèíè÷åñêèõ èëè
êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé [14, 15].  ñâÿçè ñ ýòèì
â îòíîøåíèè áèîëîãè÷åñêèõ ôàðìàöåâòè÷åñêèõ
ñóáñòàíöèé ïðîöåäóðà Ãëàâíûé ôàéë ôàðìàöåâòè-
÷åñêîé ñóáñòàíöèè (Active substance master files)
[29], ýêâèâàëåíòíàÿ â Ðîññèè âíåñåíèþ ôàðìàöåâ-
òè÷åñêîé ñóáñòàíöèè â ãîñóäàðñòâåííûé ðååñòð
ëåêàðñòâåííûõ ñðåäñòâ, íå ðàñïðîñòðàíÿåòñÿ [30].
Ïðèìåíèòåëüíî ê Ðîññèéñêîé Ôåäåðàöèè
ñ÷èòàåì öåëåñîîáðàçíûì íå âêëþ÷àòü áèîëîãè÷å-
ñêèå ôàðìàöåâòè÷åñêèå ñóáñòàíöèè â ãîñóäàðñò-
âåííûé ðååñòð, à ïðè èçìåíåíèè òåõíîëîãèè ïðî-
èçâîäñòâà óæå âíåñ¸ííûõ â ãîñóäàðñòâåííûé
ðååñòð ôàðìàöåâòè÷åñêèõ ñóáñòàíöèé ïðîâîäèòü
èñïûòàíèÿ è èññëåäîâàíèÿ â ñîîòâåòñòâèè ñ
ïðèíöèïàìè, èçëîæåííûìè â íàñòîÿùåé ñòàòüå,
â òîì ÷èñëå ñ ãîòîâûì ïðåïàðàòîì.
51
 Êðîìå òîãî, ñîãëàñíî åâðîïåéñêîìó çàêîíî-
äàòåëüñòâó çàìåíà áèîëîãè÷åñêîé ôàðìàöåâòè÷å-
ñêîé ñóáñòàíöèè íà äðóãóþ, ñ íåñêîëüêî èçìå-
í¸ííîé ìîëåêóëÿðíîé ñòðóêòóðîé ïðè îòñóòñòâèè
ñóùåñòâåííûõ ðàçëè÷èé ïî ýôôåêòèâíîñòè è
(èëè) áåçîïàñíîñòè (çà èñêëþ÷åíèåì èçìåíåíèé
ôàðìàöåâòè÷åñêîé ñóáñòàíöèè ñåçîííîé, ïðå-
ïàíäåìè÷åñêîé èëè ïàíäåìè÷åñêîé âàêöèíû äëÿ
ïðîôèëàêòèêè ãðèïïà) â ÅÑ ÿâëÿåòñÿ èçìåíåíè-
åì, òðåáóþùèì ãîñóäàðñòâåííîé ðåãèñòðàöèè èç-
ìåí¸ííîãî ëåêàðñòâåííîãî ïðåïàðàòà [11]. Ýòî
îáóñëîâëåíî òåì, ÷òî ôàðìàöåâòè÷åñêàÿ ñóáñòàí-
öèÿ, êàê è ñàì ïðåïàðàò, èìååò áèîëîãè÷åñêîå
ïðîèñõîæäåíèå è, âñëåäñòâèå å¸ ñëîæíîñòè, äëÿ
îïèñàíèÿ è óñòàíîâëåíèÿ å¸ êà÷åñòâà òðåáóåòñÿ
êîìáèíàöèÿ ôèçèêî-õèìè÷åñêèõ è áèîëîãè÷åñ-
êèõ èñïûòàíèé, à òàêæå èñïûòàíèå è êîíòðîëü
ïðîöåññà ïðîèçâîäñòâà.
Äîêëèíè÷åñêèå èññëåäîâàíèÿ. Åñëè äëÿ óñòà-
íîâëåíèÿ ñîïîñòàâèìîñòè íåèçìåí¸ííîãî è èç-
ìåí¸ííîãî ëåêàðñòâåííîãî ïðåïàðàòà ðåçóëüòàòîâ
èñêëþ÷èòåëüíî ôèçèêî-õèìè÷åñêèõ è áèîëîãè-
÷åñêèõ èñïûòàíèé, çàòðàãèâàþùèõ êà÷åñòâî, íå-
äîñòàòî÷íî — ëèáî âñëåäñòâèå îáíàðóæåíèÿ ðàç-
ëè÷èé ìåæäó íèìè, ëèáî âñëåäñòâèå õàðàêòåðà
èçìåíåíèÿ ïðîèçâîäñòâà, íå ïîçâîëÿþùåãî èñ-
êëþ÷èòü ðàçëè÷èé ïî ðåçóëüòàòàì èçó÷åíèÿ êà÷å-
ñòâà, ðåçóëüòàòû äîêëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé
ìîãóò âûÿâëÿòü öåííûå ïðèçíàêè ïîòåíöèàëüíûõ
ðàçëè÷èé â ýôôåêòèâíîñòè è áåçîïàñíîñòè.
 îäíèõ ñëó÷àÿõ öåëåñîîáðàçíî ïðîâåñòè íå-
áîëüøîå êîëè÷åñòâî äîêëèíè÷åñêèõ èññëåäîâà-
íèé èëè íå ïðîâîäèòü èõ âîâñå, îäíàêî â äðóãèõ
ñëó÷àÿõ íåîáõîäèìî ïðîâåñòè áîëüøîé îáú¸ì èñ-
ñëåäîâàíèé. Ñëåäóåò îòìåòèòü, ÷òî ñîñòàâëåíèå
ïðîãðàììû íàäëåæàùèõ äîêëèíè÷åñêèõ èññëåäî-
âàíèé òðåáóåò ïîíèìàíèÿ ñòðóêòóðû è àêòèâíîñòè
ëåêàðñòâåííîãî ñðåäñòâà. Íåîáõîäèìî ó÷èòûâàòü
ïîëîæåíèÿ ñîîòâåòñòâóþùèõ äîêóìåíòîâ, â ÷àñò-
íîñòè Ðóêîâîäñòâà ïî äîêëèíè÷åñêîé îöåíêå áå-
çîïàñíîñòè ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ, ïîëó÷åí-
íûõ áèîòåõíîëîãè÷åñêèì ïóò¸ì [31]. Èçìåíåíèÿ
ïðîôèëÿ ïðèìåñåé íåîáÿçàòåëüíî òðåáóþò ïðîâå-
äåíèÿ äîêëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé. Îäíàêî âëà-
äåëåö ðåãèñòðàöèîííîãî óäîñòîâåðåíèÿ äîëæåí
îáîñíîâàòü âûáðàííóþ ñòðàòåãèþ [32]. Îòñóòñò-
âèå ðåçóëüòàòîâ äîêëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé
òàêæå òðåáóåò ïîäðîáíîãî îáîñíîâàíèÿ [32].
Äîêëèíè÷åñêèå èññëåäîâàíèÿ äîëæíû áûòü
ñðàâíèòåëüíûå è íàöåëåíû íà âûÿâëåíèå ðàçëè-
÷èé ìåæäó ðåàêöèÿìè íà íåèçìåí¸ííûé è èçìå-
í¸ííûé ëåêàðñòâåííûé ïðåïàðàò, à íå ðåàêöèé
per se. Íåèçìåí¸ííûé è èçìåí¸ííûé ëåêàðñòâåí-
íûå ïðåïàðàòû ñëåäóåò ñðàâíèâàòü â ðàìêàõ îäíî-
ãî èññëåäîâàíèÿ.
Ó÷èòûâàÿ âíîâü ïîÿâëÿþùèåñÿ òåõíîëîãèè
íåîáõîäèìî ðåãóëÿðíî ïåðåñìàòðèâàòü ìåòîäû
èññëåäîâàíèÿ. Íàïðèìåð, îïðåäåë¸ííóþ öåí-
52
íîñòü ìîãóò ïðåäñòàâëÿòü in vitro òåõíîëîãèè, òà-
êèå êàê ìåòîäèêè ñâÿçûâàíèÿ «â ðåàëüíîì âðåìå-
íè».  áóäóùåì ðàçâèâàþùååñÿ ó÷åíèå î ãåíîì-
íûõ/ïðîòåîìíûõ ìèêðîïàíåëÿõ in vivo ïîçâîëèò
îáíàðóæèâàòü íåçíà÷èòåëüíûå èçìåíåíèÿ áèîëî-
ãè÷åñêîãî îòâåòà íà ôàðìàêîëîãè÷åñêè àêòèâíûå
âåùåñòâà.
 öåëÿõ âûÿâëåíèÿ êàêèõ-ëèáî ïðîèçîøåä-
øèõ èçìåíåíèé â ðåàêòèâíîñòè è îáíàðóæåíèÿ
âåðîÿòíûõ(îé) ïðè÷èí(û) íåñîïîñòàâèìîñòè, èñ-
ïîëüçóÿ ïàðàëëåëüíûé ñðàâíèòåëüíûé äèçàéí èñ-
ñëåäîâàíèÿ, íåîáõîäèìî ñ ïîìîùüþ ìåòîäèê, ïî-
äîáíûõ èññëåäîâàíèÿì ñâÿçûâàíèÿ ñ ðåöåïòîðîì
èëè êëåòî÷íûì ìåòîäèêàì, ìíîãèå èç êîòîðûõ
ìîãóò áûòü äîñòóïíû ïî ðåçóëüòàòàì èçó÷åíèÿ êà-
÷åñòâà, èçó÷èòü ïðåïàðàòû äî è ïîñëå èçìåíåíèÿ.
Ïðè íàëè÷èè íåêîòîðîé íåîïðåäåë¸ííîñòè
èëè îïàñåíèé îòíîñèòåëüíî ôàðìàêîêèíåòè÷åñ-
êèõ ïàðàìåòðîâ èëè ôàðìàêîäèíàìè÷åñêèõ ýô-
ôåêòîâ, çíà÷èìûõ äëÿ êëèíè÷åñêîãî ïðèìåíåíèÿ
è (èëè) áåçîïàñíîñòè, ñëåäóåò ðàññìîòðåòü âîç-
ìîæíîñòü ïðîâåäåíèÿ èññëåäîâàíèé in vivo íà îä-
íîì èëè íåñêîëüêèõ âèäàõ æèâîòíûõ ñ èñïîëüçî-
âàíèåì äîëæíûì îáðàçîì âàëèäèðîâàííûõ
æèâîòíûõ ìîäåëåé. Áîëüøóþ íàä¸æíîñòü ïðåä-
ñòàâëÿþò ðåçóëüòàòû èññëåäîâàíèé, ïðîâåä¸ííûõ
íà âèäàõ, â îòíîøåíèå êîòîðûõ íà íåèçìåí¸ííîì
ïðåïàðàòå ïîêàçàíî, ÷òî îíè ÿâëÿþòñÿ ïîäõîäÿ-
ùèìè äëÿ ÷åëîâåêà. Âìåñòî ÷èñòîé ôàðìàöåâòè-
÷åñêîé ñóáñòàíöèè ïðåäïî÷òèòåëüíî èñïîëüçî-
âàòü ãîòîâóþ ëåêàðñòâåííóþ ôîðìó. Â èäåàëå ñ
öåëüþ óïðîùåíèÿ èíòåðïðåòàöèè äàííûõ ñîñòàâ
ëåêàðñòâåííîãî ïðåïàðàòà, èñïîëüçîâàííîãî â
äîêëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ ñîïîñòàâèìîñòè,
äîëæåí ñîâïàäàòü ñ òàêîâûì, èñïîëüçîâàííûì â
êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ.
Êëèíè÷åñêèå èññëåäîâàíèÿ. Òðåáîâàíèÿ ê èñ-
ñëåäîâàíèþ ñðàâíèòåëüíîé ýôôåêòèâíîñòè è
áåçîïàñíîñòè çàâèñÿò îò ýòàïà ðàçðàáîòêè, âèäà
ïðîèçâåä¸ííîãî èçìåíåíèÿ è åãî âëèÿíèÿ íà ïî-
êàçàòåëè êà÷åñòâà. Ïðîèçâîäèòåëè ÷àñòî îñóùå-
ñòâëÿþò èçìåíåíèÿ â õîäå ðàçðàáîòêè ëåêàðñò-
âåííîãî ïðåïàðàòà äî åãî ãîñóäàðñòâåííîé
ðåãèñòðàöèè. Åñëè èçìåíåíèå ïðîèçâîäñòâà
ïðîèçîøëî äî ïîäòâåðæäàþùåãî(èõ) èññëåäîâà-
íèÿ(é), íåîáõîäèìîñòü â ïðåäñòàâëåíèè äîïîë-
íèòåëüíûõ äàííûõ èññëåäîâàíèé ñîïîñòàâèìîñ-
òè ìîæåò áûòü ìåíüøåé, ÷åì â ñëó÷àå
èçìåíåíèé, îñóùåñòâë¸ííûõ ïî çàâåðøåíèè
ïîäòâåðæäàþùåãî(èõ) èññëåäîâàíèÿ(é) èëè ïî-
ñëå ãîñóäàðñòâåííîé ðåãèñòðàöèè [32].
Êëèíè÷åñêèå èññëåäîâàíèÿ â îáîñíîâàíèå
ñîïîñòàâèìîñòè ìîãóò áûòü ôàðìàêîêèíåòè÷åñ-
êèìè, ôàðìàêîäèíàìè÷åñêèìè è èññëåäîâàíèÿ-
ìè ýôôåêòèâíîñòè.
Ôàðìàêîêèíåòè÷åñêèå èññëåäîâàíèÿ ÿâëÿþòñÿ
âàæíîé ÷àñòüþ êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé ñîïî-
ñòàâèìîñòè. Ïîñêîëüêó öåëü çàêëþ÷àåòñÿ â ïîä-
АНТИБИОТИКИ И ХИМИОТЕРАПИЯ, 2013, 58; 9—10

òâåðæäåíèè ñîïîñòàâèìîñòè, à íå îïèñàíèÿ êëè-
íè÷åñêîé ôàðìàêîëîãèè ïðåïàðàòà per se, òàêèå
èññëåäîâàíèÿ äîëæíû áûòü ñðàâíèòåëüíûìè.
 öåëîì, ïðèåìëåìî ïåðåêð¸ñòíîå èññëåäîâà-
íèå ñ ââåäåíèåì îäíîêðàòíîé äîçû, òàê êàê ïðÿ-
ìîìó ñðàâíåíèþ, êàê ïðàâèëî, õàðàêòåðíà áîëåå
íèçêàÿ âàðèàöèÿ. Îäíàêî íåîáõîäèìî ïðèíèìàòü
âî âíèìàíèå òàêèå ôàêòîðû, êàê: èììóíîãåí-
íîñòü è å¸ âîçìîæíûå ïîñëåäñòâèÿ íà ôàðìàêî-
êèíåòèêó è (èëè) ôàðìàêîäèíàìèêó. Áîëåå ïî-
äðîáíî ñì. Ðóêîâîäñòâî ïî ôàðìàêîêèíåòèêå
òåðàïåâòè÷åñêèõ áåëêîâ [33].
Ôàðìàêîäèíàìèêó ðåêîìåíäóåòñÿ îöåíèâàòü
êàê ÷àñòü ñðàâíèòåëüíîãî ôàðìàêîêèíåòè÷åñêîãî
èññëåäîâàíèÿ, ïîñêîëüêó èçìåíåíèÿ ôàðìàêîäè-
íàìèêè â íåêîòîðûõ ñëó÷àÿõ îáóñëîâëåíû èçìå-
íåíèåì êèíåòèêè. Èññëåäîâàíèÿ, îïÿòü æå,
äîëæíû íîñèòü ñðàâíèòåëüíûé õàðàêòåð, à íå
áûòü íàïðàâëåíû íà îïèñàíèå ôàðìàêîäèíàìèêè
ïðåïàðàòà per se.
Âûáîð êîíå÷íîé òî÷êè äîëæåí îáåñïå÷èâàòü
äîñòàòî÷íóþ ÷óâñòâèòåëüíîñòü, ïîçâîëÿþùóþ
îáíàðóæèòü íåáîëüøèå ðàçëè÷èÿ, äîñòàòî÷íóþ
ïðåöèçèîííîñòü èçìåðåíèÿ è êëèíè÷åñêóþ çíà-
÷èìîñòü äëÿ öåëåâîé ïîïóëÿöèè.  öåëÿõ ïîä-
òâåðæäåíèÿ àíàëèòè÷åñêîé ÷óâñòâèòåëüíîñòè íå-
îáõîäèìî îáîñíîâàòü âûáðàííûé äèàïàçîí äîç.
Öåëåñîîáðàçíî ïðîâîäèòü èññëåäîâàíèÿ íå-
ñêîëüêèõ äîç [34], îáîñíîâàòü âûáîð ìàðê¸ðà(îâ),
à òàêæå çàðàíåå óñòàíîâèòü è îáîñíîâàòü ãðàíèöó
ýêâèâàëåíòíîñòè. Â ñâÿçè ñ ýòèì íåîáõîäèìî
îáîñíîâàòü âûáîð ïîïóëÿöèè èññëåäîâàíèÿ. Èñ-
ïîëüçîâàíèå ïåðâè÷íûõ èëè âòîðè÷íûõ ôàðìà-
êîäèíàìè÷åñêèõ ìàðê¸ðîâ âîçìîæíî ëèøü ó ïà-
öèåíòîâ, à íå çäîðîâûõ äîáðîâîëüöåâ.
Åñëè ïîäõîäÿùèå ìàðê¸ðû îòñóòñòâóþò èëè
åñëè ñ ïîìîùüþ ôàðìàêîäèíàìè÷åñêèõ èññëå-
äîâàíèé íå óäàëîñü ÷¸òêî ïîäòâåðäèòü ñîïîñòà-
âèìîñòü, íåîáõîäèìî, èñïîëüçóÿ êëèíè÷åñêèå
êîíå÷íûå òî÷êè, ïðîâåñòè ñðàâíèòåëüíîå êëèíè-
÷åñêîå èññëåäîâàíèå ýêâèâàëåíòíîñòè, ïîäòâåðæ-
äàþùåå ñîïîñòàâèìóþ ýôôåêòèâíîñòü. Èññëåäî-
âàíèÿ, îïÿòü æå, äîëæíû íîñèòü ñðàâíèòåëüíûé
õàðàêòåð, â êîòîðûõ ñîïîñòàâëÿþòñÿ èññëåäóå-
ìûé ïðåïàðàò è ïðåïàðàò ñðàâíåíèÿ. Â îòíîøå-
íèè îðèãèíàëüíûõ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ
òàêîâûìè ÿâëÿþòñÿ ëåêàðñòâåííûå ïðåïàðàòû
äî è ïîñëå âíåñåíèÿ èçìåíåíèÿ [1], â îòíîøåíèè
áèîàíàëîãîâ — ñåðèÿ áèîàíàëîãà ïîñëå èçìåíå-
íèÿ ïðîöåññà ïðîèçâîäñòâà è îðèãèíàëüíûé
ïðåïàðàò [22]. Âî èçáåæàíèå ñèñòåìàòè÷åñêèõ
îøèáîê êëèíè÷åñêèå èññëåäîâàíèÿ äîëæíû, êàê
ïðàâèëî, áûòü ðàíäîìèçèðîâàííûìè, äâîéíûìè
ñëåïûìè. Ïîòåíöèàëüíûå ðàçëè÷èÿ â ýôôåêòèâ-
íîñòè íåîáõîäèìî èçó÷èòü â èññëåäîâàíèÿõ ñ íà-
èáîëüøåé âåðîÿòíîñòüþ îáíàðóæåíèÿ òàêèõ ðàç-
ëè÷èé [34]. Ïðè îïðåäåëåíèè ðàçìåðà âûáîðêè
íåîáõîäèìî ðóêîâîäñòâîâàòüñÿ íå òîëüêî ñîîá-
АНТИБИОТИКИ И ХИМИОТЕРАПИЯ, 2013, 58; 9—10
БЕЗОПАСНОСТЬ ЛС
ðàæåíèÿìè êëèíè÷åñêîé ýôôåêòèâíîñòè, íî
òàêæå áûòü íàöåëåííûì íà îáíàðóæåíèå ðàçëè-
÷èé â áåçîïàñíîñòè.
Íåâçèðàÿ íà äîêàçàííóþ ñîïîñòàâèìóþ ýô-
ôåêòèâíîñòü, ïðîôèëü áåçîïàñíîñòè èçìåí¸ííî-
ãî ïðåïàðàòà ìîæåò îòëè÷àòüñÿ îò íåèçìåí¸ííîãî
(èëè â îòíîøåíèè áèîàíàëîãà — îðèãèíàëüíîãî
ïðåïàðàòà) (ïî õàðàêòåðó, ñåðü¸çíîñòè èëè ÷àñòî-
òå íåæåëàòåëüíûõ ðåàêöèé). Äî ðåàëèçàöèè èçìå-
íåíèé íåîáõîäèìî ïîëó÷èòü äàííûå îò äîñòàòî÷-
íîãî êîëè÷åñòâà ïàöèåíòîâ, ïîçâîëÿþùèå
ñðàâíèòü ïðîôèëè íåæåëàòåëüíûõ ðåàêöèé èçìå-
í¸ííîãî è íåèçìåí¸ííîãî ïðåïàðàòà. Ïðè àíàëè-
çå íåæåëàòåëüíûõ ÿâëåíèé çàÿâèòåëü äîëæåí íå
òîëüêî îòìåòèòü ÷àñòîòó èõ âîçíèêíîâåíèÿ, íî
òàêæå âîçìîæíûå ðàçëè÷èÿ â èõ êëèíè÷åñêèõ
ïðîÿâëåíèÿõ (ïðîäîëæèòåëüíîñòü, òÿæåñòü è ñå-
ðü¸çíîñòü, îáðàòèìîñòü, îòâåò íà ëå÷åíèå è ò. ä.) è
âêëþ÷èòü â ðåãèñòðàöèîííîå äîñüå ðàññìàòðèâàå-
ìîãî ëåêàðñòâåííîãî ïðåïàðàòà ñïåöèôèêàöèþ
áåçîïàñíîñòè. Îíà äîëæíà âêëþ÷àòü îïèñàíèå
âîçìîæíûõ ïðîáëåì ñ áåçîïàñíîñòüþ, îáóñëîâ-
ëåííûõ èçìåíåíèÿìè ïðîöåññà ïðîèçâîäñòâà.
Èíîãäà ïîñëå ðåàëèçàöèè èçìåíåíèé ìîãóò ïî-
òðåáîâàòüñÿ äîïîëíèòåëüíûå èññëåäîâàíèÿ, íà-
ïðèìåð, ôàðìàêîýïèäåìèîëîãè÷åñêèå [32].
Òðåáîâàíèÿ ê ñîñòàâëåíèþ äîñüå
íà èçìåíåíèÿ
Ïðè èçìåíåíèè òåõíîëîãèè ïðîèçâîäñòâà áè-
îòåõíîëîãè÷åñêèõ/áèîëîãè÷åñêèõ ëåêàðñòâåííûõ
ïðåïàðàòîâ ðåãóëÿòîðíàÿ ïðàêòèêà âñåãî ìèðà
ïðèäåðæèâàåòñÿ àêñèîìû î íåêà÷åñòâåííîñòè,
íåáåçîïàñíîñòè, íåýôôåêòèâíîñòè ëåêàðñòâåí-
íîãî ïðåïàðàòà, ïðîèçâåä¸ííîãî ñ ïîìîùüþ íî-
âîé òåõíîëîãèè ïðîèçâîäñòâà [11, 13, 35]. Òàêèì
îáðàçîì, áðåìÿ ïîäòâåðæäåíèÿ îòñóòñòâèÿ íåæå-
ëàòåëüíîãî âëèÿíèÿ êàê íà êà÷åñòâî, òàê è áåçî-
ïàñíîñòü è ýôôåêòèâíîñòü â ñâÿçè ñ èçìåíåíèåì
òåõíîëîãèè ïðîèçâîäñòâà ïîëíîñòüþ ëîæèòñÿ íà
âëàäåëüöà ðåãèñòðàöèîííîãî óäîñòîâåðåíèÿ. Â
õîäå íàó÷íîé ýêñïåðòèçû íàó÷íûé îðãàí âïðàâå
ïðèíÿòü èëè îòêëîíèòü ïðåäñòàâëåííîå îáîñíî-
âàíèå, ðóêîâîäñòâóÿñü èñêëþ÷èòåëüíî íàó÷íûìè
ïðèíöèïàìè. Îòñóòñòâèå îáîñíîâàíèÿ âëå÷¸ò çà
ñîáîé ïðèìåíåíèå âûøåóïîìÿíóòîé àêñèîìû.
Äàæå åñëè, ïî ìíåíèþ ýêñïåðòîâ, èçìåíåíèå íå
âëå÷¸ò çà ñîáîé íåãàòèâíîãî âëèÿíèÿ íà êà÷åñòâî,
áåçîïàñíîñòü è (èëè) ýôôåêòèâíîñòü ëåêàðñòâåí-
íîãî ïðåïàðàòà, ïîäâåðãøåãîñÿ èçìåíåíèþ òåõ-
íîëîãèè ïðîèçâîäñòâà, íî ïðè ýòîì âëàäåëüöåì
ðåãèñòðàöèîííîãî óäîñòîâåðåíèÿ íå ïðåäñòàâëå-
íî îáîñíîâàíèå îòñóòñòâèÿ òàêîãî âëèÿíèÿ, èç-
ìåíåíèå ïðèçíàåòñÿ íåîáîñíîâàííûì.
Ïîýòîìó, ïîäîáíî ëþáîìó èçìåíåíèþ ðåãèñò-
ðàöèîííîãî äîñüå çàðåãèñòðèðîâàííîãî ëåêàðñò-
âåííîãî ïðåïàðàòà, âíåñåíèå èçìåíåíèé â òåõíîëî-
53
ãèþ ïðîèçâîäñòâà áèîòåõíîëîãè÷åñêèõ/ áèîëîãè÷å-
ñêèõ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ íåîáõîäèìî ñîïðî-
âîæäàòü ïîäðîáíûì îïèñàíèåì âíîñèìûõ èçìåíå-
íèé, îïèñàíèåì ïîòåíöèàëüíîãî âëèÿíèÿ òàêèõ
èçìåíåíèé íà ïîêàçàòåëè êà÷åñòâà, áåçîïàñíîñòè è
ýôôåêòèâíîñòè. Çà÷àñòóþ â ïðåäîñòàâëÿåìîé äîêó-
ìåíòàöèè ïî êà÷åñòâó îòñóòñòâóåò îáîñíîâàíèå âû-
áîðà ìåòîäèê, èõ âèäîâ è êîëè÷åñòâà, ìîãóò áûòü íå
ïîëíîñòüþ îïèñàíû ôèçèêî-õèìè÷åñêèå, ôàðìà-
öåâòè÷åñêèå è áèîëîãè÷åñêèå ñâîéñòâà.
Íåîáõîäèìî ïðåäñòàâèòü ðåçóëüòàòû ñîîòâåò-
ñòâóþùèõ ñðàâíèòåëüíûõ ôàðìàöåâòè÷åñêèõ è
áèîëîãè÷åñêèõ èñïûòàíèé. Íåîáõîäèìî ïîäðîá-
íî îïèñàòü äàííûå (âêëþ÷àÿ ñòàòèñòè÷åñêóþ îá-
ðàáîòêó ðåçóëüòàòîâ) [36] î ïðîèçâîäñòâå ôàðìà-
öåâòè÷åñêîé ñóáñòàíöèè è ëåêàðñòâåííîãî
ïðåïàðàòà (îïèñàíèå ïðîöåññà, êîíòðîëü ìàòåðè-
àëîâ è ïðîöåññîâ, âàëèäàöèÿ ïðîöåññîâ ïðîèçâîä-
ñòâà, ðàçðàáîòêà ïðîöåññà ïðîèçâîäñòâà), î êîí-
òðîëå êà÷åñòâà ôàðìàöåâòè÷åñêîé ñóáñòàíöèè è
ëåêàðñòâåííîãî ïðåïàðàòà (àíàëèòè÷åñêèå ìåòî-
äèêè, âàëèäàöèÿ àíàëèòè÷åñêèõ ìåòîäèê, àíàëè-
çû ñåðèé, îáîñíîâàíèå ñïåöèôèêàöèé), à òàêæå
ñâåäåíèÿ î ôàðìàöåâòè÷åñêîé ðàçðàáîòêå ëåêàð-
ñòâåííîãî ïðåïàðàòà, êîíòðîëå êà÷åñòâà âñïîìî-
ãàòåëüíûõ âåùåñòâ è âèðóñíîé áåçîïàñíîñòè.
 íåêîòîðûõ ñëó÷àÿõ, îïèñàííûõ âûøå èñïû-
òàíèé íåäîñòàòî÷íî, è íåîáõîäèìî ïðîâåñòè ñðàâ-
íèòåëüíûå äîêëèíè÷åñêèå è (èëè) êëèíè÷åñêèå
èññëåäîâàíèÿ, ïîäòâåðæäàþùèå îòñóòñòâèå íåãà-
òèâíîãî âëèÿíèÿ íà êà÷åñòâî, áåçîïàñíîñòü è ýô-
ôåêòèâíîñòü ëåêàðñòâåííîãî ïðåïàðàòà. Îòñóòñò-
âèå ðåçóëüòàòîâ ñðàâíèòåëüíûõ äîêëèíè÷åñêèõ è
(èëè) êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé íåîáõîäèìî âî
âñåõ ñëó÷àÿõ îáîñíîâûâàòü äîñòàòî÷íîñòüþ ïðî-
âåä¸ííûõ àíàëèòè÷åñêèõ è áèîëîãè÷åñêèõ èñïû-
òàíèé. Íàó÷íûå ïðèíöèïû òàêîãî îáîñíîâàíèÿ
îïèñàíû â äîêóìåíòàõ «Ñîïîñòàâèìîñòü áèîòåõ-
íîëîãè÷åñêèõ/áèîëîãè÷åñêèõ ñðåäñòâ, ïîäâåðã-
øèõñÿ èçìåíåíèÿì ïðîöåññà ïðîèçâîäñòâà» (ICH
E5) [1] è Ðóêîâîäñòâå ïî ñîïîñòàâèìîñòè áèîòåõ-
íîëîãè÷åñêèõ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ ïîñëå
èçìåíåíèÿ ïðîöåññà ïðîèçâîäñòâà: äîêëèíè÷åñ-
êèå è êëèíè÷åñêèå âîïðîñû [32]. Ôîðìó ïðåäñòàâ-
ЛИТЕРАТУРА
1. Comparability of Biotechnological/Biological Products Subject to
Changes in their Manufacturing Process (Q5E). International
Conference on Harmonisation of Technical Requirements for
Registration of Pharmaceuticals for Human Use [îôèöèàëüíûé ñàéò].
URL: http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/
Guidelines/Quality/Q5E/Step4/Q5E_Guideline.pdf (äàòà îáðàùå-
íèÿ: 17.12.2012).
2. Õàñàáîâ Í.Í., Çåìñêîâà Í.À. Áèîëîãè÷åñêèå ëåêàðñòâåííûå ñðåä-
ñòâà è èõ áèîàíàëîãè: îïðåäåëåíèå, âîïðîñû êà÷åñòâà, èäåíòè÷-
íîñòè è áåçîïàñíîñòè. Âåñòí Ðîñçäðàâíàäçîðà 2008; 6.
3. Áåëîóñîâ Ä.Þ. Áèîàíàëîãè — íàñêîëüêî îíè ïîäîáíû? Êà÷åñòâ
êëèí ïðàêò 2006; 2: 80—83.
4. Øèëî Â.Þ. Áèîàíàëîãè â ëå÷åíèè àíåìèè ïðè õðîíè÷åñêîé áîëåç-
íè ïî÷åê: ïîòåíöèàëüíàÿ ïîëüçà èëè íåîïðàâäàííûé ðèñê? Ëå÷à-
ùèé âðà÷. 2007; 9—10: 56—64.
54
ëåíèÿ îáîñíîâàíèÿ öåëåñîîáðàçíî ïðåäñòàâèòü â
ñîîòâåòñòâèè ñ Ìîäóëåì 2 Îáùåãî òåõíè÷åñêîãî
äîêóìåíòà [37].
Çàêëþ÷åíèå
Îòñóòñòâèå ÷¸òêèõ ðåêîìåíäàöèé è íîðìàòèâ-
íî-ïðàâîâûõ àêòîâ â îòíîøåíèè ïðèíöèïîâ ïîä-
òâåðæäåíèÿ ñîïîñòàâèìîñòè áèîëîãè÷åñêèõ ëå-
êàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ, ïîäâåðãøèõñÿ
èçìåíåíèþ òåõíîëîãèè èõ ïðîèçâîäñòâà, çíà÷è-
òåëüíî îñëîæíÿåò îáåñïå÷åíèå óäîâëåòâîðèòåëü-
íîãî èõ êà÷åñòâà, áåçîïàñíîñòè è ýôôåêòèâíîñòè.
Ðàçðàáîòêà ñîâðåìåííûõ, ãàðìîíèçèðîâàííûõ ñ
ìåæäóíàðîäíûì îïûòîì ïðèíöèïîâ, ðåãëàìåí-
òèðóþùèõ ïëàíèðîâàíèå êîìïëåêñà èññëåäîâà-
íèé ñîïîñòàâèìîñòè, ïîçâîëèò çàäàòü ÷¸òêèå
ñòàíäàðòû îïðåäåëåíèÿ ïåðå÷íÿ íåîáõîäèìûõ
èññëåäîâàíèé è ñîñòàâëåíèÿ äîñüå.  ñâÿçè ñ ÷åì
ãàðìîíèçàöèÿ ñóùåñòâóþùèõ ïîäõîäîâ ê ïðåä- è
ïîñòðåãèñòðàöèîííîé ðàçðàáîòêå è ýêñïåðòèçå
áèîëîãè÷åñêèõ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ ñ ìåæ-
äóíàðîäíûì îïûòîì îáåñïå÷åíèÿ èõ êà÷åñòâà,
áåçîïàñíîñòè è ýôôåêòèâíîñòè ÿâëÿåòñÿ âàæíîé
çàäà÷åé, ÷òî õîðîøî ïîíèìàåòñÿ ãîñóäàðñòâîì è
îòðàæåíî â Ñòðàòåãèè ðàçâèòèÿ ôàðìàöåâòè÷åñ-
êîé ïðîìûøëåííîñòè Ðîññèéñêîé Ôåäåðàöèè íà
ïåðèîä äî 2020 ãîäà [38], ïîâòîðíî îçâó÷åíî çàìå-
ñòèòåëåì Ïðåäñåäàòåëÿ Ïðàâèòåëüñòâà Ðîññèé-
ñêîé Ôåäåðàöèè À. Â. Äâîðêîâè÷åì [39] è ó÷òåíî
â ïëàíå íàó÷íî-èññëåäîâàòåëüñêîé ðàáîòû ÔÃÁÓ
«ÍÖÝÑÌÏ» Ìèíçäðàâà Ðîññèè ïî òåìå «Íàó÷-
íîå îáîñíîâàíèå ìåòîäè÷åñêèõ ïîäõîäîâ ê äî-
êëèíè÷åñêîìó è êëèíèêî-ôàðìàêîëîãè÷åñêîìó
èçó÷åíèþ è ýêñïåðòíîé îöåíêå ýôôåêòèâíîñòè è
áåçîïàñíîñòè ëåêàðñòâåííûõ ñðåäñòâ» [40].
Ñîáëþäåíèå âûøåèçëîæåííûõ ïðèíöèïîâ è
ðåêîìåíäàöèé ïîçâîëèò ñäåëàòü èñõîä ïðîöåäóðû
âíåñåíèÿ èçìåíåíèé â ðåãèñòðàöèîííîå äîñüå çà-
ðåãèñòðèðîâàííîãî áèîòåõíîëîãè÷åñêîãî/áèîëî-
ãè÷åñêîãî ïðåïàðàòà ïðè èçìåíåíèè òåõíîëîãèè
åãî ïðîèçâîäñòâà áîëåå ïðåäñêàçóåìûì è â òî æå
âðåìÿ çàùèòèò èíòåðåñû îòäåëüíîãî ïàöèåíòà è
îáùåñòâåííîãî çäîðîâüÿ â öåëîì.
5. Áðåäåð Â.Â. Áèîàíàëîãè: êîïèè èëè ïîõîæèå, íî èíûå ëåêàðñòâà?
Ìåä âåñò 2007; 26—27: 411—412.
6. Schellekens H. Biosimilar epoetin: how similar are they? Eur J Hosp
Pharm 2004; 3: 43—47.
7. Singh A. K. Renal Division, Brigham and Women's hospital & Harvard
Medical School, Boston, USA. World Congress of Nephrology, Apr 22,
2007.
8. Overview of Biological Active Substances of Non-Recombinant Origin.
Coordination Group for Mutual Recognition and Decentralised
Procedures — Human [îôèöèàëüíûé ñàéò]. URL:
http://www.hma.eu/fileadmin/dateien/Human_Medicines/CMD_h_
/procedural_guidance/Compilation_Biological_Active_Substance_no
n-recombinant_origin.pdf (äàòà îáðàùåíèÿ: 20.08.2013).
9. Ôåäåðàëüíûé çàêîí îò 12 àïðåëÿ 2010 ã. ¹ 61-ÔÇ «Îá îáðàùåíèè
ëåêàðñòâåííûõ ñðåäñòâ» [Ïðèíÿò Ãîñ. Äóìîé 24 ìàðòà 2010 ãîäà ñ
èçìåíåíèÿìè è äîïîëíåíèÿìè ïî ñîñòîÿíèþ íà 6 äåêàáðÿ 2011 ã.].
Ðîññ ãàç Ôåäåðàëüíûé âûïóñê ¹5157 îò 14 àïðåëÿ 2010 ã. [ýëåê-
АНТИБИОТИКИ И ХИМИОТЕРАПИЯ, 2013, 58; 9—10

òðîííûé ðåñóðñ]. URL: http://www.rg.ru/2010/04/14/lekarstva-
dok.html (äàòà îáðàùåíèÿ: 30.08.2013).
10. Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council
of 6 November 2001 on the Community code relating to medicinal
products for human use (Consolidated version: 20/01/2011). OJ L 311,
28.11.2001; 67. URL: http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-
1/dir_2001_83/2001_83_ec_en.pdf (äàòà îáðàùåíèÿ: 05.02.2013).
11. Commission Regulation (EC) No 1234/2008 of 24 November 2008
concerning the examination of variations to the terms of marketing
authorisations for medicinal products for human use and veterinary
medicinal products. The rules governing medicinal products in the
European Union [îôèöèàëüíûé ñàéò]. URL: http://ec.europa.eu/
health/files/eudralex/vol-1/reg_2008_1234/ reg_2008_1234_en.pdf
(äàòà îáðàùåíèÿ: 12.08.2013).
12. Commission Regulation (EU) No 712/2012 of 3 August 2012 amending
Regulation (EC) No 1234/2008 concerning the examination of varia-
tions to the terms of marketing authorisations for medicinal products for
human use and veterinary medicinal products. The rules governing
medicinal products in the European Union [îôèöèàëüíûé ñàéò].
URL: http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-1/reg_2012_712/
reg_2012_712_en.pdf (äàòà îáðàùåíèÿ: 12.08.2013).
13. Commission Classification Guideline - Guideline on the details of the
various categories of variations to the terms of marketing authorisations
for medicinal products for human use and veterinary medicinal prod-
ucts (2010/C 17/01). The rules governing medicinal products in the
European Union [îôèöèàëüíûé ñàéò]. URL: http://ec.europa.eu/
health/files/eudralex/vol-2/c17_1/c17_1_en.pdf (äàòà îáðàùåíèÿ:
12.08.2013).
14. Comparability of biotechnology-derived medicinal products after a
change in the manufacturing process - non-clinical and clinical issues
(EMEA/CHMP/BMWP/101695/2006). European Medicines Agency
[îôèöèàëüíûé ñàéò]. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/
document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003935.pdf
(äàòà îáðàùåíèÿ: 08.08.2013)
15. Comparability of Biotechnological/Biological Products Subject to
Changes in their Manufacturing Process (Q5E). International
Conference on Harmonisation of Technical Requirements for
Registration of Pharmaceuticals for Human Use [îôèöèàëüíûé ñàéò].
URL: http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/
Guidelines/Quality/Q5E/Step4/Q5E_Guideline.pdf (äàòà îáðàùå-
íèÿ: 17.12.2012).
16. Àâäååâà Æ.È., Ð.À. Âîëêîâà, Í.À. Àëïàòîâà è äð. Ñîïîñòàâèìîñòü
áèîòåõíîëîãè÷åñêèõ ïðîäóêòîâ (ñóáñòàíöèè è ãîòîâîãî ïðåïàðà-
òà), ïîëó÷åííûõ äî è ïîñëå âíåñåíèÿ èçìåíåíèé â ïðîöåññ ïðîèç-
âîäñòâà. Âåäîì ÍÖÝÑÌÏ 2013; 2.
17. Ñîïîñòàâèìîñòü áèîòåõíîëîãè÷åñêèõ ïðîäóêòîâ, ïîëó÷åííûõ äî
è ïîñëå âíåñåíèÿ èçìåíåíèé â ïðîöåññ ïðîèçâîäñòâà. Îáùèå
ïðèíöèïû ïëàíèðîâàíèÿ èññëåäîâàíèé. Ìåòîäè÷åñêèå ðåêîìåí-
äàöèè ÍÖÝÑÌÏ, 2011; 28.
18. Äîêëèíè÷åñêèå è êëèíè÷åñêèå èññëåäîâàíèÿ áèîëîãè÷åñêè àíà-
ëîãè÷íûõ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ. Ìåòîäè÷åñêèå ðåêîìåíäà-
öèè ÍÖÝÑÌÏ, 2013; 30.
19. Investigation of bioequivalence (CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1).
European Medicines Agency [îôèöèàëüíûé ñàéò]. URL:
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific
_guideline/2010/01/WC500070039.pdf (äàòà îáðàùåíèÿ: 06.08.2013).
20. Title 21-Food and Drugs, Chapter I-Food and Drug Administration,
Department of Health and Human Services, Subchapter D--Drugs for
Human use. United States Food and Drug Administration [îôèöèàëü-
íûé ñàéò]. URL: http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/
cfdocs/cfcfr/CFRSearch.cfm?fr=320.1 (äàòà îáðàùåíèÿ: 06.08.2013).
21. Mattaliano R.J. A PhRMA Member View on Biosimilars: Analytical
and Quality Considerations. United States Food and Drug
Administration [îôèöèàëüíûé ñàéò]. URL: http://www.fda.gov/
downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drug
s/AdvisoryCommitteeforPharmaceuticalScienceandClinicalPharmaco
logy/UCM315764.pdf (äàòà îáðàùåíèÿ: 09.09.2013).
22. Îòâåò Åâðîïåéñêîãî àãåíòñòâà ïî ëåêàðñòâåííûì ñðåäñòâàì íà
îáðàùåíèå ÔÃÁÓ «Íàó÷íûé öåíòð ýêñïåðòèçû ñðåäñòâ ìåäèöèí-
ñêîãî ïðèìåíåíèÿ» Ìèíçäðàâà Ðîññèè, 4 ñåíòÿáðÿ 2013 ã. Ëè÷íûå
êîììóíèêàöèè.
23. Update on the safety and bioequivalence of biosimilars - focus on
enoxaparin. Jeske W, Walenga JM, Hoppensteadt D, Fareed J.
Dovepress [ýëåêòðîííûé ðåñóðñ]. URL: http://www.dovepress.com/
update-on-the-safety-and-bioequivalence-of-biosimilars-ndash-
focus-on--peer-reviewed-article-DHPS (äàòà îáðàùåíèÿ:
05.09.2013).
24. Validation of Analytical Procedures Q2(R1). International Conference
on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of
АНТИБИОТИКИ И ХИМИОТЕРАПИЯ, 2013, 58; 9—10
БЕЗОПАСНОСТЬ ЛС
Pharmaceuticals for Human Use [îôèöèàëüíûé ñàéò]. URL:
http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guid
elines/Quality/Q2_R1/Step4/Q2_R1__Guideline.pdf (äàòà îáðàùå-
íèÿ: 20.08.2013).
25. Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for
Biotechnological/Biological Products (Q6B). International
Conference on Harmonisation [îôèöèàëüíûé ñàéò]. URL:
http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guid
elines/Quality/Q6B/Step4/Q6B_Guideline.pdf (äàòà îáðàùåíèÿ:
09.09.2013).
26. Good manufacturing practice (GMP) Guidelines. Eudralex Vol. 4:
GMP Human & Veterinary. European Commission [îôèöèàëüíûé
ñàéò]. URL: http://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/vol-
4/index_en.htm (äàòà îáðàùåíèÿ: 04.09.2013).
27. Process validation. European Medicines Agency [îôèöèàëüíûé
ñàéò]. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_
library/Scientific_guideline/2009/09/WC500002913.pdf (äàòà îáðà-
ùåíèÿ: 12.02.2013).
28. Process validation [draft guideline]. European Medicines Agency [îôè-
öèàëüíûé ñàéò]. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/
document_library/Scientific_guideline/2012/04/WC500125399.pdf
(äàòà îáðàùåíèÿ: 12.02.2013).
29. Committee for Medicinal Products for Human Use. 18-21 October
2004. Plenary Meeting / Monthly Report. European Medicines Agency
[ýëåêòðîííûé ðåñóðñ]. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/
document_library/Committee_meeting_report/2009/10/WC5000064
07.pdf (äàòà îáðàùåíèÿ: 20.08.2013).
30. Guideline on Active Substance Master File Procedure
(CHMP/QWP/227/02 Rev 3/Corr *). European Medicines Agency
[ýëåêòðîííûé ðåñóðñ]. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/
en_GB/document_library/Scientific_guideline/2012/07/WC5001299
94.pdf (äàòà îáðàùåíèÿ: 20.08.2013).
31. Preclinical Safety Evaluation of Biotechnology-Derived
Pharmaceuticals, S6 (R1). International Conference on Harmonisation
of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for
Human Use [îôèöèàëüíûé ñàéò]. URL: http://www.ich.org/filead-
min/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Safety/S6_R1/Ste
p4/S6_R1_Guideline.pdf (äàòà îáðàùåíèÿ: 12.08.2013).
32. Comparability of biotechnology-derived medicinal products after a
change in the manufacturing process - non-clinical and clinical issues
(EMEA/CHMP/BMWP/101695/2006). European Medicines Agency
[îôèöèàëüíûé ñàéò]. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/
document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003935.pdf
(äàòà îáðàùåíèÿ: 12.02.2013).
33. Clinical investigation of the pharmacokinetics of therapeutic proteins.
European Medicines Agency [îôèöèàëüíûé ñàéò]. URL:
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific
_guideline/2009/09/WC500003029.pdf (äàòà îáðàùåíèÿ: 12.02.2013).
34. Ñîñòàâëåíèå ïðîòîêîëà êîíòðîëèðóåìîãî êëèíè÷åñêîãî èññëåäî-
âàíèÿ ëåêàðñòâåííîãî ïðåïàðàòà (âûáîð êîíòðîëüíîé ãðóïïû).
Ìåòîäè÷åñêèå ðåêîìåíäàöèè. Ì.: ÍÖÝÑÌÏ 2012; 36.
35. Peace K.E., Chen D.-G. Clinical Trial Methodology (Chapman &
Hall/CRC Biostatistics Series). Chapman and Hall/CRC; 1 edition,
July 20, 2010; 420.
36. Statistical analysis of results of biological assays and tests
(01/2008:50300). European Pharmacopeia, 7.8 [ýëåêòðîííûé ðå-
ñóðñ]. Äàòà îáðàùåíèÿ: 11.09.2013.
37. Ïîÿñíåíèå äëÿ çàÿâèòåëåé: ïðåäñòàâëåíèå è ôîðìàò äîñüå — îá-
ùèé òåõíè÷åñêèé äîêóìåíò. European Commission [îôèöèàëüíûé
ñàéò]. URL: http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-2/b/
update_200805/ctd_05-2008_en.pdf (äàòà îáðàùåíèÿ: 11.09.2013).
37. Ãîñóäàðñòâåííàÿ ïðîãðàììà Ðîññèéñêîé Ôåäåðàöèè «Ðàçâèòèå
ôàðìàöåâòè÷åñêîé è ìåäèöèíñêîé ïðîìûøëåííîñòè» íà 2013-
2020 ãîäû Ïàñïîðò Ãîñóäàðñòâåííîé ïðîãðàììû Ðîññèéñêîé Ôå-
äåðàöèè «Ðàçâèòèå ôàðìàöåâòè÷åñêîé è ìåäèöèíñêîé ïðîìûø-
ëåííîñòè» íà 2013-2020 ãã. Ìèíïðîìòîðã [îôèöèàëüíûé ñàéò].
URL: http://www.minpromtorg.gov.ru/reposit/minprom/ministry/
fcp/pharma_and_medical_industry/GP_FARMAMED.pdf (äàòà îá-
ðàùåíèÿ: 06.02.2012).
39. Íîâûé èìïóëüñ ðàçâèòèÿ áèîòåõíîëîãèé â ÐÔ // Ñòâîëîâûå êëåò-
êè [ýëåêòðîííûé ðåñóðñ]. URL: http://www.stem-cells.ru/site/
index.php/news/772 (äàòà îáðàùåíèÿ: 20.08.2013).
40. Ïëàí íàó÷íî-èññëåäîâàòåëüñêîé ðàáîòû ÔÃÁÓ «ÍÖÝÑÌÏ»
Ìèíçäðàâà Ðîññèè ïî òåìå «Íàó÷íîå îáîñíîâàíèå ìåòîäè÷åñêèõ
ïîäõîäîâ ê äîêëèíè÷åñêîìó è êëèíèêî-ôàðìàêîëîãè÷åñêîìó
èçó÷åíèþ è ýêñïåðòíîé îöåíêå ýôôåêòèâíîñòè è áåçîïàñíîñòè
ëåêàðñòâåííûõ ñðåäñòâ» (¹ Ãîñ. ðåãèñòðàöèè 01201172531).
55