MOPIAKH OAPMAKOAOTrIA

ΑΓΓΕΛΙΚΗ KOYPOYNAKH,
 Πρόλογος

Οἱ σημειώσεις αὐτές αἰσιοδοξούν νὰ καλύψσυν τὰ βασικότερα στοιχεία τῆς ἐπιστήμης τῆς

Μοριακής φαρμακολογίας καθώς Kal va inv tpoceyyicouy amd τὴν oKomd τῆς
Φαρμακοχημείας (καὶ γενικότεραᾳ τῆς Gapyaxeurinne) pe trv omrola Kar ouvdéerar ἄμεσα,
AANwote, πραγμαπική διαφορά δεν. ὑπάρχει μεταξύ Μοριακής φαρμακολογίας καὶ
Φαρμακοχημείας ἀφοῦ καὶ οἱ δύο ἔχσὺν τὸ ἰδία αντικείμενο, Π καθεμία ἐξετάζοντάς τὸ αἰτό
ἐλαφρώς διαφορετική σκοτά.
Οἱ σημειώσεις αὐτὲς ἔχουν γραφτεί κατά τέτοιο τρόπο ὥστε νὰ συμβάλλουν στὴν ἀσὸ τὸ
δυνατόν καλύτερη κατανδησῃ τῶν γενικῶν μηχανισμῶν ἡ τῆς ἀρχής που. διέπει τὴν ὅράσῃ
τῶν φαρμάκων σὲ μοριακό-(υπογκυτταρικό ετήπτεδο, Γιὰ τὸ σκοττό αὐτό τὰ περισσότερα
κεφάλαια δομούνται ἔτσι ὥστε ξεκινώντας τἡτό απλὲς βασικές ἐννοῖες νὰ αναπτύσσονται ΟἹ
βασικὲς γνώσεις τῆς Μοριακής φαρμακολογίας,
Απὸό τὴν σκοτά τῆς Φαρμακευτικής, ἡ Μοριακή φαρμακολογία προσπαθεί νὰ ἐμβαθύνει στὸ
μηχάνισμό Spdong twv φαρμάκων σὲ μοριακό enmimedo. Na συνδέσει τὰ μοριακά
χαρακτηρίστικά τῶν φαρμακομορίων τοῦ τοὺς προσδίδουν δράσῃ μὲ αὐτά τῶν κυτταρικῶν ἡ
ὑττοκυτταρικῶν δομών, ἢ ἀλληλεπίδραση μὲ. τὰ οὐσία ἐκδηλώνεται pe my βιολογική
απόκρισῃ. ΓΙροσπαθεί νὰ γεφυρώσει ἡ νὰ διευκρινίσει! τὸ Kev μεταξύ τῆς δομής ενός
φαρμακσμορίου καὶ τῆς προκαλούμενης βισλογικής απόκρισης.
Mio Guyxexpipéva, τὰ στοιχεία πτοῦ καλύττοντοι στὸ μάθημα αὐτό εἶναι τὰ εξής;
Μοριακή ἀποψῆ. τῆς ὅὁράσης τῶν φαρμάκων. Ἔμφασῃ στοὺς μηχανισμαύς διαμέσου τῶν
ὁποίων τὰ φάρμακα ὅρουν στὸ κυτταρικό καὶ μοριακό ετήπτεδο, Καλύπτονται τὰ βασικά τῆς
κιυτταρικής δομής, τῶν πρρωτεϊνιῶν καὶ τῶν νουκλεϊκων οξέων ὀττὼς αὐτά συσχετίξζοντα!ι! μὲ τὸ
μοριᾷκὸ μηχανισμό της δράσῆης τῶν φαρμάκων στὸν ὀργανισμό. Λετιτομερής περιγραφή τῶν
ὑποδοχέων καὶ τοῦ μηχαισμοῦ μὲ τὸν orrolo evepyorroiolv διαδικασίες στὸ κύτταρῶ. ἢ
μοριακή φαρμακολογία στὸ σχεδιασμό φαρμάκων. Ετδράση χημικῶν ὁμάδων στῇ βιολογική
δράσῃ ἐνώσεων, Μοριακός μηχαγισμός τῆς ἐμφάνισης. καὶ δράσης διαδικασεῶν ἐλευθέρων
ριζῶν στὸν cpyavicys καὶ επτίδραση μορίων ποῦ τίς ἀαναστέλλουν.
Παρόλες τὶς δυσκολίες οριοθέτησης τοῦ πεδίου τῆς Μοριακής φαρμακολογίας καθώς καὶ τῶν
συνεχῶν καὶ ραγδαίων ἐξελίξεων στήν ἐπιστήμη αὐτή, ὁπὼς καὶ γενικότερα στὶς
τφαρμακευτικὲς ἐτπατήμες, ἐλτζω τὸ περιεχόμενο τοῦ μαθήματος αὐτοῦ νὰ βοηθήσει τους
φοιτητές καθώς ΚΑῚ νὰ τοὺς δώσει τὸ ἔναυσμὰ καὶ τὸν ἐνθουσιασμό για νὰ ἀσχοληθούν
παραπέρα μὲ τὸ συναρτίαστικά αὐτὸ πεδία ἡ τὸ εὐρύτερο πεδίο τῶν Φαρμακευτικῶν
Ἐπιστημῶν.
Τέλος, δεωρώ δὴ} ἡ καλληλετδρασηῃ» φοιτητῶν Καὶ διδάσκουσας, ὅλες αὐτές τς χρονιές τῆς
διδασκαλίας τοῦ μαθήματος αὐτοῦ αὐτό τον Τομέα Φαρμακευτικής Χημείας, αἰτέφερε Καὶ
συνεχίζει νὰ αἸτοφέρει χρήσιμα στοικεία, για τὴν πέραπέρω BeAtiworn αὐτῶν τῶν
σημειώσέων,
᾿ἀθήνα, Μάρτιος 2016
Ἀγγελική Κουρουνάκῃ
Mopunxt) Oappanokoyia (Lnpeudans.~ Ayyetacig Reopen)

MEPIEAOMENA

tea) Φαρμοκολογίᾳ τ Σοντομὴ οτορικὴ αναδρομῆις ΝΕ Ε τ --

KE@AAAIO 1
PENIKES APMEE THE APAZHE TON DAPMARION, μνννυρ μιν ἱὦουυυυυυυυο,, 3
μος νμρονοννκμ,

% te teba
ΠΡΌΣΔΕΣΗ ἘΦΑΡΜΑΚΟΜΟΡΊΩΝ ΣΕ KYTTAPA... ΝΞ
EKAEKTIROTAHTA τ μὰ usegecsna vee sna aee beg feerten ie es wneninesay meer tiger Shonen cs eee peer newts

KEGAAAIO 2
TIATI TA DAPMAKA EXOYN APAZH,........ sabaredeerssiwenc dateinerabatssncsmnsenenpineensinernsmnravencnaneneeell

TA ΜΠΙΔΙΑ ΩΣ ETOXOE ΦΑΡΜΆΚΩΝ... ΝΠ:

Ὦ»
YAATANOPAKES OZ TTOAOE QAPMAKON. “πᾳ πὰ

KEGAAAIO 3
APAIH ®APMAKON EE MPOQTEINES........ ene sssetttaweseeetanmeneenene sastrvausearsennrcnncensesTR

ene renee easEA

Η πρωτοταγής, δευτεροταγής καὶ τρποταγής δομή Τῶν προτείνων,os eect enero
ἀεσμικὲς αλληλετηράθεις., ΝΕ ΕΞ ΞΞ ΞΞ--
H reraprotayrig δομή ἴων πρωτενῶν., bees ΝΕ --π-
ΔΥΝΆΜΕΙΣ ΠΡΌΣΔΕΣΗΣ GAPMAKON ΣΕ ΣΤΟΧΟῪΣ TOY... ween νλνν κα κεν εν νακμνκνννν 9.
APATH ®APMAKON EE MPCTEINEZ-METAQOPEIZ KAI onal KES ΠΡΩΤΕΙ͂ ΝΕΣ.. κεν ρέει β
ΑἹ Πρωτείνες μεταφορεῖς,, ΝΥΝ
Β. Δομικὲς Πριωτείνες,,, νραννκον μεν μὰν μεμα ννα ακα με ννξ κεν ον με να να κάκ εν κυ κε κεκκκανκεαεκννε εν dO)
ΠΕΠΤΊΔΙΑ ΚΑῚ ΠΡΩΤΕΙ͂ΝΕΣ ὩΣ DAPMAKA..... ΝΕ Ξ-- φρενῶν μι μεαννν νάνι 31

KEOSAAIO 4
APAZH OAPMAKON ΣΕ ENZYMA. ou dd
neeeeeentens sdneasinsneenuan corneas sssvenanecorsermeereenee

TA ENZYW A
QE KATAAYTEE........ 0... ΝΕ ----------Ξ-ΕΕΕΕΕ ΕΞΞΞ
TO ENEPTO KENTPO TOM ENZYMOMN... σι ν
Η ΣΥΝΔΕΣΗ ΤΟΥ͂ ὙΠΟΣΤΡΏΩΜΑΤΟΣ ETO ENEPT Ὁ KENTPO ΝΕ ΞΕ ΕΞ ΝΕ 35
H Αλληλετπίδραση τῆς σύνδεσης, ο. . ,.ἃἁ, ὁου νιν νρινννρνυ μον μον ραν με κνε κε εσσσεσαν κεν δεν νκν κακχλν κν λα νε τε σον 35
Συναψωνοστρίοῖ (αν πστρεπτοί ἀναστολείς, μουννν,Δ νννυ νου νυν νο, μον νος ν νειν ως κνεκ εενονοεν ΝΎ ΕΣ 36
Mn cuvannavidticel (un avno mental) αναστολεῖς, ννονον ον νον νον νεχκευρι κε κνεκοννανα σεν κο κμον μεν νε τες τνεεσυνεεν ιν δῷ
iin συναγωνστικοί, ον πστρεπτοί (ἀλλοστερικοῦ, ἀναστολεῖς, νον νι νννυυυυ ον νυ υυυυυ υυυν ορνο εν μενοι ἐμ νενε ὅθ
ΚΑΤΑΛΥΤΙΚΟΣ ΡΌΛΩΣ ΤΩΝ ΕΝΖΎΜΩΝ, νύν ον ρου ινμεν cee seeeeder erste te opereer ean eran acenedtera en A
H PYOMIZH TON ENZYMON,....05..0.0. covecine sss vent Ole tuqecnssnsen ete αν αν εν κὸν αν να εν νεενεν δεν νεν γε γανε κεν ες
 Mopumch Duppocoioyia (Ξημειυσεις « ἀγγελικῆς Καυρουνώκη)

ἸΣΟΕΝΖΥΙΑ,., ve cocci
KINHTIKA ENZYMON ΓΙΑ ΤΗ MEAETH ANASTOAEON... μέν νῶν croreB
DAPMAKEYTIKES EMAPMOPEL TON ANAZTOAEGN ENZYMON.. ot

KEDAAAIO 5
APAZH GAPMAKON TE YNOAOXEIZ cs cscccccseceeocee sasvense tet deas eetwaneanunnncedsdenetnavonons 53

NEYPOMETABIBAZTES KAI OPMONEZ. ooo ee rene vaneeenatsntceun nosey oeau dene nepeanedseneretean 54
OL YNOAOMENE KAI TOE AAMBANETAL TO MHNYMA 00 ccc ccecec cess sosceecseeusecceussececgsseseeeeseecB
Ἰ. On Glousor tavroay Kann pugpier Trou... wes ve
2. Ἐνερψγοποίησῃ ἐνζύμων προσδεμένα οἹ
err ἡ μεμβράνη... ΝΕ
ΠΩ͂Σ ἈΛΛΆΖΕΙ AIAMOPOOTH EMAL YTIOAOKEAS......... won eneesee Cow aqeans renee dieeeaare sieges ter senaraveciaceveenatll
© ZREAIAZMOT APONIETON, ooo evil |
© EXEAIAIMOZ ANTAPONIZTON...... ον
MEPIKOLAPONIETES... ΠΝ ΕΞΞ::
ἈΠΕΥΑΙΣΘΗΤΟΠΟΙΗΣΗ ΕΥΑΙΣΘΗΤΟΠΟΙΉΣΗ. ἈΝΌΧΗ ΚΑΙ | EEAPTHSH. νον κὸν ενγ κεν μεν ενενν .. ΤΌ
ΤΎΠΟΙ ΚΑΕ ὙΠΟΤΎΓΙΟΙ YTIOAOXKEOM... 0... aa

KE@AAAIO 6
AAAHAEMAPAZEIZ DAPMAKOY-¥TIOAOXEA, .....csccccccccccses-s asemewens et ebony ὌΨ 78

Δ) Ἢ ΣΥΝΔΈΣΗ ΤΩΝ ΦΑΡΜΆΚΩΝ ΣΤΟῪΣ ὙΠΟΔΌΧΕΙΣ. νοις sae sreuseeeecceceverscsee

8
Β. ΚΑΜΠΎΛΕΣ ΣΥΓΚΕΝΤΡΏΣΗ Σ.-ΔΡΆΣΗΣ ΑΓΩΝΙΣΤΩΝ...,, νον νυν
νος ν νιον νυ νυν νυν νειν νος 78
Py ZYNAPONIZTIKOZ ANTATONIZMOE... ws νννο νυ μεν εκ αγενεακαναμανμενβἢ
dt} ΜΕΡΙΚΟΒΑΓΏΝΙΣΤΕΣ ΚΑΓΗ ENNOLA THE ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙ IKOTHTASS... wd
&) APAZTHPIOTHTA ES IAIOZYETAZIAE KA) ANTIETPOOO! APONIETEE oceans ϑϑ
ἢ Τῷ ΠΡΟΌΤΥΠΟ ΤΩΝ «ΔΥΘ.ΚΑΤΑΣΤΑΣΕΟΌΝ» ΤΟῪ ὙΠΟΔΌΧΕΆ νον νον νυν νον ,,
νον αν κε ν νυν εν νος SG
ΠΣ ΕἸΔΗ ΑΝΤΑΓΏΜΙΣΜΟΥ ΦΑΡΜΆΚΩΝ. ον νος csiuess sus sus
saessat
usu sauacaraeserseresse
essn BB

KE@AAAIO 7
Η ΔΟΜΗ ΤΟΥ ὙΠΟΔΌΧΕΑ ΚΑΙ Η ΜΕΤΑΔΌΣΗ ΤΟΥ͂ ΜΗΝΎΜΑΤΟΣ. τς wt

ΟΓΥΠΕΡΟΙΚΟΓΕΝΕΊΕΣ ΟὝΠΟΙ ΤΩΝ ὙΠΌΔΟΧΕΟΝ, οννννν occu es casscn eves enesvecescetcccoecenvesseneeneseen

1. YOOAOXEIZ MOY PYOMLZOYN AIAVAOYS.IONTON.....
a) ATM YMOAOXELE BIAYAQN HONTOBE oc seecececvesavsuntsuurausrtuecuertyuteveveeaereee
6) OTM YNOGOXENE AIAYAGN TONTON. νον νυν νυν νον νιν, νιν une ess ΜΝ
Ὁ) 2Τ ὙΠΟΔΌΧΕΙΣ ΔΙΑΥΑΩΜΊΟΝΤΩΝ. ννννν νιν νυν ον μενον κεν χε υ νιν φννννν νον
2, ὙΠΟΔΟΧΕΙΣ ΣΥΖΕΥΎΡΜΕΝΟΙ ΜΕ ὦ ΠΡΏΤΕΙΜΕΣ:.
ΔΌΜΗ ΤΩΝ ὙΠΟΔΌΧΕΩΝ ΣΥΖΕΎΓΜΕΝΩΝ ΜῈ G-NPOTEINES...
Ἡ περιοχὴ πρόσδεσης μὲ τὸν συναρμοτή...
ἢ πιεριοκήῇ πρόσδεσης μξ τῆν Gerpwteivn,..
OIKOPENEIET TON YOOASOXEON ΣΥΖΕΎΓΜΕΝΩΝ ME G-NPOTE! NEE.viv etanaeenee
OIROTENEIA TON YIOAOXEON LYZEYTMENON ME G-lPOQTEINER noy
MOLAZOYN ME THN POAQWINK... TDS
oH OAGI [METAAOZHE TOY ΜΗΝΥΜΑῚ Ἵ ΟΣ ria ΤΟΥΣ ὙΠΌΔΟΧΕΙΣ. ΣΥΖΕΥΓΙ ΜΕΝΟΥΣ ΜῈ δ.
ἐν ΕἸ
Momand Ooppenoleyla Ciypemanis - Aypouxic Kaupanedany)

Αλληλετίραση τοῦ συμπλόκου ΤΥ͂Ν ὑποδοχέα:συναρμοτή μὲ τίς GIT QOUTENVEG occ νιν μονμέννννεν TID
ὔοί μετάδοσης τοῦ; μηνύματος στις στίοίες ἐμττλέκεται F G-UITCPOVGOG... 0... eee εὐ ΤᾺ
A} ΜΕΤΆΔΟΣΗ ΤΟΥ ΣΗΜΑΤῸΣ ΜΕΣῺ AAENYAIKHE KYKAAZBE [kal cAMP) |. “ἘΞ
Ὁ Ἐνεργοιτοίηση της αδενυλικής κυκλάσης απὸ τῆν ἂρ ὑπομονδα μοφνὸ μκόσονν μὼ ΕἸ
2) Ἐνεργοποίηση τῆς πρωτεϊμκής avcanyg Ao. ee cece eee ene ου ρννενο, γεν ενλνενμννεεύς vet 1B
3) HG trowel. beac wee AT
ὃ
4) Teves παρατηρήσεις orev «καταρράκτην ἱμετόδοσης τὶrouὉ σήματος μἐσῶ CAMP... wi
5) Ὁ ρόλος τοῦ βαρδιμέροῦς,, enews ΒΝ coed TS
B) METAAOZH TOY ZHMATOZ ΜΈΣΩ ᾿ΦΩΣΦΟΛΙΠΆΣΗΣ c. Ὁ en FBO
4) EvepyorroinensArre vepyorroljon ing pucgoknrdang C....... we TBD
2) Η ὅράση τοῦ δευτερονενοῦς ἀγγελιοφώρου διακυλογλυκερόλης & τριφωσφορικής μοσπόλης. ἸΖῚ
φάρμακα ποὺ ὅρουν στὴ διαβδικασίοι μετάδοσηις τοῦ μηνύμοτος ἰδιαμέσου τοῦ ΑΜΒ. costeenes ABE
H @wopopuAlen... - 23
Mopatelypara GPCRs...
ᾷ, ὙΠΟΔΌΧΕΙΣ (1TM) ΣΥΝΔΕΔΕΜΕΝΟΙ ΜΕ KINASES...
ΑἹ Δομή των υποδοχέων συνδεδεμένων μὲ κινάσες.. μονα μι νευ ἐάν αν μνανκα ἐκ κεκαν ἐδ ρα νεν μαῦ νας ἐνασακ σένεσον
8) Mryoviopég perdecn¢ fou μηνύματος ΥΩ umogevelg συυδεδεμένους μὲ
κιϑάσες νον ενρουυυυ ι,
οι 158
ΓῚ Ενεργοποίηση τῆς γουανυλικῆς κυκλάσης απὸ ΤΤΜ υὐτοδοχείς, ......γ0ὺ.Δμὁνόυυ ννν, νωρυν υ ν νων WA
νιν νος νοννιν μα μιν νον
ἃ, ἘΜΔΟΚΥΤΤΑΡΉΚΟΙ ὙΠΟΔΌΧΕΙΣ. ene ieshonudeen ee LO
nea detarey e cceeesnersneercorsmenans

ΚΈΦΑΛΑΙΟ 8 ;
APAEZH @APMAKON EE NOYKAEIKA OZEA.............0 sesoeeeecenvsunanusannaeeroene cessvreed ST
H AOMH TOY OMA... veer ΝΥ ΕΞ ἃ
ΦΆΡΜΑΚΑ ΠΟΥ ΔΡΟΥ͂Ν ΣΤῸ DNA... usees
eneeten
ves esueenseuenansvin wy deeeesi Onde dnesiyrerestemmecteuueesuesvseusru TOG
11 Ἐνώσεις ενδοπαρεμβολής, ΝΥ 0
2) Ἀλκυλκωτικᾷ μένοι, μέσον ΝΕ T
3] φάρμακα ποὺ ὄρουν «κόβονταςα τὴν αλυσίδαι. ΝΕ ΞΞἸὙΕΞ Ἔ ͵ΤΎΊΈΊΤΊΤΊτΤΕΕΕΕ:-:
PIBONOYKAEIKA OZEA (RNA)... Brrr cctetatsereststissapssssasiis tessa 44
φάρμακα ποὺ ὄὅρουν στὸ RNA ΝΠ ΝΞ .:
φάρμακα trou oyerigovra pe νουκλεῖκά ρξέα κΚΑῚαι δοιμκά τὸTOUg φυστατηκά,, [1
νραννενεκναν κυ εν μνεεννεν,
ΕΦΑΡΜΟΓΕΣ ΤῊΣ ΜΟΡΙΆΚΗΣ ΒΙΟΛΟΓΊΑΣ ΚΑΙ ΓΕΝΕΤΙΚΗΣ ΜΗΧΑΝΙΚΗ͂Σ STHN
ΑΤΡΟΦΑΡΜΑΚΕΥΤΊΚΗ. ..ccccccccocceneseccenr cence secs satenecneeries nesacecinens tog eencrrecerecunesmneceens ceneseconsees AP

KE@AAAIO 3
cece sess
ETHAPATH XHMIKON OMAAON ETH BIOAOTIKH APAZH......0.0- [45

MEPORURCHABES. 0 2S cee kc nensdae ee rte cee tet rps anes ee ued iad se nagaencns cerene res ee nanny ena can er ten seenea
Αμινομάδες, ον, ονς δε νκε νέειν ΝΕ δε νονενε θεν φεον ΝΞ ΕΕ 151
νιν ον να μεν γεν κε τε τον σ αν κεν μας ἐἐενκατε τε λτοτε ταν λγεν κεν τε εκκκονς
νυν γε ννν νυν ες,,
,ννννννυνομάδ
Καρβονυλ Bt
ΠΥ -Ἐ Ξε 152
EEC occa cere cette sec ences ene ant eenen Ce nin Sr ry cid nee Fok nines wan nanan nemesis 182
ΓΤ cet cee tekak cere nee nner vy ene rae Sen EEE REE eon ee nnd neg ce ECE rage ates
Ἀρωματικοί δακτύλιοι.
ἀστλοί ὄξσμοί., μὰ oe
EXEAIAZMOL ΦΑΡΜΆΚΩΝ ΜῈΕ ΒΕΛΤΙΩΜΈΝΗ ΓΠΑΛΛΗΛΕΠΙ APASH ME TON ὙΠΟΔΌΧΕΑ.. cevvanatenesee nee

iff
δἹοριακή Φαρμακολογία Ξημονῆσεις - ἀγγελικῆς Κουρουνώκην

KEOAAAIO 10
ΜΌΡΙΑΚΕΣ ΔΙΑΔΙΚΑ͂ΣΙΕΣ ἘΛΕΥΘΈΡΩΝ ΡΙΖΩ͂Ν, ΠΤ -- μονενανονρενον 461

TLEINA] OF EAEYOEPET PIZEZ. oo... os wee GT

Ὁ ΡΌΛΟΣ ΤΟΥ ὈΞΥΓΌΝΟΥ ΣΤῊ ΔΗΜΙΟΥΡΓΙΑ ἘΛΕΥΘΈΡΩΝ ΡΊΖΩΝ ETO ΒΙΟΛΟΓΙΚΟ ΣΎΣΤΗΜΑ, 161
ὈΞΥΓΌΝΟΥΧΕΣ ἘΕΛΕΎΘΕΡΕΣ ΡΙΖΕΣ KA AAAEE ENEPTEZ MOP®EE OFYTONOY.........................489
MOPIAKO! MHAANIEMO! NPOZBOANE KAI TOSIKOTHTAZ APO EAEY@EPES PIZES...... 84
EMPAOKH EAEYGEPON PIZON ΣῈ ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΕΣ ΚΑΤΑΣΤΆΣΕΙΣ. ΣΧΕΔΙΆΣΜΟΣ ΦΑΡΜΆΚΩΝ, 169
ΑΜΥ͂ΝΑ ΤΟΥ͂ ΟΡΓΑΝΙΣΜΟΥ - ΣΑΡΩΤΕΣ ἘΛΕΎΘΕΡΩΝ ΡΙΖΩ͂Ν, .......,Δ,
νον νον νους ςς
ΘΕΡΑΠΕΎΤΙΚΕΣ ΕΦΑΡΑΙΟΓΕΣ ΟΞΥΓΟΝΟΥΧῺΝ ΡΊΖΟΝ, νος,
Mopuacl Guppexoleyia (Couches - Ayekieic Kouponvdan) - Εϊσθγοηηι

ΕἸΣΑΓΩΓΗ

οριακή} Φαρμακολονία --Σύντομῃ Ἰστορική ἀναδρομῆ

Oe Φαρμακολογία ὁρίζεται ἡ μελέτη τῆς ὅράσης χημίκιαν avon of Anroupyla ἐνὸς

ζωντανοῦ συστήματος, κατά ανθστοιχο τρόπο, ὡς Μίοριακή φαρμαιφαλονία ὁρίζεται ἢ
μελέτη τῆς ὅράσης χημικῶών ουστῶν σὲ μοριακόο(υπτ κυτεαρικᾷ ἐπί πεῦο,

Μέχρι τὸ τέλος τοῦ 195 αἰώνα, ἡ γνώση τῆς φυσιολογικής καὶ μὴ φυσιολογικής. λειτουργίας
τοῦ ανθρώτινου σώματος ἦταν πολύ στοιχεμύδης γα να απτοτελέσει βάση για τὴν κατανόησῃ
τῆς ὅράσης τῶν φαρμάκων. Ἐνῶ ἡ ἀνάγκη γέ: ἀνεξάρτητηῃ Ψαρμακολογική ἐτπστήμη
προήλθε από τὴν κλθηκή πρακτική, ὡς ἐπιστήμη μποροῦσε μόνο va θεμελκυθεῖ μὲ βώσεις
από τὴν ἐπιστήμη τῆς φυσιολογίας, τῆς πταθολογίας καὶ τῆς χημείας. Ἔτοι ὅεν ἦτον ape to
1888, καὶ ὀχ! νωρίτερα, ὅταν α νίτοπον πρότεινε τὴν κυτταρική, Gewpela, to 1868 orav
περιγράφηκε για πρώτη φορά μὲ μοριακή δομή μία χημική ἐνώση καὶ τὸ 188 ὅταν ἃ
Pasteur avaxdAuwe τὸ βακτήρια! ὡς απ πολλῶν ασθενέπον, Πρ αὐτὸ τέτοιου εἰδους
ἀνακαλύψεις η φαρμακολογίοι δὲν εἶχε τίς βάσεις νὰ ἀναττυχθεῖ ὡς ἐτπστήμη,

Σῃς αρχές, πριν τὴν ἐλευση τῆς συνθετικῆς σργανικής χημείαις, ἡ ψαρμακολογία ἀσχόλεῖτο
αποκλειστκ μὲ τὴν κατανδηση τῆς δράσης φυσικῶν αυσμὸν, κυρίως φυτικῶν
ἐκχυλισμάτων, Μία. πρώτη, ἐξέλιξῃ. στῇ ἱφαρμακευτικὴ! χημεία. ταν. ἢ απομόνωση
Spacnay evworuiv ané qurd. To 1805 o Friedrich Sertlmer, évag veapdg papyaKoTratag,
απομόνωσε τὴν μορφίνη απτὸ τὸ émrie. Lovroua αἀκολούθησαον κι ἄλλες ἐνώσεις καὶ, παρόλο
ποῦ o1 Soule toue Sev ἦταν γνωστές, αὐτές οἱ ἐνώσεις ἔδειξαν ὅτι χημικές ουσίες (kar Oy
μαγεία ἡ ἀλλὲς «δυνάμεις") ἦταν υπεύθωυνες γα τὶς δράσεις. τῶν φυτικῶν ἐκχυλισμάτων
στοὺς ζωντανούς ὀργανισμούς, Ἔτσι οἱ πρῶτοι φαρμακολόγοι ἐστίασαν. τὴν προσοχή τοὺς
σὲ τέτοια φυπκής προέλευσης φάρμακαιϊβιοδραστικές εἐνώσεις ὁπῶς. εἶνα! ἢ κρήνη, ἢ
διψιταξίνη, ἡ ἀτροτίνῃ, ἢ ἐφεδρίνη καὶ ἢ στρυχυίνη,

Με τὴν εἰσοδο στὸν 205 ἀγῶνα, ἢ ἀνάτιτυξη τῆς συνθετικῆς ἰφαρμακευτικής! χημείας ἔδωσε
νέαι ὥθηση στὴν ἐπιστήμη τῆς φαρμακολογίας, Νέα συνθετικά φάρμακα ὀπὼς βαρβιτουρικά
καὶ ἀναισθητικά ἐμψανίστηκαν καὶ ἢ ἐποχή τῆς αντιμικροβιακής Βερατείας ἄρχισε μὲ Τὴν
ανάκάλυψηῃ tou Paul Ehriich ro Ἰθ0θ. τῶν ἀρσενικούχονν ἐνσεων για τὴν θερατιεία τῆς
σύφιλης, H ἀνάπτυξη τῆς συνθετκῆής σργανικής φαρμακευτικῆς χημείας ἐδώσε νέες
τάξεις φαρμάκων καὶ ἐπομένως νέες προκλήσεις στὴν φαρμακολογία. καὶ εὥραίωσε τὴν
ετηστήμη αὐτή ἀνάμεσα στις βιοϊατρικὲς ετιστήμες, Παράλληλα μὲ τὸν τερᾶστισ αριθμό νέων
Βεραττευτικῶν μορίων, ῃ πρόοδος τῆς φυσιολογίας κυρίως τὸς ἀναφορά τῇ διευκρίνιση τοῦ
ρυθμιστικοῦ ρόλου τῶν χημηπών μεταβιβαστῶν ἐδραίωσε κορμ σημεία᾽ μεταξύ φυσιολογίας
καὶ φαρμακολοψίας ὁπὼς τὴν μελέτη τῆς ἀλληλετίδρασης μεταξύ χημικῶν συσιῶν καὶ
ζώντων σργανισμῶν. Η θεωρεία τῶν αὐτεοδοχέων» για τοὺς χημικούς μεταβιβαστές
προτάθηκε γιὰ πρώτη. φορὰ τὸ 1905 awé tov Langley. Γρήγορα ἐπεκτάθηκε and
φαρμακολόγους ὁττως τὸν Clark, rov Gaddum «ar row Schild καὶ, ὀχ! μόνο αἸτότελεῖ τῇ
γιωστή βάση τῆς ἱμοριακής) φαρμακολογίας. κόμα καὶ σήμερα, σλλά εἶχε καὶ τεράστιο
αντίκτιπτο στὴν ἀνακάλυψη φαρμάκων. Ἐπίσης, η εμφψάψιση τῆς ετηστήμης τῆς Βιοχήμείας
στὶς ἀρχὲς τοῦ 20" απκῦνα καὶ ἡ ἀνοκάλιιμη τῶν evgupuy Kal βιοχημικῶν διαδικασπον ἐδίωσε,
 Mepiaki θαρμοκολογίῳ (Σημειώσεις Αγγρλικῆς Κοσρουνόκη!.- Ἐυσαγωγή

ἀκόμη ἕνα πλαίσιο για τὴν κατανόησῃη της ὅράσης τῶν φαρμάκων, ΓΠροφάανοώις τὰ παραπάνω
απτοτέλεσαν τῇ βάση καὶ τῆς ἐπιστήμης τῆς μοριακή φαρμακολογίας ποῦ ὡς στόχο ἔχε! τὴν
κότονδηση τῆς δρόσης τῶν φαρμάκων σὲ μόριδικό ἐτήπεδα,

Τέλος, στὰ τελευταία, χρόνιε! ἡ Βιοτεχνολογία ἔχει γίνει πηγή νέων θεραπευτικῶν ὀττως
αντισυσμάτων, ἐνζύμων καὶ ρυθμιστικιῶν πριυτεμμὼν (TX. ὁρμονῶν, κυτοκηκῶν Καὶ quer ricciy
παραγόντων). ΠΙαρόλο ποῦ τέτοιου εἴδους Βεραττευτικά μέσα δεν εἶναι προϊόντα συνθεπκής
φαρμακευτικής χημείας ἀλλᾷ. γενετίκῆς μηχομκής, Οἱ γενικές ἀρχές τῆς δράσης τοὺς εἰναι
παρόμοιες μὲ αὐτός τῶν «κλασσικιώλον φαρμάκων, Η νέα εἰτοχή τῆς γονιδιακῆς θεραττείας,
ποὺ βρίσκεται πάντως σὲ πολύ ἀρχικό στάδιει, 8ἃ εἰσάγει! τὴν Θέραπευνκή σὲ ἕνα νέο πεδίο
αφού ὁ σχεδιασμὸς καὶ ἡ ρύθμιση τῆς ἀειτουργίας τεχνιτῶν γονιδίων εἰσαγάμενα στὸ
KUTTapG, 4 ThorroTranjpeve κύτταρα εἰσαγόμενα ὅτο σώμα, διαφέροῦν κατά πολύ αὐτό τς
κλασσικές φορμοκευμκές βάσεις τῆς θεραπευτικῆς,

Σχήμςε Ἱ. Ἀποιμὴ τῆς οριακής) Θαρμακολογίας σήμερα μὲ τοὺς διάφορους κλάδοις τῆς ΚΟαῚ TIC
συνδέσεις τοὺς μὲ ἄλλους κλάδους σιρυζαρῶιν ἐπιστημῶν,

2
Mapu Dappaxoloyla (Capeniany - apedanie Revpouniayl ~ Ropahaie |

KEQAAAIO 1

rENIKEE APKEZ THE APAZHE TON @APMAKON

TLEINAL GAPMAKO

ΜῈ. τὴν πιὸ εἰδική ἔννοια, gdayexc ovopdteTar wie ougia Trou ypnoiperoinn yia. tv
πρόληψη, θεραπεία, avexotipion ἀπό δυσάρεστα συμτττῶματα ἤ τῇ διάγνωσιγ νόσου ἡ τὴν
τροποποίησῃ φυσιολογικῶν ἀειτουργκῶν τοῦ ὀργανισμού,
Βέβαιοι, ὡς φάρμακο μποροῦμε νὰ θεωρήσουμε κάθε βιοδραστικῆ ἐνωσὴ δῆλ, κάθε ΧημΙΚῆ
évwan Trou αλληλεπιᾷρώντος μὲ ἕνα βιολογικὸ σύστημα προκαλεῖ συψκεκριβένη, βιολοψικὴ
arroxpin.
‘Erot, ye my cupdrepr-onpacia, o dpec «φάρμακο» περιλαμβάνει ἐξιυγενείς εγώσεις, φυσικές
ἡ συνδετικές, ποῦ δε χρησιμοτοισόνται οὔτε γα παραγωγὴ ἐνέργειας, Οὔτε γι0. τῇ σύνθεθη
δαμικῶν συστατικῶν τῶν ἱστῶν αλλά πτοῦ προκαλοῦν κάποια βιολοψικὴ δράσῃ σὲ ζῶντες
ὀρψανισμούς. Εξωψενεῖς. χημικοῖ Βεροπτευτικοί. παράγοντες, ἐντομοκτόνα, μυκητοκτόνα,
παρασποκτόνα, ουσίες προσθϑετικές τροφῶν ἡ καλλιασικῶν, οὐυσίες ποὺ τεροκαλοῦν
οὐπάνσῃ τοῦ περιβάλλοντος, ἡ προϊόντα πτοῦ συντίθενται αἰτό τὴν ἐντερική χλωρίδα ζώων
μποροῦν νὰ ὑποπέσσυν στὸν εὐρύτερο σοισμό τοῦ «φαρμάκου». Ἐπειδή αὐτὲς ΟἹ ουσίες
εἶμαι ξένες στον ὀργανισμό ἔχουν ονομαστεῖ ἀξενοβιονηκᾶν,
Πάντως εἐνώσεις ὁπὼς φυσιολογικά συστατικά τοῦ σώματος, μεσολαβητές φλεγμονής {πττιχ.
ἱσταμίνη, σεροτονίνη, προσταγλανδίνες), ἁπτοδιαλυτές βιταμίνες, χοληχρωστικές, χολικᾷ οἀζέα
καὶ ορμόνες, ἐπίσης κατατάσσονται στὰ φάρμακα ἀφοῦ καθίστανται ἀξένες» κοὶ μποροῦν
ἀκόμη καὶ νὰ γίνουν ετικμδυνες ὅταν ἢ συγκέντρωσή τοὺς ξεπεράσει. κατ πολὺ τὰ
QuoloAoyind errireda.

MNPOLAEZH GAPMAKOMOPION ZE KYTTAPA

δα από τις βασικές αρχὲς τῆς φαρμακολογίας ΕἶΜΟΙ ὅτι τὸ μόριο τοῦ @apydKxou pete! va
αἀσκεὶ κάποια yr) ετδρασῃ σὲ ἕνα ἡ περισσότερα συστατικά τῶν Κυττάρωνψ για vo
προκολέσει κάποια φαρμακολογικὴ ἀπόκριση. Μὲ ἄλλα λόγια τὰ μόρια τοῦ φαρμάκου
πρέπει νὰ πλησιάσουν τόσο τὰ ευαίσθητα στο φάρμακο) συστατικὰ μόρια τοῦ κυττάρου ὅτσ!
ὥστε ἀλληλετηδρώντας μὲ, αὐτά va ἀλλάξει! ἢ ἀξιτουργία τοῦ, Βέβαια τὰ μόρια, αὐγά τοῦ
ἀρψανισμοῦ εἰναι κατά πολύ περισσότερα αὐτὸ τὰ μόρια τοῦ ψαρμάκομ καὶ ἂν Τὰ μόρια τοῦ
φαρμάκομ κατανέμονταν τυχαία, ἢ τηθανότητα νὰ ἀλληλεπιδράσουν μὲ κότροιο συγκεκριμένο
κιηταρικό σταιχείσ θα. ἦταν ἀμελητέα, Ἐπομένως, ἔνα φαρμακολογίκό απτοτέλεσμοι amrontel
αἀνομοιόμορφη κατανομή τοῦ φαρμακομορίου στὸ σώμα ἡ στον ιοτό, ἡ αλλκὼς ὁτι τὰ μόρια
fou @opudKoU Trotire! va «ouvéedouve μὲ συνκεκριμένα συστανκα τῶν κυττάροων A
τῶν στῶν ψὰ νὰ παράψουν αὐτοτέλεσμα, Τὰ συγκεκριμένα. αὐτά συστατικά τὰ
ἀναμάζουμξ μὲ τὸ γενικό ρο «ὐτοδοχεῖς φαρμάκων».
Βασικός στόγχος τῆς ἐρεύνας τῆς ποριακής φαρμακσλοψίας ΕΝΟΙ ἢ Κατανόησῃ τῆς φύσης
αὐτόρρ τῶν περιοχὼν πρόσδεσης καθώς καὶ τῶν μηχανισμῶν διαμέσοι ΤΩ͂Ν ὁποίων ἢ
αλληλετηδραση τοῦ φαρμακομορίου μὲ αὐτές τις περιοχὲς πρόσδεσῃς οὔδηνοῦν σε μιὰ
φυσιολογική ἀπόκριση. Τὰ περισσότέρα φάρμακα ἐνεργοῦν συνδεόμενα σε πριώτη φάση
με πρεβηκὰ μόρια, ἀκόμα καὶ τὰ yevind ἀναισθημκά ποὺ avexatey θειωροῦντον ὅτι
ὅρουν αλληῃλετηξρώντας μὲ τὸ ἀπτίδια τῶν μειβρανών, πῶρα φαίνεται νὰ ἀλληλετηβοίαν μὲ.

4
3
 Mopuncd Goppuamnoyia ἰλημενώσεις = Aypelacic Κουρουνάκῃ! - Κεφάλαιο ἢ

πρωτεῖνες τῶν μεμβρανῶν (τοὺς ΘΑΒΆ, υποδοχεῖς), Παρόλα αὐτὰ, ὑτῶς σὲ κάθε κανόνα
ἐχόυμὲε ἐξαιρέσεις, ἔτοι κι ἐδῶ. ὑπάρχουν πολλά ἀντιμικροβιακά καὶ ἀντικαρκινηςόι φάρμακα
καθώς καὶ μεταλλοξιογόνες καὶ καρκιιογόνες ουσίες ποὺ ἀλληλεπιᾶροῦν σπε θείας μὲ τὸ
ὮΝΑ καὶ όχι μὲ πρωτεῖνες,

ἘΜΛΕΝΤΗΚΌΤΗΤΑ @APMAKON

Για να siver iva φάρμακα χρήσιμο ὡς Θεραπευτικό ἢ ὡς ἐπιστημονιμκό ἐργακλείοα, τρρέτεει νὰ

Spa εἐκλεκτικά. σὲ συγκεκριμένα κύτταρὰ ἡ ἱστοῦς, δηλ. πρέπει νὰ δείχνει μεγάλη
εξειδίκευση για. τὴν συγκεκριμένη περιοχὴ πρόσδεσής tou ἰδηλ. τὴν συγκεκριμένῃ
ευασίσθητη πρωτεΐνη). Αλλὰ καὶ οἱ πρωτεῖνες Trou ἀειτουργούν ὡς στόχοι ῥαρμόκον
δείχνοῦν ἐπίσης ὑψηλό βαθμᾷ εδειδίκευσης για τὰ μόῤια ποῦ συνδέοντγαι με αὐτὲς (δηλ.
τοὺς συναρμογὲς ἡ προσδέτες ἡ ἤσοηοθἘ avayuwpiZouv wove συναρμοτὲς συγκεκριμένου
τύπτοι Καὶ αὐιαφοροῦν για ἄλλα σχετικά μόρια, Δὲν εἶναι ὑπερβολή νὰ ποῦμε ὅτι! ἢ ἱκανότητα
τῶν πρω τείνων νὰ ἀλληλεπιδρούν μὲ μεγάλα βαθμό εκλεκτπκότητας μὲ ἄλλα μόρια --
συμπεριλαμβανομένων καὶ ἄλλων πρωτείνθμν. ἀποτελεῖ βασική ἀρχὴ τῶν ζώντων
οργανσμῶν.
Πρέπει! βέβαια νὰ τούιστεί ὅτι κανένα φάρμακα Sev Spa ἐντελῶς εκλεκτκά Why. τὰ
ντκροβιακα ὅεν Spouv otroxAciored. dvev ἐνὸς συγκεκριμένου τύπου uispoBluw, Ta
αντιχολδέερψικά. φάρμακα Trou χρησιμοτροιούνται wo τὴν ελάττωση ἐκκρισῆς αδένων
προκαλοῦν ταὐτόχβονα. καὶ ταχυκάρδία, τὰ κεντρικά ὄὅρῶντα ἀναλγηηκά (οἸπούχο
προκαλούν ἀναπυευστική καταστολή, Γενικ, ὅσο λιγότερο δραστικό εἶναι ἕνα φάρμακο Καὶ
ἐπομένως ὅσο μεγαλύτερη δόση χρειάζεται, τόσο πιὸ τιθανό εἶναι ἄλλα σημεία ὄραάσης τοῦ,
ἐκτός τῆς τηρωτογενούς περισχής, νὰ ποίξουν ρόλο σε ἄλλες δράσεις. aT κλινκή αὐτὸ
συχνὰ σχετίζεται μὲ τὴν ἐμφάνιση ἀνετιθύμητων ἐνεργενών, ἰδιότητα ποι στὴν ουσία κανένα
φάρμοκο ὅεν στερεῖται,
Eva μέτρο, τῆς «φέλρης» δράσης ενός φαρμάκου oe oyéon pe nc ἀβλαβερέξςν» τὸν:
ἐνέργειες εἶναι! ὦ Θερσχεξυτικὸς τοῦ Δείκτης ἡ ΤΆ}, (Therapeutic ἰραθκὶ ποὺ ἄξίχνει πόσο
ἀσφαλές εἰναι αὐτό, Ὁ θεροππειπικός δείκτης συγκρίνει τη δάση τοῦ φαρμάκου ποῦ οδηγεί σὲ
τοξικὲς δρόσεις στὸ δύθῥ τῶν ἐξεταζόμενων περίτηώσεων (αναφέρεται ὡς ΤΌ. ἀπε τὸ Τοκίο
Dose), μὲ τῇ δόσῃ ποῦ τρροξάλεῖ τῇ μέγιστη Εεραπευηκή δράσῃ ἔστο δ096 τῶν εξεταζόμενων
περιπιτυσεων, καὶ ἀναφέρεται ὡς Εἴλμ ond to Effective Dose): ΤΙ, τ ΤΕ.
Ἔτσι, ὑψηλὸς δείκτης σημαῖνει μεγόλο εὖρος ασψφψαλείας μεταξύ ἀἰωφέληηης» ΚΟΊ ἀτοξικήςυ
δόσης τὸυ φαρμάκου.
“ὦ ὁῤρὸς συναρμοτές ἡ προσδέτες ἡ ἰσαπος σναφέρεται σε εὐώσεις που συνδέονται με Θυνκεκριμένῃ
περιοχὴ Tou umodeyéa Kea εἴτε αἰητευθείας εἶτέ ἐμμέσως αὐτό ἔχε! κάποιο βιολοψικό αἰτοτέλεσμα
ὑπερισμβάνει φαρμακομόρια, ορμόνες, νευρομεταβιβαστές, αγώνιστές, αστες ΚΑΤ}

KATATAEH GAPMAKON

ὑπάρχουν διάφοροι τρόποι μὲ τοὺς ὁποίους μποροῦμε νὰ κατοτόξουμε. ἡ νὰ

ομαδοποιήσουμε τὰ φάρμακαι Ἔτσι ἔχουμε τὰ εξῆς εἰδὴ κατάταξης;
1 πάτο φαρμακολογικὸ ἀποτέλεσμα
ἐπ
Mopunal Guppaweleria (xuemicsig - Ayyedanig Kogpourdag κοῦκος |

Τὰ φάρμακα κατηγορισποιούνται ανάλογα μὲ τῇ Biodoyixr) 6oden trou gyouv Tx. av εἶναι

αναλγητικά, αὐτπιρυχωσικά, σντιιπερτασικα, οὐπιασθματικά, αὐτιβιοτκα, κα λ]Τ,
Παρόλο ποὺ αὐτῇ ἡ κατηγοριοσποίηση περιλαμβάνει ἕνα πολὺ μεγάλο καὶ τισικίλο
συνοθήλευμα από φάρμακα, ὠστόσο εἶναι! Ἐρήσιμη τον κύτοιος Θέλει νὰ τρίζει ὁλο τὸ
εὔρος τῶν φαρμάκων για με συγκεκριμένη πάθηση. Πάντως πολλά φάρμακα ev ἀνήκουν
ἐπακριβῶς σὲ μία μόνο κατηγορία καὶ μπτορεῖ νὰ ἔχουν περιασότερες τῆς μίας χρήσεις,

2. Απᾷ Τῇ χημικῆ ὄδομῆ

Γολλᾷ φάρμακα ἔχουν ἕνα κοινὸ σκελετό, καὶ κατηγοριοποιούντοι μαζί τρχ. πενικιλλίνες,
Βαρβιπουρικά, σπιοειδή, στεροειδή, κατεχολαμίνες, Ζὲ μερικὲς Ἰτερπιτώσεις αὐτὸς εἶναι ἑνᾶς
καλός τρόπος κατηγοριοποίησης ἐψόσον καὶ ἢ βιολογική δράσῃ εἶναι ἢ ἰδία {ΠΤΧ. περκιλλίνες
καὶ αντβιοτική ὅράση). Παρόλο αὐτὰ ὑπτάρχει κίνδωνας σύγχυσης γιοτί μιτορεῖ φάρμακα μίας
ορισμένης χημικής κατηγορίας νὰ μὴν ἐχοὺν τὴν ἴδια βιολοψικῆ, ὅράσῃ {π|χ. στεροειδή).
Ἐπίσης τὰ περισσότερα φάρμακα ἡπορούν νὰ ὅρουν σε διάφορες τιεριοχές τοῦ σιῶματας ΚΟΙ
να ἔχοῦν διαφψορετικὴ φαρμακολοψική dpaon.

3, Αἰπτότο σύστημα τὸ οττοίο ἀτοχεύσυν.

Τὰ φάρμακα κατηγαριοτοιούνται σύμφωνα μὲ το σύστημα τὸ σττοίο στοκεύσυν στὸ σώμα

ποὺ κυρίως περιλαμβάνει! κάποιο χημικὸ μεταβιβαστη Το. ὐτησταμινῖκά, χολιμεργικᾶ Κιλυτ.
Αὐτή ἢ κατηγορισποίησῃ εἶναι λίγο πιο εἰδική απτό τῇ πρώτη ἀφοῦ εἐντοτήζεται τὸ σύστημα μὲ
τὸ οπτοίο τὸ φάρμακο αλληλετηδρά, Παρόλο αὐτά, κάθε σύστημα μπορεῖ νὰ τεεριλαμβάνει
διάφορα στάδια στὰ ὁποία νὰ ἐπεμβαίνε! τὸ φάρμοκο, Παραδείνματος χάρη, τὰ διάφορᾷ
αὐτησταμινικά ὅν Θὰ περίμενε κανείς νὰ εἶναι! παρόμοιες ἐνώσεις. ἀφοῦ τὸ σύστημα ὅτ
οποία Π σταμη συντίβεται, απελευθερώνεται, ἀλληλετιδρα μὲ τὸν ὑποὔοσχέα, ΚαῚ τέλος
απομακρύνεται, περιλαμβάνει διάφορα στάδει trou propel va αἸτοτελέσουν στόχο τῶν
φαρμάκων αὐτής τῆς κατηγορίας,

4) Αὐνὰ τὸν τόπο δράσης τοὺς

Τὰ φάρμακα κοτηγορισποιούυται ἀνάλογα μὲ τὸ συγκεκριμένα ἔνζυμο ἡ ὑποδοχέα μὲ τὸν

οποίο αλληλεπιδρούν δηλ, ἀνάλογα μὲ τὸ μοριακό στόχο τους, “ΝΣ
Γαι παράδειγμα τὰ αἀνπιχολινεστερασικᾷ εἰναι μιὰ κατηγορία φαρμάκων Trou ἄρουν διαμέσου
αναστολής τοῦ ἐνζύμου; αἀκετυλοχολινεστεράση,
Αὐτός εἶναι! évag mo εἰδικὸς τρόπος κοτηγοριοϊτοίησης αἱροῦ txoupe ταυτοττοιἦσει
ἐπακριβὼς τὸν συγκεκριμένα, τόχο στὸν σποίδ᾽ δα το Φαρμᾶκο, καὶ Ἡπορούμε νὰ
περιμένουμε κάποια κοινά μεταξύ τῶν ἐνώσεων ποὺ περιλαμβάνονται στὴν ἴδια κατηγαρία
αφού ἀναμένεται κάποιος κοινὸς μηχανισμός ὄράσης,
Παρόλα αὐτὰ μπορεῖ νὰ ὑπάρξει ελαφρά σύγχυση ὡς πρὸς τὴν χρησιμότητα ἐνός φαρμάκου
ἀφοῦ αὐτή δὲν εἶναι πάντα pavepr ahd. yup lfovrag told evgupe 4 uTrodoyeag ΕὨΤΡΛΈΚΕΤΟΙ
om Spdor τοῦ, Παραδείγματος χάρη, ὅεν εἶσαι ἄμεσα ανηλητιτό γιατί μια ἐνωσή μὲ
ἀνηχολνεργική Soden προκάλεί μιϊκή παράλυση καὶ γιατί αὐτὸ θὰ μπταρούσε νὰ ἀποβεῖ
Χρηθιμῶ,
 Mopraxi Dep ἀκύλόγία ἐξημειύσ
έκος εἰγχρϊηοῆς Kenpouveng} — Kei
ne 2

ΚΕΦΆΛΑΙΟ 2

ΓΙΆΤΙΤΑ ΦΆΡΜΑΚΑ ΕΧΟΥ͂Ν APATH

Θεωρούμε ὡς γεγονός ὅτι τὰ φάρ

μακα éxouv Opdon, worden Sey
μόρια, πολλὲς φορὲς μὲ πολύ ἀναρωτηθήκαμε ψιατί
ἀπλή δομή, ἐχοῦν τέτοια ἐπίδρασῃ
μεγάλο. καὶ πολύπλοκο ὑπὼς σὲ ἕνα σύστημῷ τόσο
o νθρώπιμος ργανισμός, Η
TPOTO Trou o ἀνθρίτηνος ὀργανισμ ἀπά ντη ση βρίσκετεοι! στον
ὸς λεπουῤγεί σε Lopioke etree!
αντιϑράσεων κρατοῦν eve σύνολο χημικῶν
τὸν ργανσμό σὲ ἀξισουῤνγία.
ἝΤΟῚ τὰ φάρμακα Βπόρεί νὰ εἶναι
ἁπλῶς χημικες ἐνώσεις αλλά μπαί
MAIKO εἰντιδράσεων μὲ τὸν oral νουν σὲ ἕνα κόσμο
e σλληλεπιῶρούν καὶ ἐπομένψως
éyouv κύτει Spdorn, To adionepi Gev εἰναι! παράξενο ποῦ
coyo slver én μποροῦν νὰ ἔχου
Soden. Auré Ouws efapréren cr ν τόσα ξξειδικευμένη
to man ὅρουν μέσα ὅτὸ σώμα,

ΠΟΥ ΔΡΟΥ͂Ν Τὰ ΦΑΡΊΜΑΚΑ

ἢ δομή τοῦ κυττάρου

Τὸ σῶμα αἀποτελείται απὸ κύτταρα.
Εἶναι φανερό ἐπομένως ὅτι σὲ αὐτά
κᾶθε κύτταρο τοῦ σώματος διοχ ὄρσων τὰ φάρμακα,
ωρίζει τὸ περιεχόμενα τοῦ (τὸ κωττ
εξωτερικὰ περιβάλλον μὲ τὴν κυττ αροόπλασμοῦ cara to
οαρική μεμβράνη ἡ ὁποία OTroTeAc
ArmGiuy. ivar care διπλοσηβάδα
Meegoivities ἱκισγαρική
ay ον Βεμβρόνῃ
A
κυσρηρπλοομο 2”
Α, ἧς
ΓΕ
Ca
iD Ἂ
ἰ
J a
ΡΝ i ONE Asie evar ies. Β.
aa τι ατρῦ, ὥϊκτεα
Pind
’
xegend

Vio dieegiec
ὦ ὁ
αλροῖδες Windpotng j é
: adiieg é
a4 4

Σχήμα Ἐς ΑἹ Ἕνα τυπίκό κύτταρο

καὶ ΒῚ ἢ Gouri raw GwopoyAuKE DIOL,

Kade στιβάδα. oanoredeires απὸ

σειρά μορίων ψωσφογλυκεριδίω
φωσφογλυκεριδίου, οπτοϊελείτοι ν εν κάθε μόριο
από WO TAIRA) κεφαλή καὶ
αλυσίδες (Σχήμα 1). δύω μακριές υδρόψφοβες
Οἱ δύο στιβάδες τῆς κυτταρικής
μεμβράνης εἶναι dro τακτοιτοιημέ
αλυσίδες νὰ κατευθύνοντωι τό EGUI νες WOTE oF udipopapec
TEDIKO τῆς μεμβράνης [υδρόφοβο
κεφαλή βρίσκεται ἀνηστοιχα ὅτὴν κέντρου ἐνῷ ἢ πολικῆ
ἐξιυτερική καὶ ἐσικυτταρική επτε
Αὐτή ἡ διάταξῃ εἶναι ἀρκετά Ὁταθ ράνε ια τῆς μεμβράνης,
ερή αφού Οἱ πολικὲς Καὶ υδρόφιλε
αλληλεπιδρούν μὲ τὸ υδατικό μέσο ς κεφαλές μποροῦν καὶ
ἐντός κι ἐκτός τοῦ κυττάροι! εντ
αἀναπτοσσουν δονάμεις van Οἱ υδρόφοβες oupte
der Waals αλλῃλετηδρώντας
ομακρυσμένες ατό τὸ υδατικό μεταξῇ τοὺς Kor sven
περιβάλλον (Σχήμα 2). Τὸ τελικὸ
αποτέλεσμα εἶναι νὰ

6G
Mapuna| Oappaxolayla ἐξημενσεις «ἰγρλοὴς Κρυραονάκη! -- Ἰζεφώλιο ἃ

ἔχουμε ἕνα φράγμα λιπιδίων. μεταξύ τοῦ ἐσωτερικοῦ τοὺ κυττάρου Καὶ Tou ἐξωτερικοῦ
τὴς : aes ee
περιβάλλοντος,

YARKOMTHSI εν

φλυκερίδιι τ ; oy ἐναλοσηβάδα
πὰ τ ems
Σχύμει 2. Η κυτταροπλασματκή μεμβράνη,

Εκτός απ φωσφολιπίδια ὁμὼς ἡ μεμβράνη περιλαμβάνει καὶ μεγάλῃ ποικιλία πριυτεϊ μῶν,
Ἄλλες απὸ αὐτές βρίσκονται στὴν ετιφάνεια τῆς μεμβράνης, ὅλλες βρίσκονται μέσα στὴ
διπλοσηβάδα με ἐνα μέρος τοὺς νὰ ἐκτίθεται στῇ μία ἡ στὴν ἄλλῃ εἐτπιράνεια τῆς μεμβράνης
ev ἄλλες πρωτεῖνες διασχίζουν ὅλη τὴν μεμβράνή κι ἐχοὺν περίοχὲς ἐκτεθειμένες, x amd
τῇ pla Kor ard τῆν ἄλλῃ εἐπτηράμεια (Σ χήμα 3}
Ὁ βαθμός τῆς εἰσχώρησης τῶν πρωτελνῶν στὴν κυτταρική μέμβράνη. ἐξαρτᾶται αὐτό Τὸ
εἶδος τῶν αμινοξέων αὐτῷ τὰ σποία ἀποτελεῖται: τμήματα ἐντός τῆς κυτταρικής μεμβράνης
ἔχουν μεγάλο ἀαριθμό υδρόφοβων αἀμνοξέων ενώ τμήματα ποῦ ἐξέχουν ἀτίό Guiry exouv
μεγάλο ἀριδμό υδρόφιλων ἀμνοξέων, Τέλος, πολλές εἐπιφανειακές πρωτεῖνες. (Οἱ
γλικατρωτεῖνες) ἔχουν συνδεδεμένες μικρές αλυσίδες υδαταυθράκων ποὺ εἶναι σημαντικὲς
CTAV κυτταρικὴ αὐαψνώρισῃ,.
μέσα στο κυτταρόπλασμα ὑπάρχει ὁ Truprivag wou ἔχει To yeverid uAiKo (DNA) Kop τις
πληροφορίες γι τὴν σύνθεσῃ ὅλων τῶν πρωτεϊῶν τοῦ Κυττάρσῃ,
Στὸ κυτταρόπλασμα ὑπάρχουν ΚΙ
ἄλλες δομές καὶ σργανίδια. ὅπως τὰ
μιτοχόνδρια, τὰ στοιχεία τοῦ Golgi Kai
τὸ εἐνδοπλασματικό ὄδίκτθο. ΕἾΜΑΙ
ἀρκετὸ νὰ πούμε ὅτι διάφορα φάρμακα
Spouy σε διάψορες περισχές rou
κυττάρου.
ξχήμα 3. Η θέση τῶν σχετιζόμελνων
Le Tr μεμβράνη πρίτεψῶν, ὁ
ἕξ μοριακό ἐπίπεδα τὰ φάρμακα ὅρουν
κυρίῶς σὲ τέσσερα εἰδη μοριακῶν
στόχων:
4) ArvriGia, 2. υδατάνθρακες, 8] ττρωτεῖνες καὶ 4) νουκλεῖκα οξέα,

Ὑπάρχουν πράντως καὶ λίγα φάρμακα ποὺ μτροροῦμε νὰ ποῦμε on Sev Spouv pote ΤΩΝ
παραπάνω μοριακὼῶν στόχων, Τέτοια εἶναι! πῶς. φάρμακα ποι ὅρουν μέσ αχπμαησμοῦ
χηλικῶν ἐφώσεων ἐποχ, ἢ πενικιλλάμνη ποῦ ἄρα σχηματίζοντος χηλίκὸ σὐμηπλόκο μὲ
 Megat: Ouppexaioyia quebec: ~ deedanic Κουραυνώκῃ. Κεφόλο ἃ

Cu", ἢ δεσφεριοξαμίνη ye Fe" to EDTA pe Pb, Ca, Hg”) 4 @dpuaxe trou Spouv
ελαττώνοντας τὴν ὀξινῃ ἡ ἀλκαλική παρσκαταθήκη τοῦ οργανισμού {π|χ. σντιόξενοι ὅπως
Ta AKO); To MgO.) ἡ φάρμακα ποὺ ὅρουν λόγω σσμωτικῶν φωνομένων. ὑπιχ.
οσμωγικά διουρητικα ὄὅτηως ry powwTéAn),
ἮΙ πλειονότητα. τῶν φαρμάκων {- 8890) ποι χρησιμοιτοιούνται στὴ θεραπευτική exer we
στόχο κάποια πρωτεένη ἦ νουκλεῖκά ὀξέα καὶ για αὐτό οἱ στόχοι αὐτοί Θὰ ἀναττυχθούν
ἐκτένέστερα στὰ Ιδιαπερα κεφάλαια wou ἀκολουθοῦν. ΣῈ αὐτό τὰ κεφάλαιο θα
αἰλαφερθούῦμε στοὺς δύο πρώτους στόχους, τὰ ἀπτίδιαι καὶ τοὺς υδατάνθρακες,

ΤΆ ΔΙΠΙΔΙΑ ὩΣ ΣΤΟΧΟΣ ΦΑΡΜΆΚΩΝ

Τὰ φάρμακα ποὺ ὅρουν αλληλεπιδράλπος μὲ. τὰ ἀντ δια εἰναι OyeTKa Alva καὶ γεμκ o
μηχανισμός ὄρασης τοὺς civar o Gioc: Srarapcdocouv τῇ διάταξῃ τῆς λητιδικῆς δομής τῆς
κυτταρικῆς μεμβράνης,
Παραδείγματος χάριν, τὰ γενικά ἀναισθητκὰ αἀλληλετιδραῦν μὲ τὰ λιπίδικν" τῆς κυτταρικής
μεμβράνης (μευρικῦας κυττάρων) διαταράσσοντας Thy Sour καὶ τὴν αγωγιμότηταά τῆς.
{Πρόσφατα ἔχει! βρεθεῖ ὅτι τὰ γενικά ανοισθητικά συνδέονται καὶ μὲ πρωτεῖνες καὶ εἰδικὰ μὲ
διαύλους ἰόντων, GTw¢ o UTodoxéac GABA, καὶ γλυκίνης, ἐπιδρώντας om Ἀξιτουρψία τοις,
γεγονὸς Ἰτοῦ τεληκά συμβάλλει στὴ δράσῃ τοὺς)
Ἡ ἀμφοτερικίνη ΕἾ, ἀντιμυκητιοικό πτὸῦ χρησιμοτησιεῖται στὴ θεραπεία τῶν μυκήτων Τρῖ
modi (Alhlete'’s fool}, ἀλληλετηιῶρά μὲ ταὶ λιπίδια τῆς κυτταρικής μεμβράνης τοῦ μύκητα
δημιαυργώντας, σε οὐτήν καήραγγες» μὲ ἀποτέλεσμα τὸ θάνατο τοῦ κυττάρου ἀφοῦ
διαρρέξι τὸ πεῤιενόμενό τοῦ πρὸς τὰ ἔξευ,

Eee eoed — ° apa

? .

Ἶ Ῥδρύφοβα Tepe ‘ ; ‘ as 2 a8 ῷ
ἘΠῚ ‘ won ὦ de od ee Ge
ὃ ἐπι 2s
*. oH Ho a cl Se δῷ 45
¢ od aS és ee ἐξ ee
fecoh , φ δ:
Σχήμα 4, ΕἸ ἀαμφοτερικίνη Εἰ, é men 88
τῷ ἐπι ἐπ ἐδ
ὃ os
wrap!
al Sa l HE OG OG BG
βμεμββόνῃ
ὦ οὐ ᾧ £858 ὦ ᾧ
ὅδ τὸς {3035 Se Se
ΓΕ: ROT γ 5 ἐρ ἐς ἐς
osae Seao 38 aio] “08a BS τῶνSe Seἔμ
aoe oe 35 Se Ge
Ὁ ἘΣ Ἐπ 88
8 ῷ : ea 28
53 8 ce τ ὦ
Σχήμα δ. Ὁ πρόρος ἰσήραγγοα ποὺ σχημοατίζεται ἀπτὸ τὴν ς ἕῳ ὦ whe ᾿
σμφοτερικίνη διαμέσοι τὴς κυτταρικής μεμβράνης.

Τὸ μόριο τῆς ἀμφογεέρικίνης εἰναι ἐνδιαφέρον γιατί ἢ μισή δομή τοῦ αποτελείτωι από
υδρογονονθρακική αλυσίδα μὲ σειρᾷ δητλίῶν ὄδεσμών (υδρόφοβο τμήμο) καὶ ῃ ἄλλη μισή
από αλυσίδα μὲ σειρά υδροξυλίων (υδρόφιλο τμήμο] (ξχήμα 4}.
Mepiar] DoppexoLoyia (Lapeniaany -djretnde Koupooninay τ κεφάλια 2

Ἔτσι μόρια αμφοτερικίνης συσσωρεύονται καὶ συντάσσονται στη μεμβράνη κατά τέτοιο
τρόπο ὥστε τὸ υὑδρόφοβο τμῆμα τοὺς νὰ αλληλεπιδρᾷ μὲ τὸ υδρόφοβο κέντρο᾽ τῆς
καπταρικής μεμβράνης ἐνώ ta υδρόφιλα. τμήματα, μὲ τῇ σειρά τῶν υδροξιλίοθε,
αλληλεπιδροῦν μεταξύ τοὺς, Προσανοπολίζονται δὲ ἐτο! ὥστε νὰ δημιουργοῦν μια σήρογγα
ετατρέποντας τὴν διαφυψῇ τοι! πολικοῦ περιεχομένου τοῦ κυπτάρου (Σχήμα 5).

YAATANOPAKEE ὩΣ ΣΤΌΧΟΣ ΦΑΡΜΆΚΩΝ

Οἱ. υδατάνθρακες εἶναι πολυυδροξυλιωμένες δόμές συνήθως μὲ γενικά toro CyH,OQ,.

Παραφείνματα απλῶν υδατανθράκων εἐἶνα! ἢ γλυκόζη, ἡ φρουκτόζη καὶ ἢ ριβόζη (Σχήμα δ)
ποῦ ὀνομάζονται καὶ μονοσακκορίτες αφού μποροῦν νὰ. θεωρηϑούν καὶ ὡς μονομεβρή
πολίατλοκων παολυμερμοών υδατανθρόκων, ΓΕ, τὰ μονομερή τῆς γυνκόζης μποῤβοῶν
ἀνάλογα μὲ τὸν τρόπο σύνδεσής. τοὺς νὰ σχηματίσουν τὰ φυσικά πολυμερή γλυκογόνο,
κυτταρίνη (Σχήμα 7} καὶ ἄμυλο.

BO ES,
Depron

Dephumodyy

Σχήμα 8ὶ καὶ 7, Παραδείγματα μονοσακχάρων καὶ ενός πολυμεροῦς τῆς γλυκόξης {κυτταρίνη},

μέχρι πρόσφοπτα, οἱ ὑυδατάνθρακες ὅεν θεωρούνταν χρήσιμοι στόχοι για τὰ φάρμακα διότι
πιστευόταν GT ὁ κύριος ρόλος τοὺς περιαριζόταν. στὴν αὐτοθήκευσῃ ἐνέργειας (Tx.
γλυκογόνολ ἤ ὅτι εἶχαν κάποιο δομικό ροόλο {π|χ. κυτταρίνη καὶ ἄμυλο), Ὡς σποτέλεσμα
ὑπάρχουν ἐλάχιστα φάρμακα ποῦ ὄρουν σε στόχους ὁπὼς υδατάνθρακες; Αὐτό μπορεῖ νὰ
αὐλάξει στο μέλλον γιοτί πλέον ἐχεὶ βρεθεῖ ὅτι οἱ υδατάνθρακες Ἰραϊξουν σημαντικό ρόλ σε
ποικίλες κυτταρικές λεπούργίες (ἀπος στὴν κυτταρικῆ ἀναγνώριση, ρύθμεσῃ καὶ αὐξῃσῃ)
Trou propel va σχετίζονται σὺν τις ἄλλοις μὲ παθολογικές καταστάσεις,
Παραδείγματος χάριν, τὰ βακτήρια καὶ σὲ τοί ἀναγνιωρίζουν υδατάνθρακες πο βρίσικονται
πάν στὰ κύτταρα τοῦ ξενιστή, Αὐτή ἡ διαδικασία εἰναι ΚΡΙΘΊΜΗ για τὴν σναγνώρισῃ ατρό τὰ
βακτήρια καὶ τοὺς τοὺς τῶν κυττάρων τοῦ ξενιστή Ἰτοῦ πρόκειται νὰ μολύνουν. φάρμακα
τοῦ Θυνδέονται μὲ᾿ αὐὐοῦὺς τοὺς υδατόνθρακες Ga μποροῦσαν να εἐμποδίσουν Τὴν
ἱκανότητα τῶν βακτηρίων καὶ κῶν να μολύνουν αὐτὰ τὰ κύτταρα, Ἐναλλακτικαι μπτορεὶ νὰ
ἀναπτυχθούν ἐμβόλια βασιζόμενα στή δομή υδατανθράκων παὺ εἶναι διακριτοῖ σὲ
μολυσματικά κύτταρα.
‘Eye ἐπίσης παρατηρηθεί ὁπ σὴς αὐτοάνοσους νόσους καὶ στοὺς καρκνους
παρατηρούνται ἀλλαγὲς στὴ δομή τῶν υδοτανθράκων ποὺ βρίσκονται στὴν ἐτειφάνειι τῆς
κυπαρικῆς μεμβράνης ΚΙ ἐστ κατανόπση τοῦ ρόλου τοὺς μιτορεῖ ἐπίσης νὰ οὔηψήσε!ι! de
νέα φάρμακα γιὰ αὐτὲς τις ἀσθένειες, .

.:
 ὑοριακή Φαῤμοκολογία (ΣΉ μενόθεις - ἀνρεικῆς Κουσουνάκηβ τ Kegan 2

Ὁ ρόὅλος πίον υδατανθράκων στὴν κυτταρική ἀναγμώριση συνήθως διεξάψεται oy amd

μβεμομομένους υδατάνθρακες αλλά οπό υδατάνθρακες συνδεδεμένους μὲ TrposTeivec
ἰγλυκοτρρωτέϊνες ἡ πρρωτεογλυκάνες) ἡ μὲ Meridia ἐγλυκολπτίδια). Τέτοισι εἰδοὺς μόρια
ὀνομάζονται γλυκοσυζεύνματα,
Συνήθιως τὸ τμήμα τοῦ λιπιδίαυ ἡ τῆς πρωτενης βρίσκεται μέσα στὴν κυτταρική μεμβρόνη
καὶ τὸ υϑδατανθρακικό τμήμα ἀπωυρεῖται ἐλεύθερο ἔξω ἀπό τῇ μεμβράνη, τταίζοντας τὸ ρόλο
μιᾶς μορνακής «ετικέτας» (τηοίουίοι" [60} ποὺ «ὐσηματοδογείς. καὶ ταυτοποιεῖ τὸ κύτταρο
ἐνῷ μπορεῖ ετήσης νὰ παίζει καὶ τὸ ρόλο ὑποδοχέα συνδεόμενο μὲ ἀλλὰ μόρια ἡ κύτταρα.
Ἕνας αἴτό τοὺς Tmo σημοντικούς τύπους γλυκοσυζευγμάτων εἶναι τὰ γλυκοσιρινκολιπτίδια
(Σχήμα 8} ποῦ ϑεωρούνται σημαντικαῖ ρυθμιστές τῆς αὐξησης καὶ παλλαπλασιασμού
τοῦ κυττάρου καὶ εἐπομένως ἔχουν σχέση μὲ ασθένειες ὅπως ὁ καρκίνος, Τὰ
γλυκοσφιγκολητίδια. εἶν emiong υὑπεύθυνα, γιὰ τὴν ταυτοποίπση τῶν ἐρυθρῶν
αἱμοσφαιρίων στὰς ὁμάδες αἰμότος (A, 8, AB ἡ ΟἹ, Ἀπτοτελούνται αὐτὸ τρία συστατκά, ἕνα
τμήμα υδατονθρακικ πσὰ μπαρεί νὰ ἐχεὶ ποικίλη. δομή, μιὰ δομή. σφηκοσίνης ποῦ
απτοτεέλείται ἀπό μιὰ 32:αμινο-Ἱ,3.διόλη συνδεδεμένη μὲ μια μακριά αλυσίδα
υδρογονάνθρακα καὶ ἕνα ληταρό οξὸ (πιχ, στεατικό οξύ). Τὸ. τρήμα τοῦ μορίου ποὺ
απτοτελείται αὐτὸ τῇ opiyKacivy Kal To Antagd off σνομάζετοι Kepapidia, εἶναι ϑρόφοβο
καὶ εἶναι. τακτοττοιημένα, μέσα στή κυτταρική μεμβράνη cay dykupa yia τὸ πολικό
υδατανθρακικό τμήμα ποὺ βρίσκεται εξωτερικᾶ τῆς κυτταρικής μεμβράνης καὶ λεπουργεῖ ως
«εὐκέταν {Ἐπση μαντήρος, γιὰ τὸ κύτταρο Σχῆμα 9}.

τὸἵ ἤ

οὐδῷ ὡς cots,᾿
ΠῚ FO ety Ἵ Ἶ
’ i era beemaviientenae
τ υὐὐξιμαῳβρξικρηε, : ERD j
ἔθος oder ὑδαηονβοολιοῖς δόμος ἢ
ἊΣ

Aung SRO Ta ee ay

ππρ το λους
HO AN CoG ttt | |
ve Gera « ἀνκορον
Eoupenniay “ ‘each eioundion:

Σκήμα ἃ, ΑἹ Δομὴ γλυκοσφιγκολιπηδίτον καὶ θ} τὰ γλιικοσῳφιγκολητίδικι ὡς μυριακές ἀετικέτες»,

Τὸ τι οἵ υδοτόνθρακες χρήησιμοποιούνται ὡς μοριοκοί ἐπισημαυντήρες γαυτοτεοιητές παρά

οἱ πρρωτεῖνες ἡ τὰ νουκλεῖκα Offa για αὐτὸ τὸ σκοπό φαίνεται λογικό ἀφοῦ υττάρχει πολύ
μεγαλύτερη πομαλία πιθανῶν δομῶν υδατανθράκων, από τὰ ἄλλα δύο εἴδη μορίων, ΓΙᾺ
παράδειγμα ἀπάρχει μόνο ἕνα Suveré SereniGie trou yrrepel va oynpomerel ard Soo
μόρια ἀλανίνης ἐνώ ὑπάρχουν ΤΊ δυνατοί δισακχαρίτες ποὺ μπορεῖ νὰ oynparioroagy ard
δύο μόρια γλυκόζης λόγω τῶν διαψόρων υδροξυλομάδιον τοῦ μορίου. Αὐτὸ πραφανώς
ETTpETEL THY ὑπτάρξη απεριόριστου αριϑμοῦ μοριακύν «ετικετιῶν» τίου νὰ βασίζοντοι σὲ
ὀιαφορετικὸ αριθμό καὶ τύττο μονάδων σακχάρων (Σχῆμα 10}.

ΕΠ)
Mopunal Dappoxohoyie ἐξηρενώσεις - dyyelinvic Roupsouvdxg) ~ Kapaa 2

pay OL:
He Ἵ “is πὸ, L coe
as
Hoe a ee RE : :
OM: δε τς HO AL
Chaya Began ee
Rok ee
τὴν

Eyre: 10. Nousopompia

Mogi BEY στῇ δομή υδατανθρόκων
ΐ : Ὡς a καὶ σύνκριση μὲ Trend,

τοῦτον ἐοὐληρόνη

Ἀπό τὴν ἄλλη, ὑπάρχουν ἀρκετά παραδείγματα φαρμάκολι Trou εἶναι υδατάνθρακες ἡ ποὺ
περιέχουν ὑδατάνθρακες ὡς τμήμα τοῦ μορίου τοὺς, Γαι παράδειγμα, σημαντκαᾷ ἀντιβιότικά
ὅπως ἢ στρεπτομυκίνη περιέχουν υδατάνθρακικὲς μονάδες στὴ δομήῆ τοὺς oF σπτοίες
θεωροῦνται σημαυτικὲς γι τῇ δράσῃ τῆς ἐνώσῃς καθώς καὶ γιὰ τῇ μείση ΤῸΝ
φηθανοτήτων ἀνάπτυξης ἀνθεκτικότητας. Τὸ φάρμακο AZT κατά Tou HIV (AIDS) καὶ τὸ
αἀνπερπητικό ακυκλοβίρη (βλ. Κεφάλαιο, 8. για δομές) περιέχσυν ἀσονήθιστες μανάδες
σακχάρων ποὺ εἰναι σημανηκές γιὰ τὸν μηχανισμὸ ὥράσης τούς,
Οἱ γλυκοζῆες διγοξίνη καὶ διψιτοξίνη (Σχήμα 11} πϑὺ χρησιμοτοιούνται ὡς φάρμακα στὴν
καρδιολογία. περιέχουν τρεῖς δακτυλίους υδατανθράκων συνδεδεμένους σὲ ἕνα OKEAETO
στεροειδαύς,

Σχήμα ΤΊ. Διγοξίνη; ΞΞΟΗ͂, ΚΙΞΟΗ͂, μὲ

᾿ ἢ ἘΠ ie ἱ Ε
δινιτοξίνη: ReOH, Ry=H. “ἢ boos " — ar ora
neat
ΒΕ pt ἀν δok
Ὁ) Por ee s Ἶ

ee
Παράλο ποὺ οἱ ὅομές πῶν υδατανθράκων τιροσψέρουν πολλὲς δυνατότητες για, νέα
φάρμακα, ἢ ἔρευνα πάνω σε αὐτά εἶναι περιορισμένη ἀόγω τῆς μεγάλης πολυπλοκότητας
oi σὐνθεσή ἡ τροποτίοίησῃ τῶν υδαταυθράκων, ΚΙ αυτό γιατί περιέχουν πολλά υδροξύλια
ποῦ πρέπει νὰ διακριθούν μεταξύ τοὺς καθὼς καὶ ἀσύμμετρα κέντρα, ἐν πολλοί
υδατάνθρακες μπορούν εὐκολὰ νὰ σχηματίσουν σε διάλυμα δύο τσομερή πόυ ὀνομάζονται
ἀνυμερή (Σχήμα 12}.

ἘΠΕΉ,
Bag
Ως 51]
one
ΘΒ

Ἐχήμα 12. Ανάστροψο ἄνοιγμα τοῦ δακτυλίου τῆς σεγλυκόζης ἰσχηματισμός ἀνωμεριῶν),
 Mopianxy δαρμακυλογίῳ ἐξ μομύσεις ~ deyctuaie Kengcuwauy) — Keadlane 3

KEGAAAIO 3

ἈΡΆΣΗ ΦΑΡΜΆΚΩΝ ΣῈ ΠΡΏΤΕΙ͂ΝΕΣ

Ὅπως ἤδη ἀναφέρθηκε, ἡ συντρηττική πλεισιμηφία τῶν φαρμακομορίων ἔχουν ὡς στόχο μία
πρωτείνη. Για νὰ κατανοήσει κάποιος πῶς τὰ φάρμακα αλληλετπιρούν μὲ πρωτεῖνες εἶναι
απαραίτητο ναὶ κατονοήσειί τῇ ὅομή Τῶν τρρωτεῖνων ποὺ ἀποτελεῖται ἀπτό τέσσερα erritreda
σργάνωσης; τὴν τορι τοταψή, δευτεροταψή, τριτοταγή Καὶ τεταρτοταγή δομῆ,

Ἡ τερωτοτανής δομή τῶν Trovrelvely

H mpwrotayr¢ Sour τῶν πρωτελκῶν ἀναφέρεται στὸν ἀριθμό, τὰ εἶδος καὶ τῇ σειρά μὲ τὴν
ποία. συνδέοντοι, μὲ τετρηδικούς (αμιδικούς) δεσμούς, τὰ αὐτίστοιζα ἀμινοξέα: πτου τις
ατοτελοῦν ἰΣχήμα Ἐς Πνακας ΤῈ

πίνακας Ἱ, Τὰ 20 φυσικά ἀμιναξέα (1) ποῦ απτανπῶνται τὸν ἀνθρώπο,

fy Coe ETI ’Sewenuramy QI: : Len thoren cee

" δὴ
Ὀεομρσίαι.ΝΕ
διηκομσψροφόα [θη aro ape
τ το πΘ Ὁ τρτοθρῃ, omy
ρηισμό
« Agyeporé pag DSC
ΠΝ
ow Eaemgeypxaye RC
ttc
Ve ρηρωρό,
gel, Gee] + Ἀδέρη αρὸ τροφῇ
δρόφθομο

{...} τὴν (ΟΣ Blew ae 8

Een ΕΠ} Β ῷ
Ἀιδεϊνξο ἈΡΕΤΑΊ Bg ea ὃ .
Sanat The Sach μεμαθη .
Suey Val ΡῈ LEB iy *
τὴ Cys 0] jonny oi

Pande 11] ΗΝ ΕΘΗ ον a * Tupi Ter fv

Ra we YE we ο #

ἴσα ει πλεῖ fhe ἢ 4 Π

Aarungtaylen ait UNE id a

ΕΠ... Bre Gs 16g cg ἐλρυνορέων ΠῚ $8 6

φαροθρδανη. hier oy 3 s ἀπ ππρογληνὸ ἀρ ATS HOCH ta ὦ

ἰομσρναι on ae ὦ
ΜΕ
Tpeerizapeavey fep avy t a

Ausatety brs fi yy

Shen shes. (AD τῇ 7

μιβιεήθονονῥη, Mut G4) MSC OM, 2
aed, beg ἢ 9

srerrhieds Saapee
ἀχήμο Τ᾿, Ε᾽ ττρωτοταγής Soph
4}
ΤΕ (τὰ Εἰ, Β΄ καὶ ΒΡ εἰναι οἱ αντίστοιχοι
ΠΣ οδαχρον, πιρομεδοκὴ
hier
δ arabian UlroxaTagrares -uTrcAonta-
τῶν ἀμιποξέων).

ὡς παράδενμα ἀναφέρουμε τὴν τηρωτοταγή δομή τῆς μεθεγκεφαλίνης (Σχήμα 2) ἕνα ατό τὰ
ἐνδογενὴ ἀναλγήτικά τοῦ σώματος,
Magia Dappenohvpia (Cyaneioerg - dyreliangs Koupouwnay ~ Kopdaaw 2

Eyfpod. δὲ μεθενκε ΑΝ

Teepe ARSC) SE

ΗΕ δευτεροταγής δομῆ τῶν πριυτεῖνων

Η δευτεροταγής δομή ἀναφέρεται ἡ συνίσταται σὲ περισχές ποὺ ἡ πρωτενική αλυσίδα

λαμβάνει μὰ συγκεκριμένη διάταξη. Ὅν κύριες διατάξεις εἶναι δύο εἰδῶν; Η ἀπέλικα, καὶ τὸ β-
EAC.

ΑἹ Η ἀμέλικα προκύτει αὐτὸ μιὰ σπειροειδή διάταξη της πρωτενκής αἀλυσίδας ἔτσι ὥστε
οἱ ἀμιδομόάδες τῶν πεπτιδικῶὼν δεσμῶν, ποὺ ἀποτελοῦν. τὸ αὐκελέτω τῆς ἕλικας, νὰ
σχηματίζουν μεταξὺ τοὺς δεσμούς υδρογόνου. ΕἸ κοατεύθυνση τῶν δεσμῶν Ἡ εἶναι
παρϑλληλῃ pe Tov ἄξονα me Edmac (Σχήμα 3) eves ta ὑτρόλαηπτα {πισκαταστατες} Τῶν
apivoféwy εξέχουν κάθετα αἰτὸ ty éhiKc, le oirotéAcopa try pelwon τῆς στερεοχημικής
παρεμπόδισης καὶ τὴν παραπέρα σταθεροποίηση τῆς δομής,

πο τ δέση ὑποραθσδῶν
Saonadg Hl pene 4
nmewndinu depen

Σχήμα 3, 4 a-clina,

Β) Τὸ βιέλασμα δημισιργείται από τὴν παρδλλήλῃ Srdregy πρωτενικῶν αλυσίδων (τὴν

μῖει trav αὐτό τὴν ἄλλη ἐται ὥστε νὰ σχηματίζεται μιὰ εστρώσην μεταξύ τῶν πρωτεμκῶν
αλυσίδων ἐν οἱ υποκαταστήτες καὶ πάλι εξέχουν κάθετα. απὸ τὴν ἐπεράνεια, trou
δημιουργεῖται, μὲ ἀποτέλεσμα τῇ μείσῃ τῆς στερεοχημικῆς παρεμτπόδισης (Σχῆμα 4),
 Tapani Peppeconayia ἐξημενάπεις -ἀννελικῆς Καθροννίβκηὶ ~ Keeney 4 ;
Mera,
ptaestinie pds
οὐ βυδτοβσθα

ἀποησο λας οὐὐκιοίδες, Bf fe :

Σχήρα 4. Τὸ βεέλοσμα. "Ὁ
snes Ean.

Η τριτοτανής δομή τῶν wpwrelvioy

H τρηοταψής δομή τῶν πρωτγενῶν ἀναφέρεται στὸ συνόλικό τρισδιάστατο σχήμα τῆς
πρρωτείνης, ΟἹ δομικές πρωτεῖνες ἔχουν. κάποια τάξῃ στὸ σχήμα τοὺς ἐνῷ ἐνζυμα καὶ
υποδοχεῖς οναδητλνονται ὥστε νὰ σχημοτίζουν πολύητλοκες δομές (Σχήμα Β), .
fond Ever ἢ τριτοταγήῆς
Sage
εἰ fete
| Sour τῶν εἐνζύμων ΚΟῚ
pow ier
εἶ ὑποδοχέων εἶναι πολ
σημαντική τῶσο γιὰ τὴν
᾿ λεπουργία τοὺς dao
Καὶ vice ΤῊΝ
αλληλεπίδρασῆ τοὺς
με φάρμακα, γα αὐτὸ
ΚΟΊ εἶναι! σημανηκὸ νὰ
ἐκτιμήσουμε τίς
δυνάμεις πὸ. τὴν
ἐλέγχουν.
ἀχήμα 6. A} τριτοταγής δομή τῆς μυοσφαιρίνης: Τὸ μεγαλύτερο τμῆμα τῆς σλυσίδεις elven urd μορφή
πρέλικος ἐνῷ οἱ ἀσάνθρακες
τῶν αμινοξέιων συμβολίζουται μὲ ἃ ἢ ὁ ἀνάλογα μὲ τὸ ὧν Βρίαξκοντοι
μπροστὰ 1] Tow ot
éhike. Φαίνεται ἡ οναδιίπλωθὴ τῆς ἐλκὸς πάνω ὅτον ταυτὸ τῆς καθὼς καὶ ἢ
θέση τῆς προσθετικής σμάδος τῆς αἵμης. 5} Αναπαράστασῃ τῆς τρποταγούς δομής τοῦ εὐζύμου
συνθετήσῃ τοῦ σκουσλενίου,

Ta ἔνζυμα καὶ οἱ τοδοχείς περιέχουν μια μεγάλῃ ποικιλία ἀμοξέων σε μια φαινομεψικά
τυχαία σειρά τρωτοταγής δομή τῆς πριωτείνψῃς!, Ποικίλουν ἐπίσης καὶ στὸ βαθμό παρομοίοις
περιοχῶν μὲ δειπεροταγή. διάταξη, Σὲ κάθε περίπτωσῃ ὁμῶς ανοδιτλώνονται γκὶ νὰ
σχημαπαουν ἑνὰ πολύπλοκο τς περισσότερες φορὲς σχήμα, Αὐτά συντελεῖται ὄχι από
κάποιο εξωτερικό παράγοντα ἡ ἀπό κάποιοι κατευθυνόμενη δύναμη αλλά TT POKUNTTE!
αυθάρμητα καὶ εἶναι! ἀποτέλεσμα τῆς τηρωωτοταγούς δομῆής τῆς πρτείνης δηλ, από τῇ Sour
Ke TH GsipG Tw apivegéwy ard τὰ οποία αἀποτελείται, ἀυτή ἡ αὐϑόρμητῃ ἀὐναδίπλωση
σΌΝΤΕΛΕΟΙ μάλιστα καθὼς ακόμα συντίθεται ἡ πρρωτείνη μέσα στὰ κύχταρο,
ὥς γνωστό, οἱ πρωτεῖνες συντίθενται μὲ τῇ βοήθειο!ι τῶν ριβοσωμάτων τὰ σποίς κριούνται
πᾶνο) στὸ ἀγγελιοφψόρο ΕΝΑ καὶ ἀποκωδικοποιώντας τὸ, τεροσθέτουν ἐνα ἔνα τὰ ἀμινοξέα
στῇ δημιουργούμενη Ἰτρωτεϊμκή αλυσίδα (Lyre 6). Αὐτό ποῦ αξίζει νὰ σημειθεῖ εἴνοῃ ὁ ἢ
Mopumi) Dappoxokeyia COyuenieens - lppineic Koupavvdien) ~ Regétiona 3

καθώς ἡ αλυσίδα, συγκρατούμενη από τὸ οιἰβόσωμα, μεγαλώνει, GuTéyata avadimrAwverct

στό τρισδιάστατο, σχήμα τῆς, Ἔτσι τὸ τρισδιάστατο σχήμα ἔχε! σχεδόν πλήρως υμσθετηθεί
πριν ακόμη ολοκληρώθεί ἡ σὐνϑέσῃ καὶ ἢ. ἀπελευδέρωσῃ τῆς αλυσίδας ἀπὸ τὸ ριβόσωμα,
To τρισδιάστατο σχήμοι εἶναι τιάντα πτανομοιότυτισ. για, κάθε. μάρισ μιᾶς συγκεκριμένης
πράμπεννης ποῦ συντίθεται.

gerne
erent
eee
IL dee pecans
asa eR EERE

viet &

Σκήμα δ. Εἰ αυθόρμητη αναδητλώση ποῦ συν

ἘΠ κατά τὴν τροτεθθκῆ σύνθεση,

Esc) τίθεται τὰ ἐρώτημα. γιατί um αλυσίδα, αὐτό ἀμινσξέα νὰ τεαίρνει ἐπακριβίῶς. τὸ

συγκεκριμένο τρισδιάστατο σχήμα, Ἐκ πρώτης ὀψεῶς, ἑνὰ ἀκομπολόι!ν απθ' ἀμιεοξέα dev
φαίνεται νὰ εἶναι. Ἱκανὸ να. τραίρνει τὸ ἴδιο πολύπλοκο καὶ συψκεκριμένο σχήμα κάθε φορᾷ,
Βέβαια ἡ ἀπάντηση ἔγκειται στὸ 6n ta auivedia Gev εἶναι «αὐτλὲς χάντρεζ» στὸ «κομττολόμν
τῆς πρωτεΐίνης ἀλλά περιέχοιμ! λειτουργκούς υποκαταστάτες ποὺ ἀλληλετηῶρούν
pened τοῦς, ἀΐλοι ἑλκονται μεταξύ τοὺς κι ἄλλοι απιυθούνται. Εἰ συσία εὖναι ὅτι ἢ τηρωτείνῃ
στρίβει καὶ ψυρίζει ανάλογα ἐτσι ὥστε νὰ ἐλακιστοτισιήσει τις μὴ εὐνοῖκές αλληλετηδράσεις
καὶ νὰ μεφατοτοιήσει. τις euvoikic, dug Grou βρεθεῖ τὸ το εὐνοῖκό σχήμα (ἤ αλλῶς
διαμόρφωσῃϊ ποὺ εἶναι! ἢ τρσοταγῆς δομή (Σχήμα 7). aa Hig
&

me, 8 Big ts

alte, δίδως, οὗ Ἀπ
ene we 8 Cp Ὧν

i
as le

A 3
Βηρρῃ temas odlindemdadore
wut Tompuade abAnhe rian,

fyfua 7. O oxnpatoyds iprronayebs Gouge weereliyg.

Tloec εἶναι αὐτὲς οἱ. σημαντικές ἀαλληλετηδράσεις; Οἱ περισσότερες εἶν! δεσμικές

αλληλετιδράσεις, ομοιοπολικοί δεσμοί, ιονικοῖ, ὅεσμοί υδρογόνου «at Suvayerg van der
ψύϑαίβ καὶ πτωστικὲς δυνάμεις. (Οἱ δεσμικές αὐτές ἀλληλεπιϑράσεις ἀναλύονται παρακάτω
αλλά ἐπίσης ἐκτενέστερα στὸ επτόμενο ταήμα τοῦ κεφαλαίου,

Δεσμικὲς αλληλετιδράσεις

Ἢ} ομοισπολικοῖ δεσμοί
Οἱ ὁμοιοπαλικοί δεσμοί εἶναι οἵ το δυνατοί διαθέσιμοι ὄεσμοί, Ὅταν Guo κυστεῖνες βρεθούν
κοντὰ, μπορεῖ νὰ σχημαποτεί ἕνας ὁμοιοπολικὸς δισουλφυδικὸς δεσμός μετοξῶ τοὺς, ὡς
αποτέλεσμα οξείδισσης καὶ ἔται νὰ δημιουργηθεῖ μία. γέφυρα, μεταξύ δύο διαφορετικιῶν
τμημάτων τῆς προτεληκής οαλυσίδας,
 Moporny Dupgoxaiayia (Vanaidoers - diyeledc Konpouriee) ~ Keediieo 3

Σχήμα 8. Ὁ ὁμοισπολικός δεσμὸς στὶς πηρρωτεῖνες,

2) jovinol Geopal
Ὁ ιονικὸς δεσμός εἶναι cvag oyetied ioyupde Seoude peragd ομάδων μὲ ἀντίθετα φορτία,
Ἕνας ομκός δεσμὸς μίτορεῖ νὰ δημιουργνηθεί μεταξύ τοῦ καρβοξυληκού αντόντος. τοῦ
υποκαταστάτη τοῦ ἀσπαραγρηκοῦ οξέος. καὶ τοῦ κατιόντος appewviou oto βασικό
ὑποκαταστατῃ τῆς Aucivnc.

3) δεσμοί υϑρογόνου
ὧι ὄεσμο! υδρογόνου (Gequol H) oynporifevrar μέταία ηλεκτραρνηπκῶν μων {πὴ
ofuyovou) Kal ττρωτονίων ποι συνάξονται μὲ ἠλεκτραρνηηκα Grouc.

ονθκῶς δεσμός
a
i

Σχήμα 9. Ὁ Ἰονικὸς δεσμός καὶ ὁ δεσμός υδῤογόνοιμ, αὐτίστοιχα, στὶς Ἐριοτεῖνες,

4) cAAnAcmOpdosic van der Waals

Οἱ αλληλετιδράσεις νβὴ (6. Waals πτραγμοτοποιούνται μεταξύ ὑδρόφοβιων περισχον πολ.
μεταξύ Ove ἀρωματικῶν υὑποκοτασταμῶν ὁτὼς τῆς φαΝιλαλανθίης ἡ μεταξύ ὄῤδο
ἀλεκρογικών ὑτροκαταστατῶν ὅτπως τῆς βαλνης, Οἱ ἀλληλετηδράσεις αὐτές προκύπτσυν αττό
τὸ γεγονός ὁτι ἢ πλεκτρονικὴ κατανομή. σὲ αὐτὲς τις ουδέτερες κι ἄπολες περιοχές δὲν εἶναι
ποτὲ εὐτελῶς σμοιόμορφη ἡ συμμετρική μὲ σπτοτέλεσμα ve εἸηκρατοῦν κάποιες περιοχές μὲ
ὑψηλή ηλεκτρονικὴ πυκνότητα καὶ κάποιες με χαμηλή, Οἱπερισχές μὲ ὑψηλή πυκνότητα ενὸς
υποκαταστήτη μπτόρεῖ επτομένως να ἑλκοντοι από τὶς τιεριοχές μὲ χαμηλῇ Tuvan ἐνὸς
ἀλλο ποκαταστατῆ.

es .

ἘΗΒ Ἢ
ne Σχήμα 10, Αλληλετηδράσεις νβὴ
Ke “-,͵, ἢ ΒΒ
Pa der Waals otig tpwreivec,
askhigeaniBigerar cant dew ἄραι
δήἥοριακὴ Deppexeseyla (ipanocwe -dymtociy Laspourey) — Kegdiwo3

5) απωστικὲς αἀλληλετιδράσεις
ἀπωσπκὲς αλληλετηδράσεις. προκύπτουν μεταξύ μᾶς υρόφιῃς ὁμάδας Wy. μιᾶς
ἀμινομάδας καὶ μιᾶς υδρόφοβης ὁμάδας, πιχ, ἐνὸς ἀρωμαπικοῦ δακτυλίου, crav Boedotv
πολὺ κουτά, | ueTatd Guo opdbuwv μὲ τὸ ἰδία φαρτία { βὰ, Σχήμα 7).

Ὅσον σφορά στὴ σχετική σημαντικότητα,

τῶν διαφόρων δεσμηζών ἀλληλετιράσεων,
βασιζόμεναρστην σχετκή ᾿σχὸ τῶν τεσσάρων εἰδῶν δεσμῶν ποὺ περιγράψαμε πῖὸ πόψω θα
περιμέναμε. να ἔχουν καὶ τὴν ἰδια σειρά σττουδιπότητας στη διαμόάρφωσῃ τῆς. τριτοταγούς
δομής μίας πρωτεΐνης, Στὴν οὐσία! ἰσχύει τὸ αὐτίθετο; στὶς περισσότερες πηρωτεῖνες ΟἹ τὴ
σημαντικὲς δεσμικές αλληλεπιδράσεις στὴν τριτοταγή Gop clvat or van der Waals Kal ol
δεσμοί υδρογόνου, ενώ μικρότερης σημασίας εἶναι οἱ σμοιοτίολικοῦ καὶ οἱ Ἰόνκοὶ δεσμοί,
VYrrapyouv 400 Adyal yee αμτάϊ
Ὁ πρώτος Κκάνος εἶναι ἐπτει δῖ σὴς περισσότερες πρωτεῖνες εἶνοι! SGuvarév va yivouv TroAAo!
Treplocérepor (apiOpnKkd) Geopol ven der Waals. car Sequol wbpoyovou amd. én opoiorroAKoi
ἡ πονικοί, Ὁ μόνος ομοισπολικός δεσμὸς πσὺ μπορεῖ νὰ συμβάλει στὴν τριτοταγή Coun) civaro
δισουλφιδικός κι αὐτός σχηματίζεται μόνο από ἐνὰ αμροξύ, τὴν κυστεέβη), Ὡστόσο υτάρχοῦν
8 μεταξύ τῶν 20. ἀαμινοξέων (Οἱγ, Αἴα, ν8., θα, lle, Phe, Pro, Mel) feu prropouy va
αλληλετηδράσουν μεταξύ τους μὲ δυνάμεις van der Waals.
Βέβαια, ὑπάρχουν καὶ παραδείγματα πρρωτεϊνῶν μὲ μεγάλο ἀριθμό δισουλφιδικῶν δεσμῶν
πὸ συμβάλουν σημαντικά στὴν τριοταγή δομή τοὺς. Γιὰ παράδειγμα, στὰ ἀντισματα,
δισουλφιδικοί δεσμοί εἐμώνουν τόσο τς ἐλαφριὲς αλυσίδες μὲ τίς βαριὲς ὅσο καὶ τις. βαριές
αλυσίδες μεταξύ τοῦς, Οἱ δισουλφιδικοί ὄὅεσμοί φαίνεται. ὁ! ἔχουν μεγαλύτερη σημασία σὲ
μικρᾷ πεδία ὅττως στὶς ορμόνες βασοιτρεσίνη, οκυτοκίνῃ αλλά καὶ τυσουλίνῃ ἰΣχήμα
44}. Γενικά πάντως, στὴν πλειοιψηφία τῶν πρωτεϊνών α ρόλος των δισσυλφιδικιῶν δεσμῶν
στὸν καθορισμό τῆς τρποταγούς δομής εἶναι μικρός.
A-Ghaiy
με Pe ila tad ς Prasdrg alee
i
t ὡ 4 | Searampnaien
aan

vas [ytd
ει ἘΝῚ ΠΝ

ἐς δ Cranley

Eyre 17. A δομή ys Baconmpeciong, omuroxiveg car weouAlys.

Ὅσον αἀφορά τοὺς τονικοὺς δεσμοὺς, povo técgepa opwodda (Asp, Glu, Lys, Arg)
ἐμπλέκονται; Με δεσμούς υδρογόνου μποροῦν νὰ ἀλληλετηδράσοων 8 ἀμινοξέαι (56Γ, ΤΉΓ,
Cys, Asn, Gin. His, Tyr, το. Φαΐνετοι ἐπαμένως ὅτι ὁ. ἀριθμὸς raw midavew Seopey
uspoyoveu van der Weals εἶναι. κατὰ πολὺ μεγαλύτερος αὐτὸ αὐτὸν τῶν ἰσνκὼν ἢ
ομοισπολικῶν δεσμίων. .
© devrepeg λόγος ψιαν οἱ ὄεσμο! van der ῥέα συγκεκριίμένα ΕΝ To onpavncel oT
διαμόρφωσηῃ τῆς τοποταγούς δομὴς μιὰς πρωτείνης ἀναπιτύσσεται wapaKdrax Or τρριωτεῖνες
βρίσκονται σὲ ὑδασικό περιβάλλον {καὶ ὅχι στὸ κενόν ἀφοῦ κύριο συστατικό τὸ σώματος
εἶναι τὸ νερό, Επομένως οἱ ὑποκαταστάτες ΤΩΝ αμινοξέωον στὴν ἐπιφάνεια τῶν προτεῖνῶν Βα
πρέπει νὰ αλληλεπιᾶροῦν μὲ τὰ μόρια τῶι νεροῦ, Αφοῦ τὸ νερὸ εἰναι τρολική ἐνσῃ ποῦ

17
 διοριακή Θαρμακολνίᾳ ἐξηρονώσκις «ὐὐγγοικῆς Κουρουνάκηλο. ρειρόλοινο 3

σχημάτίζε! δεσμούς υδρογόνοι!, εἶναι! εἰπτόμενο νὰ σχηματίζει ἰσχυρούς δεσμούς ὑδρογόνου

μὲ ἀμινοξέα ποῦ μτεοροῦν οὐτίστοιχα νὰ τοὺς σχηματίσουν.
Συγχρόνως, τὸ μόριο τοῦ νεροῦ μπορεῖ νὰ δεχθεῖ ἔνει πρωτόν!ο καὶ νὰ φορηστειί Θετκά καὶ
ἐπομένως νὰ σχηματίσει ονκούς δεσμούς μὲ τὸ ασπαραγηηκό Καὶ γλουταμινικό off,
Ἔτσι τὸ νερό μπορεῖ νὰ σχηματίσει δεσμούς υδρογόνου ἡ τονικοὺς δεσμούς us ro auvotda
Ser, Thr, Cys, Asn, Glu, His, Tyr, Trp, Asp, Glu, Lys ear Arg trou eva troAme: Ken εἐπομένως
υδρόφιλαᾳ σῖο Βισλογιίκὸ περιβάλλον. Τα υττόλοπτα αμινοξέα ΘΙν, Ala, Val, Leu, tle, Phe, Pro,
καὶ Θὲ εἶναι μὴ πολικά, υδρόφοβα (ἡ αλλιῶς λιπόφιλα) καὶ επομένως ατηωθούνται απὸ τὸ
νερό (Σχήμα 12). .
Συνεττώς, ἢ THO σταθερή τρποταγψής δομή μίας πρωτεῖνης, wou βρίσκεται στὸ
κυτταρόπλασμα, θ6 εἶναι αὐτή ποῦ ἔχει τίς περισσότερες ὑδρόφιλες ὁμάδες στὴν ἐπιφάνεια
ὥστε νὰ ἀλληλέτηδρα μὲ τὸ νερό καὶ τίς περισσότερες ὑδρόφοβες ομάδες στὸ κέντρο ἰῷστε
νὰ αἀλληλετιῶροῦν μεταξὺ τοὺς καὶ νὰ ατοψεύγουν τὸ γερό,

MR a Η Π é ee το.
ἊΝ ; ἀπιμονκες Sayer yee,
ἦν ἴδω . Sovueg y ἐ
ἈΠ : Seana
᾿: kaAh oolBa ":
Ὡς
spoon
ΕΝ
eT μρι
stheniigy “Tos, ER ase, il AL : eee
a ahadaoke
Mt a é aii.
; i
Wey Ge gee dhe |
“ely “yee
ἘΠ 1 ἐρῶ AwaShrrAosry
|» Sunday νοῦς ουδεὺς Torment
fe wae? ὥσαμός,

Σχῆμα Τῷ. Οἱ δεσμικὲς αλληλεπιδράσεις μὲ τὸ γερό,

Ἐπειδή ὅμως τὰ ὑδρόφιλα ἀμινοξέα μποροῦν νὰ σχημοτίσσυν τονικοὺς ἡ δεσμούς υδρογόνου

μὲ τὸ, νερό, ὁ ἀριθμός τῶν ἰονκῶν καὶ δεσμῶν. ὑδρογόνου ἐντός τῆς ἀλυσίδως ποὺ
συμβάλθων στὴν τρπόταγή δομή εἶναι μεπομένος, Αντίθετα, τὰ υδρόφοβα apnotia cro
κέντρο, μὴ μπορίώντας νὰ κάνουν κι αλλεώς, ἀλληλετιδρούν μεταξύ τοὺς, Ὡς ἀπτοτέλεομα, Οἱ
υδρόφοβες αλληλεπιδράσεις (van der Waals) utreprepodw tw ὑδρόψιλων ἐντὸς τῆς δομής
καὶ καθορίζουν τὸ σχῆμα πτοῦ υοθετεῖ ἢ προωτείνη,
Τέλος, τὸ γεγονὸς ὅτι τὸ κέντρα τῆς Ἡρωτεδνης εἶναι υὑδρόφοβο Καὶ μὴ πολϊκό ἔχει σπημοαντικές
ἐπτηττίσεις στὴν ὥρασῃ τῶν ἐὐζύμων καὶ εξηψεῖ worl avidpdosc wou ὅξν εἶναι δυνατό νὰ
προχωρήσουν σε δοτικά περιβάλλον μπορούν νὰ γίνουν τταρουσία τοῦ ἐνζύμου; τὸ ἔνζυμο
διαθέτει ἐνα κμητυδοσικόν περιβάλλον σῖὸ οἴτοία μιτόρεῖ νὰ ἐκτελεστεί ἢ evTlSpaon.

H reraproraytis opr rv wewtehvi

Ἡ τεταρτοταγής Gor tepiopizeren one towrtdivec trou omorekodyran απὸ κάποιον ἀριθμῷ
υπομονάδων, Γιὰ παράδειγμα ἢ αμοσφαιρίνῃ αποτελείται από τέσσερα μόρια πρωτελκῶν:
SUG ὁμοιὲς πτομονάδες ἃ καὶ δύο, ὁμοιῦς ὑπομονάδες β, Η τεταρτοταγής Oour τῆς
αἱμοσφαιρίνης «εἶνε! ὁ τρόπος μὲ τὸν οἸτοίσ οἱ 4. αὐπὲς πρωτενικές μονάδες συνδέοντοι
μεραξό τοὺς (Σχήμα 13).
Mopuacl bappuxeloyia (Louciany ~ dopatecic Koupouniy) ~ Kopanain 3

Στὴν τεταρτοταγή dour) palvera: νὰ ΕἾΝΟΙ

To σπμανῆκοι, of iowKel Seopol aged
ἀνανκαστικὰ ἐμπλέκονται αλληλετηράσεις
στὴν εξωτερική ἐπισάνεια τον Towel.
Παρόλα αὐτά οἱ υδρόφοβες (van der
Waals} αλληλετηράσεις ἐτίσῃς ποίζουν
κάποιο ρόλο αφοῦ ὅὲεν εἶναι! δυνατῷ ἢ
toute va ovednrAw@e! κατά. τέτοιο
τρόπο ὥστε ὅλες οἱ υδρόφοβες σμάδες νὰ
βρίσκονται σό κέντρα καὶ εἐπομένως
μερεςὲς ατῷ αὐτὲϊς βρίσκονται! ναγκαστικα
στὴν ἘΠΆΡΟΨΕΙΩ,
Σχήμα 3. Ηὶ τεταρτοταγής δομή της αὐμοσιροιρίνης,

Εφόσον δημιουργεῖται μια μικρή υδρόφοβη περισχή στὴν ἐπεράνεια, σχηματίζεται ἐνὰ
διμερὲς μεταξὺ ὅύο πρωτεδμῶν ἔτσι ὥστε οἱ Oboe υὑδρόφοβες περιοχὲς νὰ πλησιάζαυν ἢ μία
τὴν ἀλλὴ καὶ ἔτσι να απομακρύνονται απτό τὸ υδατικό περιβάλλον;

Συμπερασμαπκά μποροῦμε νὰ ποῦμε ὅτι ἡ τριτοταγῆς δομή τῆς πρρωτεΐμης, εἶναι! to Te

σημαντικά χαρακτηριστικό ὅσον αἀφορά τὴν δράσῃ τῶν φαρμάκων. Η τροταγής δομὴ
βέβαια εἶναι συνέπεια τῆς πρωτοταγοὺς δομής καὶ τὸ ἀποτέλεσμα ἀλληλετηδράσειων μεταξύ
τῶν διαφόρων ὑποκαταστατῶν τῶν ἀμινοξέων καὶ μεταξύ ἀρμινοξέων καὶ νεροῦ ἡ λητιδίων
μεμβρανῶν,

AYNAMEIE NPOZAEZHE ®APMAKON ΣῈ ΣΤΟΧΟΥΣ ΤΟΥΣ

Εἰδαμε το πάνω ποῖος δεσμικές αλληλεπιδράσεις σταθεροποιούν τὴν τριτοταψή Gor Te

πρωτεῖνάνν ποῦ εἶναι πολύ σημονπκή γ6. τὴν ἀλληλετηδρασή τοὺς μὲ φάρμακα, Ma va
μελετηϑεί ἢ Soden τῶν φαρμάκων σὲ μοριακό ἐπῆτεῦδο πρέτει νὰ μελετήθεί ὃ τρόπος μὲ τὸν
ποίῳ συνδέονται μὲ τοὺς «ἰπτοδοχείων τοὺς, καθιὸς καὶ! ἢ φύσῃ τῶν διαφόρων αὐτῶν
yumi δεσμῶν, ποὺ ὅεν. εἶναι ἄλλοι ἀπό τοὺς συνηθισμένους χημικούς δεσμούς Trou
μελετά ἡ Γενική Χημεία καὶ ποῦ πολύ περιληπτικά ἀναφέρθηκαν πιὸ πάνω, Ηὶ Boder tiv
φαρμάκων σὲ μοριακό εἐπήτεδο μτορεί τελικᾷ vo καϑοριστεί μὲ ὄρους συγκεκριμένων
γνωστῶν χημικὼν αντιᾷράσεωνίεπιδρασειων.
Η ἰσχὺς ενός δεσμοῦ εξαρτάτοι αὐτό τὴν απτόστασῃ μεταξῦ τῶν συνδεόμενων ἀτόμων, Τὴν ὁ
βέκηστη απόστασῃ σχηματίζετοι α Ἰσχυρόϊερος δεσμός, Ο σχηματισμός ἡ ἡ διάσπασῃη
ενός δεσμοῦ εἶναι υπόθεση ποὺ περιλαμβάνει μετατροττὴ τῆς ἐμπεριεχόμενης ἐνέργειας, Ὁ
αὐθόρμητος σχηματισμός δεσμοῦ μεταξύ δύο ατόμων συμβαίνει με σπτελευθέρωσῃη

ποὺ ἐλευθερώνεται ἔτσι, καὶ πτοῦ μετατρέτπεται σε ἀλάλη μορφή ἐνέργειας, αὐξάνεται καθὼς
αὐξάνεται ἡ Ἰσχύς τοῦ δεσμοῦ,
Οἱ ομοιοτίολικοὶ δεσμοί ποὺ εἴα! οἱ σχυρότεροι δεσμοί ἔχουν Ἰσχύς (ἐνέργεια) τγάνι αὐτό 50
Kealimol ea Sev διαστοώντοι εὐκόλὰ παρά μόνο με ἐνζυμα) σὲ συνήθεις, συμβάγές μὲ Τῇ
ζωή, συνβθήκες,

18
 Mopine) Guppanosoyia (Lame osiy - Aeiucig Rovsouvdan) ~ Kepilaw 3

Ἀντίθετα, οὐ'μη-ομοιοτιολικοὶ ὄεσμοί (τυπικὴ ἰσχὺς 1-10 Κοϑίλτιοῦ εἶν! πολύ τηο ἀσθενεῖς καὶ
διαστῶντοι πολύ τὴῦ εὔκολα, Αὐτή ἀκριβῶς ἡ ἀσθενής ἰσχύς τῶν μὴ μοισπολικὼν δεσμῶν
εἶναι πτοῦ τοὺς καθιστά χρήσιμους σε βιολογικές διαδικασίες ἀφοῦ μικρὲς ἀλλοψές στὸ χημικό
«ατεριβάλλον» {πτχ, Ἰοντική ᾿Ἰσχύς} μπορούν να σχηματίσουν ἡ νὰ λύσουν ἕναν τέτοιο δεσμό.
Οἱ τῆ γνώστοί σημαντικοί μητομοισπολικοί δεσμοί εἰναι αὐτοί ποι ανατιτόσσονται μεταξὸ
των ἀλυσίδων τοῦ ὈΝΑ, ὁποῦ οἱ ὄὅεσμο! Η συγκρατούν τὴν διπλή ἕλικα. Ὅταν τὰ κύτταρα
αρχίζοιν νὰ πολλαπλασιάζονται, χημικά μηνύματα (πὴ, πρωτεῖνες ποὺ συνδέονται στὸ
ΝΑῚ μετατοτήζουν τὴν Ἰσορροτῆα προς τῇ μονή αλυσίδα τοῦ DNA, Adewroc αὐτοὺς τοὺς
δεσμούς H,
Ἀλλὰ παραδείψματα μη-ομοιαπολικών αλληλετηδράσεων ἐχουμὲ μεταξύ ενζύμου-
υποστριώμοτος (Σχήμα 14), υποδοχέσεουναρμοτή, ανησωμαιαντγόνου, ὈΝΑ-ἐνώση
ἐνδοπορεμβολής,

Σχήμα 14. Δεσμικές ἀλληλετιδράσεις τῆς ακετυλοχολίνης μὲ τὸ ἐνζυμο ἀκετυλοχολινεστεράση. Στην

ἀνουκῆ τιεριοχή δημιουρψούνται ηλεκτροστατικοῖ Geoyol Καὶ στὴν ἐδτέρασικ περιοχή δεσμοί
υδροψόνου,

Ἐπσὶ, τὰ περισσότερα φάρμακα ἀλληλετηδροῦν μὲ τὸ βιολογικά ὑπόστρωμα μὲ βραχύβιους

δεσμούς (nhextpoorammeug, van der Waals) ἐν μερικές φορὲς fry. στὰ
χημειοθεραπευτικὰ φάρμακα) ποι! ἀπαπεῖαι μακράς διάρκειας δράση ἡ αλληλετηδβαση
ΨΝΕΤΟΙ μὲ σμοισπτολικούς δεσμούς,
Παρακάτω ἀνατιτύσσεται ἢ φύση τῶν διαφόρων χήμικῶν δεσμῶν ποὺ συμμετέχουν στὴν
πρόσδεσῃ τοῦ φαρμάκου στὸ στόχο τοῦ μὲ μερικά ἀντίστοιχα παραδείγμοτα.

2) ὦ ομοιοσπολικός δεσμός

Θ᾽ σμοισπολικός δεσμός σκηματίζετοι ατρὸ qAckrpévec ποῦ συνεισφέρονται καὶ από τὰ

δύο ὅτομα τοῦ ενώνονται μέταξό τοὺς ποὺ εἶναι συνήθιυς ©, H, N, S, O καὶ ἀαλογόνα,
Εἰναι ὁ Ἰσχυρότερος καὶ μονιμότερος δεσμός τοῦ μτορεῖ νὰ σχηματιστεί μεταξὸ φαρμάκου
καὶ ὑποδοχέα καὶ ἢ Ἰαχύς τοῦ (απλός δεσμός! κυμοίνεται απτό 60-110 Kealfmol 44 250-500
Kuimol), 1.x S-S =60 Kealfrnol,.C-C =84,-C=C =150, C20 =88, C=O =180°C-N =72, C=N
=140 Keal/mol).
Οἱ. περισσότεροι αὐτό τοὺς ομσιοττολικοῦς δεσμοὺς μποροῦν va διαστταστοῦν μόνο μὲ
θέρμανσῃ ἡ καὶ χρήσῃ ἰσχυρῶν χημικῶν μέσων, Μερικοί διαστεώνται μὲ πιότερα μέσα σέ
συνθήκες συμβιβάσιμες μὲ τὴ ζωή. ΟἸαχυρότερος δεσμός ποὺ μπορεῖ νὰ διασταστει
εὔκολα {μη ἐνζυμικα) σε Βερμοκρασίη 9 40. εἶμαι ἰσχύος 10 κορύτηο, Πάντως, στον
ἀργανισμὸ πολλοί ὁμοιοτίολικοί ὅεσμοῖ σχηματίζονται ἡ δισσττῶνται μὲ τῇ βοήθεια ενξύμων,
0ὲ περισσότερες δράσεις των φαρμάκων εἶναι ἀντιστρεπτές ὧν τὰ φάρμακα απτομακρυνθεῖ
ana Tov τόπο ὅράσης τοῦ, Η aviierperraryra αὐτή συνήθως δείχνει ὅτι ἢ Soden rou

20
δ᾽ορισκή Φορμακολογία ἐξηρενῦσεις - dreds Rossow) — Kepiiiaw 3d

φαρμάκου δὲν ὀφείλεται στὸ σχηματισμό ομοιοτολικῶν (δῆλ. μόνιμων) δεσμῶν, Δὲν τερέττει
ὁμῶς νὰ Βεωρηθεῖ ὅτι δυσκολία. στήν. ἀπομάκβυνσῇ (ἐκπλυσῆ) ἐνὸς φαρμάκου and ior
ὑποδηλῶνει ἀναγκαστικᾷ τὸ σχηματισμό ομοιστολικού δεσμοῦ, Καὶ αὐτὸ γιατί τὸ φάρμακο Βα
μπορούσε νὰ ἐχεῖ παγίδευτεῖ στὶς πτυχὲς ενός μακροπολυμερούς καὶ νὰ ἔχε! σχηματστεί eva
εἴδας ἐνώσης ἐγκλείσης,
Γενικᾶ, σχηματισμό ἡ διάσπαση {μὲ τῇ βοήθεια. ἐνζύμων,) ὁμοιοτίολικῶν δεσμῶν
παρατηρεῖται στὶς περιπτώσεις. τῶν προφαρμάκονν ἐενερψοτοίῃοη. τοῦ πρὸς ΦΟΡΜΟΚΟΙ
καθιῶς. καὶ στὸ. μεταβολισμό τῶν φαρμάκων, Εὔῷ θα. περιοριστούμε. σὲ μερική. μόνο
παραδείγματα φαῤμακομορίων ποὺ σχηματίζουν ομοισπολικά δεσμῷ μὲ τῶν στόκα τοὺς γα
να παράχθεί ἢ βιολογική ατόκριση,
Οἱ αρσενικούχες εἐνώσεις ὅπως ἢ μεφαραίνη καὶ οἱ ἀντιμογιούκες ὁπῶὼς ἡ ἐμετική τρύγα,
you επικράτησαν γιὰ πολὺ καιρό στῇ θεραπευτική ὡς αντιπαρασιπικά, ἀψείλουν Ty Sodan
τοῖς στὸ σχηματσμό ομοισπολικοῦ δεσμοῦ μεταξύ τοῦ ΑΒ (ἡ 56} καὶ ὁμάδων HS ἐνζύμων
fey, ἀφυδρογονάση. τοῦ Amolkod «ar οζειδάση οὐκετοξέων. ἰενώσεις As) ἡ
φωσφοροφρουκτοκινάσης (ἐνώσεις 80} ποὺ εἶναι ζωτικὰ για τὴν ἐετηβίωσῃ τῶν παρουσῶν
πριπτανοσωμάτων-ασθένειι!. rou ὑπνοῦ, σπειροχαιτωνεσύφιλη (ενώσεις As) ἤ
αχιστοσωμάτων {ενώσεις 5}}.
a On
ah pe /
που = —asn0 +2 HSCHA eed ease «ee
0 oo eeὙ ¢ Eberict τρύγα
Ἐμετικῆ τρύ

μεφαροίνῃ

Κατά ανάλογψο τρόπο ὅρούν καὶ τὰ υδραργυριούχα, ἀντισηπτικά {πιχ, Πα} κατά τῶν
ενξύμων μικροβίων ἐνῶ τὰ υδραργυριούχα διουρητικά αὐτιῶρούν μὲ τὸ ἐνζυμο υπεύθωνο για
my εἰταναρρόφησῃ ΝΕΟΪ στα νεφρά. Η σύνδεσῃ τοῦ δ γίνεται μὲ μιὰ σουλφυδριλομάδαι ΚΟῚ
με μία ἀπὸ τις oudBec (Y=) -OH, -NH,, «ΘΗ «ΘΗ ἡ πμιδαξόλυλο (Σ χήμοι 15},
9

Σχήμα 15, Σύνδεση Πα ἢ στὸ ἐνζύμο στόχο τοῦ.

poy
AAA
we [Ὁ νον,
ἔνζυμα ἐνζομο

H Soden τῶν πενικιλλινῶν,

κεφαλοσπορθμῶν, τῶν ἀντιχολινεστερασικῶν
οργανοφωσφορικών εστέρων καὶ καρβαμιδικῶν εἐνώσεων (ry. καρβαχόλη,
φυσοστημίνη ἡ νεσσηγμίνη! καθὼς “καὶ ᾿ἀλευλιωτικών μέσων ἴπ|χ: μουστίνη,
χλωραμβουκίάπ), ὀφείλεται τὸν σχηματισμό ὁμοιστολικῶν ὄεσμιον μεταξὺ αὐτὴν ΚΟῚ Τῶν
ἐὐνζύμων στόχων τοὺς (ἡ τοῦ DNA στήν περίπττωση τῶν ἀλκυλιτικώνλ, Τὰ παραδείγματα
αὐτὰ αναπτύσσονται περισσότερα σὲ ἀντίστοιχα ἀλλα κεφάλοηα,

3) O nurrodmag δεσμός

O ημιπολικός δεσμός σχημαήξζεται αὐτό. ζεύγος ηλεκτρονίων πὸν συνεισιφέρεται

αποκλειστηζά αττό τὸ ἔνα ἐκ τῶν ὅσο ἀτόμων τῶ ἐνώνονται μεταξὺ τοὺς γι αὐτὸ ΚΟΑῚ
παρουσιάζεται τράλιώσῃ τοῦ δεσμοῦ, Συνήθως ὁ δεσμός αὐτὸς εἶναι πολὺ ἀσθενέστερος τοῦ
ὁμοιοττολικού,
Συνηδισμένοα παράδεινμα ἡμιπολικοῦ δεσμοῦ εἰναι. ἢ νπρο μόδα ΙΝ ἸΞΟΛΟῚ. Ἄλλο
παράδειγμα πμπτολικοὺ δεσμοῦ εἶναι! ἐνώση τοῦ Ἰόντος υδρογόνου μὲ ἀμίνη για νὰ δώσει! ον

21
 ἰορτακή Deppaaavia CCagenuesis - cheliacdc Κουρουνάκην — Kepilav 3

cupuiviou [H" + RNH. 9 ἘΝ ΉΣ. To wv υδρογόνου σὲ σνάλογο μὲ τὸ προηγψούμενο

παράδειγμα μπορεῖ νὰ σντικατασταθεί αὐ μέταλλο μὲ σχημοτισμό ημπτολικῶν δεσινῶν, Οἱ
ενώσεις ποῦ σχηματίζουν. χηλμκά σύμπλοκα μὲ μέταλλα ἔχουν τέτοιους δεσμούς, Γία
παράδειγμα τὸ ΕὨΤᾺ ποὺ σχηματίζει! χηλικὸ σύμπλοκο μὲ ΡΟΝ, Ca ἢ Πα καὶ ἢ
περκιλλαμίνῃ ποὺ ἐκλεκηκά σχηματίζει μὲ Ὁ“ χηλιίκή ἐνώσῃ ποῦ ἀποβάλλεται μὲ τὰ οὐρα
(Σχήμα 18}.. Ε΄ πενιιλλαμίνη χρησιμοτποιείται σε δηλητηράσεις ἀπό Ου καθιὼς καὶ στὴ
{γενετική) νϑσο τοῦ ΔΗ θοσι κατά τὴν σἸτοία λόγω μεταβολικοῦ σφάλματος ὦ λαμβανάμενος
από τὴν τροφή Οἱ Sev αποβάλλεταοι καὶ ἀθροίζεται κύρια στὸ ἥπαρ, νεφρά καὶ ἐγκέφαλο
ὁποῦ προκαλεῖ βλάβες,
Halt, 9H
Hye +t” ie 5΄
o. “ia one’ an! es
Hit
Hong ποτῷ ἘΠ Hong wal coon

HOedτ Nee
ἀχήμα 18; Χηλική δέσμευση τοῦ χαλκοῦ αὐτὸ πενικιλαμνη, ὦ

ἀδερικὲς ἐνώσεις ὀπὸς για παράδειγμα τὸ vreonpweciKd vdarpio [ΝΘΕΘΙΟΝΈΝΟΙ, ΝάΝαι

NaSCN, διμερκαπρόλη, υδραλαξζίνη, ἐλαττώνουν τὴν τήξση τοῦ αἰμῦτος χωρὶς νὰ ὅρουν
μέσω τοῦ νευρικού συστήματος, Αὐτό αὐτές ἡ υδραλαζίνη éxer βῤεῖ θερατευτική χρήσῃ στην
υπέρτασῃ, Πιστεύεται ὅτι ὅρουν ὅνα. μέσου σχηματισμού χηλικῶν ενώσεων δεσμεύοντας
μέταλλα καὶ αναστέλλοντας ἐτσὶ ἐνζώμα. απτοκαρβοξωλιυτικά τῶν ἀμινοξέων ὥστε νὰ μὴ
συντίθενται βιογενεῖς αἀμίνες ποὺ ἔχουν σχέσῃ μὲ τὴν πίέση πιχ. τυραμίνη απὸ τὴν
@onwudAchavivny. ΦΗΝΗ,
Τέλος, ημιπολικός ὄεσμός εἰμο! enianc o ΠῚ . :
δεσμός μεταξύ Ν' καὶ Ὁ στὰ ἀξζωοξείδια, ( Oh Ecc ot
μεταβολίτες πολλῶν φαρμάκων Τρ ΠΌΤΟΝ υδραλαξίνῃ ἐμητραμίνη
σμινών ὁπίὼς τῆς ἱμιπτραμίνης.

4) ὦ ηλεκροστοτικὸς ἡ ετεροτολικός ἥεσμός

Οἱ ετεροπολικοῖ δεσμοί σφείλοντοι στὴν οὐράτττυξη ηλεκτρικής φύσης δυνάμεων μεταξύ

ἰόντων ἀντίθετου φορτίου καϑός καὶ μεταξύ τἸόντων καὶ δητόλων ἡ διπτόλων-διητόλων
(δηλ. πολωμένων μορίων). Εἶναι καθαρά ηλεκτροστατκής φύσης καὶ χαρακτηρίζονται αττό τῇ
μακριὰ τοὺς ἐμβέλεια, Η ισχύς τοῦ δεσμοῦ αὐτοῦ εἶναι ἀνόλογῃ πρὸς τὸς φορτία τῶν δύο
ἰόντων καὶ ἀντιστρόφως αἀνάλογη πρὸς τὰ τετράγωνο τῆς αἀπάστασής τοὺς, Οἱ ὄεσμοί αὐτοί
εἶναι μέτρια ᾿σχυροί (5. Κοβίηποι ἡ 30 Κύληοῦ ενώ στὸ φυσιολογικᾶ περιβάλλον εἶναι πολύ
μικρής διάρκειας (10 ϑϑο). Αὐτό οφείλεται στὸ μεγάλο αἀριθμό ὄντων στὸ περιβάλλον καὶ
στὴν αὐξημένη πιθανότητα για Ἰονική σαταλλαγή. Παρόλαᾳ αὐτῷ, ὅταν o τονικός δεσμός
σταθεροιτοιήθει μὲ τῇ σύγχρονη παρουσία ἀλλὼν δεσμῶν μικρότερης εμβέλειοις, καθίσταται
ἐαχυρότερος καὶ μονιμότερος, Era, yo Trapadeypic, ra xeridvro coupe αλληλεπιδρώντας μὲ
ανόντα καρβοξυλικῶν ὀξέων, συγκρατοῦνται ἐκτός αὐτό ηλεκτροσταγικές δυνάμεις καὶ μὲ
δεσμούς υὑδρογόνου (ia 17).
Mopuncl Pupponoheyia ἐξα μεν ῦτοις «ὐγρελικῆς Κουρουνάκη! - πειρήληαο

Β-ΝΞῆ
He «κανῷ
tyen
H nes . ia
ρος
a
τῦχῳ
ρα.
Sf
mew wea

#
ahexTpograncas δεομός 4

δεσμὸς Η ηλεκτροσταπκός
δοσμός Ηὶ
Σχήμα ΤΥ, Αλληλετιδράσεις κατιόντων ἀμπην μὲ ἀνιόντα καρβοξωλικὼν agen,

Συνήθως ἡ δράσῃ τῶν (pappaxcduvaymuw) φαρμάκων τρρέττε! νὰ εἰναι παροδικῇ Kal

σχετικά βραχεία. (λίγες εἶναι. οἱ περηττώσεις ὄὅράσης τῶν φαρμάκων. μὲ σχημαπσμό
σμοιοπολικῶν. ὅπλ. ισχυρώνψ καὶ μόψμων, δεσμῶν), Αὐτό ετητυγχάνετα! pe τὴν
ἀλληλεπίδραση φαρμάκου τοδοχέα μέσῳ οψικού ὄεσμοῦ ποὺ εἶναι! ἀρκετά Ἰσκωρὸς ΚΟῚ
σταθερός κυρίως ὅταν ᾿Ἰσχυροίτοιείται αὐτό δεσμούς Η, νϑη ἀθγ ἡ ϑεῖίβ, διπτόλουςδιττόλου ΚΟῚ
μεδρόφοβες ἀλληλετηδράδεις,
Οι διάφορες ομάδες. τῶν φαρμακομοῤίων πιχ. καρβοξυλομάδες, σουλφονυλομάδξς,
αλειφατικές ἀμινομᾶάδες, ατὸ φυσιολογικό pH βρίσκονται ἰοναμένες. Ἐπίσης ἄλατα ΤΩΝ
τεταρτοταγὼν ἀμμωνιοβάσειων εἰναι ἰονισμένα ἀνεξάρτητα τοῦ μη τυ μέσου; ΑἸ τὴν ἄλλῃ,
ορισμένοι υποκαταστάτες τῶν ἀμινσξέϊον τῶν ἐὐζύμων καὶ τὴν υποδοχέων ἔχουν ὁμάδες
ποι μποροῦν νὰ Ἰὸνιστούν. Ὅπως ἤδη ἀναφέρθηκε, οἱ ἀμνομάδες τῆς Arg aca Lys. (Kon To
ἐμιδαζόλιο me 5. αὐλᾶ σε μικρότερο, βαθμό καὶ εξαρτώμενο αὐὐὸό τὸ περιβάλλον)
πρωτονώνονται πλήρως στὰ φυσιολογικὸ ΘΗ καὶ δίνουν καπονικές ομάδες, νάλονα, τὸ Ἀβρ
καὶ Ια ἀτὸ φυσιολογικὸ ΡΡῚ εἶναι συνήθως πλήρως ιονισμένοι σχηματίζοντας ἀνιονικές
opdbec.
Οἱ ηλεκτροστατικές δυνάμεις μεταξό Ἰόντος -ὅπτόλοι! καὶ δητόλου-δητόλου (ἡ ἐπαγόμενοι
διτόλου, συμβαίνουν γι πολλά μόρια ἐμφανίζουν ἀσύμμετρῃ κατανομή πλεκτρονίων Καὶ
παρουσιάζουν δητολική ροπή λόψω τῆς διαφορετικής ἱκανότητας γιὰ ἔλξῃ ἀρνητικού φορτίου
(ηλεκτραρνητικότητα τῶν ατόμων. τῶν λεπσουργικῶν τοὺς σμάδων, Ero, ισχυρά
ηλεκτραρνητικὲς ομόδες ἡ ἄτομα αποκτούν ἕνα κλασματπκό ἀρνητκό φορτία, ΚΑΊ γι αὐτὸ
πολλές εἐψώσεις ποὺ δὲν εἶναι τονισμένες ἔχουν διπολική ροιγή ἐμφανίζοντας μερικό Θετικὸ
καὶ μερικὸ ἀρνήτικό φορτίο σὲ ορισμένες περιοχὲς τοῦ μορίου τοὺς,
Παραδείγματος χάριν, μιὰ κετόνῃ ἐχεὶ διτολική. pom λόγω τῆς διαφοράς τῆς
ἠλεκτραρνητικότητας. τοῦ οξυγόνου καὶ τοῦ ἀνθράκα ποὺ ἀποτελοῦν τὸ καρβονύλισ; Ἄλλες.
ἐνώσεις ποῦ φέρουν ομάδες ποὺ ἕλκουν ἡ απυθοῦν ἡλεκτρόνια φαίνονται παρακάτω:

R ra, Bg & ch
np Ses ὅν‘ i co
a ἐς f oe
Soh nee RCH SOC κοῦ 5- ὅν
BR ‘OR “NHRS

Ta μερικά αὐτὰ φορτία ποῦ σχημοτίζονται μπορούν νὰ ἐλξουν ὄντα ἀντίθετου φορτίου καὶ νὰ
σχηματιστοῦν ἔτσι ἄεσμο! λίγο ἀσθενέστεροι ἀπό τοὺς Ιϑἀκούς, Η ἐνωδήτμισῃ διαφόρων
ὄντων σὲ υδοτικά διαλύματα οφείλετοι στὸ φαινόμενο αὐτὸ Καὶ ΕΝ καὶ ὦ κυριότερος λόγος
γα τὸν Ἵπτοίο τὰ ἰόντα πταρουσιάζουν τόσο μεγάλες διαφορές ἀνάλογα μὲ τὸ ἂν βρίσκονται σὲ
διάλυμα, σε τήγμα ἡ σὲ κρύσταλλο,
 Mopiosa] ϑαρμοκολογία ἐξημεονύσεις - deduct: Konenuvenay ~ Kagdiiaws 3

ἀφοῦ τὸ ἐνεργό κέντρο εὐζύμων (ἥ ἢ ἀνηστοιχη περιοχή πρόσδεσης τοῦ υἱτοδοόχέσὶ) περιέχει
KE αὐτῷ AgITOUpyIKeg opdGec iver
ὅσ, ἃς διπαλικῆ,
a ἔχ: ραφευκτο νὰ exer emiong Kat
τοτηκές δητολικές ροτές στὴν
“Se. Ἂ
ετηιφάνειά. τοῦ, Εἶμαι ἐτοὶ τηθονρά va
αλληλεπιδράσουν οἱ διπτοληκές ροτρές
τ ρτουισμένη = τὸ ἐνεργοῦ κέντρου καὶ τοῦ
a ' oom Aa
υτοστρματος καθιῶς αὐτό:
Ὡς ae oe. »- et ΝΣ πλησιάζει Evol ὥστε νὰ
Po
Ait gt OPTI BieFL
τ ἰραρροκοάρ A OF
Drrverer
fe
Oy
oF Fis
asap eovina fo a
εὐθυψραμμιστεῖ τὸ ὑπόστρωμα κατά
τέτοιο τρόπο ὥστε οἱ διπολικές porréc
να εἶναι πορόλληλες καὶ μὲ αὐτίθετη
κατεύθωνσῃ (Σχήμα 18}.
2 18, AAAnAcmépdcsg Snvchau-dirbAou,

Ἔχουν εἐτίσης πρόταθεῖ ὁτι συμβαίυσυν. καὶ αλληλειιδῥάσεις ἐτραψόμεκων δητόλων, ἘΧΕΙ
αποδειχθιεῖ ὅτι ἑνᾶς ἀρωματικὸς δακτύλιος ἱπτορεί νὰ ἀλληλεπιδράᾷσει μὲ μια τόνική ὁμάδα
ὅπως εἰναι ἕνα τόν τεταρτόταψούς αμμτυνίσμ,
Aut ὦ αλληλετίδραση εἶναι! ἐφικτή
ἐφάσον τὸ φορτίο τοῦ τεταρτοταγοῦς
αμμωνίου διαταράσο!ει τὸ ποηλεκτρονικό ΝΗ
vipog τοῦ ἀρματικοῦ δακτυλίου μὲ
τέτοιο τρόπο ὥστε νὰ Τρροκαλεί ὅπτολική
ροττή κατά τὴν σποία ἢ περερέρεια τοῦ
δακτυλίου ἐμφονῆζει ἔλλειημα a
Πλεκτρονων Kal TO KEvTDO (ἢ ΕἸ ΕΟ
τοῦ δακτυλίου! ἐμφανίζει πλεόνασμα
πλεκτρονυίων (Σχήμα 18},
Exfua 19. Αλληλεπίδρασῃ ἐπαφόμενου ὥρτάλσυ,

Σχήμα 20, Σύνδεση τοπικοῦ ἀνα σθησικοῦ

GTapaywyo xnpwowxed ὀξέος) μὲ roy
ὑποδοχέα τοῦ (Blauleg Ν hyve”
δυνάμεις νᾶηῃ der Waals ὥξδυνψάμεις
διόλου. ιτρόλοι ξξηλεκτσοστατικὲς
δυνάμεις,

Γενικά, GAa: of Trapatrdvi πλεκτροστατικοί δεσμοί που ἀναφέρθηκαν θεωρούνται ὅτι εἶναι
σημαντικοί για τὴν ἕλξῃ ὑτοστρωμάτων καὶ ἐὐζύμων ἡ φαρμόκιωον στοὺς ὑποδοχείς τοῖς, Ken
αὐτό γικηΐ εἶναι μεγάλης εμβέλειας δυνάμεις ποι ἔχουν τὴν ἱκανότητα νὰ ὅρουν αττὸ μεγόλη
ατάστασῃ ἐνῷ παράλληλα εἶναι συνήθως βραχύβιοι,
 Mogul Φαρμακολογία ἐξηΝεηξηηρις «ἀγρελυνής ἐξθυρουνόλοι -- ορθλανα ἢ

Σχήμαᾳ 21. Σὐνδεσῇ τῆς

ἐβευοσκιαμίνης iow
μουσκαρι νη ὑπτοδοχξαι,

Παραδενματα προσαρμογής φαρμακομορίου στὸ ἀνηστοιχο ἐνζυμο ἡ ὑποδοκέσ τοῦ μὲ τῇ

συμβολή ἠλεκτροστατικῶν δεσμῶν ενισχυμένων καὶ μὲ ἄλλες δυνάμεις εἶναι! ἢ
αλληλεηρασῃ τοτικῶν ἀνοαισθητικιῶν μὲ τοῦ ὑποδοχέα τοὺς (δίαυλος ΝΕ (Σχήμα 20}, ἢ
αλληλετηδραση υοσκαμίνης στὸ μουσκαρινικό ὑποδοχέα (ἀχήμα 211 καὶ τῆς ἀκετυλοχολίνης
μὲ τὸ ἐνεργό κέντρο τῆς ἀκετυλοχολινεστεράσης (Σχήμα 22}.

ᾳ ἢ
CH, ' cH,
ἔ enero wt
Neo ΟἹ EE a ow <a
ΓΝ
aS ΝΞ ee ΜΙΝ ‘‘ i; a:
eeez
:i ae Yiy 7 Les aa ὃ
Y, »
, Pr, 2 iy7
7; LG
os rschal i mos Oe
:
7
MME
é a περιοχῇ
New

LEE Eveoyé Kiviog ACHE “rrererrerreree

Σχήμο 22, Προσαρμογῆ τῆς ἀκετυλοχολίνης στὸ ἐνεργὸ κέντρο τῆς Ἀκετυλοχολιμεστεράσης,

8) ὦ δεσμὸς υδρογψόνου

Ὁ δεσμός Η σκηματίζεται μεταξύ Η rrou βρίσκεται πάνω σε Ἰοχυρά ηλεκτραρνητικό

ἄτομο (κύρια , Ν' ἢ ΕἸ καὶ ενός πλεκτραρνητικού ατόμου, Ἐπειδή τὸ Η ἐκεὶ ὁρισμένο
θετπκά φορτίο σὲ σχέσῃ μὲ τὸ ἄλλα ηλεκτραρνητικά ὅτομο, μπορεῖ νὰ λάβει χώρα διαμοριακή
αὐταλλαψή πρωιτονίου σὲ ἐνσεις Grd vend, αλκοόλες, ἀμίνες, καρβοξυλικά ὀξέα καὶ ἀλλὲς
Trou ἔχουν ἕνα ὅτομο δ ενωμένο μὲ Ὁ ἡ Ν καὶ ἕνα ἀτόμο δότη πλεκτρονίν ὄττως ὦ ἡ Ν. Ὡς
αποτέλεσμαι, ἐμφανίζεται ἕνας βαθμός οργάνωσης αυάμεσα σὲ τέτοια μόρια Troy opeiAetal ce
ἀϑεμῖ ativGedn ἠλεκτροστατικὴς φύσης ποὺ προκσλέδαι αὐνό ἐλξῇῃ τῶν θενκῶν. ΚΑΊ
apvankiy Taku SrrGAwy (R-O°-H. Ero deope αὐτό πιθανώς καὶ νὰ λαμβάνει χώρα καὶ
σε κάποιο, βαθμό ἐπικάλυψῃ τροχιακιῶν τοῦ τόμου καὶ τοῦ ατάμου-δότη Kcr Oi μόνο
δέτολικές αλληλεπιδράσεις, ἀφοῦ! ορισμένες ἐνώσεις μὲ μεγαλύτερῃ δητολική ροττή, αλλά
χωρίς. δεσμούς ἯΙ, δεν. παρουσιάζουν. μεταξύ τοῦς μεγαλύτερη σύνδεση αὐτό αὐτή μεταξύ
EVLUD EW LE Gecpioug H.
Ἡ φύσῃ τοῦ δεαμού Η βρίσκεται μεταξύ τοῦ τονικού καὶ τοῦ ημπτολικού δεσμοῦ, Τὰ dropa
ποῦ συνᾷῥονται μὲ δεσμό Η πρέπει νὰ ἔχουν συμπληρωμένῃ στὴν εξωτερική τοὺς στιβάδα
οκτάδα ἠλεκτρονίων, απὸ τὰ οὐτοία τουλάχιστου τὸ ἔνα ζεύγος νὰ εἶναι αἀσόζευκτο,
Συνήθως ἡ ἰσχύς τοῦ δεσμοῦ Η εἶναι 2:8 Κοαίδηιοι (αλλ μττορεῖ νὰ κυμανθεῖ καὶ αττό Ὁ.5-18
Kealracl ἡ 280 Κι ποῦ), δεσμός Η μὲ 8 εἶναι ἀσθενής καὶ μὲ ἀλογόνο ἱεκτὸς αὐτό ΕἾ ἀκόμη
ασθενέστερος,
Rafe
Me
 Mopuny Dbuppocokeyie ἐξιμερνάσεις « dyninoic Koopeevdiog ~ Regime

Or Gequol ΕΓ siver μικρής εμβέλειας καὶ «ψιοιτεριοθιστικοῖν, εκτός Gtay oynucnifera

εξαμελῆς ἡ πενταμελής δακτύλιος ὅποι ὦ δεσμός εἶναι! σταθερός, Για να σχημάπισθεῖ δεσμός
Η πρέπει τὰ ὅτομα νὰ μποροῦν νὰ καταλάβοων θέση κατά μήκος τῶῦ ἄξονα O-H ἡ ΜΗ
(ξχήμα; 23, ΑἹ και σε ἀρισμένη σπτόστασῃ {ππκ 2.7 αὶ γα τὸ δεσμά Ὁ.Η ΟἹ, Παῤόλο ποι ἢ
διάταξῃ αὐτή μὲ γωνία 1805 εἰναι! ἢ σταθερότερη, οἱ δεσμοί Εἰ εἶναι! εὐκαμπτοι καὶ αἰτοικκλίσεις
τοῦ δεσμοῦ απὸ γωνίᾳ 180" δὲν εἶναι σπάνιες,
H a
ἐμ 3 wf
a οἷ 4a 8 ἃ - ἢ
Ὁ
HI R | δ
heOH ὁ Wg ©)
Ὁ ο΄
μων Ὁ 2o4C)-0
oO R a .
Α) R
ἢ Β) rs
Eyfua 23. ξχηματισμός δεσμών Β΄ ΑἹ μὲ διάταξῃη 1805, ΒΥ εὐδομοριοκὸς ὅτὰ στὰ οτυδροξυβενξοῦτο οξ
ἰσαλυκιλικὰ σξύ} καὶ ΓῚ διαμαρισηοσί στο ρευδροξιβενζοῖκό ὀξύ,

Η ὑπάρξῃ. ἡ απουσίᾳ βιολογικής ὄράσης σὲ μερικὲς ἐνώσεις αποδίδεται σὲ ορισμένες

περητώσεις στὴν ἱκανότητα τοὺς va σχηματίζαυν ἡ ὄχ! δεσμούς Η,. Τὸ σ-υδροξυβενζοϊκό
οζὸ ἡ σοιλικυλικό οξὺ εἶναι βακτηριοκτόνο ἐν ta m- Kol p- UdgoguBewWolkd offa Gev eval.
Αὐτό ὀφείλεται στὸ ὅτι τὸ σ-παράψωγο σχημοτίζει ενδομοριακά δεσμὸ Μ trou καθιστᾷ τὸ ὀξύ
ἰσχυρότερα απὸ ὅσο αν δὲν ὑπήρχε ὄεσμός Η, Η βακτηριοκτόνος δράσῃ τὸῦ σαλικυλικοῦύ
οξέως ὀφείλεται! στὸ -ὉΌΉ, H ελαττωμένη βιολογίκή δραστικότητα τῶν ἀλλὼν δύο
ισομέρών αἰοδίδεται στὸ γεγονός ὅτι σχηματίζουν μόνο διαμοριακούς δεώμούς Η μὲ
αποτέλεσμα: λιγότερο, μόνιμο, βαθμό. συνένωσης μορίων {κα! Μιγότερο ᾿σχυρό οὗὐ) (Σχήμα
23).
Ὅπως ἀναφέρθηκε, σὲ δεσμούς H opeikcron n Jevreporayric Siapdppwon rey πρωτεμῶν
καθὼς καὶ ἢ σταθερατροίηση τῆς δητλής éAmoc rou DNA.
Αόψωῳ τῆς μεγάλης σχετικά εκλεκτικότητας τοῦ ἄεσμοῦ H, οἱ ἄξσμοϊ αὐτοί θεωροῦνται πολύ
στιουδαίοι στὶς ἀαλληλετηδράσεις φαρμάκωνουτπτοδοχέα, [Καὶ οἱ φαρμακοῦποδοχείς καὶ πολλά
φάρμακα, περιέχουν ὁμάδες smug -OH, >C=O0, -NHs, -NH- x.Aqr ποὺ μποροῦν va
σχηματίσουν δεσμοὺς υδροψόνου ἐνεργώντας εἴτε ὡς δότες εἴτε ὡς δέκτες ττρωτονίων,
Εὐκόλα συνάγεται on ὄεσμο! Η ἀαμβάνουν χώρα κατά τὴν αλληλετίρασηῃ φαρμάκου
ὑυποδοχέα, καὶ ὅσοι περισσότεροι σχηματίζονται τόσο περισσότερο, συντελοῦν στὴ
σταθερότητα τὸῶῦ συμτλύκου φαρμάκου ποδοχέα, Βέβαια, πολλὲς φορὲς τὸ φάῤμακο Καὶ ὃ
ὑποδοχέας τὸ υδατικὸ Βιακογικό τπεριβάλκον εἶναι ἐνωμένα μὲ μόρκι νεροῦ μὲ δεσμούς Ἡ,
οἱ Ὁποίοι διασπιῶνται τηρώτα καὶ στὴ συνέχεια ἀκολουθεῖ ἡ αντίδραση μεταξύ φαρμάκου-
uTrodoxyéa.

omer GH μος : 4 :
UY, ON,
o~ mM Af a ti “J ” Σχῆμα 24,, '
Πρσσαρμοψ ή rou
I é ty APO Yh» ἀνδρακικού οδέος καὶ δισυρηηκῶν
MY Z,y "» 7
FF fWy
/ : of
ff Pr of “hy, COUAPOVOLIGIY Oo svepyd Kévipo
fs f ᾿ .
WU ff fy “ f if Vf “22 Lh Af, f Vi if mg KapBovnng avudedang.
sveoyas ἀκοὴ aioe “ eusayde reper autiiy eng

a
Mogren Goppakahoyia (giisen ~ dypclaie Konpeuediag ~ Kepdiiene 3

Τα διουρητικᾷ σουλφοναμίδιαι ποῦ ὅρουν ὡς ἀναστολείς τοῦ ἐνζύμου καρβονικῆς ἀνυδρόσης

ἰσυναγψώωνιστικοί ἀνταγωνιστές τοῦ φυσιολοψικοῦ υποστρώματος ὅηλ, τοῦ ἀνθρακικού of¢ac)
προσαρμόζοντοι. στὸ ἐνεργό κέντρο Tou ἐνζύμου μὲ τῇ βοήθεια δεσμῶν (Σχήμα 24),
Ἀντικοτάσταση ἐνὸς H τῆς ἀμιδομόδος αὐτό μεθύλιο, καθιστα τοὺς δεσμούς αὐτούς
ἀσθενέστερους μὲ αἀποτέλεσμα νὰ χάνουν οἱ ἐνώσεις τῇ Opden roug (my. R-SO,NH, =
δραστικὸς ἀναστολέας, R-SO,NH-R, = adpaviic).

8) Oi Sequel van der Waals

Or Suvdueie van der Waals cupaviZovrai Grav Sue ἄτομα ἡ σμάδες ὅτου ὅξν εἰνοῦ ἐνωμένες
perakd τοὺς) πλησιάζουν πολύ ημια τὴν ἄλλη, Οἱ ἀλληλεπιδράσεις αὐτές πρροκύπτουν αὐτό
10 γεγονὸς ὅτι ἡ πλεκτρονική καταναμή σε ουδέτερες κὶ ἄπολες τέτοιες ομάδες ἡ περιοχές
Sev civ ποτὲ ἐντελῶς. ομοιόμορφη ἢ συμμετρική με. ἀποτέλεσμα νὰ ἐτηκρατοῦν κὐττοιες
περιοχές μὲ υφηλή πλεκτρομκῇ πυκλιότητα καὶ κάττοιες 5 χαμπλή. ((} αὐτὸ γιατί ὅλα τὰ μόρπτ
περιέχουν ενέρψεια ποὺ οδηνεῖ σε ἐστωτερικὴ ὄῤνησῃ, ποὺ δημιουσψεῖ στινμίαΐα δήπτ λοι Καὶ
ἐπαγόμενα δίτολα σὲ κοντινές ομάδες μὲ σύγχρονη σύζευξη μὲ αὐτές, Δηλαδή, οἱ περιοχές
μὲ υψηλή πυκνότητα πλεκτρονίων ενός ὑποκαταστάθε μπορεῖ νὰ ἐλκοντοι αττὸ τῆς περισκς
μὲ χαμηλὴ πυκνότητα ενός ἄλλου ὑποκαταστάτη.,
Tia vo eupaviotody éuvdper van der Waals mpétrei ta droud va trAnonioouv ἀρκετὰ μεταξὺ
Tous ~4-6 A ἐνῷ dco 4 améoraen perald Tous pixpoive: Tago auddvouv ot Guvduerg cured.
Αὐυτά μέχρι ενὸς ορίου: η ἐλκτική δύναμη αὐτή. παίρνει μια μέγιστη τιμή για μια σρισμένη
απόστασῃ μεταξύ τῶν κέντρων τῶν ατόμων ἐνῷ σὲ μικρότερη ἀπό αὐτή (~2.5-3 ΑἹ
ἐμφανίζονται ισχυρὲς αἀπιωστικές δυνάμεις ποὺ προέρχονται απὸ τὴν ετδρασῃ τῆς ἀπωσῆς
ankextpoviou-lAsetpovinus (Iyfpa 25),

3 a oe oruonkdg Σχήμα 25, Ελκτικές. (καὶ

5 ne \ pee ἐλκπκές ατωστικές} δυμάμεις
ae
ef \ Ι ods κατά τὴν
ν᾿
προσένψισῃ
1πα= ewee ΣΑδοΙ "
ἀτόμων ἦέ Sap
ἀρισμένη
a : ‘ απάστασῃ,
L ar ae eo a Zé
orton (A) .

Oy Suvapeic van der βέβαια. εἶναι πολὺ μικρής ἐμβέλειας Καὶ μεταβϑλλόνται αντίστροψα
avdAoya μὲ τὴν ἐβόομη δύνομη τῆς αἀπόστασῃς τῶν δῦσα σχετικῶν ἀτόμων. ὧι δυνάμεις
αὐτές ἐξαρτώνται περισσότερο ἀπὸ τῇ Βερμοκρασία απὸ ὅσο οἱ τονικὲς ἐνῶ ἢ ἰσχύς τῶν
ἑλξεων αὐξάνεται μὲ αὐξήσῃ ἕοῦ ἀτομικού βάῤους (-0.6 Kealimol f 2 Kamal yo AB@ 12-18) o
Καὶ elves chdmiores ἡ σμελητέες γ{1] Τὸ ΤΊ.
Παράλο τῇ μικρή διάρκειδι τοῦς [16 ἜΘΟΣ) of δεσμοί αὐτοί εἶναι ἀαριθμητικὰ πτολύ περισσότεροι
τῶν δεσμῶν Η ἡ τονκῶν καὶ γι αὐτὸ παίζουν σπουδαία, ρόλο ὅτὴν. ἀλληλετίδρασθι
φαρμάκουπητοδοχέα, (καθώς καὶ στὴν τρποτογή ἄσμή πὼν πρρωτείνῶν ὅττως Eyer fen
αναφερῤθεῆ, Οἱ δυνάμεις van cer Waals σὲ αλυσίδες ἀλκυλίων καὶ σὲ ἀαρωμοτικοῦς
δακτολίους συνεισφέρουν πολ σημοαντικ στῇ σύνδεου φαρμάκου ποδοχέα ἐνισχύοντος
κρηκούς καὶ δεσμοὺς δπτόλομ- διπτόλου,
 Mopuz) Dappoxeiiyla Commer - dysnlecic Koupemeiog) ~ Kepdime 3

Mic διαφορετικῆ ἐκφραση τῶν ἐλξείων van der ίθϑβ μεταξύ ἀτόμων μὴ ποληκῶν τμημάτων
pophoy tou βρίσκονται σὲ νερό εἶναι καὶ οἱ υδρόφοθες οαἀληλετηράσεις ἡ υδρόφοβοι
Seopol,
Ἐπειδή ὃἱ υδρογονανθρακικὲς ἀλυσίδες δὲν ἐπιδιαλυτιώνονται αὐτό τὸ νερό δηλ, Bev
βρίσκονται ἐνυδομόνες, τὰ μόρια τοῦ νεροῦ συντάσσονταιᾳ με μεγψαλίπερῃ τάξῃ γύρω amd
αὐτές καὶ βοίσκοντοι σὲ κατάστασῃ ἱπμηλότερης ἐνέργειας, ἔτσι, ἡ αλληλεπίξροσῃ δύο μὴ
ToAmo σλυσίδων {τιχ, ἐνὸς υποδοχέα καὶ ενός φαρμακομορίου, ἐλαττώνει Τῇ μέσετηφάνεια
μὲ τὴν ἁπομόκρυνσῃ τῶν μαρίων νεροῦ ποὺ ἦταν στῇ περισχή μσταξό τῶων δύο αλυσίδων
Σχήμα 28). ὥς συνέτεια ἢ ἀταξία αὐτή στὴ διάταξῃ τῶν μορίων τοῦ νεροῦ Trou ἐκτοπίστηκον
ἔχε! ὡς ἀποτέλεσμα. αὐξησῃ τῆς εἐντροτήας τοῦ συστήματος, ελάττωσῃ τῆς ελεύθερης
ευέργειας. καὶ εὐομένους σταθεροποίησηῃ me αλληλετίρασης τῶν δύο μὴ πολικῶν
περιοχῶν, ΕἸ. σλληλετηραση αὐτῇ ατοτελεί τὸν ubpdmofo. Serud wou omy oucia dev
πρόκειται! περὶ νέσυ εἴδους ὄεσμοῦ αὐλᾷ για μια επτητλέον εξήγησῃ τῆς δημιοιργίας ἡ
σταθεροποίησης τῶν δεσμῶν van der Waals. Evaidq οἱ δυνάμεις van der Waals Goouy σε
μικρές μόνο ἀποστάσεις, Sev ὑπτάρχει χῶρος τὴν Trepioyl τῶν σλληλετπδρώντων
Ἐπτερανενῶν IG TO μόρια τοῦ νεροῦ,
Ξε μια ὑδρόφοβη αἀλληλεπίδρασῃ, ἢ. ὁποία εὐνοεί πολύ τὸν σχηματισμό συμπλόκων,
ἐλευθερώνονται περί τὰ. O.7 Kealimol yo κάθε ζεύγος μεθυλενικών ὁμάδιων που
αλληλεπιᾶρσοῦν (ὅπλ, CHa mm Mes),
κατὰ τὸν σχηματπσμὸ συμπλόκου, ὑποδοχέαν φαρμάκου συμμετέχουν καὶ ὠδρόφαβες
αλληλετηῶράσεις, μεταξύ αλκυλίων ἡ σρυλίων, ποῦ ματορεῖ νὰ πάρουν σημοντικα μεγέθη,

2yipa 28, Απεικόψσῃ

υδρόφοβης αλληῤλετιδραης;
προσέγγισι μὴ Tou
αλυσσίδων μεταξύ τοὺς ἔχει
ὡς ἀποτέλεσμα τὴν αὐξηση
πα ire
ΡΝ yp καὶ κατά συνέπεια. αὐξησῇ
ΕΝ ὡ ε Ὁ ιῆς ατοξίας μορίων νερσύ
a ῬΑ ν ον ms evTporiag τοῦ
συστήματος,

ἈΡΆΣΗ ΦΑΡΙΜΑΙΚΩ͂Ν ΣΕ ΠΡΏΤΕΙΝΕΣ. ΠΕΤΑΦΟΡΕΙ͂Σ ΚΑΙ ΣῈ ΔΟΝΉΚΕΣ ΠΡΏΤΕΪΝΕΣ

Τὰ φάρμακα ἀαλληλετηάροῦν μὲ Gidg@apauc τύπους πρωτεβλῶν ἐνζυμα, υποδοχεῖς,

πρωτεῖνες-μεταφορεὶς καὶ δομικὲς πρρωτεῖνες, Γκι τὶς σημαντικές αλληλετιδράσεις μὲ ἐνζυμα
καὶ τοδοχεῖς Ga ἀναφερθούμε σὲ ξεχωριστά κεφάλακι ἐνῷ εδώ Θὰ περισριστούμε στις
αλληλετηῶρασεις με πρωτεῖνες.- μεταφορεὶς καὶ μὲ δομικὲς τρρωτεῖνες,

αὐ Πρωτεϊνες μεταφορεὶς

Οἱ πρωτεῖνες.μεταφορείς βρίσκονται
στὴν κυτταρική μεμβράνη καὶ ὅρουν ὡς μέσα
μεταφορᾶς σημαντικνι χημικιῶν μορίων πὴ χ, αἀμινοξέων, σακχάρων καὶ τΤόντων μετάλλων,
ποι: ἀσμβάνοντοι, μὲ Τῇ τροφή γιὰ τὴν ἀνοικοδόμησῃ πριυτείνῶν, υδοτανθράκων Καὶ
ορισπκ Φορμακολογία ἐξ ημενόσεις «ἀγγελικῆς Κουρουνἄρῃν τ κεράλαιο 3

νοῦκλεῖκν ξέν) ἡ νευρομεταβιβοστῶν (μετά τὴν σπελευθέρωσή τοὺς στῇ σύναιρη, 6

τὴν αἀπενεργοποίηση τοὺς αλλά καὶ τὴν ταυτόχρονη διοτήρησηϊανακύκλισή, Τοῦς):
H μεταφορά αὐτή εἶναι απαραίητῃ ψιτὶ ἀπό μόνα τοὺς αὐτῷ τὸ μόρια πρχ, Τὰ cyevotec, chic
OAK Kat Dev prmgotiv va Sievepdcouy my udeceoBr currapm wepBpdyey. Or mrpwrelveg-
μεταφοῤεῖς εἶναι υδρόφοβες εξωτερικά. καὶ μποροῦν καὶ μετακιιούνται ἄνετα διαμέσου τῆς
μεμβράνης, Ἔτσι, όταν φτάσουν στὴν ἐξωτερικὴ ἐπηράνεισι τὴς μεμβράνης συνὄξονται μὲ τὸ
πολικό. μόριο εσωκλείνοντας το σὲ ἕνα υδρόφιλα, Βύλακο (ἀταέτηην} Καὶ τὸ μεταφέρουν
διαμέσου τῆς μεμβοάνης εἐλευθερώνοντας τὰ στὴν ἀλλὴ πλευρά (Σχήμα 21 Δ), Ἄλλες
πρωτεῖνες. μεταφορεῖς ἔχουν δαμή, τέτοια. ποῦ διαπερνά τὴν διπλοστιβάδα ἀπτιδίων τῆς
μεμβράνης καὶ σχηματίζουν ἐναν ἀπόρου Trou emmKonwvel εἶστε μὲ τὸ ἐξιακυτταρικό Εἶτ μὲ τὸ
ενδοκυτταρικό περιβάλλον, ἀνάλογα μεῖτην ἑκάστοτε διαμόριφωση τῆς πρωτείνης (Σ χήμα δ᾽
Bh aha uiaes ace

uri 27, Gout] kar Acrroupyia προπεβηϊβεβείαφαβέων, ᾿

Οἱ πρωτενες μεταφορεῖς δὲν εἶνοι! ὅλες ἴδιες αλλά κάθε μιὰ εἶναι εἰδική yio eva GuyKerRpipevo
εἴδος μορίου ποὺ πρέπει να μεταφερθεί, Ἔχουν μια εἰδική περιοχή ἀναγνώρισης ποὺ τοὺς
επηρέπει νὰ συνδεθούν καὶ νὰ ἐσωκλείσουν τὸ κατάλληλό μόρια. ὥστόσο μερικά φάρμακα
καταφέρνουν. καὶ πς ἀξεγελσύν» καὶ συνδεόμενα καὶ μεταφερῶμενα τα ἴδια ἐντός Tou
κυττάρου, Αὐτός εἶναι κὶ ἕνας τρόπος αττοστολής πολὺ πολικῶν φαρμάκων ἐντός τοὺ
κοπάρου ἡ ψενικά διαμέσου μεμβρανών,

29
 Maproni
praca Duppuxolayin
Ht (Saunas
- Avyalinig
᾿ , Kevooovdan)
4 ~ Regia 9

ξε ἄλλες περιπτώσεις τὰ φάρμακα αὐτό παραμένουν κμόνιμαν ἐντός GuToy Tov TrowTelvaiy
καὶ τότε αὐτὲς οἵ Ἰρωτελεςμεταιρορεῖς ὅεν εἰναι πλέον ἱκοδνὲς νὰ μεταφέρσυν ὡς συνήθως τὸ
εἰδϊκό μόρια για τὸ οποία, προσρίζονται, Τὰ φάρμακα αὐτά θεωρούντοι ὡς ανασταλεῖς τῶν
αὐτίστοϊχων πριυτείννομεταφορέζον,
ξημαντικά φάρμακα ὅτις ἢ κοκαΐνῃ καὶ τὰ τριζυληκᾷ ἀψτνικαταθλεέττηκά Spouv ue αὐτὸν
τον τρόπο ἐμιτοῦίζοντας τὸν νευρομεταβιβαστή νοβαδρεναλίνη va ξαναμτεῖ στὸ νευρικᾶ
κύτταρο, Τὸ απτοτέλεσμα. εἶναι νὰ αὐξάνεται ἡ συγκέντρωσῃ τῆς νοραδρεναλίνηζ: σης
νευρίκές συνάψεις καὶ νὰ ἔχουμε παρόμοια δράσῃ πὼς μὲ ἔνα φάρμακό ποὺ; μιμεῖται! τὴν
νοραδρεναλίνῃ.
Τὰ γνώστό ανπκαταθλιττικῷ φάρμακα ῳθοροξετίνη a ΞΕ .:
, ρα ς : Reeemesy adn i δ ΣΝ "
ἰφλουοσξετνη ἡ Prozac) εἶναι ἕνας εξεδιεευμένος || ᾿ Ι
αναστολέας τῆς πρωτείνης (ΞΘΕΡΕΤῚ ποὺ εἶναι ὑπεύθυνη εκ 93 Cy
Μὰ τῇ μεταφορὰ «at eraveicodo (oToy πρασυνοσττηκό [ aeat
vEvaWVa) TOU νευρομεταβιβαστή σεροατουίνη.
ἀχήμα δῷ, Η φθοροξεήνη (Prosach,

8, Δομικὲς Πρωτεῖνες

ἱκανονικα οἱ δόμικές πρώτενες ὅὲν συμπεριφέρονται ὡς στόχο! φαρμάκων εκτός ἀπὸ μα

᾿ εξαίρεση ποὺ εἶναι! ἡ πρωτείνη τουμτηομλίνη. Τὰ μόρια τῆς τουμπουλίνης, ὡς γνωστόν,
Ἰπολυμερίζονται! σχηματίζοντας στὸ κυτταρότιλασμα ta τακροϊνίδια ἰξχήμα 29 τὰ οποία
παίζουν διάφορους ρόλους ὅπως στὴ διατήρηση tou σχήματος τοῦ κυττάρου. Ἑνας
σημαντικὸς τοὺς ρόλος. εἶναι! ἢ λειτουργία τοὺς ὡς ἑνὰ «οδικῷ δίκτυδν». ποὺ. σιληελεῖ σὴς
ἐνδοκυτταρικές. αμεταφορές», στὴν διαδικασία. τῆς εξιυκυττάρωσης, τῆς ἀπελευθέρωσης
νευροδιαβιβαστωμ, vid ἐμττλέκονται Καὶ στὴν κρηητικότητο τῶν κυττάρων.
το, παράδειγμα, of τουμπουλίνες συντελοῦν στὴν κληγημκότητα οὐδετερόφιλον, λευκῶν
αἰμασφαιρίων, τὰ οἰτοία! συμμετέχουν στὴν προστασία τοῦ σώματος ἔναντι μολύνσεων, καὶ
τὰ ποία. ὅμως εἶναι. δυνατάν νὰ εἰσέλθουν καὶ στὶς ἀρθριύσεις καὶ ναὶ δημιουργήσουν
φλξγμονή καὶ ἀρθρίτιδα;

᾿ παρήνος ἄτρακτος
a ὃ 9 πρβαμιρομός = : é
a oe 47» soe, oN
.5 ῷ ᾧ Ὁ αποποληρερισμᾶς Se io \ te ( ey oe (a ) (ο
“go * ῷ ἈΠ ως QJ
ee Serr
ρου i
ταῦφττοια βαρ papaiidia = ao Range Soyenped ebrapsr

ἔχήμα 29, Ὁ προλυμερισμὸς τῆς τουμηομάβηης Kor 4) RuTTaApHG διαίρεση,

Evag τρόπος ἀντιμετώτησης αυτής τῆς πάθησης εἶναι. ἢ χορήγηση κολχικίνης πὸὺ
συνθξεται μὲ τὴν τουμτουλίνη προκαλύδτος τὸν σποπολυμερισμό τῶν μικροϊηδίον, Eros ta
οὐυδετερόφιλα χάνουν τὴν κινητικότητά τοὺς καὶ τὴν δυνατότητα μετακνησής τοὺς στις
ἀρθριώσεις. Ὡστόσο ἡ κολχικίνη ἔχει πολλὲς παρενέργειες καὶ γιο! αὐτὸ ὡς ψάρμακο ὅεν
χρησιμοτεοιείται πταρά μόνο στὴν οξεία φάστε τῆς ουρικῆς σρθρίπδας.
H TOULTTOUAINA, εἰναι ἐτίσης πολύ σήημαντική κατά τὴν κυτταρικῆ διαίρεση ὅπου
ατρατ λυμερι μενα, Τὰ piKpolvidia eckeuGsowwouy touyrrouvAiva trou fovorroAupeniferci

30
Moment Θαρβακολογίαᾳ ἐξημανώσοις τὐὐγρελικᾷς Κουρουνόκηλ- Κεφίθαλο ἃ

σνηματίζοντας τῇ δομή τῆς ἀτράκτου τράνο στήν ὁποία μεταφέρονται τὰ Χρυματοσιμοτα

TOU apyiked xuTrdpou στοὺς πρήνες τῶν δύο θυγατρικῶν κυττάρων (Σχήμο 29}.
Πολλά σημαντικά ανπκαρκληκά φάρμακα συνδέοντοι μὲ τῇ τουμτουλίνη καὶ ἐμητοδίξοινν τὸν
αὐτοπολυμερίσμὸ ΚΟ πολυμερισμό ἀναστέλλοντας ἐτᾶι! τὴν αὔξηση τοῦ κακοήβους ὄγκου,

κράχιμινῇ
᾿
oe a
δι βλαρτίνη Rech)
Breepiorive (REC)

Σχήμα 80, φάρμακα ποὺ ἐχοίλε ὡς ἀτόχο τὴν πρωτείνη τουμτιουλίνη,

τὼ παράδενμα ἢ βινεριστένη ἀναστέλλει τὸν πολυμέρισμά τῆς τουμπουλίνης καὶ εἸἰτομένιως

τὸ σχημαποαμό τῆς ἀτράκτου ἐν ἡ ταξόλη ἐπάγει τὸν σχημαπσμό μικροϊνιδίων ΚΩῚ ἐτσὶ
ανοστέλκει τῇ διαδικασία απτοπτολυμερισμοῦ [Σχήμα 30}.

ΠΕΠΤΙΔΙΑ ΚΑΙ ΠΡΟΈΕΪΝΕΣ ΩΣ ΦΆΡΜΑΚΑ

Πολλὲς ἀπό τὶς σημαντικὲς ορμόνες τοῦ σώματος εἶναι τρετιτίδια. καὶ Ἰτριωτεῖνες καὶ ττολλὲς
παθήσεις οφείλονται σε αδυναμία παραγωγής τοὺς σὲ ἱκανοποιητκές συγκεντρώσεις, "
ἐλλείψη αὐτή μποόρεί νὰ ἀντιμετωπίστεί μὲ. τῇ χορήγησῃ τῶν. ἀντητοιχων πεπτιδίων ἧ
ορμονῶν ὡς φαρμάκων {τχ, Νσουλνης, ΗΘῈ ἡ ἀνθρώπινου παράγοντα. αὐξησης,
πιτερφψερόνης, ἐρυθροπομπήίνης,,
Η διαθεσιμότητα͵ αὐτῶν τῶν πριυτεῖνῶν. ἔχει ΥἹΜΕΙ εφικτή
πλέον χάριν τῆς γενετικής μηχανικής ὅπου μὲ τεχυικὰς ἀνασυνδυασμένου. ὈΝΑ
κλωνοποισύνται τὰ συθρώτηνα γονίδια για αὐτὲς τις πρωτεῖνες καὶ εἰσάγοντου. στὸ ὮΝΆ
βακτηρίων ἡ ζυμομυκήτων ἡ κυττάρων Βηλαστικῶν ποὺ στῇ συνέχεια παράγουλ σὲ ἀρκετές
ποσότητες τὴν αντίστοιχη Ἰρρωτεΐνη. Γαλαιότερες τεχνικές απομόνωσης αἰτό φυσικές Ἰτηγές
ory. αἷμα) εἰχᾶν ἐξαιρετικά μικρή οὐτόδοσῃ καὶ ἐπομένοις ἦτον ττοδό ὈΚρΙβέρι o ce om :

γεμικά πάντως τρέπει νὰ ποῦμε ὁτὲ τὰ Trenmriéia ΚΟῚ Οἱ τρρωτεῖνες ὅὲν ἀποτελοῦν iGonicd
φάρμακα απὸ τὴν ἀπόψή ὅτι ἡ χορήγησή τοὺς παρουσιάζει δυσκολία {κυρίως γίνεται
παρεντερικά), απομακρύνονται ταχέως αὐτό τὸ σώμα ἰαποικοδομοῦνται εὐκολύθ, Καὶ πτολλὲς ὦ
φορὲς προκάλοῦν ἀνοσολοψική αἸτόκριση.

Εδῷ θα πρέπει νὰ ἀναφψερθεῖ ἐπίσης μιὰ ἀλλὴ πολὺ σημαντική κατηγορία πριυτεῖναιν Tou
οργανισμοῦ τῶν ζῴων ποὺ εἶναι τὰ. αὐτισιῶματα (ἀμυντικές Ἰτριυτείνεκ,), ὥς γνωστό, τὰ
αντισώμοατα εἶνε πολύ σημαντικά στὴν ἀναγνώριση καὶ καταστροφή ξένων κυτάρων κατά
τὴν ἀνοσολογική ἀπόκριση. Ἔχουν σχήμα Ὑ καὶ αἀποτελούνται αὐτό δύ ελαφριὲς καὶ δύο
βαριὲς πεπηδικὲς αλυσίδες στῶν οποίων τὰ αμιιοτελικά ἄκρα ὑπάῤχει μεγάλη
ποικιλομόρφία ἀμινσξέων πὸῦ διαφέρει από αντίσωμα σὲ ἀνήσωμα (Σκήμα 31), ΕἸ περισχῆ
 οριακή Oappexoleyia Cqyenbeere - dyyelinic Keuooteden) — Kegan 3

ΠΟΤ εἶναι Trou ὄναγνορίζει καὶ συνδξετοι μὲ συγκεκριμένες κημηκές oudGeg tou Fewer, τὰ
avTlyova, Td ὅττοία wig emi ia τίλείστον εἰναι γλυκοσυζεύγματα στὴν ἐξιυτερική ἐπιφάνεια
τοῦ κυττάρου.

Ὅταν τὸ σντγόνο ἀνοαγψωριστεί, τὸ ἀν σίωμο συνδέετοι

μὲ αὐτό ΚΑῚ κισεί τὸν ἀνοσοβιολογικό μηχανισμό τοῦ
σώματος για τὴν καταστροφή τοῦ ξένου κυττάρου (Σχήμα
32). Ἐπειδή GAG τὰ κὐπαρα éyouy ανηγόνα. στὴν
ἐξιωτερική τοὺς ἐπιφάνεια: τὸ ἀνοσοβιολογικό σύστημα
ενός ὀργονσμοῦ τ βε ΚΟῚ ξεχωρίζει trom εἶναι! τὰ δικᾷ
paoa
λον τοῦ καὶ τοῖο τὰ ξένα, κύτιαρα, Φυσισλοψικά βέβοισι τὸ
ἀνοσοβιολογικό σύστημα Tou ὀργανισμοῦ ὅξεν ποράγει
ie Ὁ πυτισώματα ἐναντίων τῶν δίων τῶν κυττάρων ΤΟΙ
Σκήμα 1, δομή σνπσίμοτος,

Ἀφού τὰ αντισώματα, ἀναγνωρίζουν συγκεκριμένα ἀνηγόνα σε κύτιαρα, εἶναι δυνατό μέσω

αὐτῶν νὰ στοχεύσουμε φάρμακα γιὰ συγκεκριμένα κύτταρα τοῦ αὔματος, Τὰ ἀντπισιῶματα
ποὺ cvaywugigouy συγκεκριμένα κὐττάρα, tou ἀνθρώτηνου σώματος μποροῦν. νὰ
παραχθοῦν ἂν ἀνοσοττοιήσουμε κάποιον ἄλλον Ὀργανιμό με αὐτά τὰ κύτταρα. ἔτη συνέχεια
μπορεῖ να συνδεθεῖ ἕνα φάρμοκο μὲ τὸ ἀντίσωμα τὸ σποίο καὶ θα τὸ μεταφέρξι στὸ κύτταιρο
ατώχα.
J
“i
STEM poTE Epo naqun
.
᾿ ‘ _» πισβολὴς
{τ ἢ
ρα άτεον

gover eines ᾿ἀνθηβμο WOCRTOTPOUH) BUTTERY

Σκήμα, 32, Σχηματικὴ ἀναπαράστασῃ τὸῦ ρόλου τῶν ἀντισιωμάπωῪων στὴν Εὐτταρικῆ καταστροφή,

τὸ πρῶτο αντίσιαμα ποῦ χρησιμοποιήθηκε κλινικά ἦταν εἰδίκό για ἔνα ἀντιγόνο ττάνω σὲ
ἀξμφοκύτταρα (τῷ στοία εἰχάν μετατραπεὶ σὲ καρκρηκά), Τὸ ἀνίσωμα συνδεόμενο μὲ τὰ
ἀεμφοκύτταρα αὐτὸ κίνησε τὸν ἀνοσοβιοαλογικό μηχανισμό. καταστροφής τοὺς μὲ ἐτητυγία
(ξχῆμα 32).

Κλενουτας αὐτὸ τὸ κεφάλαιο, θὰ τρρέττει νὰ ἀναφέρσυμε ὅπι' καὶ τὰ εμβόλεα sailor Opel, Tray
ἔνα! ἐπίσης πριτεμικὴς φύσης, μττορεὶ μὲ τὴν εὐρύτερη ἔννοια va θειυρηθοῦν φάρμακα,
be
τῷ
Mopuncy Θαρμακολογία ἐξημονύσεις οὐὐγγελιοῆς Κουρουνόκην » Rapekcnat

KEGAAAIO 4

APAZH ®APMAKON IE ENZYMA

TA ENZYMA O2 KATAAYTES

Τα ἐνζυμα εἰναι οἱ καταλύτες τοῦ σώματος, Χωρὶς αὐτό οἱ χημικές ἀνπάράσεις στὰ κύτταρα
θα ἡτὰν υπερβολικά ἀργὲς για νὰ εἰναι χρήσιμες, Οἱ καταλύτες εἶναι μέσοι τοῦ ἘΟΧΟνΟΟΨ
μια χημική οντίὥραση χωρίς οἱ ἴδιοι νὰ καταναλώνονται, Παράδεινμα, ἐνὸς καταλύτη ποῦ
χρῃσιμοποιεται. συχνά στὸ ἐρψαστήρισ, εἶνο! τὸ παλλόδιο προσροφημένο, δὲ ἐνεργό
ἀνθρακαᾶ.
Ὅι χημικές ανπηϑράσεις, κατά τὴν μετατροπή τῶν ἀντιρώντων μορίων στὰ προϊόντα τοὺς
περιλαμβάνουν τὸ σχηματπισμΆ εὐδιάμεσου προϊδυτος μιὰς μεταβατικής κατάστασῃς,
ἐπρηλής ἐνέργειας,
Η διαφορά ενέργειας μεταξύ τῆς μετοβαηκής
μετα βα κῆ
kandoramy κατάστασης Καὶ τῶν αρχικῶν αντιρντων
ονομάζεται ἐνέρψεια evenyorroinan¢ (Ἐς, τὸ
, μέγεθος τῆς σποίας καθορίζει τὴν ταχύτητα
Ε τῆς αὐτίδρασης. Ὁ κοταλύτης ἐτητακχῦνει! τὴν
ταχύτητα τῆς ἀντίδρασης ψύῸΤῚ ἐλαττοῦνει ΤῊΝ
ἐνέργεια ἐνεργοποίησης (Ερι) συμβάλλοντας
σὴ σταθεροίοίοΉο τῆς μεταβατικῆς
κατάστασης (Υχήμα 1}.
Neoidy

Eyfuo-1. H ἐνέρνεια ἐνερψοτοίησης μὲ ἡ χωρὶς καταλύτη.

πως ὁμῶς οἱ καταλύτες μεκῦνουν τὴν ἐνέργειαι ἐνεργοποίησῃς; Ὑπάρκουν διάφοροι ΤΡΊΤΟΙ
μὲ τοὺς ποίους συμβάλουν σὲ τι τό οἱ καταλύτες; ,
προσφέρουν μία κατάλληλη ἐπιφάνεια ἡ περιβάλλον για τὴν ἀντίδραση
α φέρνουν τὰ σντιδρύλα κοντὰ τὸ Eva μὲ τὸ ἀλλὸ
« τοποθετούν κατάλληλα τὰ αντιδριῶψτα ὥστε: νὰ μποροῦν ἑὐκολα νὰ μετέλθουν στὴν.
μεταβατική τοὺς κατάσταση ᾿
4 αποδυναμώνουν δεσμούς
. μπορεῖ νὰ συμμετέχουν στὸ μηχονισμό τῆς αὐτίδρασης,

Γιὰ παράδειγμα μπορούμε νὰ δούμε πὼς λειτουργούν κάποιοι αἸτὸ τοὺς τταραττάνω τρόπους
στ καταλυτική ὑδρογόνωση αλκενίου μὲ Ρα- ἄνθρακα (Σ χήμα 2}.
Le αὐτὴν τὴν οὐτίδρασῃ ὦ καταλύτης ἀρχικά αλληλετηιρά, μὲ τὸ μόρια, τοῦ vdpoyoveu
αποδυναμώνοντας καὶ τελικά λύοντας τὸν δεσμό ΠΗ Αψοῦ τὰ ἄτομα Ε᾽ ἔχουν δεσμευτεῖ αὐτὸ
τὸν καταλύτῃ τότε αὐτός αλληλεπιῦρά μὲ τὸ μόριο τὸ ἀλκενίου εξασθενώντος τὸν τεδεσμό
τοῦ διπλοῦ δεσμοῦ, Τὰ μόρια τοῦ υδρογόνου καὶ τοῦ αλκενίου εἶναι κατάλληλα, τοιτοβετημένει
πάνω στὸν καταλύτῃ ὥστε νὰ ετατρέτεται ἢ εὐκολῇ μεταφορὰ τῶν υδρογόνων αὐτό τὸν
 Momo Deppanokeria (Δ ρενώσεις -οὐγνεξηκής Κουροσυάκῃ! - οφόλανο

καταλύτῃ ὅτὰ ἀλκένιο, Τέλος, τὸ προῖόν (ἀλκάν!) αποχωρίζεται ἀφήνοντας τὸν καταλύτη
ὄπτς ἦταν Καὶ τῆρν τὴν aviideaan,

gg ge
Th a ot “
Oars PaPo

Σχήμο 2. Η δῤάση τοῦ καταλύτη παλλάδιο προσροφημένο σὲ ἄνθρακα στὴν υδρογόνωση αλκευίου,

ἔῤε: αὐτὸν τὸν τρόπο Ὁ κατοιλύτης βοηθά τὴν ἀντίδρασῃ ποσσφέροντας pic erepdverd yo vo
προσεγγίσουν τὸ ὅύο ὑπτοστριώματα μεταξύ τοὺς, συμμεγέχει! στὴν ἀντίδραση δεσμεύοντας
τὰ υποστρώματα καὶ λύοντας δεσμούς υψηλής εἐνέρψειας καὶ τέλος συγκρατεῖ κοντὰ μεταξύ
τοὺς τὰ αὐτιδρῶντο ὠστενα ἀθξηθεί ἢ τηθανότητα νὰ αντιδράσουν μεταξύ τοῦς,
Βέβοισι, τὰ ἐνξυμα ἐχοὺν τη πολύπλοκη ὄδσμή από ὅτι ας πούμε ἡ ἐπεράνεια τοῦ πταλλαδίου
αλλά δὲν παύουν νὰ καταλύσιν ἀνπδράσεις ue τὴν ἴδια ἀκριβῶς λογική. Προσφέρουν μια
ἐπιφάνεια, ἡ ἕνὰ κέντρο για! τὴν αντίδρασηῃ φέρνοντας κοντά καὶ στὴν βέλπστη θέση τὰ
υπτοστρώματα γιὰ νὰ ἀντιδράσουν, Η ἀνήδρασῃ συντελέίται. μὲ τῇ βοήθεια τοῦ εἐνζύμου
ἀτελευθερώνοντας τὸ προϊόντα ποι πιρακύττουν (Σχήμα 3).
Τὰ υποστρώμοατα δεσμεύονται καὶ ἀντιρούν σε μια συγκεκριμένη περιοχή rou ev@Guou mou
ονομάζεται!, ἐνεργό κέντοο, ΓΙαρώλο, πῶυ τὸ ἐνεργό κέντρο given eva τπτολὺ μικρό μέρος τῆς
προωτεβηκῆς ὅσμής τοῦ ἐυζύμου μποροῦμε ναι ἀπτλουστεύσουμε τῇ μελέτη τοῦ μηχανισμοῦ
τῶν ἐὐζύμων ἐστιόζοντας στα ΤΙ γίνετοι σὲ αὐτὸ τὸ κέντρα,

“ἰἀτάστραμβα
fy
τρροΐόν Co
~~
OX ,

movie * aviigaan
evdupe + QTTEARUBE DUTT
ἀχήμα 3. ἔνζωμικὸς καταλύτης,

τῷ ἘΝΕΡΓῸ ΚΕΝΤΡΟ ΤΩΝ ἘΝΖΥΜΩΝ

To evepyo κέντρο ἐνὸς εὐζύμου εἶναι! ἕνας τρισδιάστατος σχημαπαομὸς ποὺ elvai sire στὴν
ἐτικράψεια. εἶτε κοντά στὴν ἐπιφάνεια. τῶῦ ἐνζύμου. ἀφοῦ πρέπει νὰ εἶναι. προσιτό τὰ
ὑπόστριμα. Μπορεῖ ἐπίσης νὰ εἶναι! κάποια τοοχή ἦ κοιλότητα ory omole propel ΚΑῚ
εισχωρεῖ τὸ ὑπόστρωμα (Σχήμα 4). Λόγῳ τῆς ἀναδίπτλωσης τοῦ ἐνζύμου, τὰ ἀμινοξξα ποῦ
γετονεύσυν στὸ ἐνεργό κέντρα
μπόρεί σήν πρωτοτἡ δομή τοῦ νὰ βρίσκονται πολὺ μακριά τὸ ἐνὰ αὐτό τὸ ἄλλο, Γιὰ
παράδειγμα, τὰ σημαντικά ἀμινοξέα, στὸ ἐνεργὰ κέντρα τῆς γαλακτικής ἀφυδρογονάσης
φαίνονται στὸ ἐχήμα 4. Καὶ οἱ ἀριθμοί tous avapépovrar στῇ δέσῃ τοὺς στὴν πρωτοτανγή δομὴ
fou ἐνζύμου,
Ta apivegia frou βρίσκονται ora evepyd κέντρο, Ἰταίζουν ἐνὰ πολὺ σημαντικό ρόλο ΟΤῊ
λειτουργία τοῦ ἐνζύμου, Παρόλο ποῦ ἀπὸ σρφουσμό δὲ ἀργαψομό η πρωτοταγής ὅσμή ενός
Mopien) Oappaxodeyia (Syeniareny «εἰγγελικῆς Κρουραυθόκῃ! - Καφδλκοῶ 4

εὐζύμου μπορεῖ va διαφέρει, λόγω μεταλλάξεων στὰ διάστημα ἐκατοαμμυῤίων χρόνων,

εντούτοις πολ! συχνά τὰ σημάντικα ἀμνοξέο Tou evenyou KEvipou Trapapéveuy Ta ibid. Mio
μετάλλαξη σὲ αὐτά Go ἀκρήδστεθα τὸ ἐνζυμο καὶ ἔτοι αὐτή Sev Ba ἦταν βκωσιμῆ.

τοῬ
ων
fuses
λον

Ἐνεέργὸ κέντρο
rite
“Eaupo Jeet
;
ee
oy ὰ
aT
R Sat Z
τας al
ἢ ¢
τ fe el
A5

Σχῆμα 4 Τὸ ἐνεργό κέντρο ἐνὸς ἐνζόμου, τὴν τῆς γαλακτικής ἀφυδρογονάσης,

Αὐτή ἡ συνεπὴς διπήρηση ἀμοξέων τοῦ ἐνερψοῦ κέντρου βοηθα πολλὲς φορὲς τοὺς
ἐπιστήμονες στὴν ἀναγνώριση Tay cpivedtwy Trou εἶναι. παρόντο oTo ἐνεργό κέντρα, Ὁ
ρόλος αὐτῶν τῶν ἀμινσαξέων εἶναι ὄιπλός: 1) αἱ ὑποκαταστάτες Τὰν ἀμ οξέον ἐμττλε Κονται
om odvGsor tou υποστρώματος μὲ τὸ ἐνεῤγό κέντρο καὶ 2} τὰ ἀμινοξέα ἐμττλέκοντοι στὸ
μηχανισμό τῆς ἀν δράσης δηλ, ἔχουν ρόλο καταλυτικό,

Η ΣΥΝΔΕΣΗ ΤΟΥ͂ ὙΠΟΣΤΡΏΜΆΑΤΟΣ ΣΤῸ ΕΝΕΡΓΟ ΚΕΝΤΡῸ

Η αλληλετήίδρασῃ της σύνδεσης

Οἱ αλληλετιδράσεις πὸς συντελούνται κατά Τῇ σύνδεσῃ τοι! υποστρώματος μὲ τὸ ἐνεργό

κέντρο τοῦ ἐνζύμου περιλαμβάνουν τονικούς δεσμούς, δευμούς Η καὶ νᾷπ der Waals ὅηλ,
δεσμούς πιαρόμοισυς μὲ αὐτούς ποῦ εἶναι ὑπεύθυνοι για τὴν τριτοταγή δομή τῶν τρώτεῖνονν
{και τοι! ἀναλύθηκον στὸ προηγούμενα κεφάλαιο), Στὴν περίπτωση αὐτὴ ὁμῶς μεγαλύτερης
σημασίας εἰναῦ Οἱ Ἰονίκοί δεσμοϊ αὐτό δν' or Seopei- A Kor van der Waals, of orrolor civer
σημανήἠκότεροι στὴν τρποταψή δομή τῶν trowrelviov. Τὸ γεγονὸς αὐτὸ εἶναι Aoyné aod to
evepyd κέντρα: βρίσκεται πάνω ἡ κοντά στὴν ἐπιφάνεια, τοῦ εὐζῦμοι! {καὶ επομένως
υΨψηλότερα ποσοστὰ ὑδρόφιλων ἀμινοξέων πθὺ μπαβοῦν νὰ σχήηματίσουν τονίκούς δεσμούς
σῶς ἀναψέρθηκει στό προηγούμενα κεφψάλοισ), ΟἹ Ἰονικοὶ ὄεσμοί εἰσ! σπουδοῖίοι ψια τὴν
ἐλξη μεταξὺ υποστρωμάτων καὶ ἐνζύμων (ἡ φαρμάκων στοὺς ὑποδοχεῖς tows) yar! civar
μεγάλης εμβέλειας ποὺ ἔχουν τὴν ἱκανότητα νὰ ὄρουν από μεγάλη απόστασῃ νὼ
παράλληλα εἶναι συνήθως βρακύβιοι,

Ἀφοῦ γνωρίζουμε τις δυνάμεις ποῦ συμμετέχουν στὴν πρόσδεση τοῦ ὑποστριματος στὰ
ἐνεργῷ κέντρο εἶναι δυνατόν βλέποντας Τῇ δομή τυ. ὑποστρώματος va ὑιακρίνουμε τς
mBavéc ασλληλετηδράσεις ποῦ θ6 ἔχε! ye to evepyd Tou Kévipo. O¢ TapdGerypea ag Gadus to
 Mopiany Dappaxoioyic Cymer ~ dypelucig Konooovinn) « Reade 4

_ uTPGeTpuuLd. Tou ἐνζμαυ γαλακτβῆ apudpeyavden trou καταλύει. τὴν ὠναψωγή tou
πουροσταφαλικοῦ σξέος σε γαλακτικό of0 (Zyqua-5),

HO OM
yay

ἜΝ 1} AS Lo τς
ne Soe —— . mee ot Σχήμα 8. ἀναγωγὴ τοῦ ποροσταφυλικοῦ σξέος σὲ ψα-
ΔΗ ιν ‘oy λακηκό σξά ατρό τὴν γαλακηκή agudpoyovder (LDH).
πυρουϑιρυλικά αξὸ Ταλακεκό οξῷ

κοιτάζοντας τῇ ὄορή τοῦ ποροσταφυλικού σξέος μπττοροῦμε νὰ προτείνουμε τρεῖς πιθανὲς

αλληλετηρασεις μὲ τις σποίες συνδέετα! στὸ ἐνεργό κέντρο Tou ἐνζύμου; μα τουκή μὲ τῇ
συμμετοχὴ τῆς ἰονισμένης καρβοξυλομάδοις, fvay δεσμὸ ΗἩ μὲ τῇ συμμετοχή tou
καρβονυλικοῦ ὀξυγόνου καὶ μια σλληλεπίδραση van der Waals με τῇ συμμετοχή τῆς
μεθυλομάδας (Σχήμα ΘᾺ
ἂν ἢ υόβεση auth εἰναι! ἀκριβής, τότε θα ΤΡΕΤΕΙ νὰ ὑτάρκουν aviiorona ἀριμοξέα στὸ
evepyG KEVTpO Trou va ουμμετέχουν σὲ αὐτοὺς τοὺς δεσμούς, Τέτοιο για παράδειγμα εἶναι
αὐπίστοιχα ἢ υσίνη, ἢ σερίνη καὶ ἢ φαμμιλοαλάάινήνη,:

δεσμὸς Η

ews Ue. BE a Sewn!

τι CEOS

verder Waa oF.

: : γιθανές wdqderdpdene

Zune 6. AAAnActBodadig yetage mupoctapuAmod οξέας κοὶ γαλακτικής ἀφοδρογονάσης,

Luvaywvierinel (avnorociriel) αἀναστολεὶς

Θὲ. δέσμικές αλληῤετηδράσεις μεταξύ ὑποστρώματος καὶ ἐνζύμου clval ca@uic TAG
σημαντικὲς ἀφοῦ χωρὶς αὐτὲς δὲν θὰ μποροῦσε, τὸ υπόστρωμα νὰ συγκρατηθεί στὸ ἐνερψγώ
κέντρῷ yi va ἀντιράσει, ἘΤΟ, ὅσες περισσότερες αλληλετπδράσεις ἐχόοῦμε τόσο καλύτερα
θα συνδέεται ro UTTOOTPWUO ΚΟῚ τόσο μεγαλύγερη εἶναι! ἢ τηθανότητα αντδρασῆς τοῦ, Αὐτό
βέβαια μέχρι ἐνὸς ὁρίου γιατ ὧν τὸ ὑπόστρωμοι συνδεθεῖ τηο Ἰσχυρά τότε δὲ Θὰ μπορέσει! νὰ
απελευθερώθεί καὶ τὸ ἐνζυμο θὰ "ἀποφραχθεῖ" μὴν ἔχοντας τὴν δυνατότητει υα δε θεῖ ἀλλο
υπόστρωμα(Σχήμα ΤΊ,
ὑπτστρωμα τὐπάστρωμα ὟΝ

Σχῆμα 7, Απόφροξῃη ἐνζύμου,

: ; ο ὠς ͵ ἔνζομο, | ὁ ἀττό βροτη ᾿ _.

Tiptree: syroveweg νὰ ὑπάρχει. μιὰ κατάλλήϊη iGoppotiia στὶς δεσμικές αλληλετδράσεις
μεταξό υποστριώματος Καὶ ἐνζύμους τρέπε! αὐτὲς νὰ ἐϊνοι ἀρκετά ἰσχυρὲς για νὰ κρατοῦν τὸ
ὑπτόστρωμα, τὺ ἐνεργό κέντρα ὥστε νὰ αὐτιδράσει αλλά καὶ ἀρκετά ἀσθενεῖς στε νὰ
ἐπιρέτουν στὸ υτρόστριυμαΐτροῖόν νὰ ἀποχωριστεί, Αὐτή ἡ woeporia μπορεῖ νὰ
αὐτοτελέσει Ἰλεσνέκτημα ὧν θέλσυμε νὰ ἀναστείλοῦμε ἔνα συνκεκριμένο, ἐνζωμο A νὰ τὸ

a
Mop Ceppuneloyin (2gueniecig - depnlecis Koypouviny) ~ Reprkonad

απενεργοποιήσουμςε evredic. Mrropel va σχεδιαστεί κάποιο μόρισ ποῦ νὰ μοιάζει στὸ φυσικό
εὐτόστρωμα καὶ ποῦ νὰ αὐυνδέεται πιὸ Ἰσχυρᾷ στὸ ἐνεργό κέντρα, Ἐπομέντως, πταρόλο trou
μπορεῖ νὰ μὴν ὑπόκειται σὲ ἀντίδρασῃ ὅταν βρίσκεται στὸ ἐνεργό κέντρο, ἡ παρουσία τοῦ
ἐκεῖ ἐμποδίζει την πρόσβαση τοῦ φυσικοῦ ὑποστρώματος σταματώντας ἐΤΟῚ τῆν ἐὐζυμοατική
ελπίδραση (ξχήμα 8}.

Σχήμα 8. Συναψωνμστική ἀναστολή, Εν παγρᾶ:

εὐζῆμου : εἰκόνας Lan

Αὐτό τὸ φαινόμενο εἶναι! γνωστό ὡς συναγωνιστική αἀναστολή ἀφοῦ τὸ φάρμακα

συναγωνίζεται τὸ φυσικό υπόστρωμα για σύνδεση στὸ ενεργό κέντρο, Ὅσο
μεψαλύτερο εἶναι! τὸ χρονικό διάστημα τῆς παρουσίας τοῦ ἀναστολέα στὸ ἐνεργό κέντρο τόσο
μεγαλύτερῃ εἶναι καὶ ἢ αναστολή, Ἐφόσον λοπτὸν εἶναι! γνωστά ποιὲς χημικὲς ομάδες ΤΟὺ
ἐνεργοῦ κέντρου συμμετέχουν καὶ ποῦ ἀκριβῶς βρίσκονται, μιτόρεῖ νὰ σχεδιαστεί Ὑγοικιλία
ἐψώσεων μὲ διαφορετικῆ ἀνασταληική δράσῃ.
Οἱ συναγψωνιστικοῖ ἀναστολείς γενηκά μτορεί να ουτικατασταθοῦν στὸ évguuo ard auerpeves
συγκεντοώσεις τοῦ φυσικοῦ ὑπτοστρώματος, Η Ιδιότητα αὐτή ἔχει φᾶνε! χρήσιμη ὅτῆ
θεραπεία δηλητηριάσεων τὸς ἀπὸ ανηψυκτικ mou exe ὡς κύρια, συστατικό
σαἰθυλενογλυκόλῃ.
: ae : τὸ, Η αἰθυλενογλιυκόλῃ ξειδώνεται μὲ σειρά
βηρΗ ADH ρον ἐπξυδυμα Πρ εὐζυματικῶν ἀντιδράσεων σὲ ἀξαλικό
j seamen sone 1 4 παντὶ κε 4 +
yeeros Gigsoe egy δῦ τὸ ὁποία εἶναι ὑπεύθιλιο, για τὴν
αἰϑολδνας Ὁ 0 ἘΣ “π᾿ τοξικότητα τῆς αἰθυλενογλυκόλης
γλικόλη ergs ἰξχήμα 9). Edw eptrodiorel ἡ σύνθεσή
τοῦ τότε εἶψαι δυνατή ἢ αἸτοτοξί
τι.
Σχήμα. 9. Σχημαπομός ὀξαλικοῦ σξέος απὸ
αἰθυλενογλυκόλη (ΑΘῊ 5 αλκοσλική ἀψυδραγονάσῃη,,

Τὸ πρῶτο στάδια εἶναι ἢ οξείδιωσῃ τῆς αἰδολεναγλυκόλης αὐτό τὴν αλκοσλική σφυδρογονάση
(ADH). H ai®uAcvoyAuKdAr ὅρα ὡς ὑπόστρωμα παάρόλο ποὺ μιτοροῦμε νὰ τὴ θεωρήσουμε
ὡς συναγωνιστικό ἀναστολέα μα ποὺ Ουναγωνίζεται τὸ φυσικῷ υπόστριμα τοῦ εὐζῦμου
που εἶναι ἢ ἀλκοόλη {ΕΗ}. Ἔτσι ἂν αὐξήδουμε τὰ ἐπηϊεδα τὸν φυσικοῦ ὑταστβώματος
(δηλ. ὧν χορηγήσουμε υψηλές δόσεις αλκοάλης) αὐτὸ θὰ συναγωνιστεί. τὴν
αἰθυλενογλυκάλη καὶ θα εμττοῦδίσει τῇ σύνδεσή τῆς μὲ τὸ ἐνζυμο ενώ σταδιακὰ θα
αἀπομακρυνθεῖ αὐτὸ τὸ σῶμα χωρὶς τῇ μετατροτή τῆς στὸ τοξικό ὀξαλικα οὐ (ξχήμα 10).

αλκαθλη ἢ
= ¥ "- ΓΝ
- μ κτωι
alse ᾽ SAID ς
κῶς αν “πὰ
 Mapuny Gappenosoyia Compemown - dyeciacic Kompouvdany - Keodleao ἃ

28 : comune Σχήμα 10. 4}. Οξεδώση

uke Ὁ στ τ τ τ΄ πῆς αἰθυλενοψλυκόλης
one oe καὶ Β) παρεμιπόδιση μὲ
περί σσεισι UAKOOANS.
(ADH Ξ- αλκοολικήῆ
ἀφυδροψονάση)ι,,

Ὑπάρχουν. πολλά παραδείγματα χρήσιμων φαρμάκων ποὺ Gpouv we cuvayewoTiKol

αναστολεῖς: Ta wouApovapiGia ἀνοστέλλουν ἐνζύμα βακτηρίων, τὰ ἀντι κολινεστερασικά
ἀναστέλλουν τὸ ἔνζυμο τῶν Βηλαστικῶν αἀκετυλοχολινεστεράσῃ ἐνῷ πολλᾷ δισυρητηκά-
ἀντηπτερτασικά καθώς καὶ αντικαταθλιγετηκά εἴα συναγιωνιστικοῖ ἀναστολεῖς ἐὐζώμων.

ἤδη συναγωνιστηκαί {μὴ αντεστρεῖτοι ἀναστολεῖς

Pia vo ἐμποδιστεῖ γενικά ἢ ἀξιτουργία ἐνὸς ἐνξύμου μπορούν νὰ σκεδιαστοῦν ἐνώσεις ποὺ
συνδέονται μὴ ἀντιστρεττα στὸ ἐνεργό κέντρο καὶ τὸ ἐμποδιζουν δὲ μόψιμη βάση, Αὐτὸ Εἶναι
eva εἰδὸς μη-συωναγωμστιῆς ἀναστολής ἀφοῦ αὐξημένες συγκεντρώσεις τοῦ φυσικοῦ
ὑπιασηρώματος δεν μτοροῦύν νὰ ἐκτοπίσουν τὸ μόριο τοῦ ἀαναστολέα, Οἱ τὴ «πτοτελεσματικοί
τέτοιοι αἀναστολείς εἶναι αὐτοὶ Ἰτοω μπορούν νὰ ἀντιδρούν με κάτταια αἀμινοξύ τοῦ ἐνεργοῦ
κέντρου καὶ νὰ σχηματίζοινν, ὁμοιοπολικό δεσμό, Αμινοξέαι ὁπὼς ἢ σΈρΡΙΝ καὶ ἢ
παμστεῖνη Trou ἔχουν πορηνόφιλους υὐτσκαταστάτες ΟΜ καὶ -8}} ἀντίστοιχα! ατραντώνται
συχνά CTO ἐνεργό κέντρο, αφού. συμμετέχουν πολλές φορές στὰ μηχανισμό τῆς ἐνζωμικῆς
αὐδρασης, Ἕνα ηλεκτρονιόφιλο μόρια ποῦ πτόρεῖ καὶ ἐφαρμόξει στὸ ἐνεργὸ κέντρο μπόρεί
νὰ αλκυλιῶσει αὐτές τῖς συγκεκριμένες ομάδες καὶ ἔτσι! να «απροφράξει» τὸ ἐνεργό κέντρο
ἰΣχήμα 11}.
hin ἀντιστρειετή ἀνατολῇ

ὡμοιογραλεκεις

of μ AO,
iC
OO
ee eet
Evy eeviegy*
4

Σκήμα ΤΊ, Μὴ ἀνπστβεπτή σναστολὴ {π αποχροῦσα ὁμάδα ασλογόνουϊ,

Ta veuporofixd αέρια (σργανοφψσφορικοῖ εὐστέρες) εἶναι τοξικά γιατί εἶναι. μη-

αν ρΕπτοι ἀναστολεῖς ἐνζόμων (ακετυλοχολινεστεράσῃ; τῶν Θηλαστικῶν (Σχήμα 21).
Παρόμοια, οἱ Ἰτενικιλλίψες καὶ οἱ κεφψαλοστορίνες εἶναι ττολὺ τοξικὲς για τὰ βακτήριο γιατί
ἀναστέλλουν μην στρεπτά τὰ ἐνζύμα {πεττιδογλυκανηο toavotermGdon) trou εἶναι
υττεύθυναι γε τὴν σύνθεσπ του κυτταρικοῦ τοὺς τοικιῶματος (δηλ, αναστέλουν τὴ βισσύνθεσῃ
TrETTMOoyAUKEWNC).
Moptany Dappaxcioyla. Cyenoandg- dyyelanjg Lonponvdey)- Repehaurd

Qordos ὄχ! ὁλοὶ οἱ μη-οὐπιστρεῖπττοί ἀναστοαλεῖς εἶναι! τόξικοί, ya Tapadenya, 7

αντιφλενμονώδης ὄράσῃ τῆς ἀσπιρίνης ὀφείλεται! Τὴ μη-αντιστρετττὴ ἀναστολή τῆς
κυκλοοξιγονόσης (ΟΟΧῚ πόῦ ὀφείλεται στὴν ἀκετυλίωση μὰς σερίνης στὸ ἐνεργψὸ κέντρο ΤΟῦ
ενζύμου, Ἄλλο παράδειγμα εἶναι! ἢ δράσῃ τῆς ὁμειτραζόλης ἰθεραπεία. ἑλκοὺς) trou
ὀφείλεται στῇ μήτἀνηστρεπτή ἀναστολή της γαστρεκής ἘΚ ΑΥ̓Ράσης αντλίας πρωτονίων.
Εἰ σμεπραξόλῃη εἶναι στήν οὐσία ἐνα Troapdpyaco rou
ἘΝΕργΟἸτοιεῖτο! στὸ ΓΙ περιβάλλον τοῦ στομάχου ΚΟῚ
συνδέεται ὁμοιοτσλίκα μὲ δύσ' ὑπόλοιτα. κυστείψης ΚΟῚ
ἔτσι ἐμποδίζει τὴν κατάλληλη διαμόρφωσῃη τοῦ εὐζύμου
γα νὰ φωσφοβθλιώθεί ἀτρό τὸ ΤΡ γεγουὸς ἁἀπαραίτητο
yi τῇ ἀειτουργία Τοῦ
Σχῆμα Τῷ, Η ἀμετηραζόλῃηι
Nin συναψωνιστικοί, αντιστρετιτοί (αλλοστερικοῦ αναστολεῖς

ππένρε τώρα αυαφερθήκαμε σε ἀναστολείς ποι συνδέονται στὸ evepyo κέντρα τοῦ ἐὐζύμσῃ
καὶ εμποδίζουν τὴν πρόσδεοῃι τοῦ φυσικοῦ υποστροματος, Εἶναι ἀναμενόμενο, αὐτὸ οἱ
οὐαστολείς νὰ παρουσιάζουν. κόάποιες Gomis σμοιότητες. μὲ τὸ φυσικό ὑπόστρομαι, ἐνῷ
μπορούν νὰ εκτοττιστούν {εφόσον εἶναι ανΠστρείττο; τῷ αυξημένες συγκεντρίώσεις τοῦ
φυσικοῦ υποστρώματος,
Παρόλα αὐτά, ὑπάρχουν. ἀναστολεὶς ποὺ ὀχ! μόνο ὅεν παρουσιάζουν καμία δομική
ὁμοιότητα, μὲ τὸ φυσικό υἱτόστρωμα, ἀλλᾷ καὶ ἡ ἀναστολή τοὺς ὅεν επηρεάζεται αττό
αὐξημένες συγκεντρώσεις τοῦ ψυσικοὺ ὑποστρώμοατος, Οἵ ἀναστολεῖίς. αὐτοί εἶν! Ἐπομέψως
μησσυναγωνιστικοί αναστολεὶς αλλά ἡ ἀναστολή τοὺς μπόρεί νὰ εἶναι. αντιστρετιτή ἡ μη»
αὐτισΥρΕΉΤή.
Οἱ μη-συναγωνίστικοῖ ἢ αλλοστερικοῖ σναστολείς συνδέονται σὲ μιοὶ ἀλλὴ ΠΕΡΙΟΚΗ ΚΟῚ ΟΧῚ σΤΌ
ἐνεργό κέντρο τοῦ ενζύμου, οἰτότε δὲν συνανωνίζονται μὲ τὸ υπόστρωμα γιὰ αὐτὸ, Γιαρόλα
αὐτά, η σὐνδεσή τοὺς ἐχε! ὡς ἀποτέλεσμα τὴν ἀλλαγή τῆς διαμόρφωσης (σχήματος τοῦ
ἐνζύμου, γεγονός ποὺ ἐνδέχετοι νὰ ἀσποκρύψει» τὸ ἐνεργό κέντρο καὶ ἔτσι νὰ μὴν ἔχει
πρόσθαση τὸ ὑπόστρισμα σὲ αὐτό [Σχήμα 18).
aay
und Tp hfe,
τροσορμογὴ
τ .

(AY
“
KhaiLLLL Af,
—~keel,
KY 5:
ieee Ze
7
δισμόρφοσῃς

ΤῈ ελλφονερικός
τα θίτολξῥας
ὌὋ
Σχήμα 18. ἀἠηνσυναγωνιστική, αὐτιστρεπτή (ἀλλοστερικὴ) αἀναστολῆ,
Αὐξησῃ τῆς συγκέντρωσης τοῦ ὑποστρώματος ὅεν αντπιστρέφει τὴν κοτάστασῃ, χωρίς αὐτό
νὰ σημαίνει ὁπ εἶναι μὴ ἀνπατρεπτή, Εφόσον ὁ ολλοστερικὸς ἀναστολέας συνδέξεται μὲ μῆ-
ομοιοπολικούς δεσμοὺς θὰ ἀποχωυρίσει κάποια στιγμή αὐτὸ τὸ σημείο τῆς πρόσδεσής Tou.
Ἡ ὕπαρξη βέβαια αὐτῶν τῶν αλλοστερικιίῶν κέντρων ἀυυδεσῆς ἐχεὶ ἀλλ φυσιολοόγικὸ ρόλ
πόῦ εἴντῃ σημαντικός γαῖ τὴν ρύθμισῃ τῆς λεπουρνίας τῶν εἐὐζύμων.
ἈΠΕ
φᾷ
 ἀορτὴ αρμοπολογία Capembanig - dnelade Koupauwday) - Repo 4

Mia Bioguv@erky) o66¢ rou περιλαμβάνει σειρὰ ἐνζύμων για: τὴν σύνθεσῃ τοὺ τελικοῦ
προϊδυτος, τέρέττει νὰ διαθέτει! ΚΟΊΤΟΙΘΕ εἰδους ρυθμιστικὸ μηλανισμό για τὸν περισρισμό τῆς
σύνθεσης. ὁτὸν ὑπάρχει πλεόνασμει προϊόντος. Ἕνας κοιρός τρόπος. εἶναι ἢ τταϊῤί ὥρομὴ
αλληλορύθμισῃ (θυ θδιοῖς οσπρο!) ἄπτου τὸ τελικὸ Ἰτροῖόν ρυθμίζει τὴν ἰδίαι τοῦ τῇ σύνθεσῃ
ἀνοστέλλοντας τὸ πρῶτο ἔνζυμοὸ τῆς βιασυνθετικής τοῦ οδού (Σχήμα 14}

Ὑπόστριυμα ἔνζυμο ἃ ἐνξέθο 5. ἐνυμο ὁ

Παλίνδρομη αλληλορύθμιση »"--

ἐκήμα; 14. Ρυθμισηκξλεγχος τῶν εὐζύμων,

ὑπάρχουν G0o ἀόψοι ψιαν ἀναστέλλεται τὸ ἐνζυμο διαμέσου λλοστέρικοῦ κέντρου καὶ ὀχ
TOU ἐνεργοῦ κέντρου τοῦ ἐνζόμου, Πρώτον, τὸ τεληκό τρροῖόν ἐχὲ! ὑπτοστεῖ ττολλὲς μετατροπές
σε σχέσῃ μὲ τὸ αἀρχικό τρροῖόν καὶ ἐπομένως ὧεν propel TrAdoy νὰ ἀναγψικυριστεῖ αὐτὸ τὸ
evepyd KEvTpo. TOU ἐνζύμου. Δεύτερον, εν τὸ τελικό τρροϊόν δεσμευότον στὸ ἐνεργό κέντρο
δὲν θὰ ἦτον καὶ τόσο αποτελεσματικὴ ἢ μέθοδος ἐλέγχου μέσῳ παλιμᾷρομης
αλληλορύθμισης σφοῦ θα συναψωνίζοντον μὲ τὸ ἀρχικό ἸἩτροίόν, αὐξημένες συγκεντρώσεις
τοῦ oTrolou Oo ra ἐκτότηζον αὐτό τὸ ἔνζαμο, μὲ απτοτέλεσμα ἢ ρύθμιση νὰ αττοτύνει.
SH Exe: avagepel on Ta odppoko G-pepKaTrrotroupivn,
Ak τ ποὺ Χρησιμοιτοιεῖται στὴ θεραπεία τῆς λευχαιμίας καὶ ὡς
we L ‘, ἀνοσοκατασταλτικὰ σὲ μεταμοσχεύσεις, εν! iva
δ a if παράδειγμα αλλοστερικοῦ ἀναστολέα, Αναστέλλει.: τὸ
πρῶτο ἐνζυμὸ Trou συμμετέχεερ στῇ σύνθεση τῶν
πουρινῶν καὶ στὴ συνέχεια τὴ σύνθεσῃ τοῦ ΟΝΆ.
ἀχήμα 18, ΗΓ διρμερκοτετοτεσυρίνη.

ᾧ ΚΑΤΑΆΛΥΤΙΚΟΣ ΡΏΛΟΣ TON ENZYMON

ὦ μηχανισμὸς μὲ τὸν οὐτοία τὰ ἐνζωμα καταλύσυν ἀντιδιάσεις περιλαμβάνει! τὰ ἀκόλουθα

στοϊχεια: 1) ἀλληλεγηδράσεις σύνδεσης, 2} οξεοβασικὴ κοατάλυση, 3} πιρηνόφιλες ὁμάδες
4) cuvévguuc (cofactors).

1) ἈΑλληλετηδράσεις σύνδεσῃς

Οἱ ἀλληλετηδράσεις σύνδεσῃς. μεταξὺ υποστρώματος καὶ εὐζόμου ἔχει ὡς αἰτοτέλεσμα,

ὁπῶς ἠδῃ ἀναφέμθηκε, να ἐλαττθεί ἢ ἐνέργειαι τοῦ μεταβατικοῦ ατοδίου καὶ ἐτοὶ νὰ αὐξηθεί
ῃ ταχύτητα τῆς ἀντί δρασῃς,

Au
Mopac (Pappexoioyia aueauery - ἰγγελικὴς Κοσρουνάκη! » κοφάλολο

στὰ παρελθόν θεωροῦσαν ὅτι τὸ ὑπόστοωμα, εἰσχώρεί στὸ ἐνψεργό Tou Kivipo OTrug iva
κλειδί σὲ υἱὰ κλειβαριοῖ ὅπου καὶ τὰ δύο θειωρείται ὁτὲ ἐχοὺν ἕνα σταβερά σχήμα (Σχήμα 18}.
Παρόκλα αὐτά, αὐτή. ἡ θεωρεία αδυνάτεί νὰ ἐξηγήσει! πὼς ἕνα ἐνζυμὸ μπορεῖ Καὶ καταλύει
ἀντιδράσεις σε ἕνα φάσμα διαφαρετικιῶν ὑποστρωμάτων αφοῦ ὑπονοεῖ ὁ κάθε ἔνζυμο ἔχει
μόνο ένα βέλτιστο ὑπτόστρωμα πο προσαρμόζει. τέλεια ἐν ἀλλὰ προφανῶς καταλύονται
ἀιγνότερα ἀποτελεσμαηκά, γεγονός ποὺ ὅεν σχύει,
Ἔτσι, ἔχει προόταθεῖ τε τὸ ὑπόστρωμα ὅεν ἐχεὶ τὸ δανικό σχῆμα για τὸ ἐνεργό κέντρο αλλά
ὅταν. εἰσχωρεῖ σε αὐτῷ τὸ ἐξαναγκάζει σὲ μὰ αλλαγή σχήματος, μια τροττοττοίησῃ τῆς
διιμόρφωσής τοῦ, Αὐτή ἢ θεωρεία. εἶναι! γνωστή ὡς ἢ θειβεία, τῆς εἰαγόμενης
προσαρμογήξ τοῦ Koshland (Koshland’s Τθονν οἵ ἱπόυσθα ΕἸ) ἀφοῦ τὸ ὑπόστριμοι ΕἸΤάγψει
τὴν σλλαγή τοῦ σχήματος τοῦ ἐνεργοῦ κέντρου σὲ ἑνα τϑόσιηκό για τὴν προσαρμογὴ τοῦ.

ἔχήμα, 1, Δεσμικὲς ἀλληλετηράσεις

Heragy ὑποστρώμοατος Καὶ ἐνζύμου,
βεωρεία ἀκλειδιαυ-κἀειδαριάς» ΚΟῚ
ἐποψάμενης προσαῤμοψής,
δὐρθγεθμονοη
τηισυβμαχῆ

Γιὰ παράδειγμα, εἄν ἡ προσαρμογή ενός ὑποστρώματος ὑπὼς τοῦ πιροσταφυλικοῦ οξέος
δεν εἶναι τέλεια, yor! mOavéy οἱ ἑκατέρωθεν ομάδες ποὺ σχηματήζουν δεσμούς (ΤΟΝ, ἕνα
δεσμὸ Η, ἐνὰν τονεκό καὶ μιὰ ἀλληλεγίδρασή νη der Waals) va sivot μακριά, τότε μιτορεῖ Τὸ
ἐνζυμο νὰ αλλάξει σχήμα ἔτσι ὥστε τὰ αμινοξέα. ποὺ συμμετέχουν στή σύνδεσῃ νὰ
πλησιάσουν περισσότερο τὸ ὑπόστρωμα καὶ ψά μεγιστοαιϊτοιήθεῖ ἡ ἰσχύς τῶν αντίστοικων
δεσμῶν (Σκήμα 177).
A,

Deiue 17. A Meeddeypo unyovcwod erayduevne weocuppoyi¢ (induced fit) 8. Napddeypa

ἀλλαγῆς σχήματος ἐὐζύμου κατότην αλληλετίρασης μὲ τὸ υὐόογρωμα,

Αὐτή ἡ θεωρεία τῆς επαγόμενης προσαρμογής ἐξηγεῖ γιατί ἔνζυμα μττορόύν καὶ κατάλύουν
αντδράσεις σὲ ἕνα ευρύ φάσμα ὑποστρωμάτων. Κάθε υπόστρωμα ἐπάγει ἕνα τϑοληκό σχήμα
τοῦ ἐνεργοῦ κέντρου ὅπου Τροσαρμόζεται τέλεικι καὶ προχωρά ἢ ἀνηὅρασῃ, ἀὐτὸ δέβαια
εἐφόσον ἡ ἀλλαγή αὐτή τοῦ σχήματος τὸν ἐνεργοῦ. κέντρου δεν εἶναι τόσο μεγάλη ὥστε νὰ
εμποῦίζει πλέον τὸν μηχανσμὸ τῆς αντίρασης,
Εδῶ πρέπει νὰ προσθέσουμε ὅτι καὶ τὸ ὑπτόστρωμα ὅεν μένε! αὐαθὲς στὴν εἰταψωγή αὐτής
τῆς «σχημοτοποίησης» τοῦ ἐνεργοῦ κέντρου ἀλλ καθῶς τὸ ἐνζυμ ἀλλάζει σχῆμα ψια τῇ
βελῃστοποίησηῃ, τῆς αλληλεπίδρασης τὸ ἴδια κάνει καὶ τὸ υπτόστρωμα. “Era: Kel τὸ
 Mopany Gappunaleyia (eemenne ~.deyelunie Konpaovdny) - Keotiae 4

υπτόστρωμα. μπόρεί νὰ ἀλλάξει σκήμα

διαμέσσυ περιστροφής τῶν δεσμῶν τοῦ καὶ νὰ
Τητοκτήσει Ui συν κεκριμένη αμόῤφιμσῃ ἡ ΟΥΟΙΩ δεν ἘΝ ΟΙ ἀμανκαστικα καὶ ἢ πὸ σταθερῆ,
Αὐτή ἡ διαδικασία! μιτόρεῖ λοπτόν νὰ ἐξαναγκάσει τὸ υτόστρωμα σὲ μιὰ ἰδανική για τὴν
αὐτίδραση διαμόρφωσῃ καὶ Seouol prope! va αποδυναμωθούν γιὰ τὴν ἐπερχόμενη
διάστιασή τοὺς (ευκσλότερη ἀντίδραση Ξ χαμηλότερη ἐνέργεια evepyorroinane).

Ἢ Οξεοβασική κοτάλυσῃ

Συνήϑως στῆν οξεοβασική κατάλυση συμμετέχει το ἀμινοξύ τστιδίνη wow civor μιὰ ἀσθενής
βάση, Η ἐλεύθερη βάση τῆς Ἰατιδίνης καὶ ἡ πρωτονιωμένη μορφῇ τῆς μπορεῖ εὐκολὰ νὰ
ὑτράρχουν σὲ Ισορροπία Σχήμα 18} κε ἔτσι νὰ λεπουργούνιως μια ἀποθήκη πρωτονίων, δηλ;
ἔχουν τὴν δυνατότητα νὰ δέχονται ἡ να δίνουν πρωτόνισι στὸ μηχανισμό τῆς αντίδρασης,
Αὐτὸ εἶναι πολὺ σημοντικ apod Ta ἐνεργό
κέντρο εἶναι πολλὲς φορές ὑξράφοβο. καὶ
ἐπομένως ἔχε! χαμηλήῇ cuyKévipwon ὑδάτος
ΚΙ ἀκόμη καμηλότεθῆῇ ὀ σδσυγκέντρωσῃ
TrowTovinay.

3. Πυρηνόφιλες opadec

Ὅπως ἔχουμε Te ta cuweléa σεβίνη καὶ κυστείνη ἔχουν πυρηνόφιλους. ἱπτοκαταστάτες

(ὑδροξύλιο καὶ σουλφυδρίλια ἀντίστοιχα. που μιτοροῦν καὶ συμμετέχουν στὸ μηχαψισμό τῆς
αντίδρασης, Αὐτό τὸ ἐτπτυγχάνουν ἀντιᾷρώντας μὲ τὸ υπόστρωμα σχημαϊζοντας ἐνδιάμεσα
τῷ πτοία προσφέρουν ἐναλλακηκή οδό για τῆν ανπδρασῃ απτοφεύγοντας μεταβατικό στάδια
αφηλής εὐέργειασς,

τ τοῦ
stata: mite
᾿ hes Sener

τὸν
&
᾿ BILE P ie cme ip CH

Σχήμα 18. Ὑδρόλυση, πετιδικῶν δεσμῶν οττό τῇ χυμοτρυψίνη.

Πωρόλο Tou ἢ υδροξυλομάδα τῆς σερίνης ὅεν εἰναι ᾿διαίίερα καλό πυρηνόφιλο, συνήθως
᾿πτάρχει μια ᾿στιδίνη στὴν περιοχή ποι καταλύει τὴν ἀν δράσῃ, ὁπὼς για παράδοιγμα στὸ
Σχήμα 18 ὅπου φαίνεται ὁ μηχανίσμός μὲ τὸν σποία ἡ χυματρυψίνῃ υδρολῦει πεπτιδικούς
δεσμούς.
Ἡ παρουσία τῆς σερίνης καθιστά μη-ἀπαραίτητο τὸ νερό στὰ τιρώτα στάδισ τοι μηχανισμού
πράγμα σημαντικὸ ἀφοῦ ἢ) τὸ vepd εἶναι ἀσθενές ταιρηνόφιλο καὶ δύσκολα εἰσχώρεί στὴν
 δορισκή Φαρμακολογίᾳ ὑξημενο σεις ~ Aypeinaic Koupouvdany - Repikare 4

υδρόφοβη περισχή τῶι! ἐνεργοῦ κέντρου καὶ 3} ἀφοῦ εἰσχαιρήσει Βα ἐπρεπτε στα τυφλά νὰ
fips: mv καρβονυλομᾶδα καὶ νὰ τῆν πτροσβάλει, Τὸ ἔνζυμο από τὴν ἄλλη προμηθεύει τὸ ΟΒ]
τῆς σερίνης στὸ σωστό σημείο γία νὰ ανηδράσει μὲ τὸ υπόστρωμα, βέβαιοι το νερὸ τελική Gu
κρειαστεῖ για τὴν υδρόλυση τῆς αἀκυλομάδας ποὺ σωνδέεται μὲ τὸ ὑπόλοιτο τῆς σερίνης,
αλλά ἡ ὑδρόλυσηῃ αὐτή τοῦ ἑστέρα ποῦ ἐκέεὶ σχηματιστεί, εἶναι σαφιῶς τὴ εὐκαλη ατῇὸ Τὴν
υδρόλυση τοῦ πεπτιδικού (αμίδικοῦ) δεσμοῦ. ἱὶ εξάλλου, ἢ υδρδλυσῃ τοῦ πεπτιδικοῦ
δεσμοῦ συνεττάγεται. ὅτε τὸ μισό τοῦ πεπτδίου μπορεῖ νὰ απομακρυνθεί αττὸ τὸ ἐνεργό
κέντρα ἀφήνοντας χώρο νὰ εἰσέλθει ἑνὰ μόβιο νεροῦ.
Παρόμοιος μηχανισμὸς ἐμπλέκετα! καὶ στή. ὄράση tou evgduou ακετιλοχολινεστεράση
κατά τὴν υδράλυσῃ τῶῦ υὑποστρώματός τοῦ δηλ. τῆς ἀκετυλοχολίνης (Σχήμα 20}

Πάνπως εἰναι συνηθισμένη ἡ ὑπαρξη τῆς λεγόμένης «καταλυτικής τριάδας» (561 ἡ Cys, His
καὶ Οἷα ἡ ἀβρὶ στὸ ἐνεργό κέντρο πολλῶν εἐνζύμων πρωτεασῶών ἱπρωτεάσες σερίνης ἤ
᾿ κμστείνης, (Ὁ ρόλος τῶν 561-818: ἡ γθ-}}|8 εἶναι αὐτός ποὺ μόλις πτεριγράφηκε, ew Ta Git fh
ΠᾺΒΡ συγκρατούν συνήθως τὸ υπόστρωμα στὸ ἐνεργό κέντρο με ονικούς δεσμούς],
Ἡ κατανόησῃ tou ἐνζυμικοῦ μηχανισμοῦ βοηθά στον σχεδιασμό ἰσχυρῶν ἀναστολέων,
Γα παράδειγμα, τὴν ανάπτυξη μορίων ποῦ ἀναστέλλουν τὴν ἀκετυλοχολινεστεράσῃ ΓΣΧήμα
24),

Ἕνας ἄλλος τρόπος εἶναι α σκεδιασμός ἐενώσεων τροῦ μοιάζουν μὲ τὸ μεταβατικὸ στάδιο τῆς
καταλυόμενης αὐτίδρασης ἔτσι! ὥστε, νὰ συνδέονται πῆ ᾿σχυρῷ τὸ ἐνζυμο, αὐτό ὅτι τὸ
ὑπόστρωμα ἡ τὰ προῖόν αλλά νὰ παραμένοινν ἄθικτα, αὐτὸ τὴν εὐζυμική ὥράσῃ, Τέτοιες
svar ονομάζοντοι! ἀνάλογα μεταβατκοῦ σταδίου καὶ μποροῦν καὶ ἀνοαύστέλλουν ioxupd
τὸ ἐνζύμο,
Ἕνα εὐδιαφέρου παράδειγμα ἐνὸς τέτοιου ἀνάλοψου μετοβατικοῦ σταδίου εἰναι τὸ φάρμακο
Βιῳθοροουρακίλιο που. χρησιμοποιεῖται στὴν θερατεία καρκῆμων τοῦ δέρματος, μαστοῦ Καὶ
ἡπότος,
Te ἐνζυμοτυτόχος εἶναί ἡ θυμιδυλικῆ σωνθετάσῃ ποὺ καταλύει τὴν μετατβότηη Tou 2’
δεοξυουριδυλικοῦ οξέος ΜΡῚ στὴ S-pwogandmr SenguGupibivn (A TMP) pe τῇ βοήθειαι
τοῦ συνενζύμσοιυι τετραυδροφολικοῦ οξξὸς (ΣΝήμα 2.2),
 Mepunal Deppaneloyia (Dyneubonig - dypducic Monpauvday) « Kegdheno 4

᾿ Ἀντιστρετετά, ποῖς Mrpavinripenid

αν NOA VEC TED OIE Ἐνεῤνό ἐνξύβο, aviTlyoAneerte pacing:
; ey (ACHE)
ns wes & e Ss i
in : age i
οι ΒΕΘΟΌΝΒΠΗΙ Me 7 ,a ait ab

ZL “
Chiostipnemy
ny opt iagdhua) |
ἵ Na & git, τῶι
Se a : a ae
τἀ eeu i ¢
i : . ἐ εὐ cor baag
ἐμροφόβῥ
βάθος ΣΡκαρβόμειθου
ΕΔ i
} or :
' ΓΤ" fot Ἡρολ δ ξ μη,

i
es

{με απροία ἀβοσρπρχηρυκουᾷ

ete SAG

ἐχήμα., 27. δράσῃ, ἀὐπιχολινεστερασικῶν φαρμάκων, We avnomenratg avacroccic. (rug ἢ

νεοστινμίοη ἢ ἀναγέννησῃ τυ ἐνεργοῦ εὐξάμσυ κατότην υδρόλυσης τοῦ καρβαμοὔλιομένου ἐὐζύμοι
ἐπέρχεται oe ἀΐναι ἀσπτά, δἢξ μη-αντστρεπτούς ἀναστολεῖς ἰότπας τὸν ὀργονοφωσφορικό ἐστέρα
Dyflos) φιυσψορυλιιαμένο ἐνέξυμο δεν μπορεῖ νὰ ναψεννηθεί αυθόρμητοι. ΔΕ προσθήκη πραλιδοξίμης
ἔχοῦμε μεταφορά τῆς φωσφορικής ομάδος καὶ ἀναγ
ΜΉ σῇ τοῦ ἐὐζώμου,

&
ἐομιδο δικήν i ie ᾿
abe” ae το σρυβετοσν agg Ἢ ᾿
, a αν
Gy Bee Piτ gy ae
Σχήμα 22. Βιασσύνθεση ὅτ Ὅπως ε εἰς
fav o- TMP,
' Be ἀαξυριβόζην. Aeaurnbomn
ga wapoxtlie : : ον ‘
δ π φθορβοιμιξελιο ὦ ἢ aie

Ta ανάλογο μεταβαπκού σταδίου, dev εἶναι τὸ Βιφθορσουρακίλισ, αὐὐό καθεσυτό αλλά

μετατρέπετῶι στὸ σώμα σε ἕνα φϑορκυμένο ἀνάλογο τοῦ Ζ΄ δεοξιουριδυλικού οξέος πῦὰ ὅτ
συνέχεια συνδέεται! μὲ τὸ ἐνζυμο καὶ τὸ συνένζυμο, σχημαγίξοντας in situ τὸ οὐάλογο
μεταβατκοῦ οταδίου ΓΣχήμα 283). πέχρι εδῷ ἢ διαδικασία ἔχει προχωρήσει κανονικά καὶ τὸ
τετρα θυ δροφολικὸ ἔχε! χη πατίσει ὁμοιοπολικό δεσμό μὲ τὸ σκελέτό τοῦ ομὐρακιλίου διαμέσου
ἐνὸς μεθυλίου (ro ποίσ συνήθως perapépera στὰ ουρακίλιο), Amd chu καὶ πέρα ἢ
διαδικασία ἀρχίζει νὰ μὴν πηγαίνει! ομαλά ἀφοῦ σὲ αὐτό τὸ στάδιο συνήθως κάνεται ἕνα
Trowrdvia αττό τῇ θέσῃ ὅ τοῦ ομροκιλίου,
Τὸ διφϑοροσμυράκίλιο ἔχει αὐτί αὐτοῦ ἀτσμα Εἰ σε αὐτή τῇ θέση κι ἐτοι απτοκλείει τῇ συνξσῃ
τῆς ἀντίδρασης ἀὐού αὐτό, θα απταιτοῦσε τὴν ἀποβολὴ εἐνός θετικά φορτισμένου ἰόντος
φθορίου, Ὡς αἰτοτέλεσμα, ο σκελετός τοῦ φθοροουρακιδίου παραμένει σμοισιτολικά Κ͵Ὶ μῆ-
ἀνησγρεττά δεσμευμένος στὸ ἐνεργὸ Κέντρο, καὶ σταματά ἡ σύνθεσῃ τῆς θυμιδίνης trou ev
συνεχείαι σταμοτα τῇ σύνθεση τοῦ DNA Καὶ τόν πολλατιλοσιασμό πων κυττάρων (Σχήμα 23).

Ν᾿ "
Mop pran, Deg αρμακοχονία ἐὐημενολθξις
th « ἀγγελικῆς Κουρουνβκη!. Kapaa 4

gos :
δ ὡΝ δὲ : oe :
Ἶ pe Ἴ *epatfeewene
; “ἊΣ
geoy a

ᾷ
ΘΗ; ν
a Ἢ BR Evquna

᾿Δεοξυριβόζηίδι
(Ὁ Ὁ φιοσιρσρικό

~ASpopoked
a ee ἐἐπ
“ahd paw
NsKop ᾿ “ : :

oh Ne
i
δεοξυριβόζη 9 ow
Δεοξυριβόζη-05
Σχήμα 29. Ηὶ χρήσῃ τοῦ Βιῳθαροσυροαμβιλίου ὡς ἀναστολέα μεταβατμκοῦ σταδίου

4) LevivGupo (cofactors)

Πολλᾷ ἐνζυμα ἀπαιτούν γιὰ τὴν ἐκτέλεση αντιδράσειωων τὴν παρουσία. πρόσθετων μὴ
πρωτελικῶν οὐσιῶν ποὺ ονομάζοντοι συμιταράψοντες (co-lactors) ἡ συνένζυμοι ΚΟῚ εἶναι
εἴτε ὄντα μετάλλων (rey. Zn). 4 μικρά opyawnd pdopie Gry, NAD’, ΝΑΘΡ Τὰ περισσότερα
συνένζυμα συνδέονται με τονικοὺς δεσμοὺς καὶ ἄλλες μη-σμοιοττολικές ἀλληλετηδράσεις ἐνῶ
ony συυνδέονται σμοισπτολικ ovapdgovTal πρασθετικές ouddec
(ry. FAD, FMN). To ouvéviupo mpoépyevrar awd udarodiadutés βιταμίνες καὶ στὴν οὐσία
εἶναι ἕνα δεύτερα υὑπόστρωμα ποι υττόκειτοι καὶ τὸ ἴδιο σὲ αντίδραση ἰΣχήμα 34). Η
γνώσῃ τοῦ πῶς συνδξεται τὸ συνένζυμο στὸ ἐνζυμο ΕἸ ΤρΕΊΕΙ Τὴ υνοτότητα σχεδιασμοῦ
ψαρμάκων ποῦ νὰ προσσρμόζοντα! στὴν περισχῆ τοὺ ἐνεργοῦ κέντρου ποι κανονικά
καταλαμβάνεται αὐτό τὸ συνένζυμο, Ἐπίσηῃς, παλλοί σναστολείς ἐνζύμων ἀλληλετιῶροῦν (ἦ
αντιδρούν, μὲ αὐτὲς τὶς προσθετικὲς ὁμάδες τῶν εὐζύμων {πιν, ᾿ἀκετυλενικαά παράγονα
avacToAdic MAO}.
My

‘ Is sy Sp M Ba
ENA Mat

Syrue 24, A) To veonvapiio-cdevive-Bivouxheoridia (NAD).

8) To NAD" we ouvevguwa
 Mop Dappaxotoyia (Lancciocic -dyveladg Kaudeuviny) - Kepidarot

H PYGMIZH TON ENZYMON

Πρακτικὰ ὁλὰ τὰ ἐνζυμα ὑπόκειται σὲ αἀλλοστερικές αλλῃλετπδράσεις ποῦ πποροῦν εἴτε va

ἐπάγουν εἴτε να αἀναστείλουν τὴν καταλυτική δράση, Τέτοιου εἴδους ρύθμισῃ ΟΨΦΉΚΟΥΟΤΘΙΖΕΙ
τς τοτηκές συνθήκες ἐντός τοῦ. κοττάρου δηλ. εἶναι ἕνα εἴδος ἐσωτερικοῦ. ἐλέγχου (βλ.
ἀχήμα 14}. Παρὅλα αὐτὰ, πολλά ἔνζυμα μπορούν ἐτήσης νὰ ρυθμιότούν αὐτὸ εξωτερικούς
πωοράγοντες, ξτὴν ουσία, τὰ κύτταρα λαμβάνουν. {μέσ τῶν υποδοχέων τοῦς χημικά
μηνύματα τὸ τὸ περιβάλλον τὸ ὁτοία. προκαλσον ἕναν. καταρράκτη αὐτό μηνύματα εὐτός
τοῦ κυττάρου, Αὐτά στὴ σειρά ἐνεργοιτοισῦν: τελικά μία, κατηγορία ἐνζύμων γνωστῶν ὡς
sivéoes Wowrelveny (ἡ πρωγεήηκές κινάσες, ΟἹ πρωτεληκὲς κινάσες παίζουν. σημαντικό
ρόλο ἐνδοκυταρικά φωσφορυλκώνοντας ἀμινοξέα, ὁπῶς σερίνη, θρεέονήηη ἡ τυροσίνη
ge ἔνζυμα στόχους,
Γιὰ παράδειγμα, ἢ ορμόνη αδρεναλῥῆ εἶναι! ἕνας ἐξωτερικὸς ἀγγελιοφόρας του rrupedorsi
διαδόκικά μηνύματα Τοῦ ἔχουν ὡς αποτέλεσμα τὴν ἐνεργοποίησῃ μιὰς πρωτανικής κινάσης
ποῦ φιμσφορυλμονειί τὸ ἐνζαμο φωσφοαρυλάσηςθ (η αδρανής μορφῇ τῆς φιυσφορυλάσῃςοὐ,
Ἡ φωσφορυλάσηνα ποὺ πιαράγεται ταραμένει! ἐνεργῆ μέχρι τὴν «ποφωσφορυλίωσῃ τῆς στὴν
αδρανή τῆς μορφή (Σχήμα, 25).

τι εξ τ θοῦ
μήναμα:

Σκήμα 285. Ἐξωτερική ρύϑμιση:

τῆς φυσφορυλάσης.οι,

Ζε αὐτήν τὴν περῆττωσῆ φωσφορυλίωση τοῦ ἐνζύμου οὔηγεί σὲ ἐνεργοϊτοίηση αλλά ἀλλα
ἐνζύμα πτόρεῖ νὰ αἀπενεργοιτοιούνται ὅταν φωσφορυλιώνονται. Γαι παράδειγμα, τὸ ἐνζμο
ποὺ καταλύει τῇ συυθεσῃ τοῦ yhuxoyévou awd 1τφριυσφορική γλυκύόζη, ἢ συνθετάσῃ τοῦ
γλυκογόνου, ἀπενερψοπτοιετα! ὅταν φωσφορυλκόνεία! καὶ ενεργοτπαιεῖται ὅταν
αποφισφορυλκώνεται, Η ἀποφοωσφορυλίωσῃ αὐτή ρυθμίξεται αττό τὴν ορμόνη ᾿νσουλίνη,
Η εξωτερική ρύθμιση τῶν ἐνζύμων γίνεταί! συνήθως amd εξωτερικοῦς χημικοὺς
ἀγγελισφόρους Wau ὅὲν εἰσέῤκοντοι στὸ κύτταρο, Τὰ τελευταία χρόνια ἔχε! ἀνακαλυφθεῖ
ὁμῶς μια ἐξαίρεση: τὰ κύτταρα μποροῦν καὶ παρόγουν σξείδιο τοῦ ἀξζώτου (ΝῸ} σύμψωνα μὲ
τῇ σειρά αντιῶράσεων ποῦ φαίνεται στὸ Σχήμα 28. Τὸ σξείδιο τοῦ! αζώτου {ΝΟΣ μπτόρεῖ καὶ
διαχέεται εὐκολα διαμέσου κυτταρικῶν μεμβρανῶν σὲ κύτταρα στόχους, Ἐκεῖ ἐνερψοττοιεί
ἐνζυμὰ ἰγουσνωλικῆ. κυκλάση! ποῦ παράγουν κυκλικὸ GMP amd GTP. To cGMP Sea we
δευτερογενής ἀγγελισφόρος τοῦ ετρηρεάζει ἄλλες ἐνδοκυτταρικὲς ἀντιδράσεις,

eM . Gat τας Ὁ. Het Coa

τῇ cH cH
ore ὩςMe Aeae oly Ce HG oH‘
br, Sol GMs Swill CH;
ae . i . t +
Exfiua 28. H otwdeon tou CH, nope Cy ry ohy
κι he AOPH NaDe* QS NADPHwa ggaane i
οξειδίου τοῦ agwrou: ᾿ “τ ΝΗ cnGeidion09 RADE ΝΗ 4
f Luwienton δ i ie
eat ney WG ays me o
ΝΟ ἫΜ HN” “Nee μμ ὦ
Apryiwier BDOUANTY
Mopunty Dupponoleyia Lqucmpanig ~ dpyedanig Koupoevdays > Kagodate 4

Mie αὐτὴν τῇ διαδικασία τὰ ΝῸ επηρεάζει ποικιλία φυσιολογικιίῶν διαδικασιτῶν oTtiag THV Tean
τοῦ αἴματος, νευρομεταβίβασῃ, μηχανισμούς ανοσσλογικής ἀμυνας κιαὶ Τὸ γνωστά φάρμακο
ψήβογο (σιλδεναφίλη) αποτρέτει τὴν αἰτοικοδόμισῃ tou CGMP a Etat ἐπιμηκύνει %0 σήματ που
ἐπάχθηκε στό ro NO. oes τ

A)

Ῥρηρωσιρορραῖ ξοσνοσίνη
Γ ΤΡῈ νι gee Los
οἶς
Ser 27, A) Evepyorrol non εὐζώμων κυκλάσῆης αὐτό τὸ σξείδιο τοῦ αξώταυ καὶ 8) εἰ δομή τῆς
σι δεναφίλης ΠΙΔΌΓΘ,,

ἸΣΟΕΝΖΥΜΑ

Ta ἔνζυμα ποὺ ἔχουν τεταρτοταγή δομή καὶ απτοτελούνται αὐτό διαφορεηκὲς υτομονάδες͵
μπορούν σὲ διαφορετικαύς. ἱστοὺς, va διαφέρουν στὸ συνδυαῦμά αὐτῶν των
υτιομονάδων, Αὐτές οἱ παραλλαψὲς ὀνομάζονται ἰσοένζομο καὶ ἐν κατ σῦν Τὴν ἰδιὰ
οντίδρασῃ ὀιαφέρουν στὶς rdrqrég rouc. ΕΓ ταυτοποίησῃ. imoev@Guwy Tou ἐκλεκτικά
ανευρίσκοντοι! σὲ ορισμένοιις τστούς ἐτΠ ΤρΕΤΤΕΙ τὸν σχεδιοισμό ἐνζυμικῶν ἀναστολέων ou
εἶνοι! ἐκλεκτικοί για ἕναν ορισμένο ματῶ,
γα παράδεμα τὸ μὴ στεροειδές ἀντιφλεγμονδες φάρμοκο ινδομεθακίνη mou
χρησιμοποιείται yi Τὴ Θερατρεία. φλεγμονοδῶν καταστάσεων ὅπως ρευματοειδοῦὺς
αρθρίτιδας, ἄρα αἀναστέλλοντας τὸ ἐνζυμο κυκλοοξυγονάση, Τὰ ἐνζύμο αὐτὸ ἐμτελέκεται στῇ
Βιοσύνθεσῃ τῶν προσταγλονδρκῶν ou εἶναι ὑπεύθυνες γέκι τὸν πόνο καὶ τῇ φλεγμονή τῆς
ρευματαιιδούς ἀρθρίτιῶας, Ἀναστέλλουτας αὐτὸ τὸ ἐνζυμ μειῶνονται τὰ εὐΐπεδα τῶν
προσταγλανδλπον καὶ τὸ ἀνηίστοιχα συμπτώματα, ΠΠαρλα curd ἡ ἰδομεθακίνη ἀναστέλλει
καὶ τῇ σύνθεο Δ κωφελιμῶν» προσταγλανδρδὼν στὸ γαστρεντερικό καὶ τὰ veppd. Eyei
ανακαλυφψθεῖ ἡ ὑπάρξῃ δύο Ἰσσενξύμων via To ἔνζυμαο τῆς κυκλοοξυγονόσης, τὰ GOX-1 Kat
ΟΌΧΟΖ (ψοϊσοχγοθπαθθ Ἱ καὶ 2} τὰ ὁποία καταλύουν τις ἰδιὲς ἀντιδράσεις, ΟἿΌΝ -Ί εἰναι τοῦ
év@uyla trou εἶμαι ἐνεργό κάτω απὸ φυσιολογικές συνθήκες, Ὡστόσο, ὅτὴ ρευματαειῇ
ἀρθρίπδα y COM-2. tov συνήθως εν! αδρανής, svepyoroimlia Kal προκαλεῖ
ὑπερτταραγωγνή πὴῶν προσταγλανδινῶν ὑτεεύθυνων για τῇ ψλεγμονή.
Ἔτοι ἔχουν. ἀναπτυχθεῖ φάρμακα (τὰ οἱ
«axoéipiregs) trou sivat txhextied yo To COR-2
ἐσοένζυμο ἐτσὶ ὥστε νὰ ελαττώνετα!ι! ἡ σύνθεσῃ μόνο A IL em
. ᾿ siege eee πω αὶ
τῶν ἀφλεγμονωδώνον προσταγλανδινιῦν, a ἜΝ

Σχήμα 285. ἢ: δομή τῆς υδομεθεκίνης.

Ever and τὸ ἐνζυμα υπεύθυνα για τὸ μεταβολισμὰ σημαντικῶν νευρομεταβιβαστιον ὁτίως τῆς
ντοπαμίνης, τῆς νοραδρεναλίνης καὶ σεροτονίνης εἶναι! ἡ yovoapivofeddon (MAO) Trou
 Mopiny Dappenxaloyie (Caneniveg - dyelinic Konndovday ~ Keadieaa 4

ὑπάρχει σὲ G00 ioevuuines popwes, MAO-A «ot MAO-B. Ta toogvdupa aur sxtsAolly Τὴν
ἴδια. αντίδραση ἰοξειδωτκῆ arrayivewcn) ue roy iio pnyaverud aAAd Siagépouy omy
EKACKTIRGTATO yi. TO ὑπόστρωμα, στὴν κατανομή τοὺς στοὺς στοὺς καθώς καὶ στὴν
προποταγή τοὺς δομή, ἢ ΜΑΌ ἃ εἶναι ἐκλεκτική για τὴν νοροαδρεναλίνη Καὶ σεροτοννη Kc
αναστολεῖς τῆς ὅρουν ὡς ἀντικαταθληπτικά, εὐῷ οἱ «8. εἶναι ἐκλέκτική για τὴν ντοτταμίνη
καὶ σναστολείς τῆς ὁπὼς ἢ σελενλίνῃ χορηγοῦντοι! ye L-Dopa omy aedéve rou Parkinson
(η αναστολὴ τῆς Δ2.8 τρροστατεύξι τὸ μεταβολισμὸ τῆς L-Dopa).

ΚΙΝΗΤΙΚΗ ἘΝΦΎΜΩΝ ΓΊΑ ΤῊ ΜΕΛΕΤΗ ANAEZTOABOMN

Μμελέτες κρηγπκῆς ἐνζύμων ἔνα νατερα χρήσιμες στὴν ἐκτίμησῃ διοτήτων ἀναστολέων
ὅπίς, γα. παρόδενμα, ἂν τρρόκριται γα συναφψωνιατικό, ἤἦ μη, ανασταλέα;
H eliowen Michaelis-Menten σναφέρετοι σὲ ἔνζυμα (ΕἸ ποῦ συνδξονται μὲ γὼ υἱτόστρωμά
τοὺς (5} προς σχηματισμὸ συμπλόκου ἐνξύμου-υτασστρώμοατος {Ξ8} τὸ σττοίο ἐπε διίσταται
πόλι πρὸς Ε καὶ ὃ ἡ προχώρεϊ στὸ σκημαπαμό τρροϊόντος (ΡῈ) ποῦ θεώρείτοι μὴ σντιστρεπτή
διαδικασία;

E+$= Est p
omtau ky Ky ky elvan or oTaGepic ταχύτητας τῶν αντίστοιχυν ἀντιδράσειων.

Ἐκήμα 99. Καμπύλη Michaelis-Menten: erlépaon me cuynévipwong rou urrectpauaros (8] (uM) omy
τατον τῆς εὐζυμικῆς aveiGpaene (uMimLémin}.

To διάγραμμα τῆς ταχύτητας τῆς ενζυμικής αντίδρασης ν᾿ σὲ σχέσῃ μὲ τῇ συγκέντρωση τοῦ

ὑποστρύματος [9] (ξχήμοι 329} δίνει! μὲ καομπτύλη ποὺ εἶναι! ορθογάληα ὑτερβολῇ,
Αὐτὰ αὐτὴν τὴν καμττύλη βλέιπτουμε ὅτι σε χαμηλὲς συγκεντρώσεις ιτοστρώματος [8] ἢ
ταχύτητα. τῆς ἀντρασηῃς αὐξάνεται σκεεδόν αυσλόνψικά με τὴν συγκέειφρση τὸυ
ὑποστρώματος, ἐγὼ σὲ μεγάλες συγκευτρώσεις ἡ ταχύτητα ρὴ νεται σχεδόν ταθερή Koo
πλησιάζει μία μέγιστη “Gfmax) wou ΕἸΜΟΙ Καὶ ἀνεξάρτητη τῆς συνκέντρωσης ἰσυγκέντρωση
κοῤεσμοῦ) τοῦ υὑποστρώματος, Στὴν περίπταισῃ αὐτή ὑπάρχει περισσότερα, ὑπόστρωμα
διαθέσιμο αὐτὸ OT ἐνεργὰ κέντρα ἐνζύμων οὐτότε αύξηση, τοῦ ὑποστρώμοτος ἔχει μικρή
ἐπ ραση,

48
Mogren Φαρμακολαγία ἐξημενύδεης «ἀγγελικῆς ἐκουρουνόπην εκ ψώλιαδο ἡ

H e€icwon Micheells-Menten (1) Trou ΠΕΡΙ σάφει τὴν Καμπτόλη Tou Σχήμοτος 29. συνδέει Τὴν
τορκύτητα τῆς ἀνηδρασηῃς (Ὁ μὲ τὴν συγκέντροσῃ τυ υἱροστρίώματος [8].

(1)

H Vmax: civern yew ταχύτητο τῆς aviSpaane evQuuou-wmoatpauaroc, ermuyxdvetal os

συνθήκες καρεσμοῦ καὶ εἶναι μια σταθερά ποὺ χαρακτηρίζει τσ. ἑκάστοτε ζεῦγος ἐνζύμου-
ὑποστρώμοτος.
H Ky cnn σταθερά Michaelis trou τσοῦται μὲ τὸ ἀὐψα εκ, δηλαδή μὲ τῇ σταθερή
διάστασης τοῦ συμπλόκου ΕΒ καὶ ἐπομένως prog Gelyvel To Babys cuyyeveiag trou ἔχει τὸ
ἐνζυμὸ πρὸς τὸ υπόστρωμα tou. Miropel va opiotel σαν ἢ συγκέντρίωσῃ τὸς ὑποστρματος
ὅιακ ἢ ταχύτητα τῆς ἐνζιρμκῆς ἀφίρασης εἰναι ἢ μισῇ τῆς μέψίστης δηλαδῆς

τς ΤΕΙ͂
Ἐπ >» Ky =[S] £2)

Ἐάν τροποιτοιήσουμε tay cflowor, (1) tay Michaelis-Menten (ing ὀρθογώνιας ὑπερβολήκζ)
καὶ πάρουμε τὴν avilotpo@d τῆς, παίρνουμε μια μορφή (3} γνωστή σαν εξίσωση τοῦ
διπλοῦ αντιστρόφου, ποὺ δίνει σὲ γρόφημα ἐὐυθεία yoo (yodenua Taw Lineweaver-
Βμνκ). ΕῚ καμπύλη αὐτή περιγράφει τὴν εἐτίᾶρασῃ τῆς συγκεντρώσης τοὺ ὑποστρώματος
omy Ταχύτητα τῆς ἐνζυμικής ἀντίδρασης δίνοντας τὴ μεταβολή τοῦ λόγου ΤΔ σε συνάρτηση
rou TIS] Ady τῆς γραμμικής σχέσης ποὺ προκύπτει διευκολύνεται ὁ προσδιαρισμός τῶν
Rig Kol Viriax.
{ 1 Κι Ki |
Vv Vinex να [5] 4)
ἐξ σασηι τῆς μορφῆς ον a ἃ ἐς 8x}

ἧς 4
¥ ω

ν ΄
a "
ae
» ar
ae
a

[8]
Σχήμα 30, Γραμμικὴ ἀχέσῃ τῆς συγεέντρσης ὑποστρώματος. Καὶ τῆς ταχύτητος. Τῆς ἐνζυμικής
aviiouans Kat Lineweaver-Burk.

ae
 Momany Duppaxo,eyia yvenmens = Ayyetiede Kangoovdion - Kopihaw 4

Ta ypcxpryara Lineweaver-Burk (Qua 30 καὶ 51] χρησιμοιτοισύνται ἐκτενῶς για τὴν

διευκρίνιση συναγοωνιστεκοσν Καὶ μηρσυνανωνιστκοῶν αἀναστολέχαν {ΡῈ} (ἢ ΧΡήΘΗ τοὺς αὐτή
ἐφαρμόζετου μόνο σὲ ἐνζυμα ποὺ dey υπόκεθαι σὲ ἀλλοστερικό ἐλέγχο).

E+S =ca ay
ES——> Pp
“ἢ Κι Ky {i
Εἰ ESI

arouuiy : SiGe ων
ΡΠ ΤΟ ΡΟ Ceca τ

ity, Verna
Ban aud deer pt 4

PTE
ἀφοστολῥρης Coven
apa tanbany,

Bier ers ee bea Vinee

δι ον τ τι} μεπκύναντοι μὲς ἘΪ

Σχήμα 931. ΔΙάΚΡΙΤΗ σοναγινστικοῦ αὐτὰ μηςσυναγωνιστικό Καὶ ἀσυναγωφόστικό avadtmAca (i) με Τῇ
υρήση γραφημάτων τῶν Lineweaver-Burk,

Εἰ ταχύτητα τῆς ἀντίδρασης μετρεῖται σὲ σχέσῃ μὲ αυξανόμενη συγκέντρωση υποστρώμοτος

παρουσία ἡ airoucla tou ἀνασταλέξα (ἢ, Στὴν περηπττωση συναγωνισντίκής ἀνατολῆς ἢ
Vinax Gey ernpeditercn (rn eugeia tépvel oro Mi onpeia tov ἄξονα τῶν γ] φανερώνοντας ὁ ὃ
ἀναστολέος KOL To ᾿πτόστρωμα συνασγουνίζοντοι γι τὸ ἰδία. ἐνεργό κέντρο καὶ εὐπτομένως
αὐὔξηση τῆς συγκέντρωσης τοῦ ὑπτοστρώματος θα ὑπερνικήσει τὴν ἀναστολή. Η αὐξηση Ἰῆης
κλίσης τῆς εὐθείας παρουσία αναστολέα δείχυει πόσο ᾿σχυρᾷ συνδέεται ὁ ἀναυστολέας μὲ τὸ
ἐνζυμα.
Στὴν περίπτωσῃ τῆς μη-συναγωνιστικής (non competitive) αναστολῆς ἡ εὐθεῖα τέμνει στὸ
ἰδιὸ σημείο τὸν ἄξονα τῶν Χ δηλαδή δεν ἐπηρεάζεται! η Κῷ αλλά διαφοροτοιείται ἢ κλίση καὶ
Ee,
 Mopiaxy Dapnowokoyia (Capenberic - dpyeiacic Kandcovminy - Kiepahuno 4

τὰ onpuelo τομῆς μὲ τὸν ἄξονα τῶν y, δηλ, ἐχοῦμὲ μείωσῃ τῆς μέγιστης ταχύτητας τῆς
quTidpacng (Vmax).
TéAOS, CTNY TEPITTWOT, INS. moUVeErywvIeTIKAS (uncompetitive) avaoToArs, OnA. dtav ὦ
quvacrokéac συνδέεται! μόνο στὸ σύμπλοκο εὐζύμουπτοστρώματος (ΕΞῚ καὶ ὄχι στὸ
ἐλεύθερὼ ἐνζυμὸ {ΕἸ ἔχουμε μεξωσῃ τόσο τῆς Ky Ooo Ker THG Vmax.

ΦΑΡΙΗΝΑΚΕΎΤΙΚΕΣ ΕΦΑΡΙΒΟΓΈῈΣ ΤΩΝ ἈΝΑΣΤΟΛΕΩΝ ENZYMON

Ἵν. Αναστολεὶς ἐνζύμων ἐνοντι πκραορνανισμῶν

Egécov éva évupo εἶναι κρίσιμο yi aver μικροσργανισμό τότε. ἢ αναστολή τοῦ σαφιὼς Ga
σκοτώσει ἡ θα ἐμττοῦίσει! τὴν ανάπτοξή τοῦς Στὴν Savi τεερττση, τὸ ἐν ο Trou Ga
emaAcyel Ga εἰναι κάποιο Trou Sev αἀνευρίσκεται! στον ξενιστή, γεγονός ποὺ συμβαΐνει! συχνά
λόφῳ τῆς σημαυτκῆς διαφοράς στὴ βιοχημεία τῶν βακτηριακιίών καὶ κυττάρων τυ ξενιστή.
Παράλο αὐτὰ, εἰναι ἐπίσης δυνατό νὰ ἐτιλεγούν. ἐνζυμα ποὺ ἀνευρίσκοντοα! καὶ στὰ
Ββακτηρίακά καὶ στὰ κύτταρα των θηλαστικιῶν ἀρκεί τὰ αντίστοιχα ἐνζώμα νὰ ἔχουν σημαντικές
διαφορές μεταξύ τοὺς. Αὐτὰ εἰναι! συνήθως τιθανό ἀφοῦ, παρόλο πὸ πραήῤλθον αὐτό μια
Kor apyiyoun mooreivn, ἐχοῦν ἐξεῤλιχθεῖ καὶ μεταλλόχθεί ξέχι ριον. κατὰ tr διάρκεια
ἐκατομμρυρίων ἐρόψων, Αναγνωρίζοντας αὐτές τς διαφορές τὶς ἐκμεταλλευόμαστε για ΤῸΥ
ὀχεέδιασμό φαρμάκων ποὺ ὄρουν ἐκλεκτικά evavriaw nov βακτηριακῶν εὐζύμον, ἜΤΟΙ
avaoToAgic ἐνζύμων πὼς τὰ σουλφοναμίδια, οἱ πενειλλίνες καὶ οἱ κεφαλοσπορίψες
ἔχουν χρησιμόποιηθε! μὲ εξ ροτκή ἐππία στὸν ἀψώνα ἐναντίον μικροβιάκῶν ἀσιμώξεων,

ἃ, Ἐνζυμικοῖ ἀναστολείς ἐναντίον ὧν

Ενζυμικοί αναστολείς ὁπώς Τὰ ἀντίκα φάρμακα ἀκυκλοβίρη γιὰ τῶν ἔρττητα, ΚΟΊ ἢ
ξιδοβουδίνη ἰαζιδοθυμιδίμ ἡ ΑΣΤῚ γιὰ τὸν Ηἰν éyouy yoroworroinGel emmuyuig oTov
αγώνα ἐναντίον ἀφημώξεων αὐτό τούς,

3. Ενζυμικοῖ ἀνασταλεῖς ἐναντίων ἐνζύμων τοῦ αἀνθρύστοι

Γαραδείγματα πολά σημαπικῶν φαρμάκων ποὺ Gpouv evaviiov εἐνζύμων τοὺ ἰδίου τοῦ
avGounnvou opyawoyou palvovTa otoy MUvaxe 1.
βέβαιο ἡ ἔρευνα συνεχίζεται για νέασυς αναστοῤείς ἐνζύμιων ἰδιαίτερα αἀνοαιστολέξίυν trou chan
εκλεκτικοί γιὰ κάτποιν συγκεκριμένο ἰσοέυζυμο ἡ γα κάποιο πρόσφατα ἀνακαλθιρθέν ἐνζύμο,
“Tice παράδειγμα γίνεται ἔρευνα γκὶ αὐαστολξίς τοῦ ᾿Ἰσοενζῦμου GOX-2, yla μεσοκυττάριες
{πιαϊχὶ μεταλλοπριτεῖνάσες (αντισρθρηικὰ φάρμακα), γιὰ ἀριματάσες {αὐτεκαρκινηκά)
καὶ ψια τὶς κασττεάσες (οθδόθδειθε), Τὰ τελευταία αὐτά ἔνζυμα ἐμπλέκονται σὲ διαδικασίες
ποογραμματισμέναιυ κυτταρικοῦ Θανάτου (ἀπό ΟἿ} καὶ ἐπομένως ἀναστολή τοὺς μπορεῖ
wa ἔχε! trocar στὴ θερατιεία πὶχ. ἀσθενῶν trou ἔχσυν ὑπταστεί ἐγκεψφαλικά ἡ
κρανισεγκεφαλική κἀκισῃ.

el
 Mapua Oappanalertu ξηρὴ — deselect: Loqoouvin) ~ Keod aw 4

Mivexasg 1. Mapedelara φαρμάκων (ανοιστολέων! καὶ τῶν εὐζύμων ὁτάνιον τοὺς,

| Neoonypivy ἀκετυλοχολοιστεράσῃ Θεραπεῖα βαριάς pucedevemc

Opyavequeaeopmoi caréges Ακετωλοχολιν
ΘΟ, Ρ ὍΤΙ Θεροπεία βαριάς μυ αθένειας,
γνλαυκώμῶτος Καὶ νόσθυ
Alzheimer
Βιβαστ
νη SOANEgTEOO
ON Srogireia véooy Alcheimer
Agitipivy κυκλοοξυγονάσῃ Ἀντιρλεγμονώδες
KorrronpiknyEvakanpily Ἐνζομο μετατρετγηκῷ τῆς ᾿ἀνταστερτασικό,
Ἀνγειατεναίνης
Σηβαστατίνηι ἀναγωγψάση του ἩΙΡΟΘΑ, Metwor enrreguv
χοληστερόλης
ἐῥεσυτραμίνἢ ἱπονοαμινοξειδάσῃ Ἀνπκοταβληπτικὸ
ἈΧΩΡΨΌΛΒΗΝ Moveapivotadaen A ἀντπκαταθιητηικό,
Σελενιλίψῃ Moveauneéndder 8 Θεραπεῖα ΘΕ
ΚΠ 96} 8
Mesorpelam Διοδροφαλικὴ aveywydor Αμπκαρῤιανικά
Τριμεθοτρίμη δι δροφολική ἀναψωψόση ἀντκαρεθκῷ
δεφΘοροσυρακίλιο Θυμιδυλική σωνθετάση Αὐτπικαρκοἠκα
Ἀλλοιτεσυρινόλῃ Ξανθινοξειδάση Θεραπεία ουρικῆς ἀρθρίτδας
aiGofoudivy (AZT) AvGoTpoon peTtaypapdan Separicia AIDS
EouvaBion lV ewredor Scoarsia AIDS
ἰνδιψαβίρῃ SIV πρωτεύση Sesancia AIDS
Ἀκυκλοβίρη Tokwuesden Tou DNA Separela connra
appv reiira AfrokapGoguAdan ing dopa Seporeia vooou tou Parkinson
Rod7-0960 KareyoAn)-O- Gepatela vogou tow Parkingon
μεθυλοτρανσφεράσῃ
Ομένροζόλη ΗΚ ΑΤΡάρη ἀντλίας πρωτονίον Separiia ξλκους
ἀκετοζολαμίομα Καρβουκή ἀνυδράσῃ Arouanimed
ἀιλεοῦτίν S-Anroguyovdon ρα σθματικὸ
Sop Duppowokesia Sonpenbosig - Ayysmenc Koupaewien) ~ Kepiae 3

KE@AAAIO 5

APATH GAPMAKON TE YNOAQKAEIL

0 POAOL TOY YHOAOAEA

ἕνας ἄλλος. μεγάλος στόχος τὼν φαρμάκων ἐκτὸς αττὸ τὰ évQuue elven ΚΑΊ οἱ υἡτοδοχείς,
᾿Ανάμεσα στὰ πὸ σημαντικά φάρμακα, ποὺ Ἀρησιμοτιοιούνται για τῇ θεραπεία παθολοψγικῶν
καταστάσεων ὀττως ἢ νόσος tou Parkinson, xaTda@\npn, woxeen, καρδιακή ἀνετάρκεια,
ἄσθμα καὶ πόνος, εἶναι φάρμακα ποὺ αλληλετηδροὺν μὲ υποδοχείς. Ὑπολογίζεται ὅτι ττάνω
απὸ δ" τῶν φαρμάκων ποὺ κυκλοφοραῦν ἄσουν σὲ καττοιο ποζοχέσ, ἂς ὅσύμε ἈΟΠΤΟΝ ΤΊ
elven of uTrodayeic Kal Trot 1 λειτουργία τοῦς,
Τὰ κύττάρα πολύπλοκων opyovicuiey GTmuc Tou avEpwirou, ov καὶ σνεξάρτητα, ΤΡΕΤΙΕΕ νῸ
επικοινωνούν μὲ τὰ γειτονικα τοὺς ἐτα! ὥστε, ὁ ὀρψανισμός να λειτουργεῖ κατά συντονισμένο
κι ελεγχύμενο τρόπο:
© éAeyyor καὶ ἢ ἐπικοινινία ἔρχονται
κυρίως ἀπτό τῶν ἐγκέφαλο Καὶ To vuTiOlO
μυελό (ΚΗΣῚ πὸῦ λαμβάνει! καὶ στέλψε!
μηνύματα διαμέσου εἔνὐός ξκτενούς
Ῥρορορατοηηκοι
δικτύου νευβώνων {Σχήμα 1), Τὸ μήνυμα
[2
ΠΩ]ΣΝ
SCRA MSHS
|
aK
| Ὁ 11 Siler pate
ae, Raueg capittiantion
εἶναι. ἕνας πλεκτρικὸς παλμὸς trou
ϊ ταξιδεύει κατά μήκος rou νευρικοῦ
κυττάρου πρὸς τὸν στόκα το ΕἸΝῸΙ Εἴτε
ξωροφαβοανερὶ εαρερας Ὁ
faahabe eegimods | |
ΐ heen wey. éva μυϊκό κύτταρο ἦ κάποιος ἀλλος
τ εὐρουσρατανἐ ρξξφος νευριῶνας, Ὅμως, τὰ νευρικά κύτταρα ὃὲν
συνδέοντο! ἀπευθείας μὲ τὰ κύτταρα
στόχους αλλά. αἀπέχουν μεταξα τοὺς μια
Bicnedigeilien: σαπτειροελάχιστη αἀπόστασῃ {ένα χάσμα
fhazcdopoabemet ἢ _ περῆτου 100A) my omroia δὲν μιτορεί νὰ
espe i ὡς ἢ es μ “
δ σσσσαστο Chagas: -" a et,
ica apengtt ἘΩ͂Ν
:
ce Smtr
a ὩΣ ὑπερπηδήσει α πλεκτρικός παλμὸς,
ie

Σχήμα Ἰ Τὰ κεντρικὸ {κοι τεριρερικό) νευρικὸ

οὐῤτῆμα [AC=oKETuAgyoAivn, MAjvapadpevadlvn).

Ero πρέπει νὰ ὑπάρξει! eva

τρόπος μετάδοσης Ττῶῦ μηνύματος
διαμέσον. τοῦ Ὁ τ Ικοῦ
χάσματος, Αὐτὸς α τρόπος εἶναι μὲ
τὴν απελευθέρωωσῃ ενὸς χημικοῦ
μεταβιβαστή {ψευρομετα βοστῆ,
αὐτὸ τὸ veupikd κύττάβο,

τἰριρόνεοις ὁ

ἔχήμα 2 Δρόση νευρομεταβιβαστῶν,

 Mopiant ἰΘϑαρμακολογία {Ξημειώσεις « Avyekucig Maopowann)~ Kepahaw 4

Ὅταν απελευθερίυθεί α νευρο-μεταβιβαστῆς διανέεται σῖο χάσμα πρὸς τὸ κύτταιροιστώνο

ὅπου σῳυδέετο! καὶ ἀλληλεπιδρᾷ μὲ μιὰ εἰδική πρωτείνη (τὸν υὑποδοχέα) ποὺ ΕἾΝΑΙ
τοακτοιτοιημένη στὴν Κυτταρικὴ μεμβράνη,
Αὐτή ἢ διαδικασία τῆς αὐληλεπίδρασης οὔηγεί σε. σειρά δέμτερογενίῶν ἐπιδράσειων ὅτὸ
κυτταρσιστόχο ποῦ ἔχουν ὡς ὑπτοτέλεσμα εἴτε Tay por Ιόνήων διαμέσου τῆς κυτταρικής
μεμβράνης εἴτε τὴν εὐεργοποίησῃ (ἡ απενεσγοιτοίηση) ἐνδακυτταρικῶν εἐνζύμων. Ετσὶ
προκαλεῖται μία βιολογική αἰτόκριση ἀπὼς ἢ συστολή ενός μυϊκοῦ κυτάρου ἡ ἢ
μὲ ρνογίοίησῃ τοῦ μεταβολισμοῦ ἀπταρν οξέων ἐνὸς ἀπτοκυττάρου.
28 πρώτη φάσῃ θὰ ἄσύμε πῶς στὸ σύστημα αὐτὸ τῆς ἐτπικοινωνίας ποῦ βασίξζεται σὲ ἐνὰ
χημικό μετα βιβαστή μιτορεῖ να ἐτιδράσει ἕνα ἀλλ χημικό μόριο (τὸ φάρμακο).

ΝΕΥΡΟΜΕΤΑΒΙΒΑΣΤΕΣ ΚΑῚ ΟΡΟΝΜΕΣ

ἃς δούμε Ἢ εἶναι! οἱ μεταβιβαστές;

Ὑπάρχει μεγάλη πτοικιλία μεταβιβαστῶν τοῦ ττοϊκίλουν
σημαντικα omy dour καὶ πολυπτλσκότητα, ἠερικοῖ νευρομεταβιβοστές εἰναι! airAol ai dour
ἅπως οἱ μονοσμνες. {πτχ. ἀκετυλοχολίνη, νοραδρεναλίνη, ντοτταμίνη, cepotovivn) ἢ τὰ
apwotta (ry. GABA ὅηλ, γιαμινοβουτυρικά ὀξύ, γλουταμμηκό σξύ, γλυκίνη} ἐνῷ ἀκόμα Καὶ
τὸ ἰόν ἀσβεστίου μπορεῖ νὰ ὅρα ὡς χημικὸς μεταβιβαστής, Αλλοὶ χημικοῖ μεταβιβαστές εἶναι
πῖῷ πολύπλοκοι στὴ δσμή ὅτκος λητίδια {πτ|χ. πιροσταγλονδίνες!, πουρίνες στιν, αδεένοσίνη,
ATP) νευροτετετία (εν δορῳίνες καὶ ἐγκεφαλίνες, trenmdixéc oppdoveg fry. γγειοτενοίνη,
ὥραδυκινη} ἀκόμη Καὶ ἐνώμα {π|χ. ΒρΟμβίνη).

ἡ ὉΜ
a
if
ἐὺς et HOA
ἃ Γ μῆς
i
“Ὡς vt “Cr
i a
| AS
any srommuten ‘ ,
ἀκενυλονολθοη Ra
Rati νορσδρένολῥιη,
ReMe gOpevakivey ΠῚ rae aeaiiaill
are Ginys
atte ΥΘΌΕ ity
a ea ἘΝῚ aa
Sy φαμδβουτανοίκοι οὲὦ Γ᾿
GAREY HABA) δῶρ
AGU ringed 20

Σχήμο 3, Παραδείνματα νευβομεταδιβαστῶν αὐλῆς ὅσμής,

ἕνας νευρώνας γενικά σπελευθερώνει! ἕνα τύπτο νευρομεταβιβοστή καὶ α ὑποδοχέοις τοῦ τὸν
ἀναμένει! στὸ κΚύτταρο στόχο εἰνοι εἰδικός για αὐτὸν τὸν μεταβιβαστή παρόλο ποῦ αὐτὸ ὅς
ΟἩμαΐνει ὅτι τὸ κὐτταρο-στόχος ἔχει μόνο ἑνὰ Tire uTrodoyéed.
Κύθϑε κυτταροτστόχος ἔχει μεγάλο αριϑμό νευρώνων ποῦ ἐτπκοινώνοῦν με αὐτὸ ΟἹ Οτταίοι δὲν
χρησιμοποισὺν ὅλοι τὸν ἰόα, νευρομεταβιβαστή καὶ ἐτραμένωις τὸ κύπαρο στόζος θα ἐγξι
ἄλλου τύπου ὑποϑοχείς για αὐτούς τοὺς νευρομεταβιβαστές.
Ἔχει ἐπίσης καὶ υποδοχείς για μηνύμοτα ἀπό χημικούς μεταβιβαστές ποὺ Siaviouy
μεγαλύτερες αἸτοστάσεις για να φτάσουν ἐκεῖ ὀττως εἶναι! οἱ ορμόψες ποῦ απελευθερίώνψονται
στὴν κυκλοφορία τοῦ αἵματος ἀγτό διάφοροις ἐνδοκρινεῖς αδένες τοῦ σιύματος,
HoT ψρωστή, ρμόνη εἶν! ἢ αἀδρεναλνη ποὺ απελευθερώνετο! αὐτό τὸν μυελό τῶν
emivegpiiiuw στὴν. κυκλοφορία τοῦ αἰματος ὁταν λαμβάνει χῶρα κίνδυνος ἡ ἄσκηση, ΚαῚ

ot
Mapua Ouppaseboyia (Lnpeuneg - Aypckinis Kaupouvinn) ~ Kapakine 5

μεταφέρεται σὲ διάφορα σημεῖα τοῦ σώματος προετοιμάζοντάς τὸ για διαστήρηση τῆς

ομοιόστασής τοῦ (ἔντονη ἀσκηση |

: πἰλοοψορονἡ
: ταπομεταβηβαστες

Σχῆμα 4. Κὐτταρα-στόχος trou

ὐἰμάτωσῃ
τῳ ρα:
περιέχει! ὑὑτοὔδοχείς εἰδικοίις γι κάθε
τῶπτο μεταβιβαστή,

Παρόλο ποι οἱ ορμόνες και οι νευρομεταβιβαστές μποροῦν νὰ διακριθοῦύν μεταξό τοὺς αὐτὸ
τὴν διαδρομή ποῦ ἀκολουθοῦν Καὶ αὐτὸ τὸν τρόπο τῆς αἀπελευθέρωσής τοὺς, ἡ ὅράσῃ τοὺς
εἶναι ἴδια ὅταν φτάσουν τὸν στόχα τοὺς. [ἔστ οἱ δύο chAnkemdpodv pe tov υποῦσχέσ drrou
λαμβάνεται ἕνα μήνυμα στὸ πτοία τὸ κύτταρο ἀντοπτοκρίνεται πτροσαρμόξζοντας καταλληλᾷ
τὴν ἐσυπερική τοῦ χημεία με. αὐτοτέλεσμα τὴν βιαλογική αἸτόκριση,
για τὴν φυσισλογικὴ λεπουργία. τοῦ ἀανθρώτπινου οργανισμοῦ ἡ εἐπικοινωνία εἰναι! σαφῶς
μέγάλης σημασίας καὶ ὅταν. αὐτή διαταράσσεται. οὔηγεί σε παϑήσεις. ἀἴτως. κατάθλημη,
καρδιακά προβλήματα, σχιζοφρένεια, μυϊκή κόττωσῃ KAT.
Τι μπορεῖ νὰ διαταράξει αὐτὴν τὴν ἐτπικοπλωνία; Πρόβλημα προκύπτει ὅταν ἀτιελευθερώνεται
μεγάλη ποσότητα μεταβιβαστῶν ote τὰ κύτταρὸ στόχος αὐπερλειτουρνεῖ», Ἀντίθετα, ὁΤῸΝ
σαπελευθερώνεται πολύ μικρή ποσότητα μεταβιβαστόλι τὸ κὐτταρο-στόχος μπορεῖ νὰ. μὴν
αὐτιᾷράσει, ΣΕ αὐτὸ τὸ σημεία μποροῦν τὰ φάρμακα va ετηδράσουν εἴτε ἐμποδίζοντας τοὺς
ὑποδοχεῖς. νὰ αλληλεπιδράσουν μὲ τοὺς φυσισλογικοὺς μεταβιβαστές όταν uTrdpyxel
ὑπερβολικά πλεόνασμα μεταβιβασπτῶνν εἴτε ὥρώντας ὡς υποκατάστατα μεταβιβαστῶν (ὅταν
ἐπτάρχει ἐλλείψη τῶν φυσιολοψικιίῶν μεταβιβαστῶν). Φάρμακα τῆς πρώτης κατηγορίας εἶναι
γαυστά ὡς ἀνταψυστές eve) τῆς δεύτερης ὡς ἀγψινιστές,
τί καθορίζει ὅμως av ἕνα φάρμακο εἶναι! ἀψωνιστής ἡ ἀνταγωνίστής καὶ τως μπτορσύμε νὰ
προβλέψουμε ἂν ἕνα νέσ φάρμακο Sa εἶναι τὸ ἕνα ἡ τὸ ἄλλο; Γιὰ νὰ αἰταντήσουμε θα ἸΤΡΕΊΤΕΙ
νὰ ἐμβαθύνουμε σε μοριοικὸ ἐπτεδο καὶ νὰ δοίη!ε Ὁ γίνεται ὅταν ἐνὰ μόριο (IX. φάρμακο) ἡ
ἕνας. νευρομετοιβιβαστής αλληλετηρά μὲ ἕναν urrodoyéa. ἃς κοιτάξουμε Ἰτρῶτα, ἩΓ ὙΙΜΕΤΟΙ
ὅταν ἕνας φυσισλογικός μεταβιβαστής (ψευρομεταβιβαστῆς ἡ ορμόνη) σλληλετπδρά μὲ Τὸν
υὐτοδοχέσ Tou. τ ᾿

Ol YMOAOXEIE KAI NOE AANBANETAI TO MHNYMA

© unodexyéad chon iva épio τρρωτείνης τοποθετημένος μέσα στη κουτταρική μεμβράνη μὲ
τμήμα τῆς δομής τοῦ νὰ βρίσκεται στὴν εξωτερική ΚΙ ἑνὰ ἀλλὸ στὴν ἐσωτερική ἐπεράνεια τοῦ
κυττάροι, Η ἐπιφάνεια τῆς πρωτείνης εἶναι πολύπλοκοι: σχήμοτος. μὲ. κοιλότητες Καὶ
οῆήνματα ἐνὼ κάπου ἀνάμεσα σε αὐτὴν τὴν πολυπλοκὴ δομή ὑπόρχει! μα περιοχή μὲ τὸ
κατάλληλο σχήμα ὥστε νὰ ὄεχθεί τὸν εἰσερχόμενο, μεταβιβαστή, Αὐτή ἡ. περιοχή civer
γιπυστή ὡς ἡ περιοχή τρρόσδεσης (δήγοίπα site) Kal cival ἢ οὐυτίστοιἢ περιοχὴ τοῦ ἐνεργοῦ
κέντρου τῶν ἐγζύμων.
Οἵάαν ἐνὰς μεταβιβαστής προσαρμοστεί σε αὐτή τὴν περιοχή αἐνεργοττοιείν τὸ μόριο τοῦ
υὑπτοδοχέα ποῦ ἀσμβάνει ἔτσι ἔνα μήνυμα, δα σημοτικὴ διοφαρα ὁρίος μεταζὸ εὐ μὴν ΚΟῚ
ie
ἄν
 Ἀϊοριονὴ Φαρμοκηλογία ἐξημισεις - ἀγγελικῆς ςουρουνὰπη}- κοι άλανο 5

ἱπτοδοχέων. εἶναι. ὅτι ὦ χημικός μεταβιβαστής ὅεν ὑπόκεποι! ce xn ἀντίδραση:

Προσαρμόζεται στὴν περιοχή πρόσδεσῃς τοῦ ἱπτοδοχέα, μεταύίδει τὸ μήνυμα καὶ σποχρεῖ
αναλλοίωτος, ἄφοαῦ ὅμως δὲν ἔχει λάβει χώρα κάποια! ἀντίδρασῃ τότε Ἡ ἔχει! γίνει; ἃς δούμε
λοπτόν τως ὦ χημικὸς μεταβιβαστῆς ἀμεταδίδεον τὸ μήνυμα στὸν ὑπαδοχέα Καὶ τρῶς αὐτό 16
μήνυμα μετορφέρεται μέσοι στὸ κύϊταρο.

ὃν
Lares

ἐχήμα ὃ, Πρόσδεση ἐνὸς μεταβιβαστέ σε ἐνῶν ὑποδοχέα,

κε απλουστευμένη περιγραφῇ, εἶα! ὅτι ὁτὰν ὁ μεταβιβαστής συνδέεται μὲ τὸν ὑπεοδοχέα

ἐπάψει μια ἀλλαγή στο σχήμα τοῦ. Αὐτή ἢ ἀλλαγή στὴ συνέχεια ἐπιδρά σε ἀλλὰ συστατικά
τῆς κυτταρικής μεμβῥάνης, καὶ Οὔηγε! σε ἕνα βιολογικό αἰλοτέλεσμα, ὑπάρχουν δύο κύρκι
συστοτικα τοῦ ἐμττλέκονται: 1} οἱ δίαυλοι ᾿Ἰόντων καὶ 2} ἐνζυμα που βρίσκονται προσδεμένα
στη μεμβράνῃ.

1, O1 diavAot Ἰόντων καὶ ἢ ρυθιασή τοὺς

ἐμερικοί νευρομεταβιβαστές λειτουργούν ρυϑμίζοντας διαύλους Ἰόντων: Τί εἶναι! ὄμως αὐτοί οἱ

δίαθλσι ceo yield εἶναι ἸΤΟΡΟΙΤΏΤΟΙ;
ὥπτως περιγράφηκε προηγουμένως ἡ κυτίαρική μεμβράνη αποτελείτου πὸ ὄιπασσηβαδει
ληπτιδίων μὲ απότελέσμα τὸ κέντρο τῆς νὰ εἶνοι ἀσταρό καὶ υδρόφοβο, κάνοντας τῇ διξλξευση
πολικιῶν μορίων ἡ ἰόντων δύσκολη, Παρόλα αὐτὰ εἶναι ἀημάντικό αὐτὰ τὰ συστατικά va
διαβαίνουν τῇ μεμβράνη ὅπως γιὰ παράδειγμα, ἡ μετακίνησή, τὸῦ καλίου καὶ νατρίου
διαμέσοι τῆς μεμβράνης τρῦῦ εἰναι! σημανηκή γιὰ Τῇ λειτοιργία τῶν νευρώνων.
Τὸ πρόβλημα ΚΑῚ πόλι τὸ λύνουν οἱ αἸταντάχού παρούσες πρωτεῖνες ποὺ σχηματίζουν τοὺς
διαύλους Ἰόντων. Or Glave sovtwy εἶναι τιριυτεηκά συμπλέγματα που αἰτοτελούνται αὐτά
πρωτεληκές υπομονάδες ποὺ διασχίζσυν τὴν κυττορική μεμβράνη, To κέντρο rou
συμπλέγματος σχηματίζει κοιλότητα wou ἔχει amy eme@dveid τῆς πολικᾷ ἀμιναξέα
οσχηματίζοντας ἐτσὶ ἕναν υδρόφιλο τρῶσο,
: τοῖος, ; abadiging πόρος
Bae ἼΩΝ

tO gjinnnnnnce
ΝΆ ΔῸΣ;
ἔραν, φρενὶ
ν
ree

mmc
ΓΝ
πρὸς

ξκήμα 8. ἀομή διαύλου

"ana

iGvTIUY.
τοῦ ΛΌΙΒΙΡΗῚ ἘΕΈ ΣΗΣΧ
ΤΕ φοροῦν
repay Ieee] meme
 Mopraxt OuppannLeyia (oyucuuerne - Ayyckinig Keupouvian}~ Repaaone 3

Ta vier μπάρούν νὰ διασγίζουν τὴν λπταρή μεμβράνη, μετακινούμενα διαμέσσυ αὐτῶν Τῶν
υδρόφιλων δισύλων ἢ «πόρων», Xpekcerot ὅμως xdirrom ρυθμιστικὸ σύστημα, δηλ, κάποιος
τρόπος να κλείνει ἡ νὰ cvolye: avdAoya o SlauAoc, Elven AoyiKd αὐτὸ τὸ ἀνοιγοκλείσιμο νὰ
ρσυθμίξεται απ ἐναν υὑττοδοχέα ἐμαίσθητα σε. εξωτερικούς χημικούς μεταβιβαστές, Kai
πράγματι αἱ δίασλοι ιἄντεον πτοῦ ρυθμίζοντοι αὐτό χημκούς μεταβιβαστές σνομάξαονται ligand»
gated ion channels ( δηλ, δίαυλοι ἰόντων ποῦ ἐλέγχονται ἀπό συναρμοτήϊτροσδέτῃ) ἐνῷ σε
κύτταρα ποῦ μποροῦν νὰ διεγερθοῦν οἱ δίαυλοι ἰὥντων pubpi€ovrar até τὸ δυναμικό τῆς
μεμβράνης Tou KuTrdpou Kar ovopagovial voltage-gated ion channels (Ona. δίασλοι ν᾽
trou cAbyyovrar ard to Guvauixd 4 eracinsfapriapevon):
O yrodeytac civar pépoc Tou gupmAgyparos (reraprorayi¢ Sopr) τοῦ διαύλου καὶ μάλιστα
εἶναι μία αὐτὸ τις συστατικές πρωτεμκὲς ὑπμτομονάδες, Στὴν βασικῆ τοῦ κατάσταση ὁ δίασλος
ἰὄντων εἰναι! κἀειστός. Ὅταν: ὅμως ὅ χημικός μεταβιβαστής συνδέεται στὴν. περισχή
πρόσδεσής τοῦ στὸν τρριτεληκό: τοῦ ὑττοδοπκέα, αὐτὸς αλλάξει σκήμα μὲ ατροτέλεσμοη νὰ
αλλάζει σχήμαι καὶ τὸ ὅλο πρωτεδκὸ σύμπλεγμα avolyovTag Tov SldvAo Ker emimpétroviag oe
ιόντοα νὰ διαιβούν μέσα αττό αὐτόν (Eynua 7),

μεταβιθεισηος ἢ
διαυλοὸς worse {νι κτος.
ἐκλειστόκι, hs , ᾿ μασαβιβαστήνς
᾿ς i περ debe a
‘
y tle tee aeons
=< ὁ. Le
a” :

europea τους weasel mare eure) Ξε RARLTERD I,

μεμβρῷνψηῃ ᾿βιρυθάδυ ἧ διρθθοῦ μεμβράνη φομβρόνη διαύλου Γἢ Nha peubeaun
} ar Srey | δυχτεναν

ἘρΕ ΘΟ ΓΑΙ ΣΩΚῚ ΓΤ

Σκήμα Τὶ ἰηχανισμὸς αὐσίγματος διπύλίων (ὀστῶν,

Ἐδῶ πρέπει νὰ τονιστεῖ ὁπ σχύει καὶ τράλι ἡ θεωρείει τῆς επαγόμενης προσαρμογής ποὺ
τεριγράφηκε προηγουμένως μεταξύ εἐνζύμου καὶ υποστρώμοτος, Ετσὶ, ὅταν ἢ περιοχῆ
πρόσδεσης δεχθεί τὸν μεταβιβαστή, διαμορφώνει ἕνα κατάλληλο, σχῆμα γ1 τὴν ower
προσαρμοψῆ τοῦ. Αὐτό εἶναι καὶ τῷ Tio THBave νὰ σχύει ἐτῶν. ὥστε νὰ συμβαίνει ΚΑΊ ἢ
περαιτέρω ἀλλαγή στὸ σχήμα τοι! ὑποδόχέα, Ἐφόσον λόητόν ὁ μεταβιβαστής προκαλεῖ
κάποια αλλανή στὰ σχήμα τῆς προωτείψης τότε. ἡ περιοχῇ. πρόσδεσῃς ὅεν μητορεῖ νὰ εἶμαι
απλίῶς μια συμτηριματική εἰκόνα τοῦ uopiow τοὺ μεταβιβαστή. ᾿
Ὁ τρόπος λειτουργίας τῶν διαύλιων ἰόντων ἐξηγεῖ καὶ πὼς ἕνας σκετικᾷ πολύ μικρός ἀριθμὸς
γευροδιαβηβαστικῶν μορίων ὅταν ἀτρελευδερώθουῦν ατεὸ ἕνα νευρνα μποροῦν νὰ ἔχουν ἕνα
τόσο σήημανθκό βιολαψμοα οπτοτέλεσμα τα κὐτταρονστόχο, ᾿Ανοΐνοντας μερικούς μόνο
διαύλους ὄντῶν γι κάθε. μόριο, νευρομεταβιβαστή ἀρκετές χιλιάδες Ἰόντα μεταφέροντοαι
διαμέσου τῆς μεμβράνης:

2, Ἐνεργοποίήση ἐνζόμων Ἡροσδεμένα στή μεμβ βάψῃ

Ο ἄλλος τρόπος μὲ τὸν σποίο ἕνας ὑποῦσχέας peradide τὸ κύτταρο τὸ μήνυμα ποὺ
λαμβάνει αττό ἕνα Ἀπμικό μεταβιβαστή εἶναι μὲ τὸ νὰ λειτουργεῖ δητλά καὶ ὡς ὑπτοδοχέας ΚΟῚ
ὡς ἐνξυμο, Σὲ αὐτή τῇ περίπτιυσῃ ὁ Ἰπτοδοχέας εἶναι! τακτοτίοιημένος ἔγσ! στῇ μεμβράνη
στε μέρος τῆς δομής τοῦ νὰ εκ θεται στὴν ἐξιωτερική ἐππιράνεια τοῦ κυττάρου, ΚΟῚ περιέχει

a7
 Maoprand, DappaxeLoyia (Cnpenmacg- ἀγνελλκὴς Kowpowrien) + Kigdhou4

τὴν περιοχή πρόσϑεσῃς τοῦ χημικοῦ. μετοιηβαστή, καὶ va ἄλλο τρήμοι τῆς δομής τοῦ νὰ
ἐκτίθεται στὴν ἐσωτερικῆ ἐτιφάνεισ τῆς μεμβράνης, καὶ περιέχει τὸ «ἐνεργό κέντρον» Trou
εἶναι «κλειστό;» orn Sacer tou κατάσταση, ταν ὁ χήημικός μεταβιβαστής συνδέετοι ue Tov
umodoyéd TpoccAd! μια “ἀλλαγή ὅτὸ σχῆμα τοῦ ποὰ προκαλεῖ τὸ «ἀνοιγμαν τοῦ ἐνεργοῦ
κέντρου καὶ ὁδηγεῖ Ce μιὰ χημική οντίδρασῃ ἐντός τοῦ κυττάρου [Σχήμα δ), ὥσο χρόνο ὦ
μεταβιβαστῆς εἶναι συνδεδεμένος τὸ ἐνεργό κέντρο παραμένει avoid ΚΙ ἐτοὶ eve: udp
μεταβιβαστή μπορεῖ νὰ ἐνισχύσει τὸ μήνυμά τῶῦ πτιαραμένοντας για ἱκανῷ χρονικὸ διάστημα
ὥστε νὰ ἀάβουν κῶρα ἀρκετές χήμικές αὐτο ράσεϊς,

υσδοχέας

a
4 ἐν
Sei aistages (ene ΓΤ eivigs invert

Σχήμα &. Evepyorrolnon εὐζύμων,

Mepikoi utroboyelg chéyyouv. mv ὅράση εὐζύμων μὲ vay gupeco rpdmo, Siauécou

πρωτεννῶν τοῦ ὀνομάζονται Θεπρωώτεῖνες, Καὶ πάλι α ὑποδοχέας εἶντῃ τακτοποιημένος στὴ
μεμβράνῃη κατά τέτοια τρόπο ὥστε ἡ περιοχή πρόσδεσης τοῦ μεταβιβοιστή να βρίσκεται στὴν
ἐξωπερική ἐτηφάνεια ἐν στὴν ἐσωτερικὴ ἐπτιροίνεια ὑττάρκει μία ἄλλῃ περιοχή πράσδεσῃς
ποῦ κανουκᾷ εἶναι ἀκλειστήν {Σχήμα 9).
ὅταν ὦ χημικὸς μεταβιβαστής συνεθεί στή περιοχή πρόσδεσής τοῦ, τὸ μόρια τοῦ υπτοδοκέαι
αλλάζει σχήμα: ἀνοίγοντας. τὴν περιοχή πρόσδεσης στὴν εἐσιωτερική εππιφάνειοι, Αὐτή, ἢ
περιοχή ἀναγνωφρίζεται καὶ συνὄξεται με τὴν. επριωτείνη; Η Θιπριωτεένη αποτελείται αὐτά
τρεῖς υπτομονάδες οἱ ὁποίες αἰτοσυνδέοντοι κατά τὴν σύνδεσή τῆς ὡς τὸν υποδαχέσι, Mic αὐτὸ
τίς ὑπομονάδες μετακινείτα! κατά μήκος τῆς μεμβράνης καὶ συνδέεται στὴν αἀλλοστερική
Ῥερισκὴ σὐυδεσῆς ἐνὸς ἐνζύμου ποὺ βρίσκεται τροσδεμένο στὴν μεμβράνη, Αὐτό προκαλεῖ
ἀλλαγή στὸ σχήμα τοῦ ἐνζύμου καὶ ἄνοιγμα τοῦ ἐνεργοῦ κέντρου καὶ ἐπομένως ἐναρέξῃ μίας
νέας ἀντίδρασης εὐτός τοῦ κυττάρου (Σχήμα 9].
ὑπάρχουν διόφορες Θιπρωτείνες τρῶῦ ἀναγνρίζονται αὐτό Tov ὑποδοχέα, ἄλλες ἐχοὺν
ανασταλτική Goden emi tou ἐὐζύμου κιὶ ἀλλες ἐνεργοποιηπκή ὥράσῃ Ο μηχόνισμός εἶναι! o
ἰδιος; ἡ διαφορά ἐγκειτοι στὸ ὅτι ἢ σύνδεσῃ τῆς υὑπομονάδας τῆς Gearpureivng oro EvZupa
οὔηγεῖ σὲ κλείσιμο τοῦ ἐνεργοῦ κέντρου,
Ἐκ πρόπης ὄψεως, φαίνεται ὅτι οἱ Οτρωτεῖνες εἶναι μηρογταβάπητοι κμεσάξοντεςζυ στὴν
(απο)ενεργοποίησῃ ἐνζύμων, Παρόλο αὐτὸ ἡ παρουσία τοὺς ἔχει! σημανπκᾷ πλεονεκτήματα:
Πρώτον, κάθε ὑποδοκέας μπορεῖ νὰ συνδεθεί μὲ ἀρκετά μόριει ιπρωτείνης ἐφόσον τὸ
yoo tou μεταβιβαστή παραμένει συνδεδεμένο μὲ αὐτόν; Αὐτὸ ἔχει ὡς ἀποτέλεσμα τὴν
ενσχυσῃ τοῦ σήμοτος τοῦ μεταβιβαστή. Δεύτερον, ἡ ὑπάρξῃ τῶν υπρωτελκὼν εἸπιτρέτεει σὲ
Sipopoug urrodoxsig vo ekéyxouv ἕνα ἐνζυμα ποῦ εἶναι προσδεμένο στῇ μεμβράνῃ, Δηλ.
ἄνα ἐνζυμο ὑπόκειτοι σὲ ἄρτλό éAcyyo my. aid évev urradoyda rreu evepyorrotel ro ἔνζυμο
διαμέσου ενός τύπου Θ-τρωτείνης καὶ απτό ἕναν ἄλλο ὑττοδοχέα μὲ διαφόρετικό μεταβιβαστή
ποῦ αὐτενερψοττοιεί τὸ ἴδιο ἐνζυμὸ διαμέσου ἐνὸς ἀλλοῦ τύποι - πρωτένης, Αὐτὸς ἡ τρόπος

38
 βρΏ ρῳριακή ΘΟΕ
Φαρμακολογία
ἢ Σημειώσεις.-
yp ἀγγελικῆς Roupoveing)
— Kepdaaw $

cAcyyou elver mo anodemdéc amé to va fav cuveGepeve κάθε ἐνζυμὸ pove pe eva
συγκεκριμένο τύπο ὑποδοχέα,
ee ee 1 3

; ἡ ΚΟΥΤΩΘΙΝΗ aR,
: suranga) μερβρώνῃ
wnodogeng peueipewn αποδηχέος βεμβρόνη
nti
al | 2

τ + Gkepeprckery "
περιοχὴ που δεσηι πλθστῆ! Tepe addin (event)

2 &

ney i

UTI, eT]
oy, Heulipeey μεμββόνοι
ῳπρδοχύσς ,& a el
# οὗ fests fovtiue
4 fie
s Ee ual 4a i
᾿ Lf : ἐάν

ΓΤ ΠῚ μήτοι ρδτηλαείμεν κηραρῶπλσσμεν A 8

Eyrfue 9. Evepyorroirjan, Gapécou G-rpureiviv, ovQouun ouvGebepevey pe Τῇ μεμββράνη.

Avefdomra πάντως αὐτό τὸν εἰδικὸ unyowoyd ποῦ ἐμπιλέκεται στὴν ἐνεῤγοιοίησῃ ἡ
απενεργοτροίησηῃ το ἐνζύμου, τὸ ἀποτέλεσμα elvan to iio: pio aAAayH στὰ σχῆμα τοῦ
wrodoyéa στην τριτοτανή δομή τοῦ οδηγεῖ τελικά στήν evepyotrainan (ἤ
αττενεργοποίησῃ, ἐνδοκυτταρικιῶν ἐνζύμων, Αἰφού τὰ ἐνζάμα μποροῦν καὶ καταλύσων
αντπδράσεις μεγάλου ἀριθμοῦ μορίων, ἔχουμε πάλι μια ἐνίσχυσῆ fou ἀρχικοῦ σήματος-
μηνύματος,
Συμπερασματικά, ὦ μηχανισμῶς με τον οποία οἱ νευρομεταβιβαστὲς μεταδίδοινν ro
μήνευμά τοὺς περιλαμβάνει ἀλλαγές στὸ μόοριακό σκήμα καὶ χε κημποῖς ἀντιδράσεις,
Αμτές οἱ ἀλλαγές στὸ σχήμα τελικᾷ οὔηγοῦν σὲ κάποια χημική αντίραση που περιλαμβάνει
ἐνζυμα ὄπου ἐνας σχετικά μικρός ἀριθμός μαρίων νειιροδιαβιβαστή οδηγεῖ oe ἑνὰ βισαλόγικό
αποτέλεσμα (βλέπε Κεφάλαιο 7 γιὰ περισούτερες λετιτομέρειες},

fit AAAAZE! AIAMOPOOZH (ZAHMA) ENAZ YMOAOXEAZ

Εἰδαμς ὁπ τὸ μάρισ τοῦ μεταβιβαστή ἐπάγει την ἀλλαγή τοῦ ἀχήματος τοῦ ὑπτοδοχέα αλλά τὰ
ἐρώτημα: εἰναι τις το καταφέρνει, δὲν εἶναι ἀκριβῶς ὅτι α υποδοχέας απλῶς «τυλίγεταιν
yOpw amd τὸ μόριο τοῦ μεταβιβαστή αλλά ἡ ἀπάντηση ἔχει νὰ κάνει μὲ τίς εἰδικές
αλληλεπιδράσεις σύνδεσης μεταξύ τοῦ μορίου! τοῦ μεταβιβαστή καὶ τοῦ ὑποοχέα, ΟἹ
αλληλεπιδράσεις αὐτὲς εἶναι ἴδιες μὲ αὐτὲς μεταξύ ιπτοστρώματος-ενζύμαιυ δηλ, ουϊκές (καὶ
δητόλαυνδητάλου ἡ ἐπαγόμενου δητόλου), Geopol vSpoyaveu cai van der Waals. Kar ot Ovo,
ὦ μεταβιβαστής καὶ ο ὑποδοχέας, παίρνουν τὴν κατάλληλη διαμόρφωσῃ (ἡ σχήμα! γιὰ νὰ
μεγιστοιπτοιήσουν αὐτές τις ὥυνάμεις πρόσδεσης,
πῶς καὶ στῇ σύνδεση. υποστρώματος-Ενζύμσου, ὑπάρχει μια ἀξεπτή Ἰσσρρότα καὶ Κατά τὴ
σύνδεσῃ τοῦ μεταβιβαστή μὲ τὸν υττοδοχέα; Οι δυνάμεις τρρόσδεσῃς Τοῦ} μεταβιβαστή Τρέττει

59
 ορσπῇ Θαρμοκολογία ὑΣημευῦσοις οΑγγολικῆς Κουρουνήκη).. Κυφόλοαιο 3

νὰ εἶναι αρκετέι ᾿σχυρὲς ὥστε να εἶναι ἱἹκᾶνές νὰ ἀλλάξουν τὰ σχήμα τοί! απαδοχέα ἀλλά ὀχ
τόσο ὥστε νὰ μὴν ἐπρέτουν. στὸν μεταβιβαστή νὰ ἀποχωρίσει. ΟἹ περισσότεροι
νευρομεταβιβαστές συνδέανται γρήγορα μὲ τὸν ὑποδοχέσ τοὺς καὶ απελευθερώνοντοι ἄμεσα
μόλις τὸ κμήνυμαν exer ArepOel ard tov ὑποδονχέα,
Ὡς παράδειγμα τῶν ποικίλων δυνάμεων τίρόσδεσης ας υὑποθέσουμε τὸν νευρομεταβιβαστή
ριον Ἡροσδιδος' καὶ τὸν ὑποδοκέα tou Σχήματος 0. ὦ
πὰ"
δ , υποτιβέμενος νευρομεταβιβαστής ἐχεῖ
ce ἕνὰν ἀριωματικό δακτύλιο, ποῦ μιίτοβεί νὰ
wo i
iy
HH ΠῚ
te, lla
i quppereyer oe cAAnAermBodoeic van der
Waals, €ye: ὦ αλκοσλικῇ opdda trou
μπορεῖ νὰ ouupetive: of δεσμούς
5
υὠδρογόνον καὶ ἐπιπλέον μιὰ φορτισμέιηι
Guivepdda wou prope! va aupperéxer oe
πλεικυροαστατικές ἀλληλετηράσειξ,
Eyfipe 10. Evag μἱτοθετκός μευρομεταβιβαστῆς
δαὶ UTrodextag tou.

Ὁ υποτιθέμενος ὑποδοχέασς ἔχει τῴεις

αὐτίστοιχες συμπληρμοτικές ὁμάδες γα ean
σύνδεσῃ καὶ εἶνα! μέρος ἐνὸς διαύλου
ἤν. Κατὰ jy ἀπουσία Tow iTf—™
fo πρώ : none “s \
ψευρομεταβιβαστή ὁ ὑποδοκέασς exe: Τέτοια
ot ae \)
σχήμα ὥστε, «κλείνει» tov δίαυλο ὥντων
φρρβήϊννλτ, : i

(κήμα 11).
ROT /
Εφόσον ἀοιπτόν ἢ περισχή πρόσδεσης ἔχει!
“ “ψΠΠΠΠ᾿᾿
τ es
συμππρωμοτικές ομάδες γιὰ σύνδεσῃ
ὅτως περιγράφηκε, ὁ μεταβιβαστῆς pape!
va τρροσαρμοῦτεί στὴν περιοχή πρόσῶεσῃς
καὶ νὰ συνόὄξεθε! ᾿σχυρά. Αἰπτό ἐκεί καὶ πέρα
ὁμυὸς τρῶς κάνει τὸν ὑποδοχέσ νὰ ἀλλάξει
σχήμα; θα τερέτει νὰ ὑπτοθέσουμε Kon dA
ὅτι ἢ προσαρμονή ὅξν εἰν τέλεια. ὙἹΟΤΙ
αλλιώς ὅε θὰ ὑπῆρχε Adyoc ya érroii
eu υποδοχέσς ¢
αλλανή σχήματος, ὅτὴν περηττση τοῦ
ne |
Ϊ :
παραδείγματος ποὺ χρησιμοπτοιήσομε θα
ἀπ
μποροῦσε μεταβιβαστής νὰ συνδέεξται
a 4 ; . wate | whearehyy
ἀρχηκᾶ. YE OOo ord nie τρεῖς τειθανές ' : ισύκλοι όντοον ἶ διλϑι Gyr
συνδέσεις, Η Τρ opdoa atwOeone (rx. 4
foviKr)}) dev εἶναι! ἀκριβώς στην κατάλληλη,
gid cious

Sion. Εἶναι ἀρκετά κοντά yo poo ἀσθενή "

i
αλληλετήδραση ἀλλὰ ὄχι ἀρκετά γιὰ μιὰ dunopémhogpa —— Sltubog vii
βέλπστῃ αἀλληλετηξραση,
Σχήμα 17. Ho wow rau υποδοχέα
forregerpevn ory eurrapaa) μεμβράνῃ.

a)
δίοριακὴ
Ρ Θουρμοολοόγία
ΘΜ Ἢ ἰδημειόνσεις
ἢ «ὐγγελυκῆς Κουρουνάκη)-- Κεφδλοισ 8

Ετσι α ὑποδοχξέας ὠθείγαι νὰ ἀλλάξει σχήμα ὥστε νὰ πετύχει τὴν βέλῃπστη ἀλληλετηδροση
πιὰ, ἢ καρβοξυλομάδα ἕλκεται πιὸ κοντά στῇ θετικᾷ φορτσμένη ἀμνομᾶδα τοῦ μεταβιβαστή
γεγονός ποὺ ἔχει ὡς αὐπτατέλεσμα νὰ ἀνοίγει ὁ δίαυλος ὄντων Καὶ να παραμένει! ἀνοικτὰς εἰὡς
ὅτου αποσυνδεθεῖ ἀπό τὴν περιοχή πρόσδεσῃς σ᾽ μετοβιβαστής Καὶ ὁ υποδοκχέας νὰ
ἐπιστρέψει! στὸ αρχικό τοῦ σχήβθο,

<=>
yImdayeag ῷ

TpWwrEN coe
ἜΡΟΤΕΝΗ
Lh
¥
e orci
Wewreny
©

Σχήμα Τῶν ἄνοιγμα τοῦ διαύλου,

Τὸ παράδειγμα αυτό δερει Ὡς βασικές ἀρχὸς πορόλο πόθ στην τιραγματῃκότητα Οἱ ἀλλαγές
στὴν διαμόρφωσῃ πο οδηγούν oro ἄνοιγμα τὸ διαύλου εἶναι τοῦ πολύπλοκες ΚΟῚ τὸ
ἄνομα τοῦ διαύλου βρίσκετοα σὲ κάποια. απόσταση ἀπὸ τὴν περιοχή πρόσδεσης tou
υπτοδοχέα, Εἰ σύνδεση πάντως τοῦ μεταβιβαστή ἐτπτάψει μι αλλαγή στη διαμόρφωση ΠΣ
ἔχει ὡς αἀποτέλεσμα μιὰ σειρά ἐπιράσεων μὲ τέλικό γεγονός τὸ ἀνοίγμα τοῦ διαύλου
{περισσότερα ὕτὸ Κεφάλαιο 7}.

ὦ ΣΧΕΔΙΑΣΜΟΣ ἈΓΩΝΙΣΤΩΝ

Miropalive Tulpa νὰ κατανοήσουΨμε πῶς μησροῦν νὰ χεδιαστοῦν φάρμακα ΠῸσ μη ῦνται

φυσικούς νευρομεταβιβαστές, ἂν γνωρίζουμε ποιὸς ομάδες ὑπάρχουν. στή περιοχή
πρόσδεσῃς τοῦ ὑποδοχέα καὶ ποῦ βρίσκονται, μποροῦμε νὰ σχεδιάσουμε ὁμόλογα μόρια
ποῦ να αἀλληλεπιροῦν μὲ τὸν υποδοχέα, Γιὰ αὐτὸ τὸ σκοπό, θερρητηκάλς. ὑττάρ ον Οἱ
ακόλουθες προδιαγραφές: Τὸ φάρμακο, πρέπει 1) νὰ διαβέτει τὰς Κατάλληλες σμώδες γι
πρόσδεση 2) νὰ ἔχει τις κατύλληλες ὁμάδες για πρόσδεσῃ στὴ σωστῆ θέσῃ ΚΟΊ 3} νὰ ἔχει τὸ
κατάλλπλο μέγεθος ψιοῖ τὴν αντίστοιχηῃ περιοχῇ σύνδεσής τοῦ,

Ὥ ὥμάδες πρόσδεσῃης

ἂν ἐξετάσουμε τὸν ὑποθετικὸ ὑπτοδοχέα καὶ τὸν φυσικό Tou νευρομεταβιβαστή, Τῶτε μπορεῖ
λογικά νὰ -προβλέψμουμε ποία σειρά μορίων ϑα. μποροῦσε νὰ αλληλετηράσει! μὲ Tov
επτοδοχέα, καὶ τίοια δεν θ6. μπορούσε, Παραδείγματος χάριν, ἃς εξετάσουμε τὶς ὅομὲς τοῦ
Σχήματος 13, Evin ὅλες μοιάζουν διοιφορετικὲς ἐντούτοις λὲς ἐκοὺν τίς ἁἀπαραίτητες ομάδες
μὰ πρόσδεσῃ καὶ αλληλεπίδρασῃ μὲ τὸν ὑποδοχέα, Οἱ δομές λοητόν αὐτὲς θα μιτοραύσαν
νὰ ἀποτελέσουν δυνητικούς αἀγωνιστές ἡ ἐναλλακηκές δομὲς τοῦ φυσμκοῦ νευρομετοιβηβαστῆ,
He — ᾿
ἘΝ se nk SS eS HO. νῆς @

: ΜΗ Ὰ Nee ὌΝ
ἊςἩ ΝΕ: HOt
why
ές,
χήμα. 13. Γιθανοίof ἀψοληστsph
Χπὴ ff
aa '
ἢ} Ἷ

é μὰ Ἢ

61
 δοριακή Ἰϑαρμοκολογία (ξημευώσοις « Αἀνγολικῆς Καυρουνάκη}- κρύαν

Ὡστόσο, οἱ δομὲς ἃ καὶ βαὶ του Σχήματας Τά δὲν διαθέτουν μία ἡ περισσότερες ἀπό τίς ομάδες
πρόσδεσης καὶ για αὐτό Ba περιμέναμε νὰ ἔκουν μικρή ὄράση. Θα περιμέναμε νὰ κυλοῦν
στὸ κέντρα του υὑποδοχέα καξνα ἐξέρχονται συνδεόμενες μόνα ἀσθενῶς av oy καθόλου,

σ΄,
τ i OD

| gl ᾿A

.
:
oo
fs
a

Σχήμα 1, Δομὲς ποὺ ἔχουν duydtepeg ard ng atranadueves oudiies radoBerne.

Φυσικά ἐδ umoGéroupe dt Kat ΟἹ τρεῖς oudGeg wododeone ceiver onpaviméc, Mrropodue

ὄμως νὰ τπιαύμε ὅτι μια ἐνώσῃ ὁπῶὼς ny dour) a rou Σχήματος 14 θὰ μπορούσε νὰ εἰναι
αποτέλεσματική παρόλο ποὺ τῆς λείτει μία κατάλληλη ομάδα γιὰ νὰ σχηματίσει δεσμούς H.
Θα μπορούσε γιὰ τταράδενμμανα συνδέεται ἀρχικά ye Suvduerc van der Waals καὶ μετά νὰ
αλλόζει τὸ σχήμα τοῦ ὑποδοκέα διαμέσου ἰονικῶν δεσμῶν.
Αὐτό ὅμως δὲν φαίνεται ττολύ τῆθανό ἂν σκεφτούμε ὅτι οἱ νεμιρομεταβιβαστὲς ἐμφανίζονται
va συνδέονται, νὰ δίνουν τὸ μήνυμά τόὺς καὶ μετά νὰ αἀποχωρούν αττό τὴν περιοχὴ
πρόσδεσης σχετικά γρήγορα, Γα νὰ τὸ κάνουν αὐτό θὰ πρέπει! νὰ ὑπάρχει! μια λεττή
ισορροτία, στὶς ἀλληλετηδράσεις τῆς. σύνδεσης μεταξύ ὑποδοχέα καὶ νειραμεταβιβαστή,
Πρέπει νὰ εἶναι! ἀρκετά δυνατές για νὰ συνδέεται αἸτοτελεσματικά α νευρομεταβιβαστῆς ἔτσι
ὥστε ὁ ὑποῦϑοχέας να ἀλλάζει σκήμα, δὲν τρρέττει ὅμως οἱ ἀλληλετηδράσεις τῆς σύνὄεσης νὰ
παρᾳείναι ᾿αχυρὲς γιατὶ ἀλλιὼς οὔτε ὁ νευρομεταβιβαστής Θὰ μιτορούῦσε να ἀπαχωρίσει οὐὗτε
ο ὑποϑδοχέας νὰ εἰτανέλθει ὅτὸ ἀρχικό τοῦ σχήμα, Ἔτοι εὔχῃ ἀσψικό νὰ ὑποθέσουμε ὁτὲ ὁ
νευρομεταβιβαστής χρειάζεται νὰ ἔχεε ἀλες τίς αλληλετηδράσεις σύνδεσῆς τοῦ
ἀποτελεσμαγικες ΚΟῚ ἢ ἐλλέμμη Log aT αὐτές, νὰ οὔηγεῖί σε σημαντική απτώλεια Sodonc.

2} Θέσῃη τῶν ομάθων πρόσδεσης

Τὸ μόριο μπορεῖ νὰ διαθέτε! τις κατάλληλες ομάδες πρόσδεσης ἀλλὰ ὧν εἰναι! σὲ λάθος Beary
δε θα μποροῦσε νὰ σχημανίσει δεσμούς μὲ ὅλες αὐτὲς ταυτόχρονα, ὥς ἀποτέλεσμα, ἢ
σύνδεση Θὰ ἦταν ἀσθενής, τὸ μόριο θὰ ἀποχωροῦσε πολύ γρήγορα καὶ ὅὲν θα εἶχε ὄράση,
Ἑνὰ μόριο ὁτῆὺς αὐτὸ τοῦ Σχήμοτος 18 ἔχει προφτγρλῶς τίς ομάδες πρόσδεσής τοῦ σε λάθος
θέση.
Mop Gappawodeyia (Dymo - Aypehnig howmeviany) ~ Reipikane 5
Kein ὡλληλεηίδοθη

wer ae 6

on τ y see ee
Σχήμα 15. Magia pe opader a Ae her 4 1
Ke, Big hie 4 af
πράσδεσης ἐξ μὴ στοστές θέσεις, Ἧ » “a

δύ ιλληλετηδριδισενς te
a

g 5
Ὑπάρχουν ὅμως καὶ ἀλλά μόρια He AyoTEpO ἐμψανή τὴν λαυθασμένη τοποθέτηση τῶν
ὁμάδων πρόσδεσής τοῦς, ΓΙ, ὁ οτρηκός αντητοῦσις τοῦ ὑποθετκοῦ μᾶς νευρομεταβηβαστή
(Exqua 16) de Ga μπορούσε νὰ ἀχωρέσειν ἀόγω μὴ εὐνοϊκῆς τοποθέτησης στὸ χώρο τῶν
ομόδων ποὺ λαμβάνουν μέρος στὴν ἀλληλετρασῃ μὲ τὸν υποδοχέᾷ,
i‘i ;
é ii 8
ἱ

: ‘,

, δύ αλληλετιάαάσεις Lo

2 5 5 <
Lyte 16. Orruxol aviirodes tou uredetiked veupopsrapiBacn) Kar akAnhemOpdaes peTagu rou
υπαθετεού νευρομεταβιέβαστή καὶ τὸ ἀντητοδά τοῦ μὲ τὴν αντίστοικη περιοχή τοῦ υὑποδοχέα,

Παρόλο τοῦ ἢ δομή ἔχει τὸν ἴδιο μοριακό τύτρο, τὴν ἴδιαι δομική συοτάσῃ μὲ τὴν τρριωτότυπῃ
δομή, τις ἴδιες φυσικὲς ἐδιότητες καὶ ὑπόκειται στις ἴδιες χημικὲς ἀντιδράσεις, δεν ἔχε! τὸ ἰδίο
σχήμα {στερεοχημεία). ἶνας ἕνας μηκυπερηθέμενός ὀτπκὸς ἀντίτοδας Καὶ δεν μιταρεῖ νὰ
προσαρμοῦύτεί στὴν περιοχή πτρρόσδεσης τοῦ ὑπτοδοκχέα,
Τὰ μόρια ποῦ ἐχοὺν μηνυπτερτιθέμενους σπτικούς αν ηοῦες ὁρίζονται ὡς χειρόμορφα [ή
ἀσύμμετρα), Yrdpyouv μόνο δύο, ἀψχνεύσιμες ὄιαφορὲς μεταξύ Guo οπτηκῶν. ἀντητόδων
ενὸς χειρόμοῤφοι! μορίου, Προκαλούν στρέψῃ τοῦ ἐππτέδου. πολωμένοι φωτός προς
αντίθετες κατευθύνσεις καὶ αλληλεπιδρούν -διαφορεημκα μὲ ἄλλα χειρόμσρφα συστήματα "
ὅπως τὰ ἔνζυμα ἡ ὑπτοδοχείς, με ἀποτέλεσμα πολὺ σηρανηκὸς συνέπειες στή φορμακευτικῆ,
Ἑνὰ γνωστό παράδειγμα εἶνοι ἢ αὐλληλετίδραση τῆς ἀδρενοαλίνης ἡ τῆς νοραδρεγνολίνης μὲ
τον αδρενεργικό ὑποδοχέα (ξχήμα 17). Η νοραδρεναλίνη ἐκεῖ ἕνα σσύμμετρο ὅτομο ἄνθρακα
καὶ βρίσκεται αὐτὸ τῇ μορφή δύῷ ενανπομερών, τὸ δε μισομερές ποὺ εἶναι! καὶ τὸ λιγότερο
ὅραστκό καὶ τὸ ἀς σομερὲς ποὺ εἶναι τὸ πᾶσ ὅρασηκό, Η μειμένη ὥραστικότητα τοῦ
Θορσομερόύς θεωρεξαι ὁτι σφείλεται σε μειωμένο ἀριθμὸ ἀλληλεπιδράσεων στὴν περιοχὴ
πρόσδεσης Tou uTrodoyia (αλληλετίδρασῃ «ido σημείων» ἀὄδγω μὴ σωστοῦ
 οριακὴ appexesoyia (Crpedienis - Ayyekucig Koupawaian) — Keqddaeus 4

πρροσανατολισμοῦ τῆς υδροξυλομάδας) σε σχέσῃ με τὴν αλληλεπίδρασῃ τοῦ Β(ο ἰσομερούς

(αλληλετίδρασῃ ἀτρεῶν onpelws) (xa 17).

RADE) . Εν
ἐχήμα 17, Αλληλετραση ατρεῶν σημείων» καὶ α δύο σημείων, ἀντίστοιχα τῆς ΞΕ μνοραδρεναλίνης
καὶ σύρει σραδρευσάϊνης μὲ τὸν ὑποοχέι τῆς,

ὯΙ φαρμακευτικές συσίες συνήθως σιυνπίθεντα! ἀπό ἀπλά ἀρχικά προϊόντα καὶ pn-
χειρόμορφα χημικά αντιδραστήρια, Αὐτά ma ἀνπδραστήῤια δὲν εἶναι ἱκανά νὰ ξεχωρίσουν
μεταξθ ὅὐσ σπττηζῶν ἀντητόδων τας χειρόμσῤφης ἐνωσης, ὥς αποτέλεσμα τὰ περισσότερα
ἀσύμμετρα φάρμακα συντίθενται καὶ παρασκευάζονται! ὡς μίγμα τῶν δύα ἐναντιοομερῶν
ἰρακεμικό μίγμα), Πσρόλα curd, eave awd to aad poo παράδενμα on μόνο ἐνὰ αὐτό αὐτὰ
τὰ ἐναντπομερή Ga ἀλληλετηδράσει βέλτιστα μὲ τὸν ὑποδοχέα, ΟἸότε. Ἡ γίνεται με τὰ ἀλλο
ἐνοντιομερές; την καλύτερη περίπτωση τριγυρίζει στὸ σῴώμα χωρὶς νὰ κάνει τῆτοτε, στὴν
χειρότερη αἀλληλεπιδρά μὲ ἕναν ἐντελίῷς διαφορετικό ἱπτοδοχέα καὶ προκαλεί ἀανετηθύμητες
παρενέργειξς, Ἐδὼ ανήκει καὶ η ἐξήψησῃ τῆς τραγυδίας τῆς θαλιδομίδης ἰΣχήμα ΤΌ} ποῦ
χορηγφούντον supéwo ως ρακεμικό wlyua) my Sexeetia tov ‘60. Eve ἀπὸ τὰ δύο
ἐναντομερή, τὸ R(+), ἦταν ἐξαιρετικὸ πρεμιστικὸ ev τὸ ἀλλο, τὸ 505), ἀλληλετιδρούσε
αλλού στὸν ὀργανισμό ὡς δηλητήριο καὶ τερατογόνο δηλ,. δημιουργούσε ανωμαλίες στὸ
αναπτουσσόμενο ἔμβρυο ἰφωικομελια,.

Po
“at — eS A ni
os ra + 0 Ϊ 1; A P=

’ Rit) ° se)
Ζχήμα 18, Τὰ δύο ἐναντιομερή τῆς θαλιδομίδης,

Ὡστόσο, ακόμη Κι ἂν τὸ ελάθος» ενανπομερὲς ὅεν κάνε! κανένα κακό, εἰναι! πρροφανῶώς
μεγάλῃ σπατάλη χρόνου καὶ χρήματος ναι παράγονται φάρμακα ποὺ εἶναι! μόνο κατά τὸ Βύδ
Τῶν μορίων τοὺς αἸτοτελεσματικά, Γιὰ αὐτό καὶ ἕνας μεγάλος τομέας τῆς χημικής ἐρεύνας
ἀσχολεῖται μὲ τὴν ἀσύμμέτρη σύνθεση δηλ. τὴν ἐκλεκτική σύνθεση evdc μόνο ἐνανπομερούς
μιᾶς χκειρόμορφης συσίας,

ἠᾷ
 Mopiaxi Pappaxeioyia (Enjendiog - Ayyeaunig Koupouvien) ~ Kegan 3

ξαρῶς ἢ φύσῃ ἔχει! τὸ ποοβάδισμα εδιῷ καὶ εκατομμύρια χρόνια: ἔχει ἐπιλέξει νὰ δουλεύει
μᾶνο μὲ τὴν ἔ σειρὰ {ενονηομερή) τῶν auivegiuv, Ta évQupo, tow ἀποτελοῦνται arré L
αμινοξέα, βρίσκονται ἐπίσης ὡς ἕνα ex τῶν δύο εἐνανπομερών καὶ ἔτσι καταλύσυν
ἐνολπιοεκλεκηκές ἀντιδράσεις δηλ. ἀντιράσεις ποὺ δίνουν μόνο ἕνα ἐνανηομερές,

Τέλος ἡ μεγάλῃ σημασία τῆς παρουσίας ομάδων πρόσδεσης στὴ σωστή θέση ἔχει σδηψγήσει
τοὺς. φαρμακοχημίκούς ὁτὸ σχεδιασμόὸ φαρμάκων βασιαμένο, σ᾽ φαρμακοφόροῦ τοῦ
poolou rou μεταβιβαστή, Ze αὐτή τὴν προσέγψση, Π σὐὐμστή τοιτοθέτησῃ τῶν Ὁμάδων
πρόσδεσηῆς εἶναι. αποφασιστική για τὸ ἂν κάποιο ψάρμακο 86. ὅρα ὡς μεταβιβαστῆς ἡ ὀχὶ,
ἐν τὸ υπόλοητο τοῦ μορίου χρησιμεύνι μόνο ψια νὰ συψκρατεί αὐτὲς τις σμάδες στις σωστές
θέσεις. Ἔτσι μπορεῖ νὰ εξηγήθεί ἡ ὥράση πολὺ διαφαρετικιῶν μορίων σὲ κάτταιον υἱτοδοχέα
ἐρόσου ὁλὰ περιέχουν τῖς σωστὲς Ὁμάδες πρόσδέσης στὶς σωστὲς θέσεις, Ἐντελιῶς, veer
δομές ἡ: μοριείκο! σκελετοί μία νὰ συνκρατοῦν ἀπππές τὰς ομάδες στή σωστή θέση, μιτοροῦν
ἐπομένως νὰ σχεδιαστοῦν οδηγώντας σὲ pi vie σειρά φαρμάκων: Ὑπάρκει βέβαια, σὲ
σχέσῃ μὲ οὐτό κὶ ἑνὰς περιοριστικὸς τεαράγοντας ποὺ 86 συζητηθει ἀμέσιως TrapuKdrar

ἀρ φαρμακοφόρο ρίξουμε τὴν περιοχή τοῦ μορίσυ μὲ τς ἁἀπαραϊητες ΚΟΡΟΚΤΗΡΙΟΤΙΚΕς

ὅὃμάδες καὶ μὲ τὴν ἀπαραπήτῃ διάταξη αὐτῶν μεταξα τοὺς καὶ στὸ yuipo, στὴν ὁποία
omelAcrar car cSpacerar 1 Biodoyixt, Godan.

3) Meyebog nou ayia

Yrrdpxel qn mGavényra ma davon va exer tig σωστές ομάδες πρόσδεσης στὶς κατάλληλες
θέσεις. κι ὁμῶς νὰ ἀποτυγχάνεινὰ GAAnAeTOpd αἸτοτελεσματικά ἐψόσον Eyer «λάθος»
H
μέγεθος ἡ σχήμα, εἰ eT
Ἦ
a
Ὁ μη προσσρθοψῆ

Η “ “΄

ἢ ST
£ 7 ie ee

<7 a
fo
&
we εἶ

FEyfud 7. Δομήνψμε ομάδα μεδθιλίου σε μέτα Θέσῃ καὶ μακρύ ποκαταστάτη τὸ βόσικό Νὶ

“πα παράδενμο, ἡ Sop τι Σχήμοτος 17 ὡς πιθανή ὑπομήφια yo tov uiTobenKe- pages

ὑποδοχέα, ἔχει μὰ μετοςμεθυλομάδα ὅτὸν ἀρώματικό δακτύλιο, καὶ μὲ μακρηῖ αλυσίδα
αλκυλίοι συνδεδεμένη στὸ ὅτομο Ν, Αὐτά τὴν ἀπόῃ καὶ μόνο τοῦ μεγέθους μιπτορούμε νὰ
συμπεράνουμε on xa: ra Gdo avid χαρακτηριστικα θα ἐμπόδιζον τὸ μόρια νὰ συνδεθεῖ
αποτελεσμαγκά στον ἱπτοδοχέα, Η μετοομεθυλομᾶδα θα στεκόταν ἐμπτόδιο ὅτὸ νὰ «βοθιστεί»
ἱκαναποιητηκά η ἐνωση στὴν περιοχή πρόσδεσης ενώ ἢ μακριά αλυσίδα 86 ἐκάνε τὸ μόριο
πολὺ μακρὺ για τοῦ διαθέσιμο γῶρο, Επομέψως, ἡ καλή κατανόησῃ τοῦ διαθέσιμου χώρου
στὴν περιοχή πρόσδεσης τοῦ υποδοχέα εἶναι απαραξητη για τὸν σχεδιασμό ἀναλόγων ποῦ
νὰ χαροῦν σε αὐτή.
 Moptony αρμακολογία ξημειώσεις « Αγγελικὴς Κουρουνάκη}.. κεφάλιν ὅ

ῷ ZXEAIAZMOZ ANTAPONIZTON

1. Avrayuwiores wou Spouy ory περιοχή πρόσδεσης

Edape πὼς Ga fray duveréy νὰ σχεδιαστούν φάρμακα ποὼ μιμοῦντα! φυσικούς

νευρομεταβιβαστές ἰαψωνιστές: Kal mwe αὐνά θα ἦταν χρήσιμα στὴν θεραπείᾳ ελλείψεων
τῶν. φυσικῶν νευβομεταβιβαστῶν, Πὼς ὁμῶς θα. μπτορούσαμε, ατρό τὴν ἀλλῃ, νὰ
αὐτιμετ τ σομε μεα ὑπτέρετουνδέοντος λειτούρνία νευρομεταβιβαστῶν aro coud:
Ὑπάρχουν διάψορες στρατηνικὲς για αὐτό, Θεωρηηκά, μετ αὐτά αὐτές εἴνοι ἢ ἀκόλουθη: θα
μπορούσαμε νὰ σχεδιάσουμε ἔνα ψάρμακο (ἕναν ἀνταψωνιστή tay Ga εἶχε τὸ κατάλληλο
σχήμα για σύνδεση μὲ τὸν ὑπτοδοχέασ αλλ ποὺ ὅεν θα μπιορσύσει να σλλάξει τὸ σχήμα τῆς
πρωτείνης τοῦ ὑποδοχέα ἡ ἀλλκῶς νὰ τὸ αλλοίωνε ὑπέρ τοῦ δέοντος, ἃς δούμε τὸ ἀκόλουθο
παράδειγμα: Ἡ ἐνώση τοῦ Σχήματος 18. ταιριάζει τόσο, καλά στὴν περιοχή πρόσδεσης ποὺ
Gey TIDOKOAE! Kapid αἀλλανή στὸ σχήμα τοῦ. ἘτΟΙ ὅεν υττάρχει. βιολοαγική ἀπόκριση, καὶ ἢ
περιοκή πρόσδεσῃης Sev εἰ!αἹ πρλέον διαθέσιμη για τὸν φυσμοὰ νευροδιαβιβαστῆ, ΣῈ ἐπα τέτοια
κατάσταση ὁ ἀνταγψωνιστής πρέπει νὰ συναγωνίστεί μὲ τὸν ἀγωνιστή για τον ὑποδοκέα αλλά
τὴῦ συχνά ἀκερδίζει» ο ἀανταγωνιστής αφού αὐτός συνδέετοι συνήθως τὴῦ Ἰσχυρά, Ὁ
Ἰέλέια Ἡροϑαρμβονὴ
" μ ἰυα οὐλαγή στο σχῆμα!
i @ of Mind te ©
& At
ὧᾧ

/ i
Hy Ἧ oz ν Ἶ

Aa a“ Ρ
_

y Le ea 7 Ζ
Ζ
ΡΝ

LL
cs
ξχήμα 18. Ἐνωσῃ ποὺ ὅρα ὡς ανταγοβηστής στὴ περιοχὴ πρόσδέσης,

Περιληπτικᾶ, spogoy yrwpigoupe to σχήμα, καὶ τῇ σύσταση τῶι περιοχῶν πρόσδεσης τῶν
ὑποδοχέων, θα. μπορούσαμε νὰ σχεδιάσουμε φάρμακα ποῦ ὅρουν ὡς ἀγωνιστές 4
αὐτου στὲς, Δυστυχίίς βέβαια, ἢ κατάστασῃ ὅεν εἶναι! τόσο ἀπλῆ doo φαίνεται! ἀφροῦ ἢ
διευκρίνηση τῆς διάταζης τοῦ ὑπτοδοχέα εἶναι πολύ δύσκολο ἔῤγο. ζτην πράξη, τὸ Θεωρητικό
σχήμα τῆς περιοχής πρόσδεσης πολλῶν ὑποδοχέων αὐποτυτώνεται pe my σύνθεση
μεγάλου σριθμοῦ ἐνώσεων καὶ ερευνώντας ποιὲς αὐτὸ αὐτές αλληλετιῶροῦν καὶ συνδέονται
μὲ τὸν ὑποδοχῥα καὶ τῆοιες ὄχι {κάτι σὰν ἕνα τρισδιάστατο ρ 26). ἢ εἰταγωγή βέβαια τῆς
μοριακῆς προσομοίωσης βασισμένης σε H/Y icomputer-based molecular modeling) καθώς
καὶ ἢ διαβεσιμότητα κρυσταλλογραφικών δεδομένων ἀκτίνων Κὶ ἐπιτρέπουν σήμερα τὴν πιὰ
πκριβή παρουσίασῃ τῶν πρωτελπον καὶ τῶν περισχὼν σύνδεσής τοὺς Καὶ για τὸ λόγο αὐτό
ἔχουν εἰσάγει μιὰ νέα φάσῃ στην ἀψάπτυξη τῶν φαρμάκων.

ἃς Ἀνταψωνιστές ποῦ ὄραυν ἐκτός περιοπῆς τρρόσδεσης

ἀκόμη ΚΙ ἂν ἡ διάταξη τῆς περιοχής πρόσδεσης εἶναι γνωστή μπορεῖ νὰ μὴν βοηθάει στὸ
σχεδιασμό ἀνταγωνιστῶν, Ὑπάρκουν πολλά παροδείνματα ἀνταγορηστῶν ποὺ ὅεν ἔχουν

δ
 δϊοριαή Θαρμακολογία ςημενῆσεις « ἀγγελικῆς Koupoutey) ~ Ragen 3

καμία δορική ὁμοιότητα μὲ τὸν ἐνδογενή νευρομετοβιβαστή καὶ ποὺ ὅεν θα μποροῦσαν νὰ
οὐτοαποκριθοὺν στὶς γειωμετρικές αταήσεις τῆς πεέριοχής πρόσθεσης,
ψπάρχουν δύο ἐξηγήσεις γα τὸ Tac auto! or avrayuviotég AgiToupyouwr.

a) Ἀλλοστέρεκοῖ ἀνταυντνατὲς

ὦ αὐταγωνιστής μπορεῖ νὰ συνδέεται σὲ ἔνα οὐελῶς διαφορετικῷ μέρος τοῦ πτοδοχέα, Η

διαδικασία τῆς σύνδεσης μπορεῖ νὸ ἀλλάξει τὸ σχήμα τῆς πρωτείνης του ὑττοδοχέσι ἔτσι ὥστε
νὰ αλλοιώνεται! ἢ περιοχῇ πρόσδεσης τοῦ veugopetafifacm Ker va pny sivar ἱκανή va
ἀνα ρίσει τὸν φυσικό νευρομεταβιβαστή (Σχῆμα 18}, Ἔτσι διάταράσσεται! η σύνδεσῃ τοῦ
νευρομεταβιβαστή μὲ τον ὑπτοδοκέα καὶ τὸ μήνυμα χάνεται!
Auth ἢ μορφή τοῦ αἀνταγυισμοῦ εἶναι «μη-συναγωνιστική» ἀφοῦ ὁ ἀνταγίωνιστής Sev
συναγωνίζεται μὲ τὸ νευρομεταβιβαστή για τὴν ἰδία περιοχή πρόσδεσης {κάτι ἀνάλογα μὲ
τοὺς ἀλλοστερικούς ἀναστοκεῖς τῶν ἐὐζύμων ποὺ εξετάσαμε πριὠτότεροι,

ae Te

ae περιακὴ προόδεσης περ ἠρώσδεσος

} ΟἰΑΒΟΙΝΤΗΣ :
eye
ὩΣ
πρόσδοσνος κα τ : θυῤευστήν

ἐρροδοχέθι πλλαστκρεκῆ, | seSioibere |

5 ΓΙ ἷ snes,

Σχήμα 19. AAAcoTepixée avTayuMionc.

B) Avraywviopdc Giapioou rou panvopéivou me coprrpeAagy

H apwreivn tou uTodoyéa εἰναι γεμάτη pe uTroKaTacrdtes (uTroAonra) αμνοξέων κανᾶ νὰ

αλληλεπιδράσουν μὲ κάποιο μόριο ποὺ πλησιάζει, δὲν πρέπει νὰ θεωρούμε ἅτι ἢ περιοχή
πρόσδεσης τοῦ ϑευρομεταβιβαστή εἶναι μιὰ ἀπομονομένη περιοχή τῶ ποῦ περιβάλλεται
από μια ἄλλη κωρίς ἀλλα ἐδιαίτερα χαρακτηριστικά, Εἶνα! σχεδόν σίγουρα ὁ ὑπάρχουν
περιοχὲς κοντά στὴν περιοχή πρόσδεσης ποὺ εἶναι ἵκανὲς ἐπίσης νὰ συνδεθούν διαμέσου
αλληλεπιῶράσεων νθὴ der Waals, sviKwy, Kabwe καὶ ὄεσμιων ΡΒ], Αὐτὲς οἱ πτεριοχές μπορεῖ
νὰ μὴ Χρηοιμοιτοισύνται αὐτό τὸν φυσικό νευρομεταβιβαστή αλλά μπορσύν κάλιστοι νὰ
νρησιμοποιηθούν ατίὸ ἀλλα μόρει. ἂν αὐτὰ τὰ μόρια συνδεθοῦν κατὰ τέτοιο τρότο σε αὐτὲς
τς περιαχές ὥστε νὰ καλύπτουν μερικῶς ἡ ολικῶς τὴν περιοχή πρόσδεσῃς τοῦ
ἘΝ ΕΟρομεταβιβαστή τότ Ba ὥράσουν ὡς ἀνταγωνιστές ἐμποδίζαντας τὸν νευρομετάβιβαστίι
νὰ πλησιάσει τὴν περιοχή πρόσδεσής τοῦ (Σχήμα 29... Αὐτή ἢ μορφή ἀντοαγωνισμαῦ
ἀναφέρεται καὶ ὡς φαινόμενο, τῆς «ομπρέλας» καὶ εἶναι μια μορφή συναγωνστικοῦ
αὐταγολησμοῦ ἀφοῦ ὑπτάρχει! ἅμεσὴ ἐτρασὴ στὴ ψυσισλοψική περιοχὴ πρόσδεσης,
Πολλοί οσυταγωνιατές εἰναι mevei va συνδέοντοι!ι, καὶ στὴν. φυσισλογηκή περιοχή πρόσδεσης
καὶ στὶς γύρω περιοχὲς, Αὐτοί οἱ ἀνταγωνιστές προφανῶς Θα συνδέονται πολ πιὰ Ἰσχυρᾷ
ἀπό τοὺς σγωνιστὲς καὶ για αὐτὸ καὶ ἐχόων φανεῖ χρήσιμοι στὴν ἀπτομόνωσῃ καὶ Ταυτοποίήση
συνκεκριμένων υποδοχέων σὲ τοτοὺς (χοησιμοτποκῦντας ἀντίστοιχους ραδιοετησηθασμέναυς
αὐταγαμήστές,,
 Magrath Doppewodoyia (Sopenocnig ~ Ayyoaugc Konpoovien- Kopin

=, ᾿
«ἀρ ὡς
oft ‘ / .
a ᾿ [2 1| Ὁ
VION πυταψο
στ ς
sons ΟΡ ΒΡ

ἡ
al}

πος Υ͂ τῇ
ὃ...
ἦν

Δι
i
,fo

ἢ
ὑποδοκέας wrodoyiar it | woroSegiag

Σχήμα 20. ἀντανισμὸς διασμέσου το} φαινομένου «Ομηρέλαξν,

ἡδπα ἐτττλέον στρατηγικὴ γα αὐτὲς τς περηττώσεις εἶναι ἢ ἐνσωμάτωσῃ ὅτὴ Beye tou
ισχυροῦ αὐταψωνιστῆ. μιὰς χημικῆς μόδας ποὺ μγηίορεί νὰ αντιδράσει Ἰαχυρά -- συνήθως
μιᾶς πλεκτρονιόφιλης σμάδας, Εἰ ὁμάδα αὐτή μπορεῖ τότε νὰ σιῶρά μὲ ογτομιδήτοτε
κατάλληλη πυρηνόφιλη ὁμάδα στὴν ἐπρράνεια, τοῦ umodeyéa «ar va my αλκιλκώνει
σχηματίζοντας ἕναν ᾿Ἰσχθρό ὁμοιογγολικὸ ὅεσμό, Ὁ ἀνταγωνιστής θα εἴνσι τότε ἀδεμένος» μῆ-
αντιστρεπτά στὸν ὑποδοχέα καὶ θὰ ἀποκλείει τὴν. ὅράσῃ εἐνδογενοὺς γιωνιστή ψιὰ
μεγαλύτερα χρονικά διάστημα ἱστὴῆν περήπτωσηῃ αὐτή δηλ. παύει ἡ λειτουρψικότητα rou
uTodoyéa 1 στροία ψα νὰ ετταψέλθει τρέπει va συντεθεῖ αὐτὸ τὸ κύταρο νέος ὑυποδοχέος,,
Τέτοια παράδειγμα εἶναι ἡ φαινοξυβενξαμίμῃ (Σμήμο 21} μη-ἀνηστρεῖεός ἀ-αδρενερψικός
ανταγμστὴς wou yoneworocinm oe ἀσθενεῖς μὲ βαριά υπέρτασῃ οφειλόμενη σὲ
φαιοχρωμοκύτομα,
ὑποξδοχέας,
ae υποδοχέας
om . in IL eH
i : ᾿ | Nin aw ot A
iἜρως ας © el
isbs Mhj at yy
~ “-
4
“ oF Pe etn
Noe, πε ap f *
a % φως gf % a
é\ecteead Soe &ἀπε NH. nn “
stereoesites laut aint Cusemahal otvSeay pe toy
Φαινοξυβενξαρομη Agaoted ew adinlinion ὑπρδοχέα
Σχήμο ΖΤ1α, Ἐνεργοπρίησῃ σαλροξυβενζαμβηὶς καὶ ὁμαισπολική τῆς σύνδεσῃ μὲ τὸν οὐποδοχέα,

Ὁ ἀνταγωνιστής Trou given τῶτε ἀδεμένος» μη-ανΉ στρειττα στὸν ὑποδοχέα μπορεῖ να δρὰ καὶ
ὡς «μοριακός ετησημαντήρας» (molecular label. Eva παράδεγμα sive ἢ
ραδισετησημασμένη με toiio PH] youordeda me προπυλοβενζιλυλοχολίης CH-PYBCM)
τοι χρησιμοχτοιείτοι στὴν ἐπισήμανοι τοῦ μουσκαρινικοῦ αἀκετιλοχολινεέρψικοῦ UuiTrodeyén
yia τὴν μελέτη you (ξχήμα 21βὲ. Περισσότερα χαρακτηριστικά τοῦ ἀνταγωμσμοῦ ta
περιγροαφοῦν στὸ Κεφάλοια ὅ,
co 9 ΠΌΑΝ

ὦ ἢ ᾿ Ζ
AN mom cat
ἀἠβουστάρδα προπυλοβενζιλυλοχολβηης cy Nese Mey
Le

δὲ
 δίοριωκη Φαρμακολογία ἐξημειώσεις «ἀγγελικῆς ἐνουρσυμάκη}.. Repakao 5

TS
e
pasidoazeuahones yf
μπ
Fae ἐΘΗΡΟΡΙ ΩΣ
| [em i :
MEARS)
a
“ὦ
ἢ
f
in aero ΓΤ
i
ἢ ; one’ Ν᾿
si : oA eng yes Bit ~ jl
or e Ζ πη ae θέρος~ // é
ca ϑικβμρτστμα
Lee b

4 a: " if
7 ΓΞΣΞΞΞΙ
stra fo anΜε ἐ : ᾿ ay : ee mua
ee ! fy
πρὶ Lana! eae a ee φηΝ: cd Sat
οράσδισηις wn | ἐ
ΝΣ ee / i ΓΙ 7 aaa / : abt
ἘΝ Hg ἐρρῥαϑδίε , πρνοσίδραγος, anyauicrt
Γ τ] if ey sont i/ Eminescu . ἐ /
ty eens ey . »" ᾿ ἔμεναι “e ᾿
Pe unotogiag ᾿ “ὌΠ & # ib υὐτοβοιαδσις, eee ? urtencderg ? & 7 oe 7 7 ἐ

Syne 218. Avrayoivionie tou xenolerorirarwe. «gomands emonuavirjpage.

MEPIKOIL-APQNIZTEZ

Συχνά ἔνα φάρμακα δὲν μπόρεϊ νὰ καταχώρηθεί ὡς αὐταγωνιστής. | ayowentg yori eve
προκαλεῖ κάποια διολοψκή. ἀπόκριση δεν ἐλίαε αὐτῇ τόσο, μεγάλη. Goo θὰ fray ατρὸ ἕναν
κανονικὸ ἡ «ολικόν ayer (full agonist). Εἰ ἐνώση αὐτή. ὀνομάζεται μερικός ἀγωνηστῆς
(partial agonist) coi urrdpyouv Giipopes ἐξηγήσεις για αὐτὸ τὸ φαινόμενο,
Ὁ μερικός ἀγωνιστὴς προψφαναις πρέπει! νὰ συνδέξται. μὲ τὸν υποδοχέα γ6 νὰ ἔχει! κάποια
δράση αγωνιστή παρόλο πρὸῦ μπορεῖ νὰ συυνδέεται κατά τέτοια τρότρο ὥστε ἡ! ἀλλαγή τῆς
διιμόρφωσης ποῦ εἰτάψει νὰ μὴν εἶναι ἢ Gaver) Kol ἐτσὶ ἡ παραπέρα. ἐνεργοτεσίησῃ τοῦ
υποδοχέσ vo civen περισρισμένη. ποροῦμε νὰ. φανταστοῦμε. τὸν μερικό αἀψωνιστή ὅτ
ὑποθετικό. μας παράδειγμα (Typo 22), we ἑνὰ μόριο ποὺ. ταιριάζει σχεδόν καλά στὴν
περιοχή πρόσδεσης αλλ Ero’ Wore νὰ ἔχουμε μόνα μιὰ μικρὴ ἀλλαγή τὸ σχήμα Tou
ὑποδοχέα καὶ επομέψνως μικρότερα κόνονγρον στὸ δίαθυλο Ἰόντων.

, septa egies crane

a ween "- ἢ" μὯ ωἊχονεμος, μορυρς τυρώσανης,
ch MEIER κα ἴω, ὦ Ste me Σ
a a ee e wm
Me Sy sreuesemrsrcetcrd A oy
᾿ a J ᾿ ( 8 wv

Lem sa a “ : » fo

πρρρτεβόῃ ὑπο
:
ον δι ͵ | « |
Vipeatier waradiaghs
᾿

Σχῆμα 92, ἀράση μερικοὺ ἀγων στῇ.

λᾷαι ἀλη ἐξήγησῃ τοῦ φαινομένου τῶν μερικών ἀγωνιστῶν εἶναι ὁτὲ τὸ ἐν Ady μόρισ μητορεῖ
va chai ἱκάνό νὰ συνδέξτα! τὸν utrogeyéa κατὰ duo διαφορετοῦς τρόπους
χρησιμοποκώντας διαφορετικά σημεία ἐντός τῆς περιοχής πρόσδεσης, Ὁ ἕνας τρόπος θα
μηπορούσε νὰ εἐνερψοποιε τὸν ὑποδόχέα ἰδράσῃ “οὐμονστῆ! ewe o “ἄλλος ὄχι" (ράση
οαὐτονοληστή! ΒΕ wropporia μεταξῷ ἀνταγνιστικὴς καὶ ἀγωμστκής Opdong Ga clapndrav
ατρὸ τὰς σχετικές αναλογίες τῶν μορίων Ἰοὺ συνδέοσνται ard τὸν ἐνᾶν ἡ τὸν ἄλλον τρόπο
(βλέπε. Κεφάλεηο 8}.
Τέλος, ὁ μερικός ἀγωνιστής μπορεῖ νὰ εἶναι ἱκανὸς νὰ διακρίνει! μεταξύ δια φορετικῶν τύπον
ὑποδοχέων, Ὅπως θὰ δούμε παρακότω {κεφάλαια 7} οἱ υτοδύχεῖς ον συνδέονται μὲ τὸν
ἴδιο κημικό μεταβιβαστή δεν εἶναι ττῆντοι οἱ ἴδιοι. Ὑπάρκχουν διάφοροι ΤΟΤΙΟΙ Καὶ ὑπτοτύττο! ΚΟ ὦ
μεβικός ἀγωνιστής μιτόρεῖ νὰ τοὺς διακρίνει ὅριῶντας ὡς ἀγωνιστής στον ἔναν ὑττότυτπτο Καὶ

a9
 Mop Gappanekeyia (Crucubanig - Ayycianig Langowdien)— Kepdiae ἃ

ὡς avrayamoni¢ στῶν ἀλλο, Γαραδείνμοτα, μερικιῶν ἀγωνιστῶν uirdpyouv oro media tw

στησειδῶν {τιχ. πενταζοσίνη) καὶ τῶν αντρσταμθθκῶν (τς, μετῶ
μ δι },

ἈΠΕΥΑΙΣΘΗΤΟΠΟΙΗΣΗ - EVYAIZGHTONOIHZH - ANOMN KAI EZEAPTHEH

Zuyva fy emiipadn eveg¢ @appdkou uemaveray Grow Slverai erraveiAnuuéva i cuveyec. To

φαινόμενα αὐτὸ ὀνομάζεται ἀπευασθητοιταίησηῃ {f) taxupusatia 4 raysia evocoroinen),
ἀναφέρεται περισσότερο σὲ ἀγωνιστὲς καὶ μερικὲς φορὲς ἀναπτύσσεται σε. διάρκεια Alu
λεπτῶν, ὅταν ὑπάρχει μια τὸ βαθμιαία μείωση τῆς ἀπόκρισης στὸ φάρμακο, ὅηλι ὅταν
χρειάζονται ἡμέρες ἡ εβδομάδες ψια τὴν ἀνάπτυξῃ τοῦ φαινομένου, Tére yonciporrotcirar o
ρος ἀνοχῇ (ἰοίδύθποθ, ἐξηγείτοι παρακάτω ποὺ ἐξηγεῖται παρακάτω (δὲν τέρέϊτει va
συγχέεται μὲ τὸν Gp0 αντίστασηῃ στὰ φάρμακα ποῦ Χρησιμοίτοιεῖται για τὴν περιγραφή τῆς
ατπίλεας. τῆς ὄραστικότητοις avipmpeRiakiy Ken avTKapKAAKiO’ popptixev). Yirdpyouv
διάφοροι μηχανισμοί πῶῦ συντελοῦν στὴν πρόκληση αὐτοῦ Tou φαινομένου. τῆς
ἀπευσισθητομτοίησης:

1) Αλλυγή στοὺς υποδοχεῖίς

2) ᾿Απώλεια ὑποδοχέων
Ὁ. Ἐξάνπλησῃ μεταβιβαστωις,
4Ὅ[}͵'π Αὐξηση μεταβολικῆς arrevepyotroinjanc
5) Φυσιολοψική προσαρμοψῇ
8} Ἐνεργὸς αποβολὴ τῶῦ φαρμάκου ἀπό τὰ κὐτταρὰ (κυρίως Ἰσχύει για χημειοθεραπευτικά),

Ἢ Αλλαγή γόους ὑυπτοδοχεῖς

μερικά φάρμακα συνδέονται σχετικᾶ ἰσχυρὰ δὲ ἕναν ὑποδοχέα τὸν οποίο ἐνεργοτοιούν,
αλλά στῇ συνέκεια τὸν δεσμεύοια! ψία ἔλα ὁρισμένο χρονκό διάστημα, Ero: Spouv uc
ἀγωνιστὲς ἀρχικῶς Kew KaTOTIV ὡς ἀνταψωνιστές, Ὁ μηχανισμός Tou τπὺς αὐτὸ λαμβάνει
ylapa δεν εἶναι ξεκάθαρος ἀλλά Ἡπστεύεται ὅτι η πταρατεταμένη σύνδεση τοῦ αγωνιστή στον
υποδόχεα καταλήγει σὲ φωσρορυλίιυση οἀλκοοληοῶν ἡ φαινοληκῶν μόδιον τὸν υπτοδοχέα.
To γεγονὸς αὐτό προκαλεί ἀλλαγή Tou σχήματος. Το! ἀποδοχέσ πρὸς μια adpave
διαμόρφωσῃ παρότι ἢ περιοχή πρόσδεσης εἶναι! κατειημμένῃ (Σχήμα 23), Αὐτή ἡ ἀλλαγμένη
τρηοταψῆς διαμόῤφωσῃ παράμενει ψό ὅσο διάστημα ποραμένει κατειλημμένη από τὸν
αὐμνστή ἡ περιοχή πρόσδεσηῃς τυ. ὑποδοχέα, Ὅταν reAmd αἀπισχωρίσει τὸ φάρμακο, o
υποδοχέας ἀποφωσφορυλιώνεται καὶ ξαναγυρίζει στὴν ἀρχική βασική τοῦ κατάσταση.

fae 2 a .
ἢ “
πω εἰποβαμευη
ee)
ΕΠ
Space Teed ayy

:
Duta
Pilea τ
το δε
ne,
Pb trhing ες see 8 i
eft stent ἢ Sony eating * LFF
"| geasaetes 9 Bpomeicl "ἢ See! ate)
penned:
fang

Bp Teaser seinen erator i

᾿

χήμα 585. Ατρευσισθητοποίηση ὑποδοχέα {θΞ φωσφορική ομόδοῦ,

Mapu Dappaxoioyia Eyuaioms - Ayyeanig Koupowvdiy) - Kegdhain 2

2) ArrulAcia uTrodoyiny

μακράς διάρκειας ἐκθεσῇ σὲ ἀγωνιστή συχνά καταλήψει σὲ βαθμιαία μείώσῃ τοῦ αριϑμοῦ
τῶν ὑποδοχέων πάνω στὴν κυτιαρική ἐτηφάνεια, φεινόμένο ΤΟ ἀναφέρεται! ὡς ἀρύθμιση
ypoc 7a KdTw» (downregulation). To φαινάμενο αὐτὰ ἔχε! ὄειχθει για διαφόρους τύπους
ὑποδόχέων ὁπὼς τοὺς βιαδρενεργικούς. καὶ ὑποδοχείς πεμτδίων, ΟἹ υποδοχεῖς mou
εξαφανίζονται ἀφαιρούνται αὐτὸ τὰ κύτταρα ὡς ενᾷοκυττάρωση τμημάτων τῆς μεμβράνης, πὰ
διδικασία ποῦ ἐξαρτᾶτοι Καὶ ἀπὸ τὰ Βαθμό φωσφορυλίωσης τὸν υἱποδοχέιων, Αὐτοῦ τοῦ
εἰδοὺς ἡ. προσαρμογή εἶναι κοινή γίαι τοὺς ὑποδοχείς ορμονῶν καὶ ἐπομένως ἐχεῖ σημασία
γα τῇ δράσῃ φαρμάκιων ποῦ ὄϊνονται γα μεγάλα χρονικά διαστήματα,
[Ιαρατεταμένη. ἐνεργοποίησῃ ἐνός ὑποδσκέασ μπορεῖ ἐπίσης νὰ ἔχει ὡς ατροτέλεσμο την
ελάττωση τῆς σύνθεσης τῆς πρωτεϊνης τοῦ ὑποδοχέα. Γιὰ τὸ λόγα αὐτό. Οἱ καλύτεροι
αψωνιστές συνδέονται ταχέως μὲ τὸν ὑποδοχέα, μεταφέρουν τὸ μήνυμα τοὺς κοὺὶ ἀμέσως
ἀρχίζουν σλμσιγά να πτοχωρσῦν,

3} Εξάντληση μεταβιβαστῶν

Ze pepikéc περηττώσεις ἡ. σπευσισθητοτροίηση σχετίζεται μὲ ἐξάντλησῃ μιᾶς σημασνηκής

εὐδιάμεσης οὐσίας; Φάρμακα ὅττως ἡ ἀμφεταμίνη ποὺ ὅρα απελευθερώνοντας μονοσμίνες
ἰνοραδρεναλίνη! από τς νευρικές ἀπολήξεις, παρουσιάζουν απευασισθητοποίηση Adyw Tu
ὅτε οὐ ἀποθήκες τῶν μονοαμλνκῶν εξοντλούνται. {ΣῈ μεγάλες δόσεις ἡ αἀμφεταμίνη ὥρα ΚΟῚ
απευθείας ὡς συμπαθομιμητικόν,

ἀξ Αὐξησὴ μεταβολμεκής αὐτενεργοττοίησῃς

Ἡ ανεκηκότητα σὲ μερικά φάρμακα, γιὰ Ἰταράδειγμα στὰ βαρβιτουριίκά καὶ στὴν αἰθανόλη,
συμβαίνει εν μέρη καὶ γιατί ἐππανειλημμένη κορήγηση τῆς ἰδίας δόσῃης καταλήψει σὲ μικρότερη
αὐυγκέντρωση στὸ πλάσμα τοῦ αἴματος λόγω εὐραγωνψής τῶν μεταβολικῶν ἐνζόμιον,

5) Φυσιολογκή προσαρμογῆ

ΒΙ ἐλάττωσῃ τῆς ἐπιόρασης ἐνός φαρμάκου μπορεῖ ἐτσης νὰ συμβεῖ Αγ ἐξουδετέρωσης

απὸ ὁμοιδσταμκοὺς μηχανισμούς, Γιὰ πάράδρ μα, ἢ pelwor τῆς τίεσῆς ποὺ προκαλούν τὰ
θειαζιϑικά διουρητκά εἴνοι περιορισμένῃ ἀλόγῳ τῆς σταδιακής ἐνεργοτοίησης τοῦ συστήματος
ρενης- ἀγγειστεναίνης, ΟἹ ὁμοιοστατικοί αὐτοί μηχανισμοῦ ΕΝ! πολὺ κονο καὶ σὲ αὐτοὺς
οφείλεται καὶ ἢ παρέλευση τῶν πραρενεργειών. σρισμένων φαρμάκων, ὅποις ναυτίοις. ΚΟῚ
υπυηλίας ὁτοῦ συνεχίζετο! -ἢ- χορήγηση 1σθ φαρμάκου, κάποια -υσιολογψκῆ προσσρμογή:
ἀαμβάνει ρα ποὺ σκετίζεται μὲ ἀλλαγή στὴν ἐκῴρασῃ γόνιδίων καὶ στὰ! ἐπίπεδα διαφάρων
ρυθμιστικών μορίων, ἂν καὶ οἱ μηχανισμοῖ προ ἐμττλέκονται δεν εἰναι τέάντα γνίαστοί.

Ἐναισθητοττοίησιτ

Ἡ παρατεταμένη ἐλλέμμῆ νευρομετοβιβαστή ya tov urrodexéo-ardyo tou μητορεῖ νὰ

ἀναγκάσει τὸ κύττασο νὰ συνθέσει περισσότερους υπτοδοχείς, ΠΧ, παρατεταμένη ἔκθεσῃ oe

ἯΙ
 Mopuial Dappancdeyie (Crone «Αγγελυκῆς Κοαυρουνήκη)- Κορόκαιο ἃ

ντογιωνστή μήητορεῖ νὰ ὁδηγήσει τὰ κύτταβρο στὸ νὰ συνθέσει! το πολλούς υὑποδοχείς γκιὶ να

νταπξξέλθει ὁτὴν ἔλλειμη ελεύθερων υποδοχέων λόψω δέσμευσής τοὺς (αρύθμιση πρὸς τα
ἄνω» ἢ upregulation). To φαινόμενο, αὐτό cuyBalver my. Grav μερικοὶ βιανασταλεῖς
χορηγούνταῦγίσίι μακρό χρονκό διθστημα.
Μὲ αὐτόν τὸν τρόπο τὸ κύτταρσ' απτοκτά μεγαλύτερη εὐτυσθησία γα τὸν λίγο μεταβιβαστή
τοῦ ἐχθὶ ἀπόμείνει δῆλ, Ἡροκύπτει μὲ: μορφή εὐσιθητοποίησης, ἐνῷ ἢ διαδικασία αὐτή
μπορεῖ νὰ ἐξηγήσει τὰ φαινόμενα τῆς ἀνονῆς καὶ τῆς ἐξόρτησηζς.
Η ἀνοχῆ, ὅπως σναφέρθηκε Καὶ τῆ τάν; εἶναι ἢ κατάστασῃ κατὰ τὴν σποίοι αἸταιτούνται
ἀψηλές δόσεις ενός φαρμάκου ΨΩ τὴν ἰδια βιολοψική αὐρόκριση, ἂν ἑνὰ φάρμακο ὥρα ὥστε
να. ἐμποδίζει τὴν συνδεσή ἐνὸς νευρομεταβιβαστή τότε τὸ κύτταρο. θὰ ἀνταποκριθεῖ
αὐξάνοντας τὸν ἀριθμὸ fiw unodoxéaw τοῦ, Αὐτὸ θα dyer ὡς ocuvereia tay omatmen
αὐξημένων δόσεων τοῦ φαρμάκου (OnA. rou ἀνταγωνιστήν για τὴν ἀνάκτησῃ tou iStou
ἐπεπτέδου ἀνταγωνισμοῦ {Σκήμο 246). Εν ἢ χορήνηδη τοὺ φαρμάκοθ ἰανταψωψστὴ:Σ ξαφυικ
σταματήσει. τότε ὅλοι οἱ ὑποδοχεῖς γίνονται ξαῴφνικά διαθέσιμοι! καὶ αὐτή ἢ περίσσεια
ποδοχέων θα ἐκάνε τὸ κὐϊταρο ὑπερευσίσθητο ακόμη καὶ σὲ φυσιολοόψικά ετήπεδα
νευρομεταβιβαστή, κἄπ δηλ, τσότπιμο μὲ τὴῶρ λήψη ὑπερβολικής δόσης, ἐνός φαρμάκου
ἰνευρομεταβιβαστῆ),
Το βιολογικὸ αἰτοτέλεσμα που προκύπτει ξξηγεῖ τὴν δυσφορία τῶν συμπτωμάτων στέρησης
Του ἀκολουθεῖ τὴν διακοιή ὀρισμένων φαρμάκων. Αὐτά τὰ συμπτώματα στέρησης θα
συνεχίζονται εἰς ὅτου ὃ ἀριθμός τῶν ὑποδοχέιον ἐπτανέλθει στὸ ἀρχικὸ τοῦ ἐπήτεδο, κατὰ
αὐτὸ τὸ χρονικό διάστημα ἃ ἀσθενής θα μπεὶ σε πεῖρασμό νὰ ξανατάρει τὸ φψάρμοικο γιὰ νὰ
ξαναψυρίσει στὸ «φυσισλογικόν, πράγμα ποὺ σημαίνει ὅτι απτέκτησε εξάρτηση για αὐτὸ τὸ
φάρμακο,

8 5
a ἐ κα πιορομροβῥουτής a
a *
mon ¥
oo εποθολρσας:
᾿

if 4 eS ‘
a anna ue Sinkoleyey

Ἂς aft ον

| τ

J & ᾧ aR a ® Cc pra
ee eet REARS ss οἷς -
f » cas enn ὟΝ, a SS / ἫΝ
t a ae ΐ 49 peo iF
Nee ᾿ 3. RABE coves tory 4
ees é ὡς τῷ

seinen
| sven Σχήμο 24. Διαδικασία¢ αύξησ
‘
ης τῆς
ἃ ᾿
ἘΝ eA a 8 Fag βυπταρικής εἐὐσισθητοιτοίησης.

‘Se Se
sithtyaivnresy
Ee
“ds
Mapwny Φαρμακολόγψία ἰπημέμασεις ἀγγελικῆς Κουρουνακη. Κεφάλαιο 5

ΤΥΠΟΈΚΑΙ ὙΠΌΤΥΠΟΙ ὙΠΟΔΟΧΕΩΝ

(σι υὑποδοχεῖς ταυτοτπτοισύνται από τὸν συγκεκριμένα νευρομεταβιβαστή ἡ ατρό τὴν ορμόνη
Trou Tou ἐνερψοπαιεί, Ἔτοι α ὑποδοχέοιςς ττοῦ ἐνερβγοίτοιε ΤῸ αὐτὸ τὴν ὑτοπαμίνη ὈνΟμάζΕΤΟΙ
ντοπαμνερψικός, α ὑποδοχέας τίου ἐνεργοττοιείται αττός τὴν ἀκετυλοχολίνη. Ονομάξεται
χολινμέργικός. καὶ α υποδοχέας πὸσ ἐνερψοτροιείται ἀστό τὴν αδρεναλίνη ἡ νοραδρεναλίνη
ὀναμάξεται αδρενεργικός ὑπτοδοχέας, ΓΙαρόλα αὐτὰ, ὅλο! οἱ ὑποδοχείς ποῦ ἐνεργοτεοιοῦνται
αὐτὸ τὸν ἴδιο χημικὸ μετοβιβαστή ὅέν εἶναι ακρηθίως οἱ ἰὅιοι ὅ1α διάφορα σημεία Tou. cusparoc,
Πχ ὧἱ ἀδρενεργικοῖ τῃτοδοχεῖς στοὺς τοιεύμονες εἶναι! ἐλαφρῶς Giapopencol amd τοὺς
οδρενεργικούς umodoyeig στὴν καρδιά, Αὐυτές οἱ ὄκιροβές προκύπτουν από ἐλαφρὲς
παραλλαγές στὴν σύστασή τῆς πρωτενης τοῦ ὑποδοχέσ σὲ ἀμ σξέα, ταν οἱ παραλλαγές
ἀφορούν τὴν περιοχή πρόσδεσης, τότε urrepel o φαρμακοχημικὸς νὰ σχεδιθσε! φάρμακα
ποῦ τποροῦν νὰ διακρίνουν τὶς παραλλαγὲς μετάξό αὐτῶν τῶν πτοδοχέων, Γα παράδειγμα
μποροῦν νὰ σχεδιαστοῦν αδρενεργικά pdpydna Trou ve iva edad yia Toug uTrodeyelg Tow
πνευμόνιων ἡ εἰδικά γιὰ τοὺς υποδοχεῖς τῆς καρδιᾶς, Γενικᾷ ὑπάρχουν διάοραι τύττοι ἐνός
συγκεκριμένου ὑποῦοχέα καὶ διάφοροι ὑτεοτύτεοι αὐτῶν. Συνήθως ὁρίζονται μὲ ἀριϑμοὺς ἡ
γράμματα πταρόλο ποὺ για κτορικούς λόγους οἱ κύριοι τύπτοι τῶν χολνεργικῶν υποδοχέων
ἔχουν τὸ ὄνομα φυσικῶν προϊόντων (vikoThaxol Καὶ μουσκάρῥηκοί, ἠῥερικὰ παραδείγματα
φαίνονται στὸν παρακάτω Πίνακα 4.
ἢ ταὐυτοποίησῃ πολλῶν ὑποτόποων ποὺ συνεχὼς ανακαλύτιτοντοι! πηγαλιει παράλληλοι μὲ τῇ
σύγχρονη τάσῃ νὰ σχεδιάζονται καὶ νὰ ἀνατιτύσσονται φάρμακα ὁσο τὰ ὥυνατόν πιο εἰδικὰ
για συγκεκριμένους τύπους καὶ ὑποτύπους ὑποδοχέων ὥστε' νὰ εἰναι! ὅσο To Suvard mo
EKAERTING για συγκεκριμβένους Ἰογούς καὶ ἔτσι! νὰ μεκώνετα! η τηθανότητα παρενεργεμῶν,
Γκι παράδειγμα ὑπάρχουν πέντε Tivo: vrorrapvepyiiw uTrodoyéay. Oda Ta ἀντηβυχωσικα
φάρμακα ποὺ χρησιμοποιούνται ΟΤΉΝ κλρηκή. ὑπιχ, κλοζαπίνη, σλανζατνη, ρισπεριδόνη)
αὐταγωνίζονται τοὺς ντοπαμμερνικοὺς υποδοχεῖς ὡς καὶ Dy. Οἱ αὐασστολὴ worode folv De
υὑποδοχέων μπορεῖ νὰ ὁδηγήσει! ας θερικὲς ὁνετιβύμητες ἐνέργειες ὀτρὼς ἐχεὶ Παρατηρηθεί
Ker yo auTé to λόγο ἐκλεκτκο ὡς αὐταγώνστές πιθανῶς νὰ ἔχουν καλύτερες διότητες ὡς
ανπηφυχωσικά,
 He
‘20 Qiikodhom-oy amndd- dole
-oynus
perp sae tdey Sy ner eae d yr a ΕΘΝ ΞΗΡΆ ΔΟΣ ΡΒ “Οἱ mxodan ooniozoddo-¢-oyepodn1 L-oyngarl-loynaindadenti
“ph lowtiangidsatt
Newel -1)-
Lele ‘Uyoarjosag wodgnodaias yiy) ‘lay
ploy
g-p'z
nninidic ΝᾺ
γρδσεά
εἰθο
θ (usgquny anegacid d HO VERON au dain -Gm-aive-ik{ Crone) ‘Larndiazonuioyniadine: te
{ote netovgn-gluss rydd-Ho-g b-, i “UAgAdzoynaadi
| tyriad,
gee {Lote kd Ge “diguiednoayngin-n- S-OMNOAIQURY
NHoLoODT NOL Sonpidny OTN“LingiaaIOn OYMLATEOYANA~
platy top “LryonoomoynguMhordal)
ΠΤ] —
~ ΠΟΘ ΠΣ
ΤΠ ΤΕῚ
‘borlodgayou
lenkedoorsedion | uapopee εἰν νο
[ὕγθνθ! ὑὐν θῖν EPLDEADO ‘pilpMiLonug (uripusgoty) 2D ByayoO
ἄρνα θη! ΟΝ Suypnonoig ‘pam pyaxonyy lyorinonoy ΤΠ Yyoya Wave
onan VE lUesOg UaoLododng
{1
σι λοῦσα [1151 uayligogag id 9..3.--ὖ 5ΠΑΜΗΘΟΘΛΞΊ
(go) DIQIMOGADADG SA)
δ ΠΛ ἘΦ ΘΗΙ WoLdlebes nioliAvoay HL
fe)
divyo Fg9-'gs. SUQIONgOAADY
Daridoang ~~
Suaphdorl oLogiay
Sddcicl ΘΑ g@o niluorliAmAy MO
laggoyony (x) piolAyoay Oona : ayo gar SUQHEOULES
UA DADIFy (14g) NOMaLAgd ona AMLAGILO® DLULORAMAY 1...
sigidzonezy | Soiluownuarm °
lodshag τηφϑ id) “LHS LHS
C@LHg) pausrlanay | lygyogauoanny (pig) pywodbarly {ἀν σἨ6 8 divwe | 5 ἐσ ag ALG" LH suanoiodag
UA O Loloynesed _
CH) Sonya, laiguarigz judeunc]
ΠΗ ῬΒΗΞΗΞΗΔΌ laguinpg lajripynae dings
‘SACI larlodnusy lyotomooaAhy ~oynyoonge-z | id τη ἢ {ΗΒ ΠΑ
fda) TALON L¥dt-HO-s
lihivaniny οι σι γῆστ 5 ΘΒ. Ururinuouny dive ΞΡ (cf) Suaionoipy
WOaN
(usruinrlinanus wan
[πὴ 8. ΔΙ ΘΕ ΌΒΗΒ ¥doad | -ormkon onApdaig Uapoaz0y dio | 6 By Bay vey hy ty} Slawponagy
Uyovyornlag
byoyogaty
Lyoyonsiy lyodaisriyog diye τθ τε τ
luydriXo,, {58} opeipanaxnyy layejniaring od | p58 nilugrioAy Sg - ¥en ig) ole
(Ce) Sevoinnan-d Lawoogndl ; 9 πήδου Uadebsynantics “ [εἰ Thy Ghyg Voy {Ὁ ἜΩΣ οὐ Souddaaadoy |
UALLOgay Gy) biigaddn Winigday uyoxDgdny ity luowu ti)
(iA) ono UaLuabasdiyy (oy) pdersriy | ΠΡΙΨΟΧΏΣΞΙΛΙ ΕΠ ϑρΡΗΛΙ ΘΒ ΌΔΟΙΑΙ ;
(hy) Sowys osha | badodnoxouriae 5 (Hy) neadaiaadionsA mincgsnipgneyz lef OOMINILOMIY ΠΝ) {ον
{ΝᾺ} ΔΎΟ ΟΧΟΠΙΝ euogsings |. Sotluomuan UGodsAgiy lianomyy | amiAouDy oilioriAmAy MLNIOLA Ὁ SCMAHLOMY SomAdsaryoy
LLOIAMADLIAD NOLOIAHADLAD ULOIAMDAD ΙΔ ΝΒ ἔς ὧ yg)
al :
ΞΘ 38 inodaXat) | ad Snisiindsg (nodnXa1) SadodonysAAn
ἘΠ ΔΙΞΟΘΟΘΕ atlApgodny ΒΗΛ ἘΠΑΞΟΒΒΗ Suashodaunay [ΠΤ ΗΕ lon ΞΟΠ ΘΟ ᾿ς
᾿Αὐϑλο ΘΠ ἈΠΗΠΠΌΙΤΗ 35 AOLLOL BIDAABONdD)| | “| SONORIEY
§ orgihing ~ (ioepanodaey Suny - Sisognarilicg) meLovesntidmgy lormidogy
 Mapu buppanokeyia ἐξ μενῶσεις «ἀγγελικῆς Noapowwtap )- Kegan 6

KREDAAAIO 6

AAAHAETIAPAZEIL @APMAKOY-YNOAOXEA

Ὅπως. εἴδαμε, στὸ προηγούμενα κεφάλδιο, ἢ κατάληψη ενός ὑπαδοχέα απὸ ἑνᾷ μόριο
φασμάκου μηόρεί νὰ οὔηγήσει σε. ἐνεργαποίηση (ἤ μὴ} τοῦ ὑποδοχέα, Me Tov opo
κενεργοποίησην» ἐννοούβε ὅτι τὸ συνδεδεμένο μόριο ἐπίδρᾷ στὸν ὑπισδοχέασ ἔτοι ὥστε, αὐτὸς
νὰ προκαλεῖ κάποια ἀπόκριση στὸ Κύτταρο {π|χ. εἰσόδος Ἰόντῶν ἂν εἶνοι πτοὔδοχέας δίαυλος
ἰόντων ἡ ἐνεργοποίησῇ ἐνζύμων daw Garpluteivng av elvan υχοδοχέας συζευγμένος μὲ -
πρω τείνῃ} ἡ σῖον στό στὸν σποίο βρίσκεται ἴοι μοριίακοί μηχανισμοι ποὺ σχετίζοντα!Δ μὲ τῆν
aevepyorroingn» τοῦ ὑποδοχέα αἀναλύονται λίγα πιὸ κάτω). Η σύνδεση ΚΟῚ ἢ ἐυεργοποίησῃ
ἀποτελοῦν δύο διακρίτά στάδια μὲ τὰ πτοία ἐνὰς αγωνιστῆς προκᾶλεί κάποια «δια μέσου τοῦ
ὑποδοχέρ. ἀπόκριση (Zyqua 1). Edv ro φάρμακο συνδέετοαι! με τὸν ὑποδοχέα χωρὶς va
προκαλεῖ τὴν ἐνεργοποίησή τοῦ, εμτοδίζουτας σι τὴν σύνδεστι τοῦ ἀγωνιστή, τότε
ονομάψεται ἀνταγωνιστής τοῦ ὑἱττοδοχέα,

Σχήμα 1. H διάκρισἢ μεταδο σύνδεσης

τοῦ φαρμάκου καὶ ἐνεργοπαίήσης rou
υποδοχέα (Ri. Οἱ οτάθερές τῆς
ταχύτητος Key, τς ΚΟ ας, Βαανα
ρέ ρονται
ene αυτδράσεις σύνδεσης kal
ἐνεργοπρίησης ἀντίστοιζα, Τὸ φάρμακα
A (ἡ συναρμοτῆξ, εἰναῦ αγωνιστής ἀφοῦ
οδημεί ὅξ. ἐνερψοίοίηση τοῦ υπτοδοχέα
evi τὸ φάρμακο, Βδ εἰσ! ἕνας
αὐτο τῆς,

Η τάσῃ ενός φαρμάκου νὰ συνὄεθε! μὲ ὑποδοχείς εξαρτάται αττὸ τὴν τάση τοῦ πρὸς σύνδεση
ἰὴ συγγένεια, αἰπηϊδῶ ἐνῷ ἢ τάσῃ τοῦ ἀφοῦ ἔχει συνδεθεί νὰ ἐνεργοτίσιεῖ τὸν ὑποδοχέσ
εξαρτάτοι ατὸ τὴν «αὐτοτελεσματικότηταν tou (efficacy) (oi 6po αὐτὸ! ἀνσλύονται καλύτερα
παρακάτω). Φάρμακα μὲ ὑψηλή δρασηπκότητα (ροϊθησνῇ γενικά ἔχουν ὑψηλή τἄσῃ προς
σύνδεση μὲ τοὺς υτοδοχείς, κι ἐτσὶ καταλαμβάνουν σημαντικὸ ποσόστό τῶν ὑττοδοχέον
οὐἰκόμῃ Καὶ σὲ χαμηλὲς αὐγκεντρώσεις, Οἱ ἀγωνιστές ἔχουν καὶ υψψηλή ἀαττοτελεσματικότηγαν
τυ οἱ ἀνταγωνιστὲς στὴν απλούστερη περιπτωση ἔχουν μηδενική «αἸτοτελεσμοατικότηταν.
Φόρμακα μὲ εὐδιάμεσῃ καποτελευματικάτηταν, τέτοια ὥστε ἀκόμη κι ὅταν ἐχοὺν καταληφθεῖ
£19096) ὦλοι οἱ υπτοδοχεῖς πὶ κυπταρικὴ ἀπόκριση εἶναι χαμηλότερη τῆς μέγιστης, οὈνομάζονται
μερικοίαψαιμστές. ἰρρρῖθι εἰ Π Β 5) προς διάκριση, αὐτά τοὺς κανονικούς. ἡ ολικοὺς
αψωνιστές ([] δαφ)σπίθἐσ), ἢ αποτελεσματικότητα τῶν αττοίοον εἶναι τέτοια. ὥστε μπορούν va
προκαλέσουν τῇ μέγιστῃ αἸτόκριση.
Γαρόλο ποὺ τὰ πιαρατάνιω μοιάζουν ὑπέρ-πλουστευμένη περιγραφή τῶν γεγονότων ποὺ
συμβαίνουν στὸ μοριακό, ετήπεῦο, ὠστόσο αὐτοτελούν μια πολ χρήσιμη βάση για τὸν
χορακτηρισμὸ της Sodenc τῶν φαρμάκων, Παρακάτω συζήτούνται μὲ μεγαλύτερη
λεπτομέρειει διάφορες πλευρές τῆς θεωρίεις αυτής τόσο σε ποιοτικὸ ὁσὰ καὶ σὲ ποσοτκό
ἐπήτεδο,
 Mopusni]
ip Duppanoievia
pp y yyenioue - Apedncic Lousouvder }. Κεφάλου ὁ

A) HW SYNAEZH TON OAPMAKON ITOYE YTOAOXEI: KAMIMYAEE ZYTKENTPOIHE-

KATAARYWHE YTOAOKEON

Teg μπορσύμε νὰ αποκτήσουμε meaxned περισσότερες πληροφορίες γι τὴν

αὐληλετίδραση φαρμάκου (ἀγωνιστή ἡ ἀνταγωνιστὴν ue tov uTrodoyia, Mia péBodeq may
ἔχει coroder@el efmiperied ἐπιτυχής ἔνα! ἢ ἀπευθείας μέτρηση τῆς σύνδεσῃς ενός
ραδιοεπισημασμένου μορίου φαρμάκου (συνήθως με Ἦ, “Ὁ ἡ ἢ σε ἕναν νατό ἡ σὲ ἕνα
βερικιὼς καθαρὸ κλύσμο, τοῦ στοὺς Η κύρια ἀποίτηση αὐτής τῆς μεθόδου εἴψε dn 1) ὦ
ραδιοετισημασμένος συναρμοτής Ulgand) wou pops! va εἶναι ἑνὰς ayavenic 4
ἀνταγαλϊηοτής, νὰ συνδέξετοι ἰσχυρά μὲ τὸν ἀνηστοιχο ὑποδοχέα δηλ, νὰ ἔχε! ὑψηλή. τύσῃ
πρὸς σώνδεσῃ (συγγένεια)! καὶ εἐκλεκτικότητα καὶ 2) νὰ μπορεῖ νὰ εἐπισημανθεί. μὲ
ἐκανοιτοιΠΚή εἰδική ραδιενέργει! ὥστε να μπορεῖ να μετρηθεῖ καὶ ἢ ἐλάχιστη πττοσότητα ποὺ
συυδέεται. Τὰ συνηθισμένα πρωτόκολλο περιλαμβάνει τὴν ἐτιώσση δεινμάτιον τοῦ στοῦ, ἡ
θραυσμότων μεμβρανῶν ποῦ περιέχουν τοὺς ὑποδοχείς), μὲ διάφψαρες συγκεντρώσεις τοῦ
ραδισετησημασμένου συναρμοτή (ἡ φαρμάκου ἰωσότου ἐπέλθει Ἰσορροτπία, ΟἹ Ἰστός τότε
ἀπομοιλώνετοι ἐν Ta Θραύσματα τῶν μεμβρανῶν διαχεθρίζοντοι μὲ διήβηση ἡ φυγοκέντριση
αὐτὸ τὸ ὑπτόλουτο διάλυμα {ποὺ περιέχει το μὴ συνδεδεμένα φάρμακο) (Σχήμα 3), Τὰ πρὸς
ἐξετασή δείγματα διαλύονται σὲ υὑγμό στηνθηρισμοῦ για τὴν μέτρηση τῆς περιεκτικότητας σὲ
ῥα διενξονεια πῶὰ ὑποδηλώνει τὴν ποσότητα τοῦ ρὐδισετπστμασμένοι φαρμάκου ποὺ
συνδέθηκε μὲ τὸν ὑπτοδοχέα,
Σχήμα Ζ2, δοκιμασία yo μέτρηση τῆς
σύνδεσης ἐνὸς ραδιρετησημασμένου μορίου!
ῥαδιθετησημαρμῆνα φαρμάκου σὲ ἐναν υἱτοδοχέα, βετά ατροό τὴν
POP HORO επτώσση, ὅταν ἐπέλθει Ἰσορροπία, ο ἱστός
ὑποδογέσςις v7a σι (υποδοχεῖς) απομονώνεται (διαχιωρίζεται!
{ΒΕ ἢ} ΑΩΝ ὙΝ τἴ αὐτὰ τὸν ἐλεύθερο συναρμοτῆ μὲ διήθηση
erroxcreeracn)) MS i) i. ἀπ κανάλληλο nOud. (fro σχήμα αὐτό
palveTon Καὶ ῃ ἐτησῃ ἐνός
ραδιοετησημασμένου φαρμάκου κί ενός
ἄλλου μηρραδιενεργοῦ ποῦ cuveywvigovran
γι. Tov ἰὅο, ὑποδοχέα -BA συζήτηση
εξ σωσῆς 5}.

Τοποθεπῶντας τὶς μετρήσεις μᾶς σὲ ἐνὰ γρόάφημα παίρνουμε τὴν. ἀεγόμενη «καμπώλῃ
covdcone» (birding curve) Gmwe φαίνεται στὸ Σκήμα ἃ. ΗΕ ασλική» σύνδεσῃ, εἰναι τὸ
ἀθροισμὰ τῆς εἰδικής ΚΩῚ μηνειδικής συνδεσῃς: σὲ τέτοια πειράματα ἔχουμε ττάντα. καὶ μία
συγκεκριμένη ποσότητα ἐμητεἰδικῆς σύνδεσης» δηλ: φάρμακο -ποῦ- συνδέεται μὲ ἀλλα
οαυστατικός ἐκτός τῶν υποδοχέων στὸν ὑπτάρχουν στὸν τοτόὸ, ἢ ὁποῖα ἐμποδίζει τὴν ἀκριβῆ
μέτρησῃ τῆς εἰϑικής σύνδεσῃης. Η μησεἰδική σύνδεσῃ πρέθει!, νὰ διατηρείται στὸ ἐλάχιστο
δυνατό, Η ποσότητα τῆς «μη-εἰδικής σὐνδεσηζν. ἐκτιμόται μεϊρίντας τὴν ῥεαδιενέρσγειεε ποῦ
ἔχει δεσμεῦτεί παρουσία υψηλής συγκέντρωσης (συγκέντρωση κσρεσμοῦ! ἑνός μὴ
ραδιενεργού συναρμαοτή ποι ἐμττοδίζει τελείως. τὴ σύνδεση τυ ραδισετησημασμένοαυ
φαρμάκου στοὺς υποδοχεῖς Καὶ ἀφήνει! νὰ φανεῖ μόνο ἡ μη εἰδική σὐνδεσή τοῦ, ἔτη συνέχεια
αὐτή ἡ Ἡμὴῆ. ἀφαιρεῖ! ατρό τὴν ολικῆ σύνδεσῃ διίνοντας roe pia extiunjon τῆς εἰδικής
σθνδεέσήης, Η καμπαλὴ τῆς οὐνδεοης {ξκήμα ἃ, ΕΠ καθορίζει τὴν σχέσῃ μεταξύ τῆς

76
 Mapu Θαρμακαλογία ἠξιρεβούνρησο ἀγρολδοῖς Κουρθυνάκῃ "5 Rupithane 6

συψκέντρωσης καὶ τοῦ ποσοῦ τὸν φαρμάκου ποὺ ἔχε} συνὅεθεί (ποὺ ὁρίζεται ὡς B, BA. καὶ
εξίσωση 91] καὶ στὶς περισσότερες. περηττώσεις ἐφαρμόζει καλά στὴ προβλειτόμενη
δεωρητικῇ σχέσῃ ὐχήμα ἀϊ, Ἔτοι μπορεῖ νὰ ἐκπιμήθεί η συγγένεια (τάσῃ τῆρος σύνδεσον τὸῦ
φαρμάκου ψα τὸν ὑποδόχέα καθὼς καὶ ἢ ἀχρπηκότητα τῆς σύνδεσῃς» (binding capacity f
Ειρον᾿ ποὺ αντητροσωπεῦει τὴν ταικνότητα ἡ συγκέντρισῃ πὴῶν υποδοχέμ ὅτον ἱστῷ.

Σχήμα 3. ΜΜέτρησῃ τῆς σύνδεσῃς τοῦ συναρμοτὴ ῬΗΒκυσνοτινβόλόλη στὸν βιαδρενερφικό υποδοχὲπ
ἰμεμβρανῶν καρδικικῶν κυττάρων), ΑΣ Μετρήσεις ολικής. καὶ μη ειδικὴς σύνδεσης σὲ κατάσταση
wogoonide. H μηρειδική συνάεσῃ μετράμαι μὲ ἐστ μασῃ ὑπτῷ τὴν. παρουσία cuyKEvIpwong KopecLed
ενὰς μηρραδιενεργοῦ συναρμοτή, Η δισφορά μετα τῶν ὅδ καμτρυλίῶν ἐκφράζει τὴν εἰδικῆ σύνθεσῃ.
8) H καμπύλη τῆς εἰδναι!ς σὐνδεσης σε σχέση μὲ τῇ συγκέντρωση, τοῦ ραδιενεργοῦ συναρβοτή, Η
καμπύλη εἶναι μία ὀρθογώνια ὑπερβολὴ (rectangular hyperbola).

H καμπύλη τῆς σύνδεσης μετατρέπεται σὲ σιγμοειδή (otrwe Kat of καμτεύλες. δόσης-

απόκρισης ποῦ θα δούμε ἀμέσως τὴῦ Κάτω ὅταν ἢ συγκέντρωση τοῦ φαρμάκου ἑάξοναις x)
τοποθετηθεῖ σὲ λογαριθμική κλίμακα (Σχήμα 4).
Γαι νὰ χαρακτηρίσουμς καλύτερα τὴν σύνδεση αὐτή, χρειαζόμαστε μη ἁτιλή θεωρβεία για τῇ
σύνξεση τοῦ φαρμάκου στὸν ὑποξονγέα, Τὸ ἀπλούστερο μοντέλο ἘἶΝΟΙ τι! σχημοαγίζετοι ἕνα
μοριακό σύμτιλεγμα μεταξύ καθενός υποδοχέα (Β} καὶ ενός μορίου φαρμάκου (Π}) δηλ.

Ke
O + R DR
Κι
Η ταχύτητα αὐνδέσης, δηλ, ἡ ταχύτητα πρὸς τὰ Sed, eaGopigera: ad Ἰῇ σταθερά Κρ ἐνῶ ἢ
τακύτηα ἀποσθνδεόης απὸ τὴν σταθερᾶ ἰς: -Εδῶ μπορεῖ νὰ ἐφαρμόστεί α νόμος τῆς
δράσης τῶν μαζὼν πὰ ἀναφέρει ὅτι ἢ ταχύτητα μιᾶς χημικῆς αντίδρασης εἶναι avaAoyy rou
φιιομένου τῆς συγκέντρωσης ΤῊΝ αἀντιραυτων δηλ. ἡ. ταχύτητα τῆς ανηδραστῃς προς τὸ
δεξιάτ καὶ Ο΄ Εἰ καὶ ἢ ταχύτητα τῆς ἀντίδρασης πρὸς τὰ apiorepd= KDR. Ze κατάσταση
᾿ ισορροπίας, ὅ ρυϑμς σύνδεσής Καὶ τατοσύυδέσης εξισώνονται δηλαδή;

OR κα κι a)
ky DR = ῷ "ὍΝ =>

DR Kaa

H om@sod K, (dissociation constant) civil y ora@epd διάστασηῃς τοῦ συμτπλέγματος

φαρμακοιμιπτοδοχές, καὶ ἐκφρόζει τὸ ρυθμό ἀποσύυδεσης σὲ κατάστασῃ wopporiag Ka
ἐπομένως τὴν τάσῃ τοῦ φαρμάκου να συνδξεται μὲ τὸν ὑποδοχέσ, ΕἸ ἴῷ ἀναφέρεται Καὶ ἰὸς
 ἀἠοριακὴ Dappexokeyia Cameniocig - dmdinie Kansouvday j- Ropihane 6

oTaGzod igopporiacg ἐνῷ πολλοὶ ἀναφψέροντοι στὴν 1/Ky we oratend ouyyivenrc, Orav of
μισοί υπτοδοχεῖς εἶν}! σιληεδεμένοι μὲ τὸ φάρμακο ΤΟΈΕΙ

R=DR οπότε προκύσττει Ky=D

Καοταλήγουμε στὸ ὅτι 5. συγκέντρωσῃ τοῦ φαρμάκου ποὺ καταλαμβάνει! τὰ §0% τῶν
wrodayéuv diver my oraGepd διάστασῃς τοῦ φαρμάκου, Ὅσο πὸ Ἰσχυρή ἡ συγγένεία τοῦ
φαρμάκου. για τὰν ὑποδοχέα τόσο πιὸ χαμηλή θ6: εἶναι! ἡ Ἡμή. τῆς Ky (ἢ Ky ἔχει μονάδες
μέτρησης συψεένηρωσῃς),

ἠπορούμε ἐπίσης νὰ πούμε. τι τὸ ποσῶστά (p) eri rou cuvésou nav uTrodoyéwy trou
καταλαμβάνεται! cord τὸ φάρμακο (occupancy) civat
we ν ΒΕ

R+OR
καὶ σύμφωνα μὲ τὸν ψόμο τῆς ὅράσῃς τῶν μαζίῶν (εξίσωσῃ Ὁ) μπόρεί νὰ ἐκιβροστεί ὡς;
_— DiKy a) .
* Ὄπ εἴ τ ἡ αλλιῶς ΡΒ: Dek Ἢ (2)

ὅπου Ὁ ἐναε ἢ συγκέντρωσῇ τοῦ ἐλεύθερου φαρμόκοιυ καὶ ῳ ἢ σταθερᾶ διάστασής τοῦ, ἢ
ance aut} eliawen civat ywwon) we εξσωσῃ τῶν Hill-Langmuir (rd τοὺς δύο
νοι πτελίστες φαρμακολόνους ποὺ τὴν εξήψαναν,). Ὅταν D = Ky tare o = 6.5 καὶ πάλι
καταλήγνουμε στα ὅτ! ἢ συγκέντρωση Tou φαρμάκου πόὸυ καταλαμβάνει τὸ ὅθ, τῶν
υποδοκέων ὄϊνει τῇ στοθερα ὥιαστασῆς τοῦ φαρμάκου (Zynga 4).

AGA OL
ee) RAR κα

ξχήμα 4. Θεωρητική oxcor perme κατάληψης τοῦ urrodeyéo Kor συγκέντριοσης τοῦ συναρμοτή,
eUumowva pe Ty eflowon (2) A) # γραμμική κλίμακα συγκέντρωσης δίνει μιὰ ὀρθοψώνια ἱπτερβολή, B)
H AgyoOIUIKr κλίμακα συγκέντρωσηῃς diva jaa συμμετρικὴ σιγμοεδή magToAn. Kor στὶς Sue
περιπτώσεις, ἡ συγκέντρωση, ἴοῦ συναῤρμοτή tou δίνει κλασματική κατάλημη Ὁ. (SNA, 5050
κατάληιμ) ἐκῳράξει τὴν ἔς τοῦ σνναρμοτήῆ,

Ἕνας ἄλλος κρήσιμος τρόπος ἐκφρασης τῶν δεδομένων αὐτῶν εἶναι νὰ ξαναγραφτεῖ ἢ
προηγούμενη εξίσωσῃ συμπεριλαμβάνοντας καὶ τῇ συγκέντρωση τῶν ἱπτοδοχέων, ἂν Εὶ εἶναι
τὸ ποσό τοῦ συνδεδεμένου φορσμάκου Kat B.. ἢ ολική συγκέντρωσηῃ (αριθμόςι ΤᾺ πτερισχῶν
σύνδεσης, Gnd. p= B/Sna:, Τότε ἢ ἐξίσιυσῃ (9 yivetar

= maxD (3)
D+ Ky

7
Mopuncl Φαμμακολογία ἐξημενώσεις οὐἱρρλινῆς Koupouvany |- Repiiiow %

HK eflowon αὐτῇ μπαρεῖ νὰ γραφτεί κι ὡς εξής;

ee
Ξ
me
Β
Β; ἃ
Ὠ Ka Ke

Οτρότε. ἂν τοποθετήσουμε σε ἕνα γράψφημα

στον déove Tuy y 76 B/D Ken orov dgova Tuy x
τὸ 8. βλέπουμε δῇ ἐκεῖ πο τέμνε! ἢ εὐθεῖα
row dove Taw x pac Sivel 16 Baa καὶ ἢ Κλ σῇ
τῆς εὐθείας Giver to TKa To yoagnc αὐτό
ονομάξετα! Scatchard plot «a εἰναι! ὦ
ee : ᾿
καλύτερος τρόπος va Boer κατποίος. ΤῊΝ ἘΠῚ mee
cuyxévipwdn jou umodexéa (Bia) ΚαΊ. Τῇ
σταθερά διάστασης {Κρ} tou φαρμάκου.
ἀχήμα 8, Γράφημα δοθῆ! μοὶ trou Give pia
ευθεία γραμμή αὐτὸ τὴν οτοία μηοροῦν νὰ αὐτῶ
ἀσγισθοῦν οἱ ττσράμετροι σύνδεσὴς Ky Kd) Bray.

On ee apyes igydouv ὅταν ἔχουμε. δύο ἡ περισσότερα φάρμακα να συναγοωίζοντοι για Τὸν
ἰδια τατόδοκέα. ΕΗ μέϑοδος της ἀπερθείας σύνδεσῃς καὶ τῶν ὅύο papacy yotr propel va
χρήσιμοποιηθεῖ για τὴν διευκρίνησῇ τῆς σύνδεσῃς τοῦ δεύτερου φαρμάκου, τῇ περηττωσῃ
αὐτή τὸ ποσοστό (κλάσμα) τῶν υποδοχέων ποὺ καταλαμβάνονται ατρὸ τὸ πρώτο φάρμακο
Giver amé 1m oxeon:
κα] 6)
PP eects
T+ Dikay + AlKae

Orrou Ky, Kr Kus elven op oreBepes Gidatacns τῶν ὅύο φαρμάκων; ἠὲ τῇ μέϑοδο αὐτὴ, ΜῈ
πητοκατάστασσι τοῦ πρώτου φαρμάκου (τὸ oTrola civan Kal padioemionyacpéve) αὐτὸ τὸν
urrodoxéa amd τὸ δεύτερα φάρμακο (Δ) μποροῦμε νὰ βροῦμε, τῇ ὁταθερᾷ Gidoraang Ky Tou
δεύτερου φαρμάκου, ππόρούμε βέβαια νὰ βροῦμε. καὶ απευθείας τὴν Ky (mv Ky tow
δεύτερου φαρμάκου χρησιμοτίονοόντας ραδιοετισημασμένο φάρμακα ἡ (πῶς ΠΕΡΙ ράφηκε
ψωρίτερα!. Παρόλα αὐτά, ἡ μέθοδος ποὺ μόλις περιψράνψαμε, εἶναι πῆ ἐφαρμόσιμη μια ΚΟΙ
δὲν εἶναι πάντα εὐκολῇ ἢ ροδιοετισήμανσῃ ἐνὸς φαρμόκου, Πόντως Καὶ or de rpotro: divouy
τὴν ἴδιαι τιμή σταθεράς διάστασης για τὸ ἑκάστοτε φάρμοκο ἐψόσον βέβαια τὰ ὥσα φάρμοικα
συναψωνίζονται στα για τὸν ἰδίο ὑπτοδοχέα,

2) ΚΑΜΠΥ͂ΛΕΣ ΣΥΓΚΕΝΤΡΏΣΗΣ.ΔΡΆΣΗΣ ἈΓΏΝΙΣΤΩΝ

Παρόλο ποῦ ἡ οὐνδεσὴ τοῦ φαρμάκου μπαρεί νὰ μεέτρηθεῖ αὐευθείας ὁπῶς tidapye mo
πάνῳ, συνήθως μὰς ἐνδιαφέρει ἡ βιολογίκή ἀπόκριση ὅπως ἡ αὐξησὴ τῆς πίεσῆς τοῦ
αἵματος ἡ ἡ σύσπασή τοῦ λείου μυὸς ἐντέρου jn wire (ae udaréAouTpa) ἡ ἢ ἐνεργοιτοίηση
ενὸς ενζύμου. Ο πιο εὐκολὸς τρόπος νὰ διερευνήσει κάποιος τὶς βασικές δράσεις ἐνός
φαρμάκου εἶναι τράν σὲ ἕνα απλομστευμένο, σύστημα, ὀτπὼς να τμήμα στοῦ trou ἔχει
ἀπομονώθεῖ αὐτό τὸ Ομ,
 Moped)
puny Dopaaxoleyta
Pap (Cyyermosny « ἀργελθοὶς Κουρσονάκη& Kepdioe 6

Ἕνας ἀπό τοὺς πιὸ ἀπλοὺς ἱστούς ποὺ μιτοροῦν

wom ae Ἵ νὰ; χρησιμοτοιηθοῦν εἶναι τὸ ἀξττά ἐνγερο (ry.
oro A I L Barpdyou). H διαδικασία ἔχει we efac: ἐνὰ μικρά
: wi κΟομμάη τοῦ λεπτοῦ ἐντέρου βατράχου {κε ΠῚ]
ἐρπὸ δεομον Mines
: εν πὰ το οθετεῖα! σὲ ὕιάλυμα ἄλατος ιὠνικής
a, σύστασης παρόμοιας tou πλάσματος τὸῦ
. αἵματος ἰΣχήμα δὲ Τὰ διάλυμα αὐτό Θερμοίνεται
— (36°C) eva rauréypove διοχετεύεται καὶ οξυψόνο
"| putiipaters Bepuenqaniiog «sat τὰ : ᾿
᾿ komen ig 2B} δὲ αὐτὸ, Τὸ τρῆμα τοῦ ἐντέρου ἱπτορεῖ ἔτσε νὰ
ἐπβῦσει! καὶ νὰ ἀνταπόκριθε!, στὴν ὥράση
φαρμάκων γι ἀρκετὲς ὥρες, Τὸ tea tou
i evrépou Torrodereiral éror wore 7 ula Gxer Tau va
Poot εν στερεωμένη ἐνῷ ἢ ἀλλῃ συνδέξτοι! με ἕνα
woh | καταγραφικὸ σύστημα πο καταγνράφει τὸ μῆκος
Tou evrEpow.
ξκήμα ὅ. Δδιάταξῃη γεὰ τὴν καταγῥοιρή Τῆς
αυστολής κανά μήκος μιός ἈΕΉΠΘΣ evttecy,

Τὸ μῆκος τοῦ ἐντέρου καθορίζεται αἰτό τὸν τόνο τοῦ κατ -μήκους ἐντερικοῦ μυός ἔτσι ὥστε 4
προσθήκη ουσιών Trou. προκαλοῦν συστολή τοῦ μυός αὐτοῦ θὰ. καταγράψετο! ὡς
αβράχυνσηῃν τον τμήματος τοῦ ἐντέρου. ἐπ νῆμο, ὁ μὺυς αὐτός συστέλλεται ὡς ἀπόκριση τῆς
ὥράσης τῶν νευρικὼν ἀπολήξεων Trou veupaiveuy τὸ μαεντερικό πλέγμα, ΟἹ νευρῶνες αὐτοί
ἐλευθερώνουν τὸν χημικό μεταβιβαστή ἀκετυλοχολίνη (Σχήμα 7) απὸ τις αὐτολήξεις τοῦς Καὶ
αὐτή eivol Tou πρρόκαλεῖ τῇ σύσπαση (συστολή! τοῦ ἐντερικού μυός {μέσω ενεργοποιησῆς
τῶν μουσκαρκν UuTTOGOXEWY) καὶ ὁκὶ κάποια ἄλλῃ απευθείας ὄράσῃ τῶν νεύρων,
Προσθέτοντας ἐνὰ διάλωμα ἀκετυλοχολίνης στ. ἀουτρό μέσαι στὸ οττοίο, ἔχε! βυθιστεί τὸ
ἔντερο μπορούμε νὰ πτροκαλύσουμε μια παρόμοια απόκρισῃ: ἐντὸς δευτερολέπτων αἰτό τὴν
προσθήκη τῆς ἀκετωλοχολίνης ο ἐντερικὸς μὺς ἀρχίζει! νὰ συστέλλεται. Ο μὺς μπορεῖ καὶ
Ta va ἡρεμήσει τὸ προηγούμενό τυ μήκος av ἀφαιρεθεῖ τὸ ὑγρός τοῦ ἀσυτρού ΚΑῚ
avartAnpuigel ye veo peco. H yoAdpwon (npepia) tou evreomod wud συντελείτο! ἄμεσα καὶ
oe Alya AgTTTd prropouye vo Kavoupe Koro νέα δοκιμασία, Ἐάν μειώσουμε ἀρκετά τὴν
σογκέντρυσῃ τῆς σκετυλοχολβηις Sa φτάσουμε σὲ μια συγκεκριμένῃ THA ἢ οσοία δὲν éyer
αποτέλεσμα, ἂν ξεκινῶντας από αὐτῇ τὴν τιμή αυξήσουμε σταδιακά τὴν συγκέντρωσῃ θα
δοῦμε ὅτι βαθμὸς τῆς συστολής αὐξάνεται ἀνάλογα μὲ τὴν δόσῃ, μέχρι ἐνὰ μέγιστο πέρα
αὐτὸ τὸ αἸτοίο ἐπτέπτλέον αὐξησὴ τῆς δόσῃης ὅεν ττρακαλεί μεγαλύτερσ ἀποτέλεσμα.

Hy? ihSg a “της

ἘΔ

ξχήμα 7, Η ἀκεπιλόχολϊνηι

Σχήμα ὃ. Πειραμστηικα πταρατηρούμενες

ᾧ καμτεύλες συγκέντρωσηξιαπόκρισης,

Φυρανενίοη ἢ
Mo Ρ ἡ Φαρμαπολούία
ip (ywenbove - dyphlnie Aonpoowney J+ Ragtiia 4

HM βιολογικῆ αὐτή απόκρισῃ συνήθως καταγράφετα! σὲ μια καμπόλη συγκέντρωσης-

αἀποτελέσματος (ἤ: δόσης. απτόκρισης) ἰΣχήμα 8... Ὅἐ καμπόλες αὐτὲς μας, ἐτητρέτεοιλε να
εκτιμήσουμε τὴν μέγιστη ἀπόκριση (ἘΞ ποὺ μπορεῖ νὰ προκαλέσει τὰ φάρμοκο. κοθίης ΚΟΊ
τῇ ουγκέντρωσῃ ἡ δάσῃ ποὺ χρειάζεται για νὰ πιροκληθεί τὸ ὅθ, τῆς μέψιστης σπόκρισης
(Εζῳἢ Εἴσω,
Cy παράμετροι αὐτὲς εἰναι! ἐρήσιμες μα τῆν ποσομκή abyxpion τῆς ὅρόσηῃς Siapopenkuw
μορίων (ἢ φαρμάκων μὲ τοιστικά παρόμοια απτοτελῥσμοτα,
Παρόλο ποῦ ο! καμπύλες δόσηςαπτόκρισης μοιάζουν μὲ αὐτές τῶν KopTTUAWY σύνδεσης ὅξ
μποροῦν νὰ χρησιμοποιηθοαύν ψιὰ τὴν. μέτοηση τῆς συγγένειος (τόσης πρὸς σύνθεση) τῶν
ἀγωνιστῶν. πρὸς. τοὺς. ὑποδοκείς τοῦς, Τὰ γεγονός αὐτό συμβαίνει διότι ἢ φυσιολογική
απόκρισῃ ποὺ προκαλείται δὲν εἶναι κατὰ κανόμοι απεευθείας ἀνάλογη τῆς κατάληψης ἀλλά ἡ
oyéon τοὺς εἰν συνήθως μηνγραμμική {π| ν᾿ ἔχήμα ΤΠ
Γιὰ wy copnvelad tay καμπυλῶν συγκέντριωσηπς-αποτελέσματος Ἰτρέτϑει! va AcUBdverat
urréyn ὁπ ἢ συγκέντρωση τὸῦ φαρμάκου στοὺς υποδοχείς, ope! vor eivay Oicepopenian amd
τῇ συγκέντρωση τοῦ στὸ υδατόλουτρο ποῦ γίνεται τὸ πείραμα, ὅτ ἀγωνιστές, ἱπτορεῖ να εἶναι
εὐάλωτοι σε ἐνζυμική αποικοδόμηση ἡ νὰ προσλαμβάνονται αττό κύτταρα καθώς διαχέονται
ὑπτῷ τὴν ἐτιφάνειοι πρρος τὸν τόπο τῆς ὅράσης τοῦς, Για τὸ ἀγα αὐτό μπορεῖ ψὰ φτάνουμε σε
σταθερή κατάσταση. κατά τὴν σποία ἡ συγκέντρωση, τοῦ αἀγωνιστή ὅτόυς ὑπτοδόχείς, εἶναι
πολὺ μικρότερη ἀπό τῇ συγκέντρωσή τοῦ στὸ υδατόλσωτρο, Παραδείγματος χάριν, ὅτὴν
περίπτωση τῆς ακετυλοχολίνης ποὺ υδρολύεται αὐτό τὴν. χολινεστεράση ἢ οἸοία. diva
παροῦσα στοὺς περισσότερους στούς, ἢ συγκέντρωσῃ ποὺ φτάνει! στοὺς υτοδοχείς μιτοβεῖ
vo ever καὶ ἀιγότερη ἀπό 0. αὐτής oto. udaToAouTpo. “Erar av καὶ οἱ καμπύλες
συγκέντρωσῃς-απόκρισης μοιάζουν μερικές φορές πανομοιότυττες τῶν καμτυλῶν σύνδεσης
δὲν μπορούν νὰ χρησιμοποιηθοῦν αἰτευθείεις για τὴν ἐκτίμηση τῆς συψγένειας Tou ἀγαρμστή
πρὸς τοῦς υπτοδοχείς τοῦ.

ΓΙ ΣΥΝΑΓΩΏΜΙΣΤΙΚΟΣ ἈΝΤΑΓΏΝΙΣΜΟΣ

Ὅπως ἔχουμς πεὶ, ο συναψωνιστικὸς ἀνταγωνσμός συμβαίνει στὴν συνήθη περίπτωση ὄπου
τὰ φάρμακὸ συνδέεται εἰδικά. σε συγκεκριμένα τύπο υπούοχέσ χιυρὶς νὰ τὸν ἘνεργοττΟΙεῖ
αλλά κατά τέτοιο τρόπο ποὺ νὰ ἐμποδίζει τῇ cdvGeon rou ἀγωνιστή. Συνήθως ὑπάρχει
κάποια ὁμοιότητα μεταξύ τῶν χημικῶν Gopwy rou ἀγωνιστή καὶ ἀνταψαστή, φοῦ o
υποδοχέας μπόρεί να συνδεθεί με ἐνα μόνο μόριο τη φορά, τὰ δῦσ' φάρμακα συναγωνίζονται
τὸ ἑνὰ τὸ ἄλλο για αὐτὴν τῇ σύνδεση. Ἔτοι, παρουσία τοῦ ἀνταγψωνιστή μία συγκεκριμένη
συγκέντρωσῃ ἀγωνιστή θα ἔχει. μεκυμένη κατάληψη rou ὑποδοχέα, Ὅμως, ἐπειδή τὰ Guo
εἶναι σὲ συναγωνισμό, ἂν αὐξηθεῖ ἡ συγκέντρωσῃ τοῦ αἀγωνιστή, μιπτόρεῖ αὐτὸς νὰ καταλάβει
πλήρως τὸν υπόδοχέα, κα ὅτο! νὰ ἀποκαταστήϑει τὴν ἀν στοίχη βιθλογικη ἀστόκριση, O~
ανταγωνισμὸς αὐτός ἀναφέρεται ὡς αὐπερβατός» σὲ αντθεση μὲ ἄλλους τύπους
ανταγωνισμοῦ, ou θα ἀναφερθούν. παρακάτω τὸ κεφάλαιο, αὐτό, ὅπου αὐξησῆ τῆς
συγκέντρωσης τοῦ ἀψωνιστή δὲν ἔχε! αἸἰτοτέλεέσμα στὴν ἐξάλειμη τῆς παρεμπόδισῃς τῆς
σύνδεσής τοῦ.
ἃς ἐφαρμόσουμε πῶρα για ἐνὰν ἀνταγωνιστή τὴν ανάλυση τοῦ κάναμε γιὰ τὴν σύνδεσῃ δύο
φαρμάκων στον ἴδιο ὑποδοχέα καὶ ἕνα. πείραμα βασισμένο στις ἴδιες ἀρχὲς μὲ αὐτὸ τοῦ
τμήματος ἐντέρου ποὺ περ ράϊμμαμε τπο πρλρ, Ἀρειάζεται νὰ κάνουμε θα πιαραδοχές; 4) dr
τὸ μέγεθος τῆς συστολής (7 ἀτρόκρισῃ} ἐξαρτάται κατά κτποιο, τρόπο αὐτὸ τὸ τιασοστό τῶῶον

8:
 Momeni Gapponc.eyia fogwmery + dpedinis Koyponvixy )- Kepahinn &

ὑποδοχέιων ποῦ καταλαμβάνονται ἀπὸ τὸν ἀψωνιστή ἱκατάληψη) καὶ 2} τι! αγιονιστές Καὶ
ανταψωνιστές αἀνταγωνίζονται για τοὺς ἴδιους υποδοχεῖς, And toa πειραματικά δεδομένα
enaxvoupe μία καμπύλη δόσης.απόκρητης γι. τὸν ἀγωνιστή ἀπουσία καὶ παρουσία
συγκεκριμένης συγκέντρωσης ανταγωνιστή (Σχήμα 84}. Ατρό τὴν καμπύλη βρίσκουμε τις
δόσεις (συγκεντρώσεις ἀγωνιστή, ποὺ προκαλούν ἕνα συγκεκριμένο μέγεθος απόκρισης σης
διάφορες περητπώσεις, Η ἀναλόψία αὐτῶν τῶν δόσεων τοῦ αὐωνιστῇ ὀνομάζεται "ἀναλογία,
Seons” (dose ratio} nar yodmerar we δ. Δηλσδή, στὴν ἀπλούστερη περξητωσῆ; d= DD,
ὁποῦ ὃ ἡ δόσῃ tou σγοαρβηστή αἀπούσία ἀντορωγίστή καὶ Ὅν ἢ δόσῃ τοῦ ἀγωνίστή παρουσία
αυταγιωνιστῆ,
Eecooy θδεωροῦμε. ὅτ! γία. μιὰ συγκεκριμένη ἀπόκριση τὸ ποσοστό. κατάλημῆης τῶν
ιἱπτοδοχέσαν απτό τὸν αἀγωνιστή εὐγα τὸ ἰδία, δηλ.
Βε παρουσία ἀντανο στήν ΞΡ. (ατρούυσίο ἀνταψωνστη),
πεξισωσῃ (δέγια τὸν αυταψωυνισμὸ γίνετοι TEAR:

4. Ἐπ AIK, (8} ὁποῦ Κα ἢ σταθερά διάστασης τοῦ δῳταψωνιστή,

Ἡ εξίσωσῃ (δ} εἶναι! γνωστή καὶ ὡς εξσωση τοῦ Schild amd tov gapydKokdyo troy thv
πρωτοχρησιμοττοίησε για, τὴν. ἀνάλυση τοῦ φονομένοι tou ἀνταψονσμοῦ, Η γραμμική
χέστι μεταξύ σ-Ἱ Κατ τῆς συγκένήρσῃς (ΑἿ τοῦ anayuwen) geiverce Καὶ ἐπό Thy KaTTOAN
ποῦ τροκύττει ἀττὸ to yed@enua trou ovoudéetat Schild plot (Dwjua 9, B) Eqdécoy o
cvToyWMoTh¢ chvat cuvaywwonnds, 1 eulela Tou ypamrparoc Schild plot Ga ἐχεῖ κλίση 1 eves
απτὸ τὸ. γράφημα αὐτὸ μπορούμε ἐτησης va ἐξάψουμε my σταθερά διάστασης {τ τοῦ
ανταγαλπστή ἢ ὁτροία. βέβαια πρέπει νὰ εἰναι! ἢ δι μὲ αὐτῇ ποὺ προκύπτει ατεὸ τὰ
ραδιδετησημασμένα πειράματα σὐνδεοῆς ποῦ περι ράϊμομε νωρίτερα,
H ισχύς ενᾶς ανταγωνιστή ἐχεῖ εππκρατήσει νὰ ἐκφράξεται ὡς μια TH) pA, {κάτι ἀνάλογο μὲ
τὴν ὁρολογία τὸῦ ΒΗ καὶ ΡΚΈ σὲ συνθήκες συψαγωνιστικού ανταγωνισμού, ρς σρίζετοι ὡς ὁ
ἀρνητικὸς λογάριθμος τῆς μοριακής συγκέντρωσης τοὺ ἀνταψοωρμηστή, πτοι! σπαπείται για νὰ
προκαλέσεϊ! καναλόγία Soangs evag aywwiorl igev ye 2. ANA. ya d=2 ord my e€iowen (6)
κατοιλήγουμε O11 pay= -log Ky. Ὅτρως Καὶ μὲ τὴν σρολογίεί τοῦ pH, ro TAcovéxtqua siver 671
yenciorraoivicl orkodatepol ap8pol ty. pA, = 8.7 avnerrorel oro K, = 2.2 40° molf rou
ὡκήματος 988. Ἔτσι, ὅσο μεγοαλύτερη ἢ πμή μᾶς ἐνὸς ἀνταγωνιστή, τόσα πιὸ σχυρός εἶναι
αὐτὸς.
Mig ατπιλή θεωρηκή σνδλυσῃ Sele ot παρουσίᾳ συφψκεκριμένης συγκέντρωσης
ἀνταγωνστή, ἢ καμπύλη συγκέντρωσης αἸτόκρισῃς τοῦ ἀγωληστή Θὰ μετάτέεθεί πρὸς ται
δεξιά χωρίς νὰ ἀλλάξει ἡ μορφή τῆς (κλίση καὶ μέγιστο), Η μετοτότηση αὐτή εἶναι
χαρακτηριστικὸ Tou OUVayUMIOTIKAD cvTmyuveuod Ka exppdZeral ὡς «ἀναλογία δόσης»
δηλ, εκφράζεται ὡς τὸ ποσοστὰ αὐξησῆς τῆς δόσης αψωνιστῆ Trou ypendZerar Trapoucta To
αὐταγιωνιστή ΥἹΟ, νὰ απτοκατάσταθει ἐνὰ δεδομένο ετήπεδα αἰπτόκρισῃς, Η θεωρεία ἐπίσης
προβλέπει ὅτι ἢ «ἀναλογία δόσης» αὐξάνεται γραμμικᾷ μὲ τὴν αὐξησὴ τῆς συγκέντρωσης
τοῦ οὐταγωνιστή,
Στὴν πράξῃ παραδείψματα συναγωνιστικοῦ ἀνταγωνισμοῦ εἶναι ττολύ συνηθισμένα om
φαρμακολογία, ΕἸ ἱκανότητα νὰ αἴρεται ὦ αποκλεισμὸς τοῦ UTrodeyéa εἶναι. ρακτηκά TroAd
σημαντικὸς ἀφοῦ ἘΤΗΤΡΕΊΓΕΙ τὴν αὐοκατάσταφη τῆς λεπτουργικής ὅράσηῃς τοῦ ἀγωναστή μὲ
αὐξησὴ τῆς συγκέντρωσής τοῦ. Σὲ ἀλλοὺς τύπους ἀνταγωνισμοῦ αὐτός ο ἀποκλεισμός ὅὲν
ες κυπρβατόξ, Χαρακτῆριστικα τοῦ συναγευν στικοῦ ανταγωνσμοῦ εἶναι:
 Mogan Duppaxcierio (Cymenooerg - dyreuage ἐςοσρθυνάκῃ δ. Raging 4

4) ΜΜετάθεση τῆς καμτύληξ ἰρῃ συγκέντρωσης ατόκρισης τοῦ ἀγώωνιστή πρὸς τὰ δεξιά
χωρὶς ἀλλαγή τῆς κλίσης ἡ τοῦ μέγιστου (Σχήμα 9 Δ,, Τὸ μέγεθος τῆς μετάθϑεσῃς sive
ἐνϑδεικηκό τῆς καναλογίους Gocncs.
2) Εἰ «οναλονία δόσπο; τοῦ ἀψωνστῆι a) Efaprarar pave ard 1A ouyKévrpwen,. Kor Iv Ky
τοῦ αὐτονοιστή καὶ χε αὐτό τὴν Ἡμή τῆς arrdapiong rou emAtyOnks. yo ray ἐξόνή
me. B) δὲν ἐξαρτάται από τὴν Ky τοῦ αψωνιστή. γ}ὺ Αυξάνεται γραμμικά μξ. τῇ
συγκέντρωσῃ τοὺ ανταγώνστοῦ καὶ εἶναι ἀνεξάρτητῃ τῶν Χαροκτηριστικιῶν τοῦ ἀγωνιστήῆ,
δηλ. εἶναι ἡ ἴδια γιὰ οποιονδήποτε αἀψωνιστή ἕπου ὅρα στὸν ἰδιο πληθυσμὸ υὑποδοχέων),

Eyfipa 8.. Συναγωνιστικός ἀνταγωνισμός τῆς. σοτερεναλίνης (αψωνιαστής} ord Τὴν mpoirpavoAdAn
ἰασιαψωνστής, ὁπῶς μετρεῖται σὲ ἀπομονωμένοα τατὰ Kapoikoo KOATTOW RGIKOd χαιριδίοι, ΑἹ
καμπόλος συγκέντρωσης-. απρόκρισης τῆς Ἰσοιτρεναῤίνης σὲ διάφορες συγκεντρώσεις προτρανολόλης,
Σταδιακή, μετακίνησῃ τῆς καμπύλης πρὸς τὰ δεξιᾷ ἱκατότοαε. σύξησης τῆς συγκέντρασηῃς τῆς
πεοπρανολόλης} χωρὶς ἀλλαγή στὴν κλίση ἡ τὸ μέγιστα. Βὺ Γράψημα Schild plot (Aoyapiund) μορφή
εξίσωσης (6) SnA. log td-1).= ΘΑ, - ἰρ Κῳ. Η σταθέρα Ἰσσρρότηας (} γιὰ τὴν προπραυσῤόληι ΘΜΕΤΟΙ
ond to onpeio trou τέμνει ἢ εὐθεῖα τὸν dfour tax.

Ω συναψωνιστικὸς ανταγωνισμὸς εἶναι ὦ τῆ ἄμεσος μηχομσμὸς μὲ τον οττοίσ ἐνὰ φάρμακο

piropel νὰ μειώσε! τῇ Spdon ἐνὸς ἄλλου ἢ ἐνὸς ἐνδαγενούς μεταβιβαστή. ἌΛΛΟΙ ΤΌΥΡΟΙ
οὐταγωνισμοῦ θα ἀναφερθούν ἀἶγο πιὸ κάτῳ στὸ ὑπτοκεφάλοιο Η.

&) ΜΕΡΙΚΟΡΑΓΩΝΙΣΤΕΣ ΚΑῚ Η ἘΝΝΌΙΪΑ ΤΗΣ «ἈΠΟΤΕΛΕΣΝΑΤΙΚΟΤΉΤΑΣ»

Ἕως τώρα θεωρήσαμε τὰ φάρμακα ὡς αγωνψιστές ποὺ κατα κάποιο τρότρο ἐὐεργοτθισύῦν τὸν
ὑπτοδοχέα ὁτὸν τὸν καταλαμβάνουν ἢ ὡς ἀνταγυαστές wou δεν τρροκολούν αὐτὴν Τὴν
- eveoyorroinen. Παρόλα αὐτὰ ἡ Ἱκανότητα ἐνὸς @appaxou va evepyorraie! toy uTrodoyéa~
uTracerrn oe διαβάθμισῃ δηλ. ὅξν εἶναι ἐνὰ φαινόμενο «ἡ GAa fh throes. Av Gonipdicoupse os
ἔνα βιολογικό σὐστῆμα μιὰ σειρα χημικὰ συγγενῶν φαρμάκων (ἀγωνιστῶν Tou Gpouv στον
ἴδια υποδοχέα, τότε θα βραῦμε τη συχνά ὅτι ἢ μέγιστη απόκρισῃ, ὅπλ, ἢ μέγιστη ΥΩ ΚΡΙΟΗ
ποῦ προκαλείτηι. απτό υἱῃλὴ συγκέντρωση τῶῦ φαρμάκου, διαφέρει! ΨΕΙ κάθε φάρμακο.
ΜΜερικές ενώσεις (αι σλϊκοαί ἦ κανονικοί ἀψωνιστές) προκαλούν τῇ μέγιστη ἀπόκριση (Τοῦ Ὁ
συγκεκριμένος ιστός εἶναι imavec νὰ δώσεις ἐνῷ ἄλλες ενώσεις (Οἱ μέρηκοί αγων! στὲς)
μητορούν νὰ προκαλέσουν μόνο ἕνα κλάσμα τῆς μέψιστης απτόκρισης,

aa
 Mopuncy boppexohoyice (Oquenborry - dyctieic Kovdsovdry j- _Kegihaw 6
Tle
i

KAaouarel arrdepany
is

3 it ae wee
staal eer)

Ἐχήμα. 1ῦ. Καμπόλος συγκέτωτρωσῃς. αἀπόκρισηῃς amd tov shed wood χοιριδίου τῆς αἀκετυλοχολίνης
(ΑΘΣΣ καὶ μερικοραγωνιστῶν, ἔτὸ πρῶτο γρόφημα ἡ συγκέντριση τοῦ φαρμάκου cuimavifetar σὲ
γρρημικῇ. κλίμακα evi στὸ δεύτερο σε ἀσγαριθμικῆ, ΡΌΒ 5 προμιονυλοχολίνη, ΒΟΡ =
RouTLDUAD
WO Anu.

ΕἸ διαψορᾷ, μεταξύ δλϊκῶν καὶ μερικῶν ἀψωνιστῶν ἔγκειται στῇ σχέση μεταξὺ κατάληψης
(occupancy) Kal cnrdxaion¢ (response), Στὸ Σχήμα ΤΊ Α (μεσαία καμπύλη) φαίνεται ἢ σχέσῃ
μεταξύ κατάληψμης καὶ ἀυγκέντρωσης δύο. φαρμάκων μὲ σταθερά Ισαρροπίας {Κῶ} 5 1
pmollL. Te @dpyaKxa ἃ εἶναι ἕνας. οὐλϊκῶς ἀγωνιστής προκαλῶντας μέψιστη ἀπόκριση σε
συγκέντριοση ἢ.2. μπιοιῆ; Η σχέση μεταξό απτόκρισης. καὶ κατάληψης τοῦ ολικοῦ ἀγωνιστή
φαίνεται Καὶ αὐτὸ τὴν ἀσπτότομη» (ὅηλ, μεγάλη) κἀίσῃ τῆς καμπύλης τοῦ Σχήματος 11 B.
Συγκριπικά; στὰ γραφήματα Α Kai B (Σχήμα 11) φαίνονται καὶ οἱ ἀρηχές» (μικρής κλίσης)
καμπτύλες γῖκι τὸν μερικό σγωωνιστή β.

χήμα 11. Θεωρητικὲς καμτόλες κατάληψῃης καὶ ατόκρισης γῖο ολικούς καὶ μερικούς ἀψωψιστές, ἈΚ Ὴ
KOUTTUAR κατάλπεμης εὔραι. καὶ για τὰ δα φάρμακα, ἐνῷ ἢ καμτῦλες ἀπόκρισης ἃ καὶ ξὶ εἶναι γα τὸν
ολικὸ καὶ μερικό ἀψωμστή ἀντίοτοιχα, Β} ΗΙ σχ ἢ μέταξθ αἀπόκρισης καὶ κατάληψης για! ολικοὺς καὶ
μερικοὺς. αρυνιστὲς Trou ἀὐτιστοίχεῖ τὶς καμπῦλες ἀπόκριση τοῦ σήματος Α΄ Η καμηὐλῇ ἀι προκαλεῖ
μέγηστῃ ἀπόκριση μὲ πέρίπτου 2090 κατόλιμρη εὐτῷ ἢ καρπύλη ὶ προκαλεῖ μόνο κλάσμα τῆς απτόκρισῃς
ue 100% κατάληψῃ.

ΕἸ ουσιαστική διαφορά βρίσκεται στὸ ὅτι ἢ ἀπόκριση σε μιὰ συγκεκριμένη ΤΠ κατόληψης

εἶναι! πολὺ ρικρότερη για τὸν μερικό αγωνιστή ὁ ὁτιοίος δὲν μπορεῖ νὰ προκαλέσει τῇ μέγιστη
απόκριση οὔτε ὅτον καταλάβει τὸ Ἰσσθ τῶν υποδοχέων, Ποσομκά ἡ παράμετρος αὐτῇ τῆς
earroredcouonkomrace. (efficacy) irowtampecdiogionKe on toy Stephenson τὸ 1088, καὶ
 Mopurn Dappexokeyia (Lawsmieae - dyysuiade Koopowancy J Kapton ᾧ

περιγράφει τὴν «ἰσχύν ἐνὸς συμπλόκου φοαρμόκουνυποδοχέα νὰ προκαζκεῖ τὴν ἀπόκριση Tow
στοῦ.
Στὸ ἱκεφάλαιο 5. ἐτιχειρήσαμε μία ἐξήνησῃ yi νὰ κοτανοήσοσμε ψωιατί ἔνα φάρμακα ἡ ἕνα
μόριο συναρμοτῇ εἶναι σψωνιστής, μερικός ἤ ολικός, ἐν ἐνὰ ἄλλο, χημικῷ συγγενές μόρια,
εἶναι αὐταφωψστάς, Τὸ ἀπλΆ θερητικό πρότυσπο τῶν εὐὔὐσοκαταστάσεων» τὴν ὑτοξοχέων
Trou θα περιγράψουμε πιὸ κάτω, δίνει ἐπίσης μία ἄλλῃ σχετική. προσέγγισῃ, Ἔτσι, μολονότι
δὲν μπορούμε ἱκανοποιητκά va weprypdwaupe | ve etyyrcauue Βεωρήτικα τὴν ἔννοια τῆς
κοττοτελεσματκότητας», εἶναι μία ἔννοια πολύ σημαντκήῆ ἰδιαίτερα ὅτή θερατευτικῆ, ΠΧ, ἢ
αδρεναλίδη καὶ ἢ προτρανολόλῃ ἐνώ ἐχοὺν παρόμοις συγγένασ γιὰ τοὺς βεαδρεονεργικούς
υποδοχείς, διαφέρουν πάρα πολύ στηῖν «αἸτοτελεσμοχικότηταν τοὺς.

ΕἸ APAZTHPIOTHTA EZ IMIOLYETAZIAE (CONSTITUTIVE ἈΟΤΙΝΙΤΎΥΚΑΙ ἈΝΤΙΣΤΡΌΦΟΙ

APONIZTEE

Mapéko trou tyouue cuvnGied va Gewpotpe Gn or urrodoysig evepyoroiuvial pove ofa

συνδέθε!ϊ μὲ. αὐτοὺς ἑνας aywwatic, umdpyouv ἀρκετά παραδείγματα. ὑπτοδοχέιον. ὁποῦ
κάποιο σρισμένο. ἐπήτεξο ενεργοποίῃοης διατηρείται κόμη ΚΙ απτουσίαι ἀψμστή, Αὐτῇ ἢ
κεψγενήζ» ἡ δραστηριότητα «εξ ἰδιοσυστασίας» ἰοσηδιανα activity) wou ἔχει βρεθεῖ
τελευταίως για ὑποδοχεῖίς ὁπὼς πὼν βενζοδιαζειταμῶν, καναβινοειδίον καὶ ντοιταμίνης,
θεωρεῖται ὁτὶ ὑπάρχει! στοὺς περισσότεραυς ὑποδοκχεῖς σὲ κάποια βαθμὰ eva propel eriong
νὰ προέλθε! αὐτὸ μετάλλαξη τῶν ὑυποδοχέων (απτὸ νόσο ἡ πειραματικά),
ef Miooucradiac
διApa Τῇ τα

οχμωφωυηονο θη δι,
Zufpa 12. Αλληλετήδρασῃ συναψωμσπκοῦ ἀνταγωνμστή μὲ πλήρεις, καμονικοῦς, Καὶ αυτστροόφους
αἀψωμιστὲς ὅξ να σύστημα ποῦ α ὑποδοχέας παρομοιάξει ἄραστηριότητο σπτουσία συνσρμοτή (δράσῃ
ΡΣ δισσισιθρηος,,
Ay O αθμός ἐνερψοποίησης τοῦ τοδοχέα (ἄξονας πον νὴ αὐξάνεται! pe ΤῊΝ
παρουσία σψωνιστή {καμτπτύλη pe ἀνοικτά τετράγωνα! καὶ μεμύνεται μὲ τὴν παρουσία ἀντεστρόφου
ἀγωμστή ἱκαμπόλῃ μὲ ἀνοικτοὺς κοκσυζ,, Προσσθήκη ἐνὸς συναγυμστηκοῦ οὐταψίνιστη μετακημεὶ Καὶ
τς δύο κουπύλες πρὸς τὰ δεξιά ἱκαμπύλες μὲ σκοῦρα τετράψωνα καὶ κὐκάους αντσταρρα), B} O
ἀνταγωνιστὴς αὐτό μόνος rou δεν αλλάζει τῶν βαθμό τῆς ὅράσης εξ ἰδισσυστασίας ζαφοῦ ἔχε! τὴν ἰὅτα
τάση πρὸς σύνδεση καὶ μὲ τὴν eveoy Καὶ μὲ τὴν ἀδρονῃ μορφὴ τοῦ ὑποδοχέα ὅπως θα δοῦμε
παρακάτω στὸ Σχήμα 13}. Παρουσία ayant | ἀνηστρόψου ἀγολμοτή, ἃ ἀνταγωνιστής επτανασέρει
τὸ σύστημα πρὸς τὰ ἐππττέδα τῆς δραστηριότητας εξ Ἰδιοσυστησίοις,
in
 Mopunacy Dappanoleyin Xnpenseae -dcumic Kooponvday )- Kepdiedo ὦ

Ὑπὸ αὐτὲς τὶς cuvGrxec, εἶναι! ζυνατά va podigouye to evimeda mg Gomotmmdintac «ct
Miocugraciagy We GdpyaKa (guvapLOTed) Trou ovepdtevie: avrionoopal aywyoréc (inverse
agonists) Kal Cyouv aowynep arroreAcauonixdinra, Apouv αἀντίστραφα αττὸ τοὺς ἀγωνιστές (οἱ
σποῖοι προκαλούν ἀύξηση rou enméicu me Goagmpidmrac «cE Gmovuoragiacs SnA, Eyouv
θεηκῇ anoreAcopanKanyra) eva διακρίνονται αὐτὸ τοὺς αὐλούς avrayaworéc cr orrolot Sev
προκαλοὺν καμία ἀλλαγή τοῦ erméSou me Spaotnpidmrac εξ ἰδιοσυστασίας. δηλ. ἔχοῦν
βμηδενική αἸτοτελεσμαηπκότητα.
Τὸ πρότυπο τῶν ὅσ, καταστάσεων πο περ ρόφεται παρακάτω εξηψεί τῇ Θεωρηηκὴ
διάκριση τῶν διαφόρων συναρμοτῶν ἀνάλογα, μὲ my προτμησῃ σύνδεσής τοὺς (ἤ. τῇ
συγγένεια τοῦς} μὲ τὴν ἔνεργοποιημένῃ [ἢ ἐνερῇ ἡ τῆν σὲ ἡρεμία [ἢ βασικἢ! κατᾷστασῃ τοῦ
ὑποδοχέα; Η δραστηριότητα εἴ ἰδιοσυστασίας εἶναι γενικά μιὰ πρόσφατῃ ανακάλυψη καὶ ἢ
παοθοφυσισλόγικῆ, σημασία αὐτοῦ τοῦ φαινομένου βρίσκεται! ὑπτό ἔρεῦνεε ἐνῶ. εἶναι τηθανό
φάρμακα. βασισμένα στὶς ἀρχὲς τῶν ἀνηστρόψων ἀγωνιστῶν νὰ αἀναπτουκθούν στὸ ἐγγύς
μέλλον να Κληκή ΧΡΗ͂ΘΉ.

Ζ) Τὸ ΠΡΟΌΤΥΠΟ ΤΩ͂Ν «AYO-KATALTAZEON» TOY YIOAOXEA

Η ἀνακάλυψῇ On κάποιοι υποδοχεὶς ἔχουν ὥράση κεξ Ιδιοασυστασίαζν» ἔχε! πολὺ σημαντικές
ἐπηττώσεις στή θεωρία τῶν ὑποδοχέων, ξύμφωνα μὲ τίς νέες ἀντιλήψεις, σε πτοδοκείς αὐτὸϊ
δεν ἔχουν μια σταθερσποιημένη αδρανήῇ διαμόρφψωση ἀλλά συνεχῶς ἀλλάζουν σχήμα ἔτσι
ὥστε νὰ ὑτεάρχει μια ᾿Ἰσσρροτῆα pred atvepyune Kor «ἀνευνεργῶν» διαμορφώσεων, ΣῈ
αὐτὴν Τὴν ᾿ἰσορροπίαι το μεγαλύτερο ποσοῦστά τυ πληθυσμοῦ τοῦ υποδοχέα βρίσκεται σε μια
αὔραν ιομόρφωσῃ κι ἑνὰ μικρό μόνο Ἰτοσαστά στὴν ἐνεργή διαμόρφωσῆ,

Σχῆμα 15. To Tporunro tv δόσ. κοταστάσεων: Ὁ ὑποδοχέας. φαίνεται σὲ ὅμα καταστάσεις

διαμορφώσεον, πόῦ βρίσκονται σὲ. ᾿σορροτήσ. μεταξύ τοῦς, τὴν κατάσταση ηρεμίας (5}Ὲ} καὶ τὴν
ἐνεργοποιημένη κατάσταση (ΡΒ... Κανονκά, μὲ τὴν. αὐτου σία συναρμοτή, 9 wepponia Boloketa
μετατοτσμένη πρὸς τὰ ἀριστερά καὶ ἀδροι μάνα ὑπτοδοχείς βρίσκοντου στὴν κοτάσταση Ἀπ... ΟἹ
ὑποόδοκείς ποῦ ἔχουν ἀυξημένη ὅραστηριότητα εξ ἰδιοσιστασίας εἶναι! ὅε σημαντίκὸ ποσοστὸ στὴν Εἰ
διαμόρφωση ἀπαθσία, συναρμοτή, ΟἹ αὐωνοτές ἐχοὺν μεγψαλύτερη συγγένεια για τὴν. ΕΗ αὐτὸ ὅτε θὰ
τὴν μορφή Βὶ τοῦ ὑποδοχέα ΚΙ ἐτοὶ μεταθέτουν τὴν ἰσορβότία πρὸς τὰ δεδιά, Ὅσο μεγαλύτερη εἶναι! η
CUyyEVEN TOU ayuMioTr yea Try RY o¢ oyéon us tay R μορφὴ τοῦ υποδοκέα τόσο καὶ μεγαλύτερῃ εἶναι
arorcAcopareomre (efficacy) Tou aywvior). And, o pepmol aywworig Gewpeira dn dev ἐχοὺν τόσο
πολ μεγαλύτερη συγγένεια (ὅσο δὲ οὐϊκοί αγωνιστές! για τὴν Β΄’ σὲ σχέσῃ μὲ τὴν ἢὶ μορφή γῖ αὐτὸ κι
ἔχοι μειωμένη ἀποτελεσματικότητα, νος ἀντίστροφος ἀγυμαστής ἔχει μεγαλύτερη συγγένεια για τὴν
Βὶ σε σχέση μὲ τὴν Ἀ᾽ κι ἔτσι μεταθέτει τὴν ισσρροτήα πρὸς Τὰ ἀριστερά, ἕνας αουδέτερος» ἡ σατλός
ἀνταγωμοστῆς ἔχει ἐξίσου σωγψένεια καὶ μὲ τὶς ὅύσ μορφὲς R-R" yin aud Kai ond pduec row Sey
αλλάξει τὴν Ισορροτήα μεταξύ τῶν δύο μορφών αλλά απὐλῶς ἐμποδίζει τὴν σύνδεση ἄλλων
αὐαρμοτῶν μὲ τὸν ὑποδοκέα,

86
Mogul Dappaxciuria (Dywcecty « ἀνγολνοῆς Konpourduen }- Keeddaan 6

Ἡ διαφορά. μεταξύ τῶν ἀγψγωνσπον - αὐταγανιστῶν στὴν svepyorroinan Tun uTTogoytay

μπορεῖ νὰ εξηγηθεῖ κατὰ κάποιο τρόπο χρησιμοποιῶντας τὸ πρρότιπτο τῶν δύρ-καταστάσεων
καὶ τὴν. διαιοροποιημένη τοὺς συγγένεια για τὴν ἐνεργή καὶ ἀδρανῆ διαμάρφωσῃ tou
ἀποδοκέα Σχῆμα 13 Καὶ 14}.
Ενώ μιὰ ἀπλή διατύπωση, dre Exel wepyypage! aro Zytipa 1, δείχνει ὅτι ο υποοχέας τοῦ
ἔχει καταληφθεί ατρό ἐναν ἀγωνιστή τππόρεῖ καὶ ἀλλάξει αὐρὸ Τὴν κατόσταση ηρεμίας {δ} στὴν
ἐνεργοποιημένη κατάσταση {πῆ}, ωὠστόσο, ὅτως τῶρα γνωρίζουμε, οἱ ὑποδοχεῖς μπορεῖ va
δείχνουν καὶ ἄραστηριότητα εξ ἰπιοσυστασίαις ποῦ ὑἱταδηλοθξι 61) ἢ Ἐπ διαμόρψωση μιταρεῖ
νὰ υφίσταται καὶ χωρίς τῇ σύνδεσῃ ἀγωνιστή [Σχήμα [ἅ. ΑὉν υτὸ σημαίόρε ὁτι τὸ φάρμακοἡ
ὁ συναρμοτής ποὺ προστίθεται συναντά ἐνὰ 86 Εὶ καὶ Εν σε σσρροτῆα, Eron, nh mparunon
σύνδεσης. μὲ τὴν μία ἡ τὴν ἄλλη μορφῇ wropel νὰ ἐπηρεᾶσει τὴν redline. Godan jou
συναρμοτῆ;
Ἕνας ἀγωμστής συνδέεται κατὰ πρατθπσῃ. μὲ τὴν. ἐνεργῆ. διαμόρῤρφωσῃ (5.5) καὶ τὴν
σταθεροτοιεῖ μετακιψώνταις τὴν Ἰσορροτήὰ πρὸς τὴν ἐνεργή διαμόρφωσῃ. Προκαλεί δηλ, τὴν
ἐνεργοποίήηση τοῦ ὑποδοχέα σηψῶντας σὲ αὐξησῃ τῆς Βισλογικής δράσης wou oyerigeral ye
τὸν αὐτὸν τὸν ὑποδοχέα ἐΣχήμα 14, Β), Εφόσον ἡ προτμησή τοῦ γ{ τὴν ΕΡ διαμάρφωσῃ
εἶναι πολύ μεγάλη, σχεδόν ὁλοὲ οἱ ὑποδοχείς ποῦ ἔχουν. κοταληφθεῖ Θὰ ἐχοὺν τὴν Εν
διαμόσφωσῃ καὶ α συναρμοτής. θὰ εἶναι gvac cavowiKes (ἤ ολικός) ἀγωνιστὴς (Bene
ἀπτοτελεσματικότηται, ἄττά τὴν ἄλλη, προτείνετοι ὅτι ἕνας. ἀντοινστής. συυδέετοι εὔίσου
καλά μὲ ὅλες τις διαμορφώσεις τοῦ ὑποδονέα {ενεργή καὶ αὔραν) (Σχήμοι 14. Γ}. Ἔτσι, ἀφοῦ
ἢ Ισσρροτήα ὅὲεν ἐπηρεάζεται, Sev utedipye: xi ἀλλαψή στῇ βισλογική δράσῃ (μηδενικῆ
αποτελεσμοηκότηται. Η εἰσ ρωψὴ ἐνὸς ἀγοληστή ἐτήσηῃς ὅεν θα ἔχε! δρόση οφοῦ Οἱ περιοχές
πρόσδεσης τοῖν ὑτοδοχέων ἔχουν ἠδη καταληφθεί αὐτὸ τὸν ἀνταγωνιστή ὁ οττοίος σὲ αὐτή
την περίπτωση θα τορέτει νὰ ἔχει Καὶ κάποια δομική ὁμοιότητα μὲ του φυσικό αγωνψιστή.

R ---- Rt
. epee goon
AY Becuer) sanmernaany.
ἌΜΑ NE spurte
τυ DO eee
Eenerseomneremeneah
odpewi Anaya] ary sepdpmwen,

Ἐ᾽ ἀροοβῆκη ἢ“
DAE TR

ΗΝ ome coy ΓΞ
ty Μ᾿
mA Γ
Secreeesmesntrimenin

Εἢ Ηροοθήιε, ems
aerayanend

ay ES -ΝΗ es
ΐ
a nonce od
ἐὰν τς τῆς ~~
é
Fourwawonconsnermenae! } ἐκορνηίσπορτηπο J
ΓΕ ΤΉ ΤΣ
[ΠΩ] b

os Σχήμα 14. ἰσαρροτία μεταξύ

—
evepyoug καὶ dGpavotic
μεν cod a
διαμόρφωσης ὑποδοχέα,
τ ροσβθήκηι μερβοσιε. ey
ἢ ἘΝ Ρ 3 ΕἸ
ἧ en Bh
pure
cima: TU
gy
Ld
BR x
 ποριακή Φαρμακολογία Caucmaric ~ Avvelonic Kongonvdny )- Kapddano

Ἀντίθετα; ἕνὰς ἀντίστροφος ἀγωνιστής θα ἔχε! προτίμηση για inv adpawi Siapdpq@won rou
wrogoyta (8). Σταθεροπονώντας τὴν αδρανή δισμόρφογση, μετακινεὶ πλήρως τὴν ἸσΟΘρότηεΙ
αὐτό: τὴν ἐνεργή στὴν adpaw) διιμόρφωση κι ὁδηψεῖ gror oe muon me Spdonc «et
ιδισσυστασίας» (ἀρ ΤΙ ΚΙ Οὐτοτελεσμ ΠἸΚΟΤΗΤΟΣ (Σχήμα 14, A). Ὁ ἀνηστροφος αγωνιστής ὅξ
σημαϊνει oF) ἔχει δομική ὁμοιότητα μὲ τὸν ἀψωνστή αφού μίτσρεί καὶ νὰ συνδέξτοι σὲ
διαρορβενκὸ σημείο τὸῦ ὑποδονέοι,
Τέλος, ἕνας μερικὸς αἀψωνιστής ἐχε! μὰ ἐλαφρῷ προτίμηση πρὸς τὴν ἐνεργή διαμόρφωσῃ
ἔψοτι κόποιας αὐτὸ τῆς σδρανεῖς διομορφώσεις κε έτοι η Ἰσορροπία μετακινεῖτοι ἐλαφρά προς
τὴν ἐνεργή διαμόρφώσῃ (αλλ ὀκὶ τον dia Baud pe évov οὐκ ἀψωνιστῇ, μὲ ἀποτέλεσμα
Va UITGXE! [Lia μικρότερη αὐξῆση τῆς βισλογικὴς ὅράσῃς amd ὅτι μὲ τὸν κανονικό (λΙκΟ.
αγωνιστή ἰξχήμα 14, ©).
Ἔτοι ἢ δεωρεία τῶν ὥῤο.κατοιστάσεων βοηθα στὴν ἐρμηνείαι, τῆς «μυστηριώδους» ἐννοιας
τῆς αττοτελεσματικότητας ἐυῶν μπταρούμε νὰ Seuprooupe my arroredsoyenkdnyra we pid
ἰδιότητα trou καθορίξζεται αττὸ τὴν σκετκῆ: συγγένεια. τοῦ συναρμοτή για τῆς Κα καὶ Εἶν
καταστάσεις (διαμορφίώσεις, τὸν ὑποδοκέαι

H) ELAH ANTAPONIZMOY DAPMAKON

Onwg γικυρίζουμε, συχν ἢ δράσῃ ἐνὸς φαρμόκου ελαντώνεται ἡ ἐξαφανίζεται παρουσία

ἐνὸς ἄλλου φαρμάκου. Γενκά ὑτάρχουν διάφοροι μηχανίσμοῖ διαμέσου τῶν οποίων αὐτό
propel va cupfel drrwe civar
1) Ἀημικός αὐτογωνισμός, 2) Φαρμακοκωπηκὸς avraywwoude 9}. Αὐνταγωνισμός dou
αποκλεισμοῦ τοῦ ὑποδοχέα (ἀνηπστρετιτός «καὶ μη- συναψωνστικὸς ovrayannaudd), 4) Mn-
συ στκός αὐτοημυψισμὸς (αττοκλεισμὸς τοῦ συνδέσμου ἱπτοδοχέσ.τελεστή ἡ effector)
καὶ 5) φυσιολογικός ἀντ ισμός,
Ἕνας απὸ τοὺς μηχανισμούς, ο συναγωνιστικῶς αὐταγωνισμός περιγνράφηκε. ἀἰγο γηὸ πάνω
ενώ τὰ Κεφάλαιο, ἀναφερδήκαμε σὲ ὁρισμένους μηχανισμούς πῶ σχετίζονται μὲ τῇ
ἄράση καὶ τὸ σχεδιασμ ἀνταψωϊιοτῶν.
ἃς δοῦμε ὄμως cuvorrned touc Traparrtivia unyouopotic:

Ἢ Χημικός αἀνταγωνισμός
Ὁ χημικὸς ανὐταγψώνισμός ἀναφέρεται σΤηὴ στόν! περίπτωσῃ ὁποῦ δύο οὐυσίες
αλληλετιᾶροῦν σὲ ὅιάλυμα μὲ ἀποτέλεσμα νὰ χάνεται ἢ δράσῃ τοῦ φαρμάκου, Παραδείνμαται
εἶναι οἱ χήλικές evinocig (ry. BAL, GepKermpéAn) Tou συνδέονται δεσμεύουν τὰ βαρέα
μέταλλα. Ki εἰσι ἐλοτιώνουν τὴν τοξικότητά τοὺς ἡ ἡ θεραπευτική. χρήσῃ ἀντισωμάτων
εξουδετέρισης Trowrehiniy μεταβιβαστῶν ὑπτιχ, κυτοκιντῶν καὶ αὐξῆτκῶν παραγόντων,.

2) Φαρμακοκινητηκὸς ἀνταγωνισμὸς
φαρμακοκινητικός ἀνταψωνισμός εἶν! ἢ περίπτωσηῃ ὁποῦ ὁ "ανταγωνιστής, μεκῦνει
αττοτελεσματκα τῇ συγκέντρωσῃ τοῦ ἐνεργού φαρμάκου στὸν τόπο τῆς ὄράσῃς τοῦ, Τὸ
γεγονός αὐτό μπορεῖ νὰ συμβεί μὲ διάφορους τρόπους, Μή πορεί νὰ αὐξηϑεῖ ἃ ρυθμὸς τῆς
μεταβολικής ἀπενεργοτοαίησης τοῦ ἐνεργοῦ φαρμάκου ὑτχ, ἢ μείωση τῆς ἄὅράσης τῆς
ouappaphays ὅταν. συγχορηγεῖται μὲ éviwwon -πχ, φανΝοβαρῤβιτάλης τοῦ errraytiver τὸν
TaTKG μετοβολεσμῷ τὴς), Ἐναλλοκηκᾷ, μπορεῖ ὁ ουθμός τῆς σπορρόφησης τοῦ ἐνεργοῦ

δᾷ
 Mopac) Gappanokoyie ἐδημεμόσεις ὁ lyyelmig Rowpouvdcy)- Regia 6

φαρμάκου αὐτὸ τὸν γαστρεντερικό σωλήνα νὰ ἐλοττωθεί ἡ να αὐυξηθεί ἡ ρυθμὸς ἀπιέκερισης

ατρὸ τὰ νεφρά; ᾿

3) Ανταγωνισμός μέσω αποκλεισμοῦ τοῦ υποὔύοχεα

οαὐταγωνισμός μέσῳ ἀποκλεισμοῦ tou υπούσχεσ, περιλαμβάνει. δύο σημοϊηικούς
μηχονσμοῦς:

a) tov avnorgenrdé cuvayuworikd ανταγωνισμά ποῦ περιγράψηκε. νωρίτερα σὲ αὐτὸ τὸ

κεφάλαια, ὁποῦ χαρακτηριστικά τοῦ εἶναι. ἢ παράλληλη μετακίνηση τῆς καμπύλης fog
συγκέντρωσης- δράσῃς ἀγωνιστή χωρίς καμιά. αλλαγή κλίσης ἡ μείωση τῆς μέγιίστης
ἀπόκρισης (Σχήμα Ἰ5Α͂]. Τὰ χαρακτηριστικά αὐτὰ αἀντανακλούν τὸ γεγονός ὅτ ο ρυθμὸς Ἰῆς
αποσύνδεσης τὸῦ ἀνταγωνμστοῦ εἶναι αρκετᾷ. ὑψηλός ὥστε, κάποια ved Ισορῥοπία
ὑπεισέρχεται μὲ τὴν. προσθήκη αγωνιστή. ὥς ἀποτέλεσμα, ὁ, ἀγωνστής εἶναι! ἱκανός νὰ
αντικαταστήσει τὰ μόρια. τοῦ ανταγωνοτοῦ ἀπό τους ὑποδοχείς. παρόλο ποι δὲ μηαρεί
φυσικά va εκδιώξει ἕνα συνδεδεμένα μόριο ανταγιωνιστοῦ, Η ἀντικοτάστασῃ συμβαίνεν γιαὐ
καταλαμβάνοντας ἔνα ποσοστό τῶν ἐλεύθερων ὑποδοχέων ὁ ἀγωνιστής ἐλατπόνει τὸ ρυθμό
τῆς σύνδεσῃς τῶν μορίων τοῦ ἀνταγωιστού. Κατά συνέπεια, Οὐ ῥυθμός τῆς απτόσπασης
ὑπερβαίνει πρόσωρινά αὐτόν τῆς σύνξεσης ΚΙ ἐτόι καταρσρέει! ἡ κατάληψῃ τοῦ ὑποδοχέα αὐτό
τὸν ονταγωνιστῆ.

Β, τὸν μηκανηστρεπτό συναγωνστκό ἀνταγωνίσμό ποὺ συμβαίνει! ὅτολ! ο΄ ἀυταγίωνιστής

αἰὐοστάται πολύ ἀργά ἡ καθόλου αἰτό τοὺς υὑποδοχεῖς μὲ αὐπτοτέλεσμα νὰ μη συμβαίνει καμιά
αλλαγή στὴν κατάληψῃ ἀπό τὸν αὐταγωνιστή μὲ τὴν προσθήκη Tou ἀγμστή, Ἀν ἃ
αὐτολμαλματής καταλαμβάνει! να κλάσμα με τῶν ὑποδονέδην τότε ὅσο ψηλή ΚΙ ἂν εἰναι ἢ
συγκέντρωσῃ τοῦ αψωνιστῆ, ἢ κατάληψη τῶν ὑυποδοκέων αἰτὸ τὸν ἀγωνιστή Se propel va
ὈΠΈΘβΕΙ τὸ Τρ, ΚΙ ἐτοὶ ἡ ἀνταγωνιστής δεν μπορεῖ νὰ ὑπερνικηθεί, δἰ προβλξειτόμενη ὥρῴσῃ,
τῶν ἀνηστρετγηῶν καὶ μη-αντιστρεπτῶν αὐταψωνιστῶν συγκρίνονται στὸ Σκήμα 15.

4 Se τοντ ον ον ον

Σχήμα 18. Ὑποθετικές καμπύλες συγκέντρι

σης. κοτάληψῃης τοῦ αὐοληστή παρουσία, avnorperrod
καὶ μη-πιστρεττοῦ συναγωνσηκοῦ σνταγνιστή, Οἱ συγκεντρώσεις ἔχουν απόδοθεί σύμέριονοι μῈ Τὶς
αταθερὲς τσσρροτήας (Κα δηλ. 16 ἀνπστοικεί σὲ συγκέυτρωσῃ lon. ye TH Ky Kot ἔχει ὡς ἀποτέλεσμα
δα κατάληψη τῶν ὑποδοχέων απὸ τὸν ἀψνιστή, ΑἹ Ανηστρεπτός cuvayunmonKeg aviayunnopds Εἢ
πβη-αντιστρεπτος συνογτο σηκὸς ἀυταψιονισ μος,
Μηραντστρεττός συνοψωνιστικός σντογωνσμὸς μπορεῖ νὰ συμβεῖ μὲ φάρμακα ποῦ ἔχουν
ὅραστικές ομόδες ποὺ σχηματίζουν ὁμοιοπολικούὺς δεσμούς μὲ τὸν υποδοχέα, Κυρίως

ae
 Moon Oappoxoleyic λδιώσεις πυγγεληοῆς ἀρυρουνάκῃ}. Repdann 6

κρησιμοιοιοῦνται ὡς πειραματικα ἐργάλείαι για τὴν ἔρευνα τῆς ἀεπουργίας τῶν ὑπιτοδοχέων
καὶ πολύ ἀΐγνο στὴν κλβηκή πράξη, Παρῶλο αὐτὰ, μὴ ἀντπιστρεπτοί ἀναστολείς ἐὐζύμων ποὺ
Spouv παρόμοιοι, χρησιμοιτοισώνται εὐρέξος ἁττῶς εἶναι π|χ, ἢ. ασπιρίνη, η ομεττραζόλη, Καὶ οἱ
αὐαστολείς τῆς Δ ιΟ.

Σκήμα 1... ΕἸτδραση μηροπαϊβεπτν ἀνταψωνιστῶν σὲ καμπόλες συγκέντρωσῃς.αὐτόκρισης

ἀγωμστή, ΑἹ Ἐτήδραση τῆς διυδροξυτουπηαμνης ἱσεροτονΐνης} στὸ λείο μῦ στομάχου ἀρουραίου ve
διάφορους χρόνδυξ κατόπιν προσθήκης μεθυσεργιδίου ἰαυταγωνιστής ὑποδανέων ceporavivyc) cio*
mol/L). B) Exldpacn tig xapBaydang ἰαγωνιστής μουσκαρρηκῶν ὑποδοχέων, τὸ στόμάνι Κουνελιού
σε διάφορους χρόνους κατότην προσθήκης διβεναμίνης [10Ὁ πιο!

4) Mn-cuvaywviorixés ἀντομνισμός ἰαποκκεισμός tou συνδέσμου υττοδοχέα-

τελεατῆ}
ὦ μησυναψωνισηκός αἀνταγωνισμός περιγράφει τῆν κατάστασῃ ἐκείνη ὁποῦ ὁ ανταψωνιστής
εἐμττοδίζει σε κάτιοιο σημεῖο, τὴν αλυσίδα: τῶν γεγονότων (ποὺ Θὰ περιγραφεί ἐκτενῶς τὸ
ἐπόμενο Κεφάλαιο, 7}. ποὺ οὔηγεῖ στὴν απόκριση ἀπὸ τὸν ἀγωνίστή, Για. παράδειγμα,
φάρμοκα ὁπὼς my Beparraplan Καὶ ἢ νιφεδιπίνη ἐμτοδίζουν τὴν εἰσοῦο. τόντων. ἀσβεστίου
μέσῳ τῆς κυτταρικής μεμβρόνης κὶ ἔτσι! ἐμητοὔίζουν μηνειδικά τὴν συστολή τῶν λείων μικῶν ἢ
οτέοία προκόλειίται απὸ ἄλλα φάρμακα, Ὡς κανόνα, τὸ ἀποτέλεσμα θὰ εἰνα!θ νὰ ἐλοττωθεί ἢ
κλίσῃ καὶ τὸ μέγιστο τῆς καμπύλης ἰοῦ συγκέντρσης- αἀπόκρισης τοῦ ἀγστή {κᾶτι σαν
αὐτό ποὺ φαίνεταί στὸ Σχήμα 16. 8} αὐ καὶ εἶναι! ἐπίσης δυνατή καὶ μία μετακίνηση τῆς
καμτώλης πρὸς τὰ δεξιά,

&) Θυσιολοψηκῶς ἀνταγνορσμάςξ

ὦ φυσιολογικός ἀνταγωνισμός ἀναφέρεται γενό στὴν αἀλληλετήδραση δύο φαρμάκων ποὺ
ἔχουν αὐτίθετες ὅὁράσεις στῶν ὀργανισμό καὶ τείνουν ἐτοὶ νὰ εξομδετερώσσυν τὸ ἔνα τῇ
δράσῃ τοῦ ὅὄλλου χωρίς νὰ αλληλετηδροῦν μὲ τὸν ἴδιο υπποδοχέα, Για παράδειγμα, ἢ ἱσταμίνῃ
ὅρα στὰ εἐτπθηλιακό κὐτταρα τοῦ γαστρικοῦ βλευνογόνου διεγείροντας τὴν ἐκκρισὴ Offa ἐν
ἢ ὁμεπροζόλῃ ἐμποδίζει αὐτή τῇ ὅράση ἀναστέλλοντας τὴν αντλία Trowroviwy, Ta δύᾳ αὐτὰ
φάρμακα μποροῦμε νὰ ποῦμε ὅτι ὅρουν ὡς φυσιολόγικαί συτουκονιστές (όσον ἀφορὰ Τῇ
ὃράσῃ τοὺς στὰ γαστρεντερικό).

OM)
 Mapunea| Dappanohoyin (Lyuerdies-d peoluais Aongourdan) ~ Kugdhine 7

KEQ@AAAIO 7

H AOMH TOY YOOAOXEA KAl H METAAOZH TOY MHNYMATOE

Ze Treonyodpevoe KegdAaie oudniioaue Tag o ynuiKoc μεταβιβαστής αλληλεταρθι, μὲ τὴν

πρωτεΐνη tou uTrodoyéa a vo ἀλλάξει τὴν τριτοταγή δομή, τοῦ, Η ἀλλαγή αὐτή οδηγεί σε
ἄνομα (ή κλείσιμον τοῦ διαύλου ὄντων ἡ στὴν (ατήενεργοποίησῃ ἐνζύμον, γεγονότα ποὺ
οὔηγοῦν σε ἀλλαγή τῆς εσωτερικῆς χημείας τοῦ κυττάρου, ΗΓ αλληλετίδρασῃ τοῦ μεταβιβαστή
μὲ. τὸν ὑποδοχέα. εἶναι! τὸ τρώτο βήμα of pia σειρά πολύπλοκων γεγονότων trou
περιλαμβάνοιν ἀρκετοὺς δέυτερογενείς. οὐγελιοφόρους: μεταβιβοστές, πρωτεῖνες καὶ ἔνζυμα,
Go δούμε τῶρα λετιτμερώς τὴν δομή τοῦ τπτοδοκέα καὶ τας γεγονότα τροῦ ἀκολουθοῦν τὴν
αὐύνδεσῃ τοῦ ὑπτοδοχέα μὲ τὸν μεταβιβαστῆ. Τὰ γεγονότα αὐτὰ ἀναφέρονται συνοττηκά ὡς «ἢ
μετάδοση τοῦ μηνόματοςν ἦ «πη: μεταγωγὴ τοῦ σήματος (signal transduction).

| Τόπος 1 Τότπας ἃ ᾿ Τάγος Τῶπος 4 ἱ

| Blows dvi ¥Vrosoxeig wulenypever je G- | Ὑὑττοδοχεῖς συνδεδεμένοι Πυρηνικοῖ i
_pesreives. pe avdor υὑπτοξοχεῖς
Tero. = εμβρόνη : Μεμβράνη Μεμβράνη Ευδοκυταρικά
ee ᾿
our Ohyoucptic Sout 1 ἡ ονομεμής δομή ζενίοτε βωναξικὴ διαμεμβρανικῆ Μονομερὴς ϑυμὴ με
απὸ ὑπομονάδος διμερῆζ, ποὺ συνίσταταν απ 5. ἐλεκῶ ὙΡ88} συνόξει τρν, ξεχωριστὲς περιοκὸξ |
πῶς πλαμσιθιδαρε ΟΞ διαμεμθραμκές ἐλάκος {78} ξξιωκυτταρικὴ περιοχή πρόσδεσῃε γιὰ τὸν
| κευτερικὸ πόρο πρόσθεσις μὲ in φωναρμονή Κ͵ὶ τὸ
(47M, 370, ZIM) ἐυδόκυ
να ρικῆ ROT ALFICH ΝΑ
περιοχὴ {7 Ὶ :
| Tedsarg οἴ Αἰουλὸς avy ᾿Ξ δἰοῦλος ἡ ἐνξομο τ TL OMe ram OMA Ϊ
Σύνδεση οἱ Ἀπευβείας | Gerpureivy | ameudelag | Seaudeeu OWA i
“pever AGOTE βευτερόλεητα ΓΔ ἡ θὲς : Ὥρες ἡ πρθέμες
πὸ» δευτερυλξέητου i
Keune i

Popade | mh, GABA, ἢ, ‘Oradoyiac wareudivyd, Ὑποδοκεῖς

yuory αὔσενερφικοί ὑπαδοχεῖς παράγοντα ανοσετοξης, στεροενδῶν,
Ι. κυτοκραλον θυροειδούρμονης

Σχήμα Τ ΟἹ τέσσερεις Ὑπεροικογένειες {τύπτοι! υποδοχέων καὶ τι ἀνπστοιχα συστήματα μετάδοσης

μηνμάτων τους,

9,
Moprnd Gappaxakeyia oquccimers-Appadiniie Maipoovdien) — Kepehina 7

Ol YTIEPOIKOPENEIES (TYNOD TON YNOAOXEON

Ὑπάρχει μεγάλος ap@uds Gapopemauy uTroSoyéwy στὰ κύτταρα οἱ σποίοι ὅμως μτοροῦν va
ομαδοποιηθοῦν σὲ τέσσερις υὑπεροικογένειες ἀνάλογα με τὴν ὥομή καὶ τῇ λειτουμγία τοὺς;
τ, Οὐ υποδοχεὶς διαυλοιιόντων ΟΥ̓", ΤῊ καὶ ΘῈΜ ὑποδοκείῷ
ἃ, Οευποδοχείς συζευγμένοι με G-rrputeives ΤῊ ὑποδοόχείοα
3. Οἱ ὑποδοχεῖς συνδεδεμένοι μὲ νάσες (ΠΤ υἱττοδοχείε)
4, ΟἹ ενὥοκυτταρικοί πτοοχείς,
CTM = transmembrane On. SapepBpavxeg. Ta trapddeiypa, 27M. urodenvider dry receiv tou.
υποδοχέδ ἔχει ὅθ τμήματα πόὺ διαπερῤνούν τὴν κυιταρικῆ μεμβράνηι
τ τρεῖς πρῶτες ὑπεροικογένειες βρίσκονται Ετ] τῆς Κυτταρικής μεμβράνης καὶ διαιφέρσων Ὅτὴ
Sour, oy odo peTadoon¢ τοῦ μηνύμοατος κοθιὸς καὶ στὴν ταχύτητα τῆς ἀπτόκρισηῃς ἰξχήμα Ἵ
ken 2). H ἀπόκριση τὸ μήνυμα tev διαύλν ἰόντων εἶναι! ταχύτατη ὑμιλιοστά τοῦ
ϑεισερολέτττουν καὶ οἱ ἱπτοδοχείς aural συμμετέχουν amy ταχύτατηῃ συνοπτηκη μετάδοση
μεταξό νευρώψων,
ὧι υὑποδοχείς συζευγμένοι
με ξωπρωτεῖνες
οποκρίονται!. σὲ μερικά
δευτερόλεπτα eval Ἐοἱ
υποὔσχείς συνδεδεμένοι μὲ
καᾶσες ατποκρίνοντα! σὲ
μερικά ἀξπτό ἡ ὥρες;
H étapny unrepomoyevert
τῶν EVOOKUTTOOIKWUY
ὑποδοχέων ὅὄξν selva
quvGedepevor μὲ τῆν
μεμβράνη ἀλλὰ βρίσκαντοι
οτὸ κυτταρόττάζεσμα ἡ στὸν
τριρήνα. Αὐτοί
αλληλετηῶραῦν με
στεροειδείς ορμόνες Καὶ ἢ
ἀπόκρισήῆη τοὺς γίνεται σὲ
διάστημα ὡρῶν ἡ ἡμερῶν,

Σχήμα.32. Ηὶ γεμκῆ δομῆ, τῶν

τεσσάρων υὑπερθικογενέιαν
υποδοκέν, διακρίνονται at
τίερισχὲς πράσδεσης frou
συναρμοτή! καὶ στοὺς τύτσυς
1-3 ot μδρόφοβες
διαμεμβρονικὲς περιοχὲς (a-
EAIRES).

93
Mapuna) Dappenokopia (Caunicdaric.dyyeimic Xouponvaxiy ~ Kapaa 7

1. YIOAOAEIL NOY PYOMIZOYN AIAYAOY2 IONTON

Οἱ ὑποοχεῖς ποῦ ρυθμίζουν διαύλους Ἰόντιον εἶνοι! γνωστοί Καὶ ὡς sovrerparixol (ionotropic
receptors). Eivar pépoc wag weveauepotg ( Terpauepoug A Toepouc}) Towrelync trou
αποτελεὶ τῇ Sour rou GlAou. Ehvar yAucotrpuoreives Trou διοπτερνοῦύν τὴν κυτταρική μεμβράνη
καὶ τὸ γεγονός Gri o ἱπτοδοκέας εἶμαι μέρος τῆς ὄσμῆς τοῦ διαύλου τόντων ἐχέεῖ ὡς αἰτοτέλεσμα
τὴν ταχείὰ απόκριίση μετὰ Τῇ σὐνδεση τοῦ χημικοῦ μεταβιβοστῆ, Τὸ γεγονώς αὐτὸ εἰν! πολὺ
σημαυτικό γι τὴῖν ταχύτητα, καὶ αποδοτικότητα. τῆς ὅδιάδοσῃς μηνυμάτωνψ. ἀτεόξκοι προς
ψνευρώνες,
Οἱ δίαυλοι τόντων μποροῦν καὶ ἐτλέν οῦν
μεταξῇ διαφορετκῶν σῶν, Ὑπάρχουν
δίαυλοι καπόντων γε τὰ όντα Ναΐ Κ΄ καὶ
Ταῖς. Ὅταν αὐτοί οἱ δίπυλοι. εἰναι. ἀνοικτοί
evar yevind διεψερτικοί. καὶ οδηγούν de
αποπολιυσιμότητα tou Κυττάρου, περικοί “
αὐτό τούς ὑποὔοχείς ποῦ ἐμπλέκονται στῶν
ἔλεγχο καπονκῶν διαύλων eh Οἱ
wiKonvixol, ol yAoUTapivegyiKol, ὁ
ceporoveoyner SHT; Kato uTrodoyel¢ Tou
ATP (Pex), Eniong udpyouy «ai SiauAc
aveivituy για Ta ὄντα χλωρίου ΟἹ ΟἸΤΟΙΟΙ
ἐλέγχονται ἀπὸ τοὺς υὑποὔδοχεῖς GABA, Kc
yAueivag, ὍΣ ἀνιονίκοί. δίαυλοι ἔχουν
ἀνασταληκὴ ἐπὥρασῃ ὅταν εἰναι ἀνοικτοί, εἰϑοόοης μονα

Σχήμα ὅ. Ἄνοινγμα ενός διαύλου Ἰόντων,

Η εκλεκτικότοτα τῶν Ovi για τοὺς ὄιάφορους διαύλους ἐξαρτάται αττό τὰ ἀμινοξέα wou
βρίσκοντοι! στὴν ἐτηράνεια τῆς περισκής ποῦ τελ ΟἸ ἈΕΊ τὸν Trdpo Tou διαύλου, ἐπεγάλλαξη
ενὸς αὐτὸ τὰ ἀμινοξέα αὐτά εἶναι ἀρκετή γα νὰ οδηγήσει σὲ ἀλλανή ἐνός καπιονικοῦ διαύλου σὲ
ἀνονικ,
ὑπάρχουν Ἰουλάχιστον τρεῖς οἰκογένειες υποδοχέων ποὺ ρυθμίζουν διαύλους ἰόντων Kal
κοτηγοριοτπτοιούντοι ἀνάλογα μὲ τὸν ἀριϑμὼ τῶν διαμεμβρανικῶν ruqudrov (@TM, ITM καὶ
ΤΙ ποῦ περιέχουν οἱ πτομονόδες τοὺς (καὶ ἀνάλογα ἀπτὸ τὸν αρθμα τῶν ὑπομονάδοῦν αὐτῷ
τς οὐτοίες συν σταντα

αἱ ἀΥἃ ὙΠΟΔΟΧΕΙ͂Σ ΔΙΑΥΛΩΝΊΟΝΤΩΝ

Ὅπως ἀνοφέρθηκε, οἱ 4 7Ν ὑποδοχεῖς διαύλων ὄντ περιλαμβάνουν τὸν νΕΚΟΤΆΡΙΚΟ

axeTuAoyolivepyine urrodoxyéa (nACA), τὸν uTragoyea deparovivng SHT, tov uTrogoxéa GABA,
καὶ τὸν ὑποδοχέα γλυκίνης.
ὦ δίαθλας Ἰἄντων ποὺ ρυθμίζετοι αἰτὰ τὸ ψικοτοηκό ἱπτοδοκέα αἀκετυλοχολίνης εἰν! σ᾽ ττρῶτος
πὸ κλωνοποιήθηκέ καὶ ἔχει μελετηθεῖ σὲ λετιτομέρεια, Εἰ πευταμερής δομή του αἸτατελείται
απὸ τέσσερεις διαφορετικούς τύπους υποόμομάδίιον [χα B, y, δὲ ἐνῷ κάθε urrapovdia

Ὁ
 ἃϊαριακὴ ἠπερμακολονία μον
σε ἀνρρλκᾷς Kanpoovden| ~ Kepakaw 7

διάπερνᾶ τὴν κυταρική μεμβράνῃ τέσσερις φορές ἔτσι ὥστε o ὄϊαυλος νὰ ἀποτελεῖται βασικα
ατρό 20 ἐλικες ποὺ διαπιερνοῦν τὴν μβεμβρόνη γύρω απ ἕνα κεντρικό ττόρο (Σχήμα 4).

' Biudas
A) MH πενυταμερὴς δομὴ Sue
Giapopenxuy διαύλοον
νων,
Aunudeg home 67 &) ἀσμή ποῦ ἀτγεικονει τὶς
pele heey 1 TU EUOT διαμέεμβρανκὲς περιοχὲς
Sr es
τῶν υπομονάδων tou
nAGK.

Η περιοχή πρόσδεσης τῆς ἀκετυλοχολίνης εἶναι κυρίως στην α ὑπομονάδα αλλά συμμετέχουν
καὶ YEITOVIKEg ὑπόμονάδες ὁτεότε μπτόρούμε va δεωρήσουμε τὸ ὅλο σύμπλεγμα τοῦ διαύλομ
wg Tov uTogoxéa o onelog τήρέτεει νὰ συνῴεθεί μὲ δώσ μόρια dkeruAoyoAlvae για νὰ
ἐνεργψοποιηθεῖ (Σχήμα: 58): Ὁ ὑποδοχέας αὐτός εἶναι! ἀρκετά μεγάλος ὥστε νὰ φαίνεται σε
μικροηλεκτρονιογράφημα, Η δομή ποὺ φαίνεται στὸ Σχήμα 85 εἰναι βασισμένη κυρίως σὲ πὰ
τέτοιο μελέτῃ (ὐ 993, 1995),

Σχῆμα ὅ. ΗΠ δομὴ τοὸῦ νκοτρακοὺ ὑποδοχέα ἀκετυλοχολίνης (ἀγα!μη amd τὸ πλάι καὶ ἀπό ἐπάνω
ἀντίστοιχαν, Διακρίνονται οἱ πέντε ὑπομονάδες (2, , γ, δὲ ποῦ συγκροταύν τὸ σύμπλεγμα ποὺ
περιβάλει τὸν κριτρικὸ ὁναμεμβρανικὸ πόρα, Ὁ πόρος πλαισεώνεται. αὐτό τῖς ἔλιπες ὙΜ2 ὅλων τῶν
ὑπομουόδων οἱ οἸροίες καὶ περιέχαυν. ἀρνητικά φορησμένα, ἀμλίοξέα πὸ προσδίδεκο; crov πῶρῶ
ἐκλεκτπκότητα για κατιόντα, Yirapxouy ὥθο, περιοσχὲς πρόσδεσης τῆς oeeruhoyodime: (ACH). oro
ἐξιυκυτταρικό τμῆμα τοῦ ὑποδοχέα η΄ οποία ὅταν σωυνδέετοι προκαλεῖ μετατότησῃ τῶν ἀοελίκων τῆς
πύλης αγοίψοντας τὸν πόρο τοῦ διαύλου (BA. Tyra 7).

Gituaog iavtwy ποι ρυθμίζεται αἀπτὸ τὸν ὑπτοδοχέα τῆς γλυκίνης απτοτελεῖα! αὐτό ὅύσ
δκιραρετικούς τύπους υπομονάδων. (χα καὶ 28), ἐνῷ ἢ γλυκίνη αλληλετηδρά μὲ τὴν α-
ὑπτομουνάδο (Σ χήμα 4}.
Κάθε πρωτενική τομονάδα τοῦ συμπλέγμαοτος ἔχει ἕνα μακρύ εξωκυτταρικό ἀμινοτελικό
ἄκρα {Νεάκρο) ποῦ στὴν περίπτωσῃ τῆς α ὑπομονάδας περιέχει! τὴν περιοχή πρόσδεσῆς τοῦ

96
Moapwny Deppaxonayin quenoccolyatine Kenora) ~ Repakarn 7

συναρμοτή, ὑπάρχουν ἃ ὑδρόφοβες περιοχὲς ποὺ διαπερναῦν τὴν μεμβράνη (διαμεμβρανική

περιοχή! καὶ ἢ στοία εἶναι! χαρακτηριστική γιὰ αὐτούς τῶυς δισύλσως (Εξ δὺ καὶ ἡ σνομασία
ATM. ‘Enn umdpyei ula ἐξιοκιυπτταῤικῆ καὶ δύο ἐνδοκυτταρικές αὐηλμέςν» Voops) ποῦ συνδέουν
αὐτές τις περιοχὲς καθιῶς κὶ ἕνα εξωτερικὸ καρβοξυτελικὸ. ἀκρο (τάκρο). Οἱ διαμεμβρανικές
περιοχὲς σπταριθμούνται ἀπὸ τὸ 1 ἕως ἃ (δηλ, ΤΙΝΊ, ΤΝΙΖ κιλιπὸ ἀρχίζοντας αὐτό τὸ Νοάκρο ΚΙ
τουλάχιστον pid ord dures εἶναι μορφῆς ρέλικα,
H obvécon τοῦ νευρομεταβιβαστή μὲ Τὴν περιοχὴ πρόσδεσής τὸῦ TMeOKGAE! ust ἀλλάνη στῇ
διαμόριρωσῃ τοῦ υποδοχέα ποὺ καταλήγει! στὰ ἀνομα Tou κεντρικοῦ πόρου ΚΑΊ ΕἸΠΈ ΤΤΕΙ Τῇ
διέλευση ὄντων.
τοι Περι epee’
Ἀυτή πὶ ἀλλαγή διαμόρφψωσης εἴν tmoopavwe ὁ
πολύπλοκη, καὶ περιλάμβάνει διάφορες.
ἐπιδράσεις, από τῇ στημή τῆς ἀρχικής σύνδεσης; ὦ
αφοῦ ἡ περιοχή πρόσδεσης εἶναι ἀρκετά μακριά
πὸ τὴν περιοχή ἀνοϊνματος.κἀεισίματος τοῦ
πόρου, ἐβελέτες δείχνουν ὅτι ο Ἰτόρος αἸτοτελείται
omg Tivie. «Auyoptvecs ἀτέλικες {μία σέλα:
τὴν ΤΙ Ζ, αττὸ κάθε μιὰ αἸτό τὰς ττέντε Τπριτεϊμικές
Ἶ et το π τδ : )
ὑπτομονάδες). Pag πεν et Eaten :
; 8 π᾿
Σχήμα δ. Δομὴ ες a ὑπομονάδας ενός 4T™ ὑποδοχέα.

So pee e . : Grav o δίαυλος εἶναι κἀξιστός τὰ λἀυγισμέγνα

ες a σημεία. κατευθύνονται τὸ ἔνα: πρὸς τὸ ἄλλο
᾿ (χήμα 7} ενῷ ἢ ἀλλαγή στὴ διαμόρφωσή
που endyetai ἀπό τῇ ἀὐνδεσῃ ΤῈ
- συναρμοτή, πρακαλεί τῆν περιστροφή τῶν
= (Grou ao ελίκων ἐτσε ὥστε τὰ λυγισμένα σημεία να
απομακρύνονται τὸ Eva ard τὸ ἄλλα,
ne ee ooo omolyovtag éror Tov πώρο.
Zahue 7. Avarypo tou GiatiAou ivtoy Woy cAbyyenal
and tov nACh υπτοδοκέα,

Παραδείνμοτα ὑττοδοχέων

Nixorivinds ὑτεοδοχέας

Ὁ νικοτρηκός πτοδύχέας ἱπΑΘ ΒΒ} ὀπῶὼς συπφέρθηκε, απτοτελείται ἀπτὸ ὅ Ὁπομονάδες, Μέχρι
τῶρα gxouy ταιυπταποιήθεῖ 7 τύττοι ὑπομαυάδων αἹ-10, 81-4, y, ὃ καὶ ε, Miopodus va
κατάξουμε τοὺς πάζῃ σε τρεῖς κατηγορίες Grou ἔχουν ἀνάλογη σύσταση σὲ ὑπομονάδες):
τοὺς γανγλιακούς ἰσυμπαθητικών καὶ παρασυμποθηπκών γαγγλίων μὲ σύσταση
μπομονάδων (αϑὴς [54].. Τοὺς μυϊκούς {νευρόμυική σύναιἢ} μὲ σύστασῃ (aThB1yO Kai tou
ΚΝΣ (ευρέως διασπαρμένοι! μὲ ποικίλη overaon uTropovdduy {ξχήμα 8)
 Mopune) Dapnexshovia (Chucniacic-dipednnc Koveowvdaa!.— Kewddane 7

Phyhganalic ire Ties = Sutie Corpailben nile Physicieagy Male imalinns:

families

ae ΙΝ ΓΝ πὰ - ΓΞ ΠῚ} ae sechian. ollachory bile

fone wit dinbineken, vertex
! π at Lou J i Caney Γ ΟΠ ΠΥ,
oe all i x wy deeanaiization
Hdorropaniernars

eS } .
1: Beat 4 ie
Be , eat jnsensive af oortex, monoontina-
rh “ee asniaiting munled
a Kid
° it Fi aang πε £104 cmapheb an Sh ‘ 1a i PAS, habenule : :
ad \ th Sy ON f Ove Meo, CP: itiatpaduncularaysiern
a | ial mL fost chesamaitiotiey 4909! thatarriam, eurbiee
#2 Haipantamers: oe
cedrony iy (Acongining sAChP: SEG Junanceminecantaining
te (From ea Cyt nina, DMR: sal
* be Whew bz or 863 show desensitization we: intetpedurcuiar nucheas:
BE os

ai pay
fh pe | a-figl geraitive Sieiatalriadia
ἃ y be ΒΒ Ὁ 3

Ἶ i Rea | Pinlarpenianars:
€ abel Gabobwiee ᾿
eae RELA see

Σχήμα 8. Oi τύποι ἱπτομονάδιων. ὅτοαι εν! ὡς pa ywworel) tou weonviKod umodoyéa dtrwc
εμφανίζονται σὲ φυλογενετικό Sivige va xatardegovial ce guage (tribes) Ko uNoomoyivetes (τα βέλη
Sid ὁμᾶ- A chepo-irevrapepy avinimpocwitelouy mv πέριοχή πρόσδεσηῃς τοῦ ἀγίυνιστήν, (ΕΟ Τ Ξ ὦ-
βουγκαροτοξίη, ρωούβηω, Ξ σχεπκή διαπερατότητα, 8 σὲ σχέσῃ ye Na’, Cyt = cunol, nico =
ψίκ τ}.

ὑπάρχουν δύο -καὶ σὲ μερικὲς περηττώσεις 5- σημεία πρόσδεσης τῆς ἀκετυλοχολνης ποὺ
πρέπει νὰ ἐχοὺν καταλήφθεὶ ταυτόχρονα γα νὰ ἀνοίξει ο δίαυλος,
ΕἸ ἐκτετάμενη ποιρκιλομορφία τῶν ψικοτινηκῶν υποδοχέων καὶ ἢ λεηουργική σημασία αὐτῇ τῆς
ποικιλομορφίοις δεν ἔχει, στὸ μεγαλύτερο μέρος τῆς, ἀκόμη διευκρρηστεῖ,

Ἑκτὸς αὐτό τὴν σακετυλοχολίνη καὶ τῇ vikotive, ἀψορηστες τῶν νκοτόμοῶν ὑποδοχένον εἶναι ἢ
λοβελίνη, ἡ ἐτημηρατιδίνη καὶ το ΠΙΡ̓Ῥ (dimethyiphenylpiperazinium),

yp all
Ne
i ἊΝ
ζὰ
Neoof
ONE
(ON
Nf “CH
iἷ “| ΓῚ Ν᾽ a
i
kL 2 ori 8 ,
ΜΙΚΌΥΔΗΙ to ᾿ ὈΝΡΡ
ΓΝ ἃ
ἀβελ μὴ εὐμπτατδιν

Ub
Maogrand Dappaxokeyin (Dagentiang-dyeluvie Konnenvang ~ Regina 7

Or avreyannerée toy nACh ywpifovrar oroug aviayenioti¢ Tv yoyyAlanuy ὑτροδοχέων aa

cvrayuiatéc Tay puimaw ὑποδοχέων ὑπταυ. διακρίνανται στοὺς ἀντιαπολυτικοῦς καὶ στους
αὐτοτισλυτικούς avTOyuUNaaTed).
Θεωρείται ὅτε ἢ πρόσδεσῃ τῶν ἀνταγωνιστῶν σταὺς ἀντίστοιχους υἱπτοὔοχείς εἶναι ἐκλεκηκῆ
ἀόγω διαφόραάς τοὺς omy αἀπτστασῃ τῆς δεύτερης καπονικής μόδας τοὺς ποὺ συνϑἔεται ce
δευτερογψενῆ αὐονκή περίσχ τῆς περισχής πρόσδεσῃς τοὺ ὑποδαχέα, ὁτῶς φαίνεται
παρακότω;
CH nACHh urodoxéag

fomdine (H30\g°N
ma a

a,
δικαμεθώνν, {39ΝΟ

counvuamenhivet
fH 3 δ ἘΠ Ν -ς
oti Ὃ “ἧς
_N(CHg!3
ἘΚΈΤΩΛΘΗΘΑΙΝΗ “μος ΕΗ,
(ΒΝ
ἀπολο JἿ το,
i}

“Anigiti Cankvoreyl Sineing Besancany Anionic

ΕΠ : ϑῖςΣ
She
πΑῸΝ ὑποδοχέας νευρομυικὴς πλάκας

Οὐ ανταψυνιστές στοῦς γαγγλιακούς uTrodoyei¢ efapeduivie ἰχλωριοαύχολ, τριμεθοιράνη

{καμφορυσουλφονική), μεκαμυλαμίνη. ἰυδροχλωρική) καὶ τεντολίνια (TpuyIKo) Exouv
χρῃσιμοττοιηθεῖ γα μείωσῃ τῆς αρτηριακής πίεσηῃς καὶ σὲ ἀσθένειες τοῦ γαστρεντερικού,
τ:

cr
+

.
in Ch
oF ae
tt, Ὡς
apts aa NUCH }g

yhuupiodyo ἐξαμεθιώνια μεκαμυλαμίνη

καμρορασθουλομκή τριμεθαφώνη

πεντολίρο ἐτρυψηκῶς

Σχῆμα 8. Aopr καὶ φυσιφσγιία τῆς νευρομοικής τρλάκας,

Mop) Dappanoioyia Cimceciy-dyyetooic Koupoundied) ~ Kegpaiai 7

Or ἀντιαποπολίοτικοί αντολμυνστές τῆς νευρομθικής σύναψῃς σονται! τὴν

ἀκετυλοχολίνηῃ γα τὴν περισχή πρόσδεσης καὶ αποτρέττουν τὴν αἀποπόλωση τῶυ μυχοῦ
εὐπτάρου, Τέτοια. μόρια, εἶναι! τὰ φυσικά προϊόντα ἀλκουρόνιο, Καὶ τουμποκουραρίνη, 4
νκολλαμίνη, τὸ ἀτρακουσόνιο καὶ τὸ πανκομρόνιο,

ο ΜἸΟ ΕΣ
ἄν

Ores
"seaming
Ge ew PCH als

ολκουρόνμα αὐ ριδῦχος τσ πρῶ ἢ ἐβε διούχος γκολλαμίνηῃ

μηρὸς Ιa ' cr Ca

Hyg Se 6 9 ehty
a _ | ~ J ! : ατρακοιρόν
μος. ως Are pt ee ENG Be

Hae
bd
oc aegis
Oly roe
7 o
“|

παυκουρόνιο (Bou Logo)

οι ἀποπολώτικοί αυταγωνιστές Gewpotvra cor we aywwertéc) (rv. Bexapeiuvin cot

σουμκινυλοχολίνη) GAAnAETIOpOUY Ue Ty Trepioyr πρόσδεσης τοῦ ὑποῦδσοχέα κοὶ τεροκαλοῦν
συνεχή ἀποπόλσῃ τῆς Κη τκὴς πλόκας ὥστε oO Lug vo pny ἀνταποκρίνεται πίοι σὲ. διέψερσῃ,

τος “he, EEG) Thos. i NICH

ΘΟ Ν ὙῪ ΠΝ
2cr
ΝΣ CFs
δεκαμεβιωνια SOUNIVUAOKOAIVT

Καὶ τὸ δύο εἴδη αὐταγωνστῶν οδηγοῦν σὲ παράλυσῃ τοῦ μύ (χρήσῃ ὡς μυσχολαρ(τικ,

ag
Mopuanl Duppaneleyio Capsnmoniy-Aypeiuae Kagpowning) — Ragusa 7

ἰωντοτροπικὸς σεροτονεργικός υττοδοχέας

Or uodieveic 5.87 (δίαυλοι κατιόντων) στροτελούνται αττό 8. ὥμοιες υπομονάδες A Οἱ οἸτοίες

εἶναι ἢ μόνες ποῦ χοῦν ταὺ το ΠΒῈ} μέχρι τῶρα για αὐτούς τοὺς ὑπτοδοχείς, Εἰρίσκονται
αποκλειστικᾷ σὲ νευρῶνες, κυρίως στὸ ΠΝ (αλλᾷ καὶ στὸ ΚΝΣ),
Ανταγωνιστές τοὺς Gry. 1 ονδανσετρόνη καὶ τροτισετρόνη) χρησιματτοισύνται κυρίως ὡς
OVTIELVETIRG KC αγχολυτίκα,

a H a a
Ὕ i Sgt Τὸ

me
“iy woes cup

ney
ayudoweeroduy τροτοσετρόνη peToOMAompauibic

lovrorpornmel uTrodaysi¢ tou GABA

Ὁ κύριος μετασονατηικὸς ὑποδοχέας τοῦ ΘΑΒᾺ εἶναι α ΟΑΒΑ, υποδοχέας ποῦ εἶναι! ἕνας
Biaukoc iaviww Cr. Ἐνεργοποίηση αὐτοῦ τοῦ υποδοχέα προκαλεῖ εἰσοῦο ΟΥἨ καὶ
ὑπερπολιυσιμότητα δηλ. μείωση τῆς διεγερσιμότητος τοῦ {μετασυνατρηκοῦ) νευρώνα. Επίσῃς
μετασυνάπτικοί ὑποδοχείς civat-o GABA, (ueTaBoTpaTIKaG UTroGoyéag) Kat o GABA (Giauhog
ἰόντων CY ποὺ δὲν εἶναι ἀκόμη πλήρως χαρακτπρισμένος.
Σὲ. διάφορα σημεία πιάνω στοὺς ὑποδοχείς ΘΑΒάᾳ μποροῦν νὰ ὄδράσουν φάρμακα ὅπως 1)
στὸ σημείο πρόσδέσης του ΘΑΒΑ, 2) σὲ ἕνα ἡ περισσότερα ἀλλοστερικᾷ σημεία καὶ 3} στὸ
διαυλο όντων [ξχήμα 10).
.. Η φυσική ἐνώση μουσιιμόλῃ εἶναι ισχυρός aywworig tv GABA, eva n BieouKouAivy
ισχυρὸς ανταγωνιστής (τὰ μόρια αὐτά δεν ἔχουν θεραπευτική. χρήση αλλά χρησιμεύουν
ὡς ἐρευνηηκά ἐργολεία για τῇ μελέτη τῶν ὑποδοχέων GABA) (H Boxkopatvn clvai
ἐκλεκτικός ἀψωνιστής τῶν ΘΑΒΑΡ)
ὥς Tae
g ᾿ ] ΜΗ
ὃςς
Ἢ ὙΠ᾿ς Ἢ ᾿
φῃς᾿ Ἷ
Ωςi Ἢ
i
iv wm
“ἂν
μἱ [ ΑΘ Ἢ
ae ἘΠ’ |

; os
‘ety Ὁ

pea Ar βικουκοθλίνη βακλοφοίνῃ

« Ch βενζοδιαζεπένες ὑπιχ διαζεπτάμη, μιδαζολάμη), μὲ ἰσχυρή πρεμιστική ΚΑΙ

αγχολυπκή δράσῃ, ἐκλεκτικά ἐπάγουν τῇ δράσῃ τοῦ ΟΆΒΑ. στοὺς ΘΆΒΙΑ, ὑποδοχείς
ουνδεέόμενες σὲ ἑνὰ αλλοστερικό σημεῖο ζαυποδοχέας βευζοδιαζετηνόιρε! tou GABA, kat
διευκολύνοντας τὴν πρόσδεσῃ τοῦ ΘΑΒᾺ (γίαυτό καὶ ἀναφέρονται Καὶ τς αϑετικοί
αλλοστερικοί τροποιτοιητέζ), Ὑπάρχουν καὶ ανταγψωνιστές rou «αὐποδοχέα
Revfotiazenwuive (ry. φλουμαζενίλη) Tou ἀνηστρέφψουν τῇ ὄραση τῶν
βενξοδιαζετηνῶν καριμετώπιση ὑπτερδοσολογίαςξ!,
 Mop Dapwonodoyia 2 yueicianie-d
wed wie Ronpowviaay ~ Kegan ἢ

. A,i
ft yea )
: 5
“Ae
a
ἴω
ἄρον of
eS
rs =
~ we Ὺ ae ee a

Le
ὯΝ
διαζέπάμη δυβιβτηὶ μιδαζολβμῆ φλουμοζενίλῇ

Delveror ἐπίσης. on Uitdpyouy Καὶ «αὐήοτρόψοι! ἀψωνιστέζε τῶν ἀὐυποὔοχέων

βενζοδιαζετηνώλον Ἐπχ, τὸ evdoyevéc wenmiigio DBI (diazepam-binding inhibitor) Kcr o: p-
καρβολίνες [ὅττως ὁ αἰθιλεστέραις τοῦ βυκαρβολιυσιβεκαρβοξυλικού οξέσο, ποῦ ἐκτοτζουν
τίς βενζοδιαξζετίνες αττὸ τὸν «ἰτούοκέσ» τοὺς ΚΑῚ ἐκοννν αν θεέτη αὐρό αὐτές δράσῃ (Eyiua
11].

GAGA
antagonists 4
Σχήμα 10. Κύριο σημεία ὅράσης φαρμάκων
orov umedoyéd GABA,

Σχῆμα 11. AdAnAetipacn Beufotiagenmviy a GABA

ue τὸν umodeyég τόὺς, Gy βδενζοδιαξεηίνες
feayouigti¢s, τὸ, δια τά} ΚΑῚ οἱ ἀνταψμοτές
ἔπιχ, φλουμοξενίλη} συνδέονται!θε αὐλοστερικὸ σημεῖν
τοῦ ὑποδοκὲα ΘΑ, Σύρψωνα μὲ τὸ τρότωττο τῶν
δύο. καταστάσει. you umedeyéa μποροῦμε νὰ
βειρήσσδυμε. ὁ ἢ περιχή πρόσξεσης Tow
βενζοδιαζετηνῶν ἐχεξ ὅθ διαμορφίθσεις, ἢ μἱὰ (ΑἹ
μηθρεὶ καὶ αυνϑξεται μὲ GABA (aor aveiyer ro Glavko
ΘΕ ἢ ἀλλὴ (8 dew propel va cuvdedel ue GABA (ever
μενομένη cuyyéver). Arourla ouvapuaraw a Bde
πές διαμορφώσεις βρίσκονται oe iovpportia,

Παρουσίαι Bewodwéerivng (rou ἀυνδέετοι καλύτερα bormalianels

τ 1 "
ofr) διαμόῤφιμση ΑἹ μεταθέτει τὴν ισοσροτίία πρὸς τὴν
δισμορφση Α ἐπόψωντας τῇ σόνδέση τοῦ ΘΑΒΙΑ, Οἱ
avikrrgo@el oyunnores cuvddevien pe τὴ δἰαμόρφοιση
8 ver exsuv my ἀνηθετή ὄράση, Teveewoncol
᾿ . - “ΠΗ ἝΝ ᾿ Carolinas Spite
ἀνταϊμωνιστές {πὴγ GhoupoteviAn) συνδέουτοι, ἐξίσου SBR ONE
αἰς ΑΓ καὶ Β δισμσρφώσεις καὶ mrayivwg dev
διταράσσουν Τὴν JGegpoTrin τοὺς σλλᾷ

avioywuigovrat τῇ βάσει καὶ τῶν δύσ, ἀγωλιστανν καὶ

στρόφον σγων νῶν,

uM
Mapwek ἢ bupuannkeyia (ynerconc
ih ¥ dpelucie Anopoirden
ip ~ Kegunaia?

ἃ Ta νευροστεροειδή Καὶ τὰ βαρβιτουρικα {κατασταληκά ΚΝΣῚ enieng. emdayouv τῇ

δράση τοῦ ΘΆΒΑ ἀλλά ἔχουν διαφορετικὸ σήημείο ὅράσης από ὅτι οἵ βενζοδιαζεέπίνες Καὶ
ewagpépovral we ἀτροτίοποιήτές τοῦ διαύλουν (Σχήμα 10), Τὰ νευροστεροειδή μοιάζουν
pe τὶς στεροειδικές αρμόνες αλλά dev ὥροιλ! στοὺς συμβατικούς ἐνδοκυτταρικοὺς
υπαδοχεῖς, μεταξύ αὐτῶν περιλαμβάνονται peraBedlieg τῆς τιρογεοτερόνης ΚΟῚ
αὐδρογόνων ποὺ σχηματίζονται στὸ, νευρικό σύστημα ΚαῚ υνθεγικά νευροστεροειδή
ὅπως | akgadokowy Tou ἔχει “κμσθηπχή Spdorn καὶ ἢ. γκαναξολόνη ou tyes
αὐπιετηληπηκή δράσῃ, -
oo
whys Ha rr
At wee, ἷ i

ck aN.
OL C
μ τ a οἱa al!

Ay Hae he se? i gt ᾿

ΒΩ

ολφαξσλόνη ψραναξοῤιἐληι

« Ἡ αἰϑανόλῃ (kor ἄλλες αἰκοόλες ὁπῶς ἡ ἐνυδρῃ χλωράλη ἢ ἠ-πεντανόληὶ καὶ τὰ

πτητκά (ἀλλά ὄχε μόνο) ἀναισθητικά {πτχ, διαιθυλαιθέρας, ἀλοθάνιο, οξείδιο, Τοῦ
αξώτου, κλωροφώρμια, προφολόλη, κεταμίνη αλλά καὶ αλφαξολόνη καὶ μερικά
βαρβιούρικά! φαίνεται ὁτὶ ὥρουν καταστοληκά στο ΚΙΣ καὶ μέστῃ ἀλληλετιδράσεων μὲ
υποδοχείς διαύλων τόντων {{|Χ. στοὺς ὑποδοχεῖς GABA, auédvouv Ty par} viv CI).
« Τέλος, ἡ τπκροτοξίνη (σπασμογόνο, ἀντίδοτο σὲ βενζοδιαζετηνες, ὥρα ἐμττοϊδίζοντοις τὸν
δίαυλο ΟΥ καὶ ἔτσι ἐμποδίζει τὴν μετοισυνοπίτική ἀνασταλτική δράσῃ τοῦ GABA.

Ὑποδοκεῖς γλυκίνης

Οἱ urrodoysic γλυκίης μοιάζουν. δόμικά καὶ ἀετουργικά μὲ τοῖς GABA, προκαλώντας

αναστολή (μέσῳ ὑπερπόλωσης, τῶῦ νευρώνα. Η ἀνασταλτική αὐτή δράση τῆς γλυκίνης ΕἾΝΟΙ
διάκῤιτηῃ αὐτὸ thy Spdon τῆς σίους υὑποδοχεὶς ἩΜΌΆΑ (όπου ὑποβοηθά τὴν ἐνεργοττοίησή τούς,
βλέπε παρακάτω). Αλλοι ἐὐδογενεῖίς ἀγωνιστές τῶν ὑποδοχέων γλυκίνης ἀναφέρονται Π B-
dAcviva kon Toupivn, TuveywviotiKel avrayurwioni¢ τῶν ὑποδοχέων, γλυκίνης, ΕἾΝΟΥ ἢ
στρυχνίνη ἐνῷ ἢ βακτηριακή τοξίνηῃ You τετάνου ὅρα εκλεκτικά eprrodigavrag τὴν
ὑτελευθέρωση τῆς γλυκίνης.

8) 37M YTIOAOXEIZ AIAYAQN IONTON

οἱ διαῦλοι Ἰόντων ποὺ ουθμίξονται at αὐτούς τοὺς ὑποδοχείς ἀποτελσύντοι. τε 4

πρωτεϊνικές ὑπομονάδες (δηλ. εἰναι τετραμερείς κατά τὴν ετπκρατέστέερη ἀποψή), Σε αὐτήν Τὴν
περίπτωσῃ κάθε πριυτείκή ὑπτομονάδα ἔχει 3 διαμεμβρανικά τρήματα πο ὁρίζοντοι ὡς ΤΊ,
ΤΑ καὶ ΤΆ, ἐν ττάρκει ἐνὰ ὑδρόφοβο τμήμο ποὺ εὐκη τακτοιτοιημένο στὴν ἐὐδοκυτταρίκή
πλευρά τῆς μεμβράνης καὶ ὁρίζεται ὡς ΤΙΜΖ {Σχήμα 12).

LL
 Ἀϊοριυκή
pear] φαρμακολονία
Aap ¥ ἐξημενάσες
ἢ δικῆς‘ Kougoowiag)υ — Kepiiaen
| 7

Met “
Ting) erie
- CNY

fytwa 12. dour ὑπομονάδας τὴῪἷῶν STM unrodoytwy

διαύλων τόντον,

Η περιοχή πρόσδεσῃς τοῦ συναρμοτή φαίνεται 61 περιλαμβάνει καὶ τὸ Νετελικό ἄκρο καὶ τὴν
εξωκυτταρικῆ αθηλιά» μεταξύ πῶν ΤῊΖ καὶ ΜΗ (Σχήμα 8, περιοχές Αὶ καὶ 8).
Oh δίσυλοι tw ivi ἀασβεστίου ὅτὸ ΚΣ ποὺ ρυθμίζοντου αὐτὸ τὸ LeyAcuTauiiKd offi
ἰυποδοκεὶς ΝΑ, ΑΡΑ͂, kainate) εἶναι παράδειγμα τέτοιο! τύπτοῦ diauAo: Kai εἰνοῃ
onpaviKkel ce διάφισρες δισδηκασίες ὅπτοος τῆς μάθησης καὶ τῆς μνήμης.

Yrodoysic rou yAouraprviKnod offo¢

ὑπάρχουν τέσσερεις κύριοι ὑπτοτύποι ὑποδοχέων τῶν διεγερτικῶν aquivoééuw: o MMDA (N-
methyl-D-aspariate), 0 AMPA, [2-amino-3-(3-hydroxy-6-methyl-4-isoxazolpropionic acid) Kee
9 Kolvimdg (kainate), Tou cival tovrovpoTnKol καὶ πήραν τὴν ονομασία τοὺς amd ἀνηστοϊζους
(συνθετικούς; αγωνιστὲς τοὺς, καὶ ἕνας μεταβοτροτηικὸς τη! (δηλ, εἶναι vac GPCR pe 2°
ἀγγελειοφόρο τρηροσψορική Ννασιπόλη), ὍΛΟΙ Οἱ ὑπτοδοχεῖς αὐτοί συνάξονται με τὸν εἐὐδοψενή
αψωνιστή γλουταμρινκὦῷ of0 exTé¢.amd toy NMDA τοῦ συνδέετα! καὶ μὲ αστταρτικό Ὀξὺ,

cod
RECEPTOR = MOOULATOAY Hollgh.co,k
é

ΤΠ ΉΜΟΑ ἢ νὰ f Ἢ NIDA (N-methyl-D-espartate)

aetugoniste
“hnpiemantaanaanliaiel a,
| ᾿
carp
᾿ ee
. antagonists
secs
;
HLM

She aes
ps OH
Glutaniate ~~ “Giycieg
ci} Solyamines
sone ean nn {Shee ROR CTIRS ety,

wget iS Ἷ Polyamine a AMPS

janiagoniats | [2-amino-3-(3-hydroxy-S-methy|-4-isoxazalyl)
pA iat enteritis . : lenic andl
Chanmel-tleeking propionic acid}
sin ον
ες ΠΟΘ

NMOA receptor “gH

H
Σχήμαο 18, Κύρια σημεία ὄρασηῃς φαρμάκων στον ὑποοχέα ΗΑ,
Kotend o&0 (kainic acid)
ford ro gtxec Dieinaa simplex, Ahodomelaceaa)
Mopumi), duppexokoyia ΔΉ μδιὺ σεις γεληνῆς κοθῤουνάκη!-- κεθάλανα ἢ

Οεποντοτροτικοῖ ὑπτοδόχείς εἶναι πενταμερή ποῦ συνίστανται αὐτὸ ὑτομονάδες ΝΕΤῚ καὶ ΝΕ Ζ
(yia Toug NMDA), GluR1~4 (yo toug AMPA) Kal GluRS-7 καὶ ΚΑΊΤ-2 {για Toug keinate).
ὦ πιὸ μελετημένος urtadeyéac-lauAoc elvar o NMDA ὁ σποίος ἐνερψοποιούμενος προκαλεῖ
κυρίως τὴν εἰσόδο Ca” Grou προκαλεῖ ἀποπόλωση ὅπλ, διέγερσηῃ τοῦ νευρῶνα). Ἡ
ἐὐεργοποίησῃ τοῦ ὑποδοχέσ ΝΘ ἀπαπεῖ καὶ γλυκίνη ἡ σπτοία σωνδέετοι σε ἀλλοστερικό
αημείο τοῦ υπτοδοχέσι ἰΣχήμα 13}.
Η ταυτόχρονη σύνδεση, τοῦ γλουταμινικοῦ (ἢ ἀσπαρτικοῦ! στη περιοχή δος ἦς ΟΌΘΗ
πρόσδεσης ἀψωνιστή προκαλεῖ τὸ ἀνοαιγμα τοῦ διαύλου, Συναγωνστικοί Se ρρς a
ἀνταγοστές τοῦ, σημείου πρόσδεσῆς τῆς γλυκίνης, ὅππως TO 7-Ch OH
κυνουρενικὸ οξύ, ἔμμεσα ἀνάστέλλουν τῇ ὄράσῃ τοῦ γλουταμινικοῦ,
τυ κυνσυρενηια δὲς

Κάποια. ἀναισθητκά καὶ ψυχομίμηπκά ὁτπῶς ἢ Κεταμβ καὶ ἡ φαρρκυκλιδίνῃ καθιῶς ΚΟῚ ἢ
δεξτρομεθόρφψάνῃ ἐμποδίζουν ἐκλεκτικα τὸν διασλο τοῦ ΝΜΌΑΔ, ενώ ὁρισμένες ἐνδογένεῖς
τιολυσμίνες πῶς ἡ σπερμίνη ἡ ἢ σπέρμιδίνῃ, ὄριντας σὲ διαφορετηκό σημείο, διευκολύνουν
τὰ ἀνοιψμα τοῦ διαύλου.
Επειδή μαζική εἴσοδος δ από ἐνεργοποίηση τοῦ ὑποδοχέα NMDA μπόῤεῖ νὰ προκαλέσει
κυτταρικῷ θάνατο, ἀνταψι στὲς τοῦ γλουταμινικοῦ ἐχοὺν δεραπεῦτικό ἐνδιαφέρον γιὰ μείωσῃ
ἐγκεφαλικής βλάβης κατότην ἐγκεφαλικοῦ ἡ κραψμιοεγκεφολικών κακώσεων, Ἄλλη Θερατπευτικὴ
ἐφαμμονή περιλαμβόνει τῇ θεραπτεία τῆς ἐπ Πιμίας.
Αὐυταψωνιστές τοῦ ὑποδοχέα AMPA δὲν υπόσχοντοι πολλά ἀόψω τοῦ δὴ προκαλοῦν γενική
καταστολή τῶυ ΚΣ, Πάντως, Gewpelra: dn «Benkol ipararonytége tou ὑποδοχέα ΑΜΙΡΑ,
ἄρώντας μέσιω- μεϊύσῃς τῆς αἀπευςισθητοτοίησῃς Tou ὑποδοχέα, θὰ μπορούσαν νὰ
βελτκύσουν Τῇ μνήμη καὶ νοητικές διεργασίες. Τὰ ἱνοστρόπο) φάρμακα πιρακετάμη xa
ἀνιρακετάμη ποὺ χρησιμοιτοσύνται στὴν dvvod, θεωρεῖται ὅτε ὥρσυνψ Καὶ μέσῳ
εὐασισθητοποίησης τῶν ὑποδοχέων ΑΜΡΑ,
cs

aS
τοὶ

“
2 id wee at NH, mipoxerdpny τ Ἢ OS, cvipaReTauy
4
Lf ae i as

y) 27M YNOAOXEIE AIAYAQN IONTON

Or 2TM διαυλοι Ἰόντων ατροτελούνται! αὐτό 3. πρωτεδηκὲς

ὑπομονάδες ἰδηλ. εἰν τριμερείς) ὅπου. κάθε. μιὰ
περιλαμβάνει! δύο διαμειβρανικές περιῦκές (Σχῆμα 14}. Τὸ
NereAKa Koa. ROP to ελι. ἀκρο BoloKovral
ἐνδοκυπαρικά TwapdAo Tou To μεγαλύτερο Ἰμήμα τῆς
πρωτεννης βρίσκεται ἐξωκυτταρικά, Αὐτὸ περιλαμβάνει μα
υδρόφοβη τεεριοχῆ ποῦ εἶναι τακτοπτοιημένη στὴν εξωτερική
ἐπιφάνεια τῆς κυτταρικῆς μεμβράνης, Τὸ ΑΤΡ' ρυθμίζει ἐνὰν
τέτοιου τύπου δίαμλο ἰόντων (umodoyele ΘΖΧ καὶ ΡΩΖ, gH
yTropavdGuly P2M4;).
ἐπήμα 14. Ao) υὑπομονάδας ΤΩΝ
ΤΙΝῚ τοδοχέινν GiitAuy ὄντων,

ΤΩΣ
 Slopwe Gapponolkeyia (Cyuecbonig-syyeducic. Roopoovdany —Kegiiaw 7

2. YNOAOXEIE EYZEYTMENO! ME G-NPOTEINET

(G protein-coupled receptors | GPCRs)

Ὅν υποδοχεῖς συξζευγμένο! μὲ ιπρωτεῖνες ἀποτελοῦν τῇ μεγαλύτερη υὑπεροικονένεια

πρωτεῖα. στὸν ρνανισμό μᾶς, Χαρακτηριστικό muy υπτοξοχέωνμ. συζευνμένων pe G-
Tpwrelves cival dn evepyorroiody pia διαμεσολοβητικῆ ττριυτείνη ποὺ ὀνομάζεται! - πρωτενη
(sf οὐ Κα! ἢ ovoyacia Toug GPCRs) η΄ πτοία ἐπόψει μια σειρά μηνυμᾶτων πῶι περιλαμβάνει
ποικίλίοι ὐζόμων, ὑττοδοχεῖς αὐτοί δὲν ἐτπᾶροῦν ἄμεσα σὲ ἐνζυμα ἡ δίαλο ὄντων,
Ὑπάρχει μεγάλος ἀριθμός ὄπαφορετηοῶν. ὑποδοκέων συζευγμένων μὲ Θπρωτεῖνες
ἱεκατοντάδες τύποι Καὶ υπτοτύττοι) καὶ μιὰ πληθώρα πολύ διαφορετικιῶν μεταξύ τοὺς χημικῶν
μετειβιβαστῶν {νεθρομεταβιβαστῶν ἡ ὁρμονῶν, ὄὅρουν μέσῳ αὐτόλῃ Η' ὑπεροϊκογένεια αὐτή
τῶν ὑποδοχέων περιλαμβάνει σημαντκούς ὑποῦδοχείς ὁπος τὸν μουσκαῤρῥηκό, τὸν
αδρενεργικό, τὸν ντοιταμηνεργκό, τὸν σεροτονεργικό, τοὺς υποδοχείς. οτποεῶν καθῶς ΚΟῊ
τοὺς κημεισθττοδοχεῖς τῆς ὀσφρήσης, Ο' πρῶτος: ὑποδόκέας ποῦ κλωνοποιήθηκε ἦταν ὦ
υπτοδοχέας τῆς ροδοιμίνης ἐν αὐτό τότε ἔχουν κλωνοποιηθεῖ καὶ χαρακτηριστεί πολλὲς
εκατοντάδες,
ΟἹ χημικοί μετοβιβαστὲς ποὺ συνδέοτνοι με ΘΡΌΝΒ μποροῦν νὰ κατηγοριοποιηθούν ἀνάλογαι
μὲ τῇ δομή τοῦς ὡς;
« Movoopives (1X. ντοπαμίνῃη, ἱσταμίνῃ, σεροτονίνη, ἀκετυλσχολίνή, νοραδρενολίνη),
» Ploupivec car NouckgoriGec (r.y. adevorivy, ATP, UTP)
« Amite. apecrayAavGlveg)
« Neuporrerrrigia, tremndimecitroureicéte oppévec Gry. veuporrenridie Y¥, veupotevalvn,
Tayunnvives, evooOnAiva, MSH, Bagotrpecivey, oxuroxivy, evGoyew] ormonids)
« TAuUKOTTOWTENIKEC OpLOvE (ry. FSH, TRH, LH, ACTH)
« Kuroxives (rx. wrepAguKhuny 8)
« Aymotéo (Ty, YAQUTALIVIKO οξὸ καὶ γοαμινοβουτυρικό ὀξύ
» ἰόντα (πτχ, ἀσβεστίου,

NAEARG GEO μος Ἐξιωκυτταρικὲς

roti | ,ΖΘἋ “Ora”
ohuoifac Ὁ : oops

ALP ECU
βεμβράνη

Γιερισκῇ πρύσδεσης
Own τῆς ϑερτείνες
é 4
, ᾿
'ς mo
fe Ὡς wm CREM
κι ins
Ἐνδοκυτοώκέν ‘ CED
᾿ "Ory ira τὸς Εὐυμετάβλητη πρευτενεκῆς
neg ενδοκυτταρικὴ
"Sea αλμσίδας

Zyrfue 1H dou tay uirodeyduw ougeuypeviey ue ϑιτριωτενες,

Mop Oeppoxoioyia Snpenuang-dpyalncig Koupowvdxy} — Keine T

AOMH TON YICOAOXEON EYZEYT MENON ME G-NPOTEINEE

Οἱ υποδοχεῖς oudeuypéver ve G-rpwreivec (ff amas TTM wiroSoyele) εἰναι. πτρωτεῖνες

τἀκτοτοιημένες τὴν κυτταρικῆ μεμβρόνη μὲ περισχὲς ἐκτεθειμένες τόσο στὸ, ἐξευτερῃκό, Goo
KOH στὸ ἐσωτερικό τοῦ κυττάρου, ΗΕ προ τεληκή αλυσίδα τους, ποῦ μπορεῖ νὰ φτάνει τὰ ΤΊΟΟ
αμινοξέα, διαπερνά τὴν μεμβράνη ἐπτὰ φορές {εξ οὐ καὶ ἢ ὀνομασία ἡ ΤῊ), Κἄθε ἐνὰ αὐτό τὰ
ἐπτὰᾷ διαμεμβρανικά τμήματα εἶναι υδρόψοβο, καὶ ελικοειδὲς cro oxi (ocho) or ἔχει
ἐπικρατήσει νὰ ονομάξεται κάθὲ μία! αὐτό οὐτές τις ἐλικες με λατιμκούς ἀριθμοὺς (ἢ, ΠΠ κΙΛΟΤΣ
ἀρκχίζοντας από τὸ -ιτελικό ἄκρα τῆς πριῤτείνης, Ὑτπάρχουν τρεῖς ἐξιωκυτταρικές καὶ τρεῖς
εὐδοκυϊταρικές περισχὲς (ἀΒηλιές} πρὶ sivat oyeTikd σταθερές σὲ μήκος στοὺς διάφορους
υποδοχεῖς εκτός αττὸ τὴν εὐδοκυτταρική Βηλιά ἡ οτοίαι ouvdee τὴν ἕλικα Vi kor Vi καὶ ἢ. ὁτισία
ποικίλει ἀνάλογα μὲ τὸν υποδοχέα,

το Νοτελικὰ ἀξρὸ εἰναι εξοκοτταρικΆ καὶ ποιέει σὲ βήκος αὐάλοψοα μὲ τὸν ὑποῦδοχέα ἐνῶ τὸ
Οὐτελικᾷ ἄκρο εἶναι ἐνδοκυτταρικῶ;

|
ΤΙ περιοχή πρόσδεσῃς
CO με πριν νῇ

Σχήμα 2. Λέπτομερῆς averrapderaan me δομής τῶν υποῦσχειων τιζευγμέσων pe. Gn pureived waves
ὅτὴν κυτταρικὴ μεμβράνῃ,

Ἡ περιογή τέρόσδεσης μὲ τὸν συναρμοτῆ

Ὑπάρχει μεγάλῃ τροικιλία ὑπτοδοχέων συζευγμένων μὲ. Ο- πρωτεῖνες, ὅμως ἡ συνολική τοὺς
δομή εἶναι παραδόξως παρόμοια καὶ για αὐτό εἶχε προταθεῖ ὅτι μπορεῖ ὁλοὶ αὐτοὶ νὰ ἐχοὺν μια

105
 Mopient) Dappunodovia (Cayendccg-d eeliie Kanpanwlions ~ Kepdian 7

κοινή περισκή πρόσδεσης ὀπτοῦ οἱ διάφοροι χημικοί μεταβιβαστές (ἡ αλλκὺς ουναρμοτές) να

ταιριάζουν κατὰ διομφορετηκ τρῦττο,
Εἶναι σήμερα γνωστό ὁ οἱ διάφορες opddec συναρμοτῶν προσαρμόξαυται στοὺς
συγκεκριμένους. ἰἡτοδοχεὶῖς τοὺς σὲ διαφορεηκές περισχές, Ὅπως φαίνεται! στὸ Σχήμα 3,
ἔχουμε τίς εξής περπττώσεις:

λα
ρ ΘΕ ΚΩῈ

povoauiveg
φοικΑξο μας ΠῚ ΤΠ 1
πηδῶ
Ὁ ΤΥ δας
ἩκΤΉ δικὲς ορμόνες

Σχήμα ὅ, ΤΙρόσδεση τοῦ συναρμοτὴ μὲ ὑποδοκεῖς συζευνμένους ὡς :ττρωτεῖνες,

ἴ, Β περιοχή πρόσδεσης ψια. μονθαμίνες, νουκλεστίδια, καὶ ἀπηδια, εἰν μιὰ βαθιά ἐσοχή
ἀνάμεσα: στὶς δισιμεβρανηκές ἐλίκες, ΟἹ συγκεκριμένες αλληλετηδράσεις trou εμττλέκοντοι
εξαρτώνται TG TH ΨΟσῊ τοῦ συναρμοτήι Καὶ τῶν συγκεκριμένο ἀττοδοχέοι,

2. Ἡ περιοχή τίρόσδεσης ψια veupoweniiGia καὶ τετττῶικές. ὁρμόνες εἶναι mo κοντά στὴν
ἐττιράνεια τῆς κυτταρικῆς μεμβράνης καὶ περιλαμβάνει τῖκς κορυφές τῶν διαμεμβρανικῶν
ελίκων;, μερικὲς αττό τις εξυωκυτταρικὲς Θηλιὲς καὶ τὴν ἀμινοτελικῇ αλυσίδα,
3. H wepioxr| πρόσδεσης για χημισκῖνες (ΟΠ ΘΠ ΟΚΙΠΘΘῚ, γλυκοιρίοτείυκες ἀρμόνες καὶ κυρίως
για ορισμένες ττετετιάμκες ορμόνες ΟἸΡΟΤΕΛΕΙ͂ΤΟΙ τητὸ τὴν περιοκή τῆς ἀμινοτελικής ολυσίξας
κοντά στὴν ἐπιφάνεια. τῆς κυϊταρικής μεμβρόνης μαζί μὲ κάποιες περιοχές τῶν
εξωκυτταρικῶν θηλιῶν,

ἄς Η περιοχή πρόσδεσης για, τὸ yAouTayiviKd oft καὶ ἰόντα ασβεστίσι! οπτοτελεῖτοι εἴ

ολοκλήρου ανὸ TO Νιτελικὸ ἀκρο τῆς σλυσίδας πάνω αὐτὸ τὴν ἐπηράνεϊα τῆς κὐτταρικῆς
μεμβράνης,
5. Mia ἀξισπερίεργη περήττωσῃ εἶναι! οἱ υποΐσχείς mou ἐνεργοποιοῦνται αὐτὸ mowed
(Protease-activated receptors, PAR) dtruig 0 utradoxéag tag Goayhiine ὁ οποίος ἔχει ἑνα
ἀκρυμμένον ἐνδογενή συναρμοτή τοῦ umapye: ex τῶν προτέρων στὴν Ν-τελική αλυσίδα,
Αὐτὸς αἹρηκαλίτγεται orgy 7 ἐνζυμα Βρομβίνη {πὰ πρωτεόσῃ ceolyc) ἀναγνωρίσει,
quvdeGef καὶ κόψει μέρος τῆς Νιτελικῆς αλυσίδας καὶ ἀποκαλύπτει ἑν πεντοπτετιτιδικό
τμήμα στὴν υπολεπτόμενη Ν-τελικὴ σλυσίδα, To τμήμα αὐτό εἶναι ᾿κανό νὰ συνδεθεῖ μὲ τὴν

106
ἰριμκῇ Φορμακολονία (ypenponydiyetien: Raupouvdans —~ Mepdikaw 7

περιόχή πρόσδεσης σὲ εξωκυτταρικό τμήμα (θηλιές) τοῦ υποδόχεα, καὶ ἔτσι νὰ τὸν
ἐνεργοτγοιῖσει (Σ Χήμα 4}.

εὐδομενῆς
φαθητρμότοςς

: ot nyepyac adipeyrig
qrmdoyeay, υπαδον ας υποῦσιρῥος
ςττ'' ΠῚ ὦ

Ἐχήβα ἀν ἀράσο της βρομβίνης: ἐνεργοποίησῃ τὸῦ ὑποδοχβθα τὴς μὐσια προτερλοτικῆς ὥράσης τῆς στὸ Ῥέκάκκρο τοῦ
wradeyent,

‘Evac dAAog urrodoyéag αὐτής τῆς ὑπεροικογένειας, πο μπορεῖ va SewpnGel ὦτε ἔχει
«ενδοψενῆν ἀψωνιστή cival o ommeéc υπτοδοχέας τῆς ροδοφίνης, ἕνας αὐτὸ τοὺς πισ
uedempévouc TTM υποδοχείς, O πτοδοχέὰς αὐτός ἩΕρΙέχΕΙ σὲ μι βαθιᾷ τοῦ κοιλότητα ἐγε8-
penveAn (rou εἶναι! αδρανής!, ἢ πτοία Ἰσομερίζετοι ἀστὸν eva guitowio oTO cls-igopEpeg (Trou
elven Gpaariké) Trou evepyorroici toy uTroGeyéa.

Me Treioouermeéc Gudikogies peTdaAaing evdo eaGe popd auwottas (paint mutations), civer
δυνατή μία! χαρτογράφηση τῆς περιοχῆς πρόσδεσης. τῶν υποδοχέων αὐτῆς τῆς
υπεροικογέμείας we Tov aviiarors συναρμοτή τοὺς, Αὐτὸ συχνά οὔηγεί ἡ βοηθά ὅτον
σχεδιασμό νέων οδηγῶν ἐνώσεων ἰσυναρμοτῶν -- φαρμάκων) βασισμένο στὴν γνώσῃ τῆς
δομῆς τῆς περιοχὴς πρόσδεσης {καὶ ὄχι τοῦ αντστοιχου ἐνδογενή συναρμοτή ὁτῆως τπρχ. τῆς
τὐταμλέῃς ἡ κάτροισι ἀλκοιλοεξιδοις Ἰχ: τῆς μορφίνης,).
Επητλέον, ἐμῷ ἑως πρότμος δὲν εἶχε κατοστεί δυνατή ἢ λήψη ὧὲ ἐρυσταλλική μορφή τῶν
GPGRs, τὰ τελευταία χρόνια ἔκουν πλέον ἔχουν κρυσταλλογραφηθεῖ ἀρκετοῖ ἐκτρρόσωστοι τῆς
ὑπεροικογένειας αὐτής ἀπῶς ὁ δὲ αδρενερνικός καὶ οὐδ ὑποδοχέας τῆς ἀδενοσίνης,
Ετοι ἡ πολύ χρήσιμη τεχνική τῆς κρυστοαλλογραφίας Ye aKtives X prtopel πιλέον καὶ νὰ
νρησιμοποιηθεῖ γιὰ τὴν λετιτομερειακὴ διευκρίψοῃ τῆς ὅομής αὐτῶν τῶν υποδοχέων, Με βάση
αὐτά Ta wedTurg, 7. Bopiek) Teocoyolwen (molecular modeling) mov urTrodoyéwy utrapel va
χρησιμοποιήθεί τῖο ἔγκθρα πλέον για. τὴν θεωρητική προσενψοη τῆς Geuxpivieng Tg Goprg
τῆς περιοχής πρόσδεσης μὲ συναῤμοτές καὶ ὁ σχεδιασμός λαϊστοιχων συνάθμοτῶν Trou va
συνδέονται ἱκανά μὲ τὸ ἀντίστοιχο αὐτό Ἰτρότιπτο τῆς περιοχής τερόσδεσης το} υπτοδοκέα,

ΕΗ περιοχή πρόσδεσῆς μὲ τὴν Θ- προτελρῃ

Πειραμσηκὰ δεδομένα απὸ μεταλλάξεις συγκεκριμένων περιοχῶν {Β[{6 ΠἰΓΘΟΙΘΟΙ πα

Βα ΘΗΘΒΙΒ)
δείχυσουν ὁπ ἢ μακριά τρίτη εὐδοκυτταρική ἀθηλιάν εἶναι! ἢ περιοχή πρόσδεσης τῆς G-
πρωτεΐνης μὲ τὸν υποδοχέα. Εξάλειμῃ ἡ ἀλλαγή αὐτής τῆς περιοχής ἔχει ως οὐτοτέλεσμα ὦ

τὸ
 Mapiakh duippexblayie. “ycuueie-dmcliade Kengomvdny) - Keoakans 7

υποδοχέος νὰ συνδέετοι μὲ τον συναρμοτή tou GAAG vo poy propel va quvdeGei pe mv G-

πρωτεΐμης οὔτε νὰ προκαλεῖ απάκριση. Συνήθως ἑνὰς συγκεκριμένος ὑπότυπτος εἐνός
υποδοχέασ συνἄξετοι ἐκλεκτικα μὲ ἐνὰ συγκεκριμένα τύπτο - πρωτεῖνης (βλέπε καὶ πο ρακάτων.
Αὐτή ἢ ἐκλεκτηκότητα μττορεί νὰ αλλάξει ἂν. αὐταλλάξουν Gua GiopoperKel utredoyels ra
τμήματα αὐτῆς τῆς εὐδοκυτταρικῆς περιοκής,

ΟἸΚΟΓΈΜΕΙΕΣ ὙΠΟΔΌΧΕΩΝ ΣΥΖΕΎΥΓΜΕΝΩΝ ΜῈ G-NPOTEINEZ

Otraig εἴπαμε of wiroteyelg οἱ συζευγμένοι μὲ ι: τρωτεῖνες πιεριλαμβάνοιμ! υὑποδοχεῖς wa

μερικοὺς γνωστούς χημικοῦς μεταβιβαστές ἀπὼς GAGA, yAouTouiveKd O80, vopadpevadhm,
ντοπαμίνη, ἀκετυλοχολίμη, σεροτονίνῃ, iTecorayhaviives, aGevocivn, ἐνδογψενή οτγδειδή,
γγειοτενσίνη, ϑραδυκβήνη, θρομβίμη, Λαμβάνοντας τπτόψη πόσα διαιψορετικής δομῆς εἰναι
αὐτοῦοι χημικοί μεσολαβητὲς εἶναι αξιοττερίεργο ὅτε ἢ γενικὴ δσμή αὐτῶν τῶν ἱπτοδοκέων εἶναι
παρόμοια, Παρόλο Τῇ γενικὴ ὁμοιότητα, 7 ἀλληλουχία τῶν ἀρινοξέων τῶν ὑπτοδοχξων ΤΟΙΚΙΚΕΙ
ἀημαντικᾷ, Auto urrovoel on aurol ot utrodayeig ἐχοὺν ἐξελιχθεί κατά τῇ διάρκεια πολλιὼν
χιλιεπῶν αὐτό Ula ἀρχαία kona) ἀρχέγονη, πρωτεῖνη, Εἰ σύψκριση τῆς αλλῃηλουχίας τῶν
αμινοξέων μὰς εὐπτρέπει νὰ ἀχημοτίσουμε ἕνα εἐξελικτικό δένδρο καὶ νὰ σμαδοιτοιήσοῦμε τοὺς
uTrodoysig αὐτῆς τῆς ὑπτεβοικογένειας σὲ διάφορες οἰκογένειες, Viropouge va Seworaoupe drt
witdpyouv τρεῖς κύριες Suixprreg omoyévees GPCRs (Schwartz 1996) or orrolec Sev
εμφανίζουν μεταξύ τοὺς ὁμόλογη αλληλουχία σε ἀντηίθεσηῃ μὲ τὴν ὁμολογία ποὺ παρουσιάζοῦν
τὰν ἰὅμα τὰ μέλη κάθε οἰκογένειας μεταξύ τοὺς (Σκήμα δ}.

A) Omeyevert poGupivnic 3) Οθροοψένενα φλσερεοφώνου

καλοποννη εεσεθίνης
Εἰ μεγαλύτερη ὁμάδα
τανε ΨΩ Τοὺς περισσοτέρους
WEUPOLIETOBIBOCIES GuAAIE,
πολλῶν VouooT ET Gis,
HeTRIGHKLOY Nor OTL TEI
QQUOVEUY, TTOUIVENY,
TIPOCTOVNEIOY, IBIOKIVUIY IAT.

¢) Omoytven peroBorpenimiuy
yAOUTOLIVINGEY ‘,
i
umodoyiiey / wirjcimewyweuriy

Macon ovede urromeyiuy σθμπεριλαμβανομθνοιι

tu LETREOTOOTTINGOY YAQUTCUMELLY,
GABA, cungvreuTuw agBeorigu AT.

Σχῆμα 5. Ol kopieg οἰκογένειες τῶν GPCRs ora GrAaonnd,

ΟΝ
Mopuany bapponoioyia (ξημενοσειζουγνοϊοῆς Kodpouniion ~ Kepiheng 7

H OIKOPENEIA TON YMOAOKEON EYZEYTMENON ME G-IPQTEINEE NOY MOIAZOYN

NE TH POAOYVINH

ΒΕ τα σημαντικὴ ard auréc ne onoyevercc Goo apopd Tay OapuaKoynyeld cival 4) omoyevenr
ruv umodoyéw wou podCouy pe τὴν ροδαψίνη. νομάζεται ἔτσι γιατί ὁ πρώτος υποὔοχέσς
αὐτής τῆς οἰκογένειας ποὺ μελετήθηκε μὲ λεπτομέρεια ἦταν α ἐπτοδοχέας τῆς ροδοαψίνης, μία
προπείνη (υποδονέσεο ποῦ βρίσκεται ἀφθοόνη στὸν ἀμφιβληστροειδή (yice αὐτό Καὶ ἦταν πιο
εὐκόλα νὰ μελετηθεῖ). Ὁ ὑποδοχέας: αὐτός συμμετέχκει στὴ διαδικασία τῆς ὁράσης (πὼς
ἀναφέρθηκε νωρίερα) μὲ τὴν διαμεσολάβησῃ μιας Θεπρωτεϊνὴς,

ae | 2 π
qmocvesnal
μροσκαρβακοῖ He mbes ON
i τ
DE ΒΩ nono Hsp Pee
xara
roto wie MGT oz \,

\
ἄρας a

NOPE pire
Ἂ
Ss, HOwoaiveg
ag RT ite
Κρ
τιμῆς
εὐδοβηλῥΨοης Ξ
E
Kawde “rpoiyavag*

Σχήμα 8. Μέρος ἀπό τὸ ἐξελικτικό δένδρα τῶν 7TM urrodoyéwy πῶῦ μοιάζουν μὲ τῇ ροδοψίνη. ΧΟΙ ΟἹ
τόποι καὶ υποτόποι ὑποδοχέων εὔκῃ τουλάχιστον δ. 2090 σμόλογοι ὅπ, ἔχουν περίπου θῇ ὁμοιότητα
omy αλληλοῦχία τῶν ἀμινοξέων τοὺς, Παρακλάδια στή σκιασμένη περιοχὴ ἔχουν τάν Kon ome. 70%
ὁμοιότητα αλληλουκίας,

Αὐτή η οἰκογένεια. περιλαμβάνει μερικούς αἰτό τοὺς πια καλά μελετημένους υπούοχείς
σχετιζόμενους μὲ τῇ Φαρμακοχημεία Wy. τοὺς χολινεργικοῦς, νυτοπαμιεργικοῦς Καὶ
ἀδρενεργικοῦς, Μελέτη, tou ἐξελικηκοῦ δένδρου τῶν υποδοχέων ποῦ μοιάζουν μὲ τὸν
ὑποδοχέα τῆς ροδοψίνης οὔηγεῖ σὲ ενδιαφέρουσες παρατηρήσεις:
Πρώτον, τὸ εἰελικτικό δένδρο (Σχήμα 8) δείχνει τὴν σμοιότητα μεταξύ διαφόρων εἰδῶν
ὑπτοδοχέων αὐάλοψα yer χεπκή πους ᾿Θέση το δένδρο. Ἑτσὶ οἱ μουσκαρθηκοί Καὶ Οἱ
αδρενεργικοί υποδοχείὶς ἔχουν ἐξελιχϑεί ἀπό ἐνὰ κοινὸ παρακλάδι τοῦ ἐξεληζηκοῦ δένδρου Κι
ἔχουν μεγαλύτερη ομοιότητα μεταξό τοὺς από ὅπ μὲ ἄλλους υποδοκεῖς που πρρόξ ρχόνται αὐτὸ
τροψενέστερο τραρακλόδε (ry. τὸν ὑποδοχέδ τῆς ἀγγειοτενοίνης!. Η ομοιότητα αὐτή στοὺς
υὑποδοχείς ἔχει μερικά μειονεκτήματα σον ὠρορά τῇ Φαρμακευτική Χημεία, Παρόλο wow οἱ
διάφοροι νευρομεταβιβαστές καὶ ορμόνες τοῦ σιώματος μιτορσῦν καὶ διακρίνουν αὐτούς τοὺς
υποδοχείς, ἔνα φάρμακο μπόρεί va μὴν τοὺς διακρίνει τόσο καλᾷ, ἘΤΟῚ εἶνοι! σημοντικό νὰ
βΒεβαιυθούμε ὅτι! ἐνὰ veo pdiguoKo wou oroyever oe ἔνα εἰδος υποδοχέα. {Τχ. τὸν

189
Mopiexi Θυρμακολονία (yacniocic-diminoie Koopavvinen) ~ Kegdaw 7

vrorrapivepyind) Gev aAAnAempd: pe GAAo Trapopoi cideg urredoxyéa (ry. row μουσκορινικό
uTrOGO YER).
O1 urrodoxelg ἔχουν παραπέρα ἐξεληίθεί ce διάφαρους. τύπους καὶ ὑποτύπους ποὺ
αἀναγιιωρίζουν τὸν ido χημικὸ μεταβιβαστή αλλά ἔχουν κάποιες δομικὲς διαφορές μεταξὺ τοῦς,
Γιὰ παράδειγμα ἔχουμε δύο τύπους αὔρενερψικών ἱπτοδοχέιων, (τον α καὶ τὸν 8) καθένας εκ
τῶν ὁποίων ἀπορεῖ νὰ χιυριστεί σὲ διάφψορους ὑποτύττους (ay, ams, Obs, cee, Bi, Ba Bab
ὑπάρχουν ὅύο τύποι χολινερψκῶν ὑποοχέων o vieorhmde (Trou sivar urodoyéac διαύλων
ιὄντων»} καὶ ο μουσκαριηκός ὑπὸῦ εἶναι ἕνας ΚΜ υποδοχέας; εν ἔχουν ταυτοητοιπθεῖ reve
ἱπτοτύττοι μουσκαρινθῶν χολξοψικῶν ἐτοδονέξην,
ἢ ὕπαρξη ὑτροτύτηων τῶν ὑποδοχέων Ἐτητρέττει τὸ σνεδιασμό φαρμάκων. ποῦ αἀπευθύνονται
oe ἕναν υὑπότυπο δὲ σχέσῃ μὲ ἔνον ἄλλοι Αὐτό εἶναι σημαντικά αφοῦ μπορεῖ évac
συγκεκριμένος υπότυπος ὑποδόχεα νὰ ἐπικράτεί σὲ μια περιοχή τοῦ σώματος {π χν. τὸ
evrepo) even ἕνοις ἀλλὸς ὑττότυτος ὑπτοδοκέσ va emmpatel aAAOU (Ty. am Kopdnd). Ero ἕνα
φάρμακα ποῦ μαι σχεδιασμένο νὰ ἀλληλεπιῶρά, ciiKd ye Tov uTéTUTTO στὸ ἔντερα εἶναι
λιγνότερο πιθανό νὰ ἐχέὶ ταρενέργειες orn xapdid. Οοτόσο, αἀκόμοι κι ὅταν οἱ διάφοροι
υτράτιστοι βρίσκονται στὴν ἰδια περισκή τοῦ σώμοτος καὶ ὙΓΑ͂ΛΕ εἶνο! σημαντικό τὰ φάρμοκα νὰ
εἶναι 600 τὴϑ' εἰδικά γίνετε, ἀφοῦ οἱ διάφοροι. ὑττότυιτοι ὑποδοχέων ὁδηγοῦν συχνά σὲ
διαφορετικό βιολογικό αἰτοτέλεσμα,
Mick WO προσεκηκή μελέτη τοῦ ἐξελικηκοῦ δένδρου αὐτοκαλύπτει μερικὰ εὐδιαφέροντα
γεγονότα σχετικο μὲ τὴν προέλευσηῃ τῶν υἱτοτότυν ΤΟΙ͂Σ ττοδοχέω, Ὅπως Go περίμενξ
κανείς, διάφοροι ἱπτότυποι ὑποδοχέων ἔχουν προέλθει! {ἔχουν ἀποκλίνεῦ ἀπὸ ἕνα κοινὸ
εξελικτικὸ κλάδα {τ χ οἱ uTroTuTrar OD, Ds Kar Ὅς τῶν τοπαμμερψικῶν υπτοδοχέων), AuTé civar
γυωστὸ ὡς ααποκλίνοισα. εξέλιξην» κοῃ 6: τρέπει. αὐτοί οἱ ὑτρότοιτοι νὰ ἔχουν στενή ὅομηκιῖ
ὁμοιότητα μεταξύ τοὺς, Παρόλα αὐτῷ, υπότυσοι τοῦ ἰδιου υὑποδοκέα βρίσκονται ἐπίσης καὶ σὲ
διαφορετικοῦς κλάδους τοῦ εἐξελικτικού δέντρου, Γαι παράδειγμα οἱ υἱτότυπτοι γα. Dis καὶ Ὡς
πὰ τόπο εργκῶν ὑποδοκέων ἔχουν ἀναπτυχθεῖ αὐτὸ ἀιιφορετικό εξελικτικό πορακλάδι,
Μὲ ἄλλα λόψια ἢ IKavOoTATa ἐνός ἱπτοδοχέα νὰ συυδέεται μὲ ντοπαρίνη ἔχει αἀνατιτυχθεῖ σὲ
διοαρορετικὰ ἐξελικτικά ποροκλάδια καὶ αἸτοτελεί ταράδενμα "σωυγκλϊνουσας ἐξέλιξῃςν.
ὥς ουνέπειαι, μερικές φαρές ὑπάρχουν μεγάλες ὁμοιότητες μεταξὺ ὑποδοχέων ποῦ
ouvééovial μὲ διαφορεπκούς συναρμοτὲς, Ki auté yori grouv cfzhyGel amd to iro τραρακλάδι
Tou etsAimnKod Gévapou. fica Tapddeypua o H, grands uTroGeyéoc μοιάξει περισσότερο μὲ
TOV JOUCKOGIVIKG UTTOGeYEd amd o1| pe row H, ᾿σταμθληκὸ ὑποδοχέα. Τα. γεγονὸς αὐτό ἔχει
σημαντικὲς συνέπεις στὸ σχεδιασμὸ φαρμάκων ἀφοῦ ὑπάρχει! αὐξήμένη τηθανότητα ἕνα
φάρμοκο. ποῦ αἀπευθόνεται στὸ μουσκαρικό ὑτροδοχέσ. νὰ αἀλληλετηδρά ἐπίσης μὲ tov H,
αταμκό υὑποὔοχεο καὶ νὰ odnyel ce ἀνετηθύμητες ἐνέρνψειες,

ΟἹ OAO] METAPGrHE TOY MMNYMATOE (SIGNAL TRANSDUCTION) ΓΙᾺ ΤΟΥ͂Σ

YNOAOXEIE ZYZEYT MENOYE ME G-NPQTEINES

Η σειρά τῶν γεγονότων ποῦ οὔηγοῦν αττό τὴν σύνδεσῃ τοῦ ὑυποδοχέσ μὲ τὸν συψάρμοτή (row
χημικὸ μετοβιβαστή) στή τελική ἐνεργοτοίηση τοῦ ἐνζύμου-στόχου εἶναι! ἀρκετά μεγάλη Καὶ
ἀκολούθει διάφορα ὁτάδιας
Moptand Dappanokeyia (Oyasiiseic-dypetnic Kousounday) — Rapido F

Αλληλεπίδραση τοῦ συμπλόκου 7ΤΜΝ] υποδοχέα-συναρμοτήῆ μὲ τις G-rrpuncives

To πράπο στάδιο, στῇ διαδικασία. εἶναι ἡ αὐνδεσή tou συναρμοτή στον ὑποδοχέασ Καὶ
ἀκολουθεῖ ἡ σὐνδεση τῆς Θ-πρωτένης μὲ τὸ σὐμπλεγμᾶ υποδοχέα-συγάρμοτή [Ξχήμα 7). Οἱ
Θυπρωτεῖνες. εἰν! συνδέδεμένες στὴν ἐσωτερική ἐπιφάνειο! τῆς κυτταρικής μεμβράνης ΚΑῚ
αποτελούνται απτὸ τρεῖς πριστενακές ὑπομομάδες (α; B Kay): H a-uttopovdba exer pia ἀεσοχῆ
πρόσδεσης» (binding pocket) Tov μπορεῖ νὰ συνδέεται μὲ γουσνύλικα νουκλεστίδια (εξ ou Kat
η ονομασία πιρωτείνη ἀπό το Θυδήν. Στὴ βασική τῆς κατάσταση ἡ Θ-πρωτένη συνδέεται
pe GOP. Yrdpyouv Sidpopor Truro: G-rpalrelviy (ry. Ος, Οὐ, Gyr) eal GpxeTol wiroritrol
quTy. Tuyxeepéves G-rpwrelec avayvwpiovter amd cuyKexpevoug uTodexyeic. Ma
παράδειγμα. ἡ. ἴσς ἀναγψωρίζεται από τον βὶ αδρενεργικό υποδοχέσ. αλλά ὄχι απιό ΤῸν ἃ,
Πιαρόλα αὐτά, σε ἀλες τὶς περηττώσεις, ἡ Θατρωτείνη ὅρα ὡς μοριακῶς μεσάφιων (ὅδ, σὰν
ασκυταλοδρόμος»} μεταφέῤοντας το. μήνυμα του ἐλήφθη αὐτό τὸν ὑποδοχέα: στὸν ἐπόμενο
ora ing 0800 μεταγωγής τοῦ μηνύματος:,

[21
ἔ

Dye 7. Ἀλληλετηδρασὴ τῶν ΤΤΜ ὑποδαχέων μὲ Θεπροτεῖνες,

ἂς δούμε τι γίνεται με λεπτομέρεια (Σχήμα 7}: πρώτα αὐτό ὁλᾷ, ὁ ὑποδοχέας συνδέεται με τὸ
νευρομεταβιβαστή ἡ ορμόνη με αποτέλεσμα αὐτός νὰ αλλάζει σχῆμα καὶ νὰ απτσκαλύτιετει μια
νέα περιοχή σύνδέσης στὴν ἐὐδοκυτταρική τοῦ emedvec ΓΣχήμα 7.3}. Η νέα περιοχή ποὺ
ἀποκαλύφτηκε aveywolet καὶ συνδέετα! μὲ μιὰ συγκεκριμένη -:πριωτεῖνη. Na
υπτενθυμίτουμςε ἀπὶ αὶ κυτταρική μερβράνῃη εἶναι μία ἀρκετά ἀρευστή» δομῆ ΚΙ ΕΥΘῚ εἶναι ὄμνατόν
διάφορες. πρωτεδες. να κεττητλέουν» καὶ νὰ μεταικιυσώνται κατά μήκος τῆς, ΕΙ διαδικασία
σύνδεσης μεταξύ τοῦ υποδοχέα καὶ τῆς ὅ-πρωτείνης προκαλεῖ ἀλλαγή τοῦ σχήματὸς τῆς ποῦ
στῇ σειρά προκαλεῖ ἀλλαγή τῆς περιοχής σύνδεσης τοῦ γουσνυλικοῦ νουκλεοτιδίου, Τὸ
γεγονός αὐτὸ προκαλεῖ ἐξασθένιση τῶν διαμοριακών δυνάμεων σύνδεσης τοῦ συνγκμβατοῦν τὸ

ill
Moprixy Oappunoloyia (Ojpenion-dpelinie Koniomraen) ~ Kapila 7

ΘΟΡ̓ μὲ «ἀποτέλεσμα τὴν ἀπελευθέρωσὴ τοῦ (Σχήμα 7.3}, Παρόλα αὐτὸ ἡ περιοχή σύνδεσης
δὲν παραμένει! κενή γα, μακρά χρονικό διάστημα, αφού τπῶρα ἐχεὶ αττοκτήσει τὸ κατάλληλο
σχῆμα γα σύνδεσῃ μὲ ΟΤΡ (Σχήμα 7.3}. Η συνδεση τὸῦ GTP προκαλεῖ μια ἄλλη ἀλλαψή OTT
διιμόρφωσῃ τῆς Ο-πρωτενης (Σκήμα, 7.5) ποὺ efooGevel trove δεσμοὺς μεταξύ τῶν
TIDWTEIVIKGY ἱπτομονάδων ἐἴσι ὥστε ἢ αὐπομονάδα {με το συυδεδεμένο GTP) ver arroxaupel
αὐτὸ τὶς β- καὶ ψευπτομονάδες ἐν παράλληλα ἢ a4ytroyovdda Kai To B-yp-divepig arroxtapouv
ἀττό τὸν ὑπτοδοχέα (Σνήμο 7.8}.
Τὸ σύμπλεγμα ὑποὔοχεουσοναρμοτή εἰν ἱκανά κατά αὐτὸν tov τρόπο νὰ ἐνεργσποιῆσει
ἀρκετές πτρώτενες τρρότοῦ οποχιρίσει ο συναρμοτῆς Καὶ ἀοττεψεργοτπτοιηθει» ὦ υπτοδοχέας,
οὔπψοντας ἔτσι! σὲ wo evioyuen ἰπολλαπλασίασμό! τοῦ αἀρχίκού μηνύματος, Η αὦ-
ἱπτομονάδα. καὶ τὸ B-y-divepée εἶναι πιθρα. ἔταιμα ἩΩ͂ τὰ δεύτερο, ὁτάδιο τοῦ μηχανισμοῦ
μεταψώγής τοῦ μηνύματος (ΣΧήμα 8). Ac Sotue terpeita re yivern ue τὴν μι πτομονάδα,

pmdagins
υροδ μια ἀρ τλο νος,
& ἐπ]

Waqnpurcs

βασεκή κεανόθυαθη

εἶδα 5: - ἐν .
{8} υδρόλυση ΟΤΡ' Teper iid rogue

éxfipa &. Luvenned n Acmoupyla me G-rpwrelnc.

OSoi veraywyie Tow pryviperog ong orolec suirhékeror q c-uTropovda

Τὸ πρῶτο στάδιο τῆς peraywyri¢ tou ofparog, GnA. o διακωρισμός σε υπομονόδες inc G-
πρωτείμης, εἶναι κοινός για ὅλους τοῖς ΚΤ ἱπτοδοχεῖς, Παρώλα αὐτά, τὰ επτόμενο στάδει
ἐξαρτώνται αὐτό τὸν τύπο τῆς ἐμπλεκόμεψης -προωτενης καὶ ποιὰς δυγκεκριμένῃς ον
ὑπομονόδας σχηματίζεται (Σκήμα 5. καὶ 16}, Ὑπάρχουν τουλάχιστον 20 διαφορετικές ἃ-
υπομονάδες ποὺ ἔχουν διαφορεηκούς στόχους καὶ διαφορετικό ἀποτέλεσμα, [rea παράδειγμα
ἢ ἂς ἐνεργοιτοιεὶ τὴν αὐδενμλικῆὴ κυκλάσῃ, ἢ αἰ ἀναστέλλει τὴν ἀδενυλικῇ κυκλϊσῃ ἘΠῚ
μπορεῖ ἐπίσης νὰ ἐνεργοποιήσει διαύλους Κ΄ ἢ ἂρ ἐνεργοόποιξί ὑποδοτεῖς ποῦ! ἀναστέλλουν
νευρωνικούς διπύλους ἢ, ἐνῷ ἢ ἂς ἐνεργοττοιεῖ τὴν φισσιφολιπάση C.
 σεις ἰγνεβικὴς πουρουνάκηρ «Ἰἰκορύλαμο 1
οριακὴ Θαρμακολογία ξηρει

ae
ὃς ὅδεir

=. Surrepovddia +t
ἷ
ἯΙ Ate

CAN IP, DAG

{ i
Ψ ¥ ¥
PKA Sar PRG

Σχήμα 9. Οδοῖ μεταγωγὴς τοῦ σήματος Trou TrAOKUTFTOUY cra Tov diyeapioud tne G-rowtzivnic oe
ἱπτομονάδες, Στόχοι τῶν ὁ ὑπομονάδον,

Ἀμέσως παρακάτω θὰ δούμε λεπτομερέστερα δύο αὐτὸ αὐτὲς τίς οὖσύς, τὴν cvepyorroinen m¢
αδενυλικῆς κυκλάσῃς καὶ τῆς θΘωσφολπτάσης Ὁ,

ταρσ τε ῤε θοῦς, enue Sicyepriade

τε τ ετς νέος arepdionyieng

Σχήμα 10. 4 Sirkrc korelGuveng pl@uien eveg cvfuuou-orayou atta Seapopennes G-Trpuirsives,

&) METAP OPH TOY MHNYMATOZ MEEO ASENYAIKHE KYKAAZHE (Kor cAMP)

Evepyorrainay τῆς αδενυλικής κυκλάσης αὐτὸ Try a,-uTropovada

Η αὧυπομονάδα συνδέετοι μὲ τὸ ἐνζυμο

ἀδενωλκή κυκλάσῃ (ΔΘ) που βρίσκεται στὴν
κυαρική μεμβράνη καὶ To evepyorrorl. To évgupo αὐτὸ καταλύει τῇ σύνθεσηῃ κυκλικοῦ AMP
(οΑΜΡῈἘΡ (Σχήμα ΤΊ καὶ Ἰ2}
 Moprany
Op Dappunosayla
pe “Covenumerc-dyelonic
} Κουρουυάκη!.. Κερόλανο 7

}
evenyid Keer
iSARoTG}

=e
ἂν . ᾿Ξ
ΘΙ § AP Ghee
UC BODIE a ἐνερνό A weiκέντροις
[1.5.0]

Σχήμα 11. Αλληλετήδρασῃ tye ας μὲ τὴν αδενυλικῆ κυκλάσῃ.

To cAMP cival Eva tapdbeyya deurspoyevour ayyeAiogdoau (secondary messenger) vou

νεῖται στὸ κυτταρόπλασμα τοῦ κυττάρου καὶ μεταφέρει τὸ μήνυμα απὸ τὴν κυτιαρικῇ
μεμβράνη στὰ ἐσωτερικὸ τοῦ κυττάρου.

Σχήμα 12. Σύνθεσῃ τοῦ κυκλικοῦ AMP.

Τὰ ἔνζυμο, αδενυλική κυκλάσῃ θα συνεχίσει νὰ εἶναι ἐνεργό ὅσο εἶναι παροῦσα ἢ ας

ὑπομονάδα καὶ αὐτὸ ἔχει! ὡς αἰτοτέλεσμα τῇ σύνθεσῃ μερικῶν εκατοντάδων popiuy cAMP.
δι ἐχόυμε ἑπομένως ἄλλο ἕνα στάδιῳ ὅπου ἐνισχύεται" Καὶ μεγεθύνεται! τὸ σήμα. Εἰ α--
uTopovata ὁμῶς ἔχει. ἐνδογενῆ. ὅράσῃ ΟΤΡάσης ὅηλ. καταλύει. τὴν υῶρόλυση Tou
συνδεδεμένου ΟΤΡ oe GDP, x1 ἔτοι αὐτοσπενεργοττοιείται μετά απὸ κάποιο διάστημα
ἐτστρέφοντας στὴ βασική τῆς κατάσταση. Τότε ἢ αὐυπομονάδα ἀποχωρεῖ αὐτὸ τὸ ἐνζύμα καὶ
ξαυασσυμτλέκεται μὲ τὸ βεψοδιμερές για τὸν σχηματισμό τῆς ς- τιρωτείνης ἐνῷ τὸ ἔνζυμο (ΔΟΣ
ἐπιστρέψει στὴν ἀδρορηῇ τοῦ διαμόρφισῃ,
Ὑποδοχείς του συνδέοντοι μὲ τὴν Θρτρωτεῖμῇ περιλαμβάνουν τοῦ βὶ αδρενεργικό ἐπτοδοχέα,
τοῦς viorauvepymodg Dy καὶ ὥς, τοὺς ὑποδοχεὶς τῆς orale Hy, βασοτρεσίνης, V4,
μελανοακορτίνης (5 }[, ΕΞΗ, ΤΈΡΙ κιλ, πὶ

114
Magen) Φαρμακολογθα μον θσει αὐρεδινῆς ἀοπρσθνέρορβ» κεφάλιν ἵ

Ἐνεργοποίησῃ τῆς προ τενικής εὐ σης ἃ

Ome επτώθηκε παραπάνω, τὰ μόρια τυ ΜΡ ποῦ συντέθηκον στὴ συνέχεια προχωροῦν

στὴν ἐνεργοτταίησῃ ενός ἐνζύμου ποῦ ovopdiero meuireived) xivaor A (PKA) (Σχήμα 13}.
Η προυπεϊκῆ κινάση A ἀνήκει σε μιὰ κοτηγορία ἐὐζύμων ποῦ ὀνομάζονται κινάσες σερίνῃης:
θρεονίνης. Αὐτά τὰ ἐνζυμα καταλύουν τῇ φωσφορυλίωση σερίνης καὶ θρεονίνης σὲ
πριυτεῖνες καὶ ἔνζαμα ποῦ τις περιέχουν (Σχήμα 147},

: a
AGP aller
:
; svepyormoinag

Ane
{1Ὁ 8 1]

Σχήμα 13. Ενεργοποίηση τῆς πρωτείνικής κινάσης Α (P=q@uicpopna) opdda),

a} τὰ

δὲ ἴξ- προπενμῇ
BP, radon τ᾽ δ

Σχήμα 14. Η φωσφορυλ!ϊμδῇ ong υδροξιλομόδες ὑπολοίπων σεβρίνης ΚΩῚ Βρεονίνης,

 Moon Doppunesoytea Caen ~ Ayveiuaic Koxsoonden ~ Re@diiaie 7

εἰ πρωτεβηκῆ κάσῃ ἃ οὐτοτεέλεῖται στρ αὶ τορτεσικὲς υπομονάδες, ὅδ εἰς τὴν αὐτοίν εἶμαι
ρσυθμιστικές καὶ G00. xarchurieéc, cn chor avevepyl) om Boom τῆς κατάσταση. 4
Evepyorioinjen τῆς προ τεϊκῆς kivdonc A yivetal due oalvera oro Tyrer 15.

ῥβμανῆς .
Sieve ver) credanry A,

Hepes
FroGaticcnnyg κλοα
GARD

Evert
ἐσπσσσσ ΚΟΥ ΠΑ ΟΕ ΚΗ:
STMN ORE
Ἐ ὡρυθμισηκὴ πομονάβα
Ὁ τ κρταλυκή ὑπορονάδα

Σχήμα 15. Evepyorroiqen me towreiei¢ xivaong A (R = οἱ ρυθμιοτικές ὑπομονάδες καὶ Ο Θὶ οἱ

καταλυτικὲς υἱτομονάδεκ!

ὧι ρυθμιστικὲς υὑπομονάδες ἔχουν δύο περιοχὲς. σύνδεσῃς γιὰ τὸ cAMP κατά τὴν αὐύνδεστη
τοῦ OTToioU οἱ κατοιλυτκές ὑπτομονάδες. ἀπτοχοροῦν. από τὸ πριτεῖμικό. σύμπλεγμα Kal
γψίνοντοιλ᾽ ἐνεργές, Ἐφόσον ἐνεργοποιηθοῦν οἱ καταλυτικές ὑπτομονάδες, φωσφορυλιώνουν καὶ
ενεργοποιούν παραπέρα ἐνζῦμα πο ἔχουν συγκεκριμένες ἀειτουογίες ἀνάλονα μὲ τὸ
κύτταρο ἡ ιστό. ΠΧ, ἢ πιρρωτεληκῆ κινάση θὰ μποροῦσε ψα ἐνεργοτποιήσει σε ἀπτώδη κύτταρα
ἀπτάσες ποῦ καταλύσυν τὴν αὐπτοικοδόμησῃ τοῦ λίπους,
Εἰναι δυνατόν νὰ ὑπάρχουν καὶ ἀρκετά ἐπητλέον ἐνζυμα ou ἐμτελέκονται cin διαδρομή
μεταξῶ τῆς ἐνεργοποίησηῃς τῆς πρωτεμμκής ewdong A (PKA) sot mg evepyerrainone (fh
corevepyormainanc) tov evQdpou oréxyou. Ca mapdderua, τὰ ἐνζωμα ποὺ εμττλέκοντοι στὴν
ἀποικοδόμηση καὶ σύνθεσῃ τοῦ yAuxoydévoy ora iiratoxitrapa puSpiZovrar dic φαίνεται
παρακάτω oTo Eynua 16: H aGpevadivy clvaro (opyiKd¢) μεταβιβαστής (ἡ ἀρχική oppdvn A
Ἰρωτονεγής ἀγγελιίσφόρος, ποῦ ἀυμμετέκει! στὴ ρύθμ!ΟὉ αὐτῇ Καὶ ΟΕ λε ΘΕ νεται ὅταν τὸ
σῶμα χρειάζετου ἄμεσα ἐνέργεια ὑπτὸ τὴν μορφή γλυκόζης, Η σρμόνη αὐτή δίνει ἔνα μήνυμα
στοῶν βιαδρενεργικό τπτοδοχέα ποι οὔηγεί στῇ σύνθεση ΟΑΜΡ καὶ τὴν ἐνεργοιπταίησῃ τῆς
ΡΙΚΑ μὲ τὸν μηχανισμό ποὺ ἠδη συζητήσαμε. ΒΕ καταλυτική ὑπομονάδα τῆς ΡΊΚΑ om
συνέχεια φωσῳορυλιώνει τρία ἐνδοκωτταμικά ἐνζομα (Σχήμα 18Ὲ

1. Τὸ ἐνζυμο κινάση me φωσφορυλάσης ψωσφορυλιώνεται καὶ ὡς συνέπεια

ἐνεργοτοιείται, Τὸ ἐὐζαμο αὐτό καταλύει τὴν φωσφορυλίωσῃ ἐνός αδρανούς ἐνζύμοῃ,
τῆς φιυσφοριλάσης-ἢ, τὸ απο μετατρέπεται στὴν ἐνεργή Tou μορφή, τὴν
φωσφορυλάσῃνα, ΕἸ φωσφορυλάσηςαι καταλύει. τὴν ἀποικοδόμηση tou ψλυκογόψου
ἀποσπώντας μονάδες Ἰοφοσφορικής. γάυκόξης,
 διοριακὴ ϑαρμακολογία (Tauercigany » dypedingy Roupounay) ~ Kapahave 7

αὐρεναλιθη

βιυδρενεργικὸς πδιενυλεκ
ιττοϑιο κέ | κυκλάσῃ

cane

συνθετθη πρωτεϊνική κινάσηῃ ΑἸΡΙΚΑΊ ανηστολέος τῆς

+ ο »

τοῦ yAuROYOVOE : φωσφορυλάσης

ἱενεργή) [ἢ καταλυτικη, (ΑἹ ἰαδρανῆς!
Ϊ steve ne Ἰπορονθβι ως |
| τῆς PKA ;
cuyBenday : αἀναστολέος τῆς τεῷ φωσφατάση
τοῦ yhuKOyouade|P) (Ὁ; φωσφορυλάσης {ΞῚ (ἀναστολὴὶ
ἐπδρονήςι | levepyée) .
é ee

κοι τῆς I worden IS, “&

φασφαρυλάσης “~~~ φωσφορυλάσης[8] af
ἰαδρομής! {τυεργὴ) ——

i κ᾽

φοσρορυλάστρηει. aoe φιοσιξαρυλῥσηνῶ

(αδρονης} ὑξνξρψήι
‘
WAUROYEY τσ Ἰῳρωυσφορικὴ γλκόζη

Σχήμα 18. Ηὶ ρύθμιση τῆς σύνθεσῆς τοῦ γλυκογόνου καὶ τοῦ μεταβολισμοῦ τοῦ στὸ ἡτατοκύτταραο,

4) Τὸ ἔνζύμο συνθετάση τοῦ γλωκογόνου φωσφορυλκώνεται κε το! σδρανΟ ΤΟΙΣ ΤΩΙ

αποτρέτοντας τὴν σύνθεσῃ τοῦ γλυκογόνδυ,
Τὸ ἐνζύμο αναστολέας τῆς φωσφορυλάσης φωσφορυλιώνετοι καὶ. ἔτσι! ὅρα ὡς
“an”
μα

αναστολέας τοῦ εὐζύμου φωσφατάσηῃ ποὺ εἶναι υπεύθυνο γιὰ τὴν μετατροτηή τῆς
gwowoouldanc-y TOM σὲ «ὦ. Exo εἐτιμηκύνεται ἢ, ζωὴ τῆς φωσφορμλάσηςτα, To
συνολκό ἀποτέλεσμα GAwy αὐτῶν τῶν φωσφορυλποόσειων εἰναι! ἢ σωντον θῇ
ἀψοστολή. τῆς σύνθεσης τῶῦ γλυκογόνου, καὶ ἢ ἐπαγωγή τοὺ, μεταβολισμοῦ Tou
γλυκογόνου ψια τὴν παραγωψή γλυκόζης στὰ μυϊκά κύτταρα,

ἂς σημειωθεῖ ὅτι ἡ Soden τῆς αδρεναλίνης oe GhAoug ThTroug κιπτάρων μιτορεῖ νὰ ἘΆΝ
ἀρκετά διαφορετικῆ, Γιὰ παράδειγμα ἡ αδρεναλίνη μπαρεί νὰ ἐνεργοτοιήσει τοὺς p+
“ὐδῥενενικοὺς υὑποδονεῖς σὲ πτώδῃ κύτταρα οδηψώντας Ὅτὴν ἐνεργοποίηση, πρριτεϊοικιῶν
κνρων, ὁπῶς καὶ στὴν προηγούμενη περίτωσῃ, μὲ τῇ διαφορά ὄμως ὅτι αὐτή Τὴ φορᾷ ἡ
φωσφορυλίωσῃ ἐνεργαττοιεί τὸ ἐνζωμο, ἁππάση. Στὴ συμέχεια αὐτὸ τὰ ἐνζυμὸ κατάλθει τὴν
αποικοδόμηση τοῦ Ahrouc we ἐναλλακτικὴ πηγή γλυκόζης, Συνοπτικά, ἢ ρύθμιση Tou
ενεργειακού μεταβολισμοῦ αὐτό To cAMP péou πρωτεϊνικής κινάσῃς φαίνεται στὸ Lyra 17.

ih?
 ἀδοριακὴ Θϑαῤμακολογία (κημενύσεις. «ἀγγοάνοῖς Καυρουνάκηϊ -- κα φάδαειο ἢ
copie)

ARO

Σχήμα 17, H pudpion tou evepyaoked petasosopot ard ro cAMP .

HG qourelvy

‘Exoupe der wig 1o évgupo ἀδενυλική κυκλάσῃ (Α(Ο) ἐνεργοτποιεῖται αὐτὸ τὴν οὐ υὐτομονάδα
ng G.-Trotureivng. Wo adevudier xuKAdon propel errionc va aveoradci-card μια διιφρορετική .
προ τείμη τὴν Θεπρωτεῖμη, H Gpirputelvy αἀλληλετιδρά μὲ διοφορεηκούς virofioxeic ond
αὐτοὺς ποὺ αλληλετηῦρουῦν μὲ τὴν G,-rrowreivy. ἀλλή ὁ μηχανισμός ποὺ ὁδηγεῖ ὅτὴν
αναστολή τῆς ΑΟ εἶναι σχεδόν a ἴδιος μὲ αὐτὸν Trou ὀὔηγεί στὴν svepyorroingr ine. H pévn
διαφορᾷ εἶναι ὁτὲ ἢ ἀρυπομονάδα ποὺ σπελευθερζνετοι συνδέετοι μὲ τὴν αδενυλική κυκλάση
γα νὰ τῆν σναστείαει τατί να τὴν ἐνεργοιτοιήσει.
Yorodoxyelg τοῦ συγδέονται μὲ Θρπριτεῖνες περιλαμβάνουν τὸ μβουσκαρινικό My urrodoyta
τοῦ καρδιακοῦ μυός, τοὺς αῳροδρενεργικοὺς ὑτοδοχεῖς στοὺς λείοις μὲς, τοὺς σπισειδεῖς
ὑποβοχείς στὸ ΚῊΝΣ, τοὺς κανναβιυσειδείς υἱόδοχείς͵ τοῦς ντοπαμνεργικούς Ὡς, Ds, Dy, τοὺς
ὑποδοχείς αδενοσίνης A;, veuporrenndiou Y, cepotovivag SHT; καὶ χημιοκμῶν,
Ἡ ὑπάρξῆ τῶν ὧν ka G.-Tpwthov onuaive ὁτὲ ἢ παραψωγή τοὺ δευτερογενούς
αγγελιοφόρου rou CAMP uTroxera: δὲ ὄητλό ἐλέγχα «τρέδίσης (δηλ. φρένου καὶ
ἐτιτάχωνσης» ΚΙ αὐτό ἐξηγεῖ τῇ διαδικασία μὲ τὴν οὐτοία δύο διαφαρετικοί νευρομεταβιβαστές
μπορεῖ νὰ ἔχουν αὐτίθετες δράσεις στο κύτταρουστόχο, ἕνας νευρομεταβιβαστής trou endye
τὴν Trapaywyr cAMP oynvarige: ἑνὰ σύμπλοκοα μὲ τὸν υποδοχέσι τοῦ evepyorro! ya G,-
Mapua Seppoxoloyia ἐξημοίσειῖς. ὐἀφρεκικῆς Kowpovrdxy) ~ Kegithaw 7

πρωτενη ἐνῷ ἕνας νευρομεταβιβαστής ποὺ ἀναστέλλει τὴν παραγωγή CAMP oynuarite éva
σύμπλοκο μὲ τὸν ὑποδοχέα ποῦ ἐνεργοποιεῖ μα Θρπρωτείνη.
Egdoov ὑπάρχουν διαφορετικοί. ἰυπο)τύποι υὑποδοχέων yo ἔνα συγκεκριμένα
ψευροαμεταβιβαστή εἶναι. δυνατόν αὐτὸς ὁ νευρομεταβιβαστής σὲ ἐνᾷὰν τόπο κυττάρου νὰ
ἐψεργοτίαιεί τὸ cAMP καὶ σε ἕναν ἄλλοι νὰ τὸ ἀναστέλλει, Γα παράδειγμα α, νοραδρεναλίνη
αλλήλενηδρα μὲ τον β-αδρενεέργικό υττοδοχέα γιὰ νὰ ἐγεργοποιήσει τὴν αδενυλική κυκλάσῃ
ἀφοῦ ὁ βιοαδρενεργικός ὑποδοχέας συνδέετοῃ μὲ τὴν Geirpeirein, Amo my GAAR, 4
νοραδρεναλνὴ αλληλετηδρᾷ μὲ τὸν αι δῥενερνικό ὑποδοχέα ἀναστέλλοντας τὴν αδενυλική
κυκλάσῃ αφοῦ αὐτὸς ὁ. ὑποδοχέας. συνδέεται μὲ τὴν Gprpuiteivg. Τὸ παράδειγμα, αὐτὸ
xq7amemude ὅτε ὁ ὑποδοχέας ΚΙ Ἔχ! τόσο, ὁ νειρομετοβιβαστής ἡ η σρμόνῃ, εἶναι αὐτὸς ποῦ
καθορίξει πο ΘΟ τρώτεἢ evepyoraeina.
Επίσης τρέπει νὰ τονεστεῖ én évZupa omc ἢ ἀδενυλική κυκλάσῃ KOE oF Kivadeg dev
βρίσκονται ποτέ σὲ πλήρη ἐνερψοιοίησῃ ἡ ἀναστολή, Ze κῦθε χρονική στρίμή, ἕνα
αυγκεκοιμένο τιοσοστό τῶν ἐὐζύμιον εἰναι ἐνεργά κι ο ρόκος τῶν G, Kar Ορττρωτεῖψῶν εἶναι
νῷ αὐξάνουν ἡ να ἐλαττώνουν αὐτὸ τὸ ποσοστό, ἘΤσΙ ἔχουμε μια διαβαθμισμένη ρύθμιστ ΚΙ
ὄχ! τάσο μιεῖ ὄράσῃ «ἡ OAc A throes,

ἀκαταρράκτης» μέταψώψής τὸῦ μηνύματος πρὸῦ ἐμτρλέκεται τὸ cAMP

Ὁ «καταρράκτης» μεταγωγής τοῦ μηνύματος (δ ΠΠΘΙ Πα cascade - aveageperar ἔτ γα: νὰ

ἐκφραστεί ὄχ! μόνο ἡ αλυσιδωτῇ ροὴ τοῦ μηνύματος ἀλλ(, καὶ η ενϊασχυσηοτολλαιτλσοιασμὸς
rou κατὰ την Tropeia) Tow ἐμπλέκει τὴν Ο,- πρωτείνη, τὸ ΟΑΝΡ καὶ τὴν ΡΚΑ φαίνεται ἀρκετά
πολύπλοκος. Ὑπάρχουν ἀρκετά. σημεῖα ποὺ μπορούν νὰ εξηγήσουν γιατ ἑνας πιο’ ἀπτλὸς
μηχανισμός ὅεν Θὰ ἦταν τπὸ αποτελεσματικός;
1) Ἡ δράση της -πρωτείνης καὶ ἡ παραγωγή ενός δευτερογενούς ἀγγεμιοφόρου ἐξηγεῖ
πὼς ἕνα μήνυμα ποὺ αποστέλλετοαι εξιυτερικὰ τῆς κυπταρικής ἐπκράνειας prope: va
μεταῦοθεί σὲ ἔνζυμα ἐντός τοῦ κυττάρου δηλ. σὲ ἐνζιμα ποὺ δεν ἔχουν. καμιά ἅμεσῃ
σχέσῃ μὲ τὴν κυτταρικῆ μεμβράνη ἡ τὸν υποδοχέᾳ, Η διαδικασία. αὐτή μεταγωγής τοῦ
μηνύματος ἀποφεύψειϊ τίς δυσκολίες ποὺ συνεγγάγονται ἂν Τὸ μόρια τοῦ ἀγγελιοφάρου
ὅπου συνήθως εἶναι υδρόφιλο) ἔπρεπε νὰ διασχίσει τὴν ὑδρόφψοβη κυπταρική μεμβράνη,
2) Ἡ διαδικασία Τὰν καταρράκτη. μεταγωγήῆς τοῦ μηνύματος περιλαμβάνει μιὰ
«σκυταλοδρομίαν, μεταξύ τῆς Θιπρωτείνης. καὶ ἀρκετών δικερορετικῶν ἐνζύμων. Ze
καθένα από αὐτὰ τὰ στάδια, ἢ δράσῃ μίας πρωτένης ἡ ενός εἐνὐζύμου ἔχει ὡς
αποτέλεομα Τὴν ἐνεργοποίηση ενός πολύ μεγαλύτερου ἀριθμοῦ ἐνζύμων, Ἐτσιὶ ἡ δράσῃ
ενός μορίου νευρομεταβιβαστή ποὺ αἀλληλετιᾶρά μὲ ἕνα μόβιο᾽ υὑποδακέα καταλήγει σε
ἕνα αποτέλεσμα πολύ τῆο ἐπταυξημένο ἀττά ὁ θα περίμενε κανείς, ἜΤΟΊ ΤΙΝ, κάθε μόριο
ἀδρεναλίνης θεωρείτοι ὁτι παράγει! περί το 00 μόρια ὉΑΜΡ καὶ κάθε μόριο ΘΑΜΡ' ἀρχίζει
cmd pdove Tau unt GAAN enoyupéyy Siadiccacia (amplification) evOoxutrapied.
3) Ἢ ὑπάρξη ὡς ξεχωριστῶν οντοτήτων Tou umodoyea, tig G-irpiTeivyg Kar Tg GSEwuAiKrs
κυκλάσης παῤουσίιάζει ορισμένα πιλεονεκτήμαται. 1 Θεπρωτείνη μπορεῖ καὶ συνδέεται σε
ἀρκετούς διαφορετικούς τύπους συμπλέγματος υὑποδοχέσισυναρμοτή. Αὐτό σήμαίΝΕΙ ὅτι
διαφορετικοί νευρομεταβιβαστές καὶ ορμόνες ποὺ αλληλετιδροῦν. μὲ διαφορετικούς
υπαδοχεῖς μποροῦν νὰ εἐνεργοποιήσουν τὴν. Mia ιπρωτείνη οδηγώντας σὲ
ἐνεργοποίηση τῆς αδενυλικῆς κυκλάσης. Ὑτγάρκχει ἔτοι κάποια οἰκονομία στὴν σργάνωση
τῆς χημείας τῆς κυτταρικής μετα ψωγής τοῦ μηνύματος ἀφού ἢ οὐδε διαμέσθι! τῆς
 Moprony
Pp Oappanciayia
pe Ἷ (Daperdenic
ip - Appice Konpouvdey)
i t — Koyiiana 7

αδενυλικής κυκλάσης uTTope! var yonopomenel omé Tokké Sapepenkd κύτιαραι

παρόλο. ποὺ αὐτά ὑπτοκρίνονται σε διαφψορετκὰ μηνύματα, Εἰτητλέον ἀνάλσγα μὲ τὸν
τόπο Tou Kurrdpou Ga éyouue καὶ διαφορεμκή κυτταρικῆ. αἀπτάκριση δηΐ, κύτταρα oe
διαφορετικούς στοὺς 86 ἔχουν διαφορετικούς τύπους καὶ ὑποτύποις uTrodayéui Kal To
σύστημα μεταγουψής τὸθ μηνύματος θα ἐνεργοτροιήσει διοιρορετικά ἐνζυματοτόχους, ΓΕ,
τὸ yAouKayove evepyotroic! uTroGeyelg oto irae ποὺ συνδέοντοι! μὲ ὥιρπρωτεῖνες
οδηγώντας σὲ γλυκονεψένει!ἢ ἐν! ἢ αδρεναλίνη ἐνεργοττοιεῖ σὲ Ἀιιῦδη κύτταρα τὸν β-
ἀδρενεργικὸ ὑυποδοχέα. ποὺ συνδέετοα! ue G,wpwieivec καὶ ὁδηγεῖ, σὲ λητόλυση, Η
βασοπρεσίνη ἐπίσης αἀλληλετιδρά μὲ τοὺς ὑποδοχείς βασατερεσίνης ὦ στὰ ϑεϑρὰ ποὺ
συνδέονται μὲ. ὥρπρωτενες γεγονός ποὺ ετιδρά ὅτὴν ἐπαναρρόψησῃ Νϑίνεροῦ,
Παρόδλληλαι ἢ ἀδρενοαλίνη. ὅρα στοὺς ἀὡτυττοδοχεῖς πὸῦ συνδέονται! pe Gy-mpuseives
ὀδηγώῶντος σὲ σύσπασῃ τοὺς Asioug pug ἐν ἢ ἀκετυλοχολίην ὅρα στοὺς δῇς; υποὔοσχεϊς
Trou cuvicoviat pe Gy-rpwrebec οδηψῶντας σὲ χάλασῃ τοῦ καρδιακοῦ μυὸς. Ὅλες
αὐτὲς οἱ ἐπιδράσεις διαμεσολαβούνται απτὸ τὴν οδό μεταμψής τοῦ μηνύματος διαμέσου
cANP.
4) Τέλος, & GrrAdg ἔλεγχος τοῦ arédieng «ar emmiyuvengs rou tpocpéperar ard nie G,
καὶ Ὁ, tTpwreiveg emmpérmer τὴν ἀετπτομερή καὶ ἀκριβή ρούθμιση τῆς δράσῃς τῆς
αδενυλικής κὐκλάσῃης,

ὦ ρόλος τοῦ βαρ διμεροὺς

Ὅπως περιγράφηκε, ὅταν ἢ (απριωτείνη συνδεθεῖ μὲ τὸ σύμπλεγμα ὑποδοχέα-συναρμοτή,

διασπᾶται! σχηματίζοντας. τὴν ατυπομονάδα καὶ ἐνὰ βιρδιμερές, Μέχρι πρόσφατα
δεωρούνταν ὁπὶ τὸ βεγεδιμερές ἧτοιν αὐτλῶς ἐνα: κάψκιστρον για τὴν ἀτυπομονάδα ὥστε αὐτή
νὰ παραμένει στην κυπταρική μεμβράνη, ἜΧΕΙ βρεθεῖ ὄμως ὅτι τὰ βιφδιμερή καὶ τῶν δύσ ἃ
καὶ Θιπρωτενῶν, μποροῦν KI ard μόνα τοὺς νὰ ἐνεργοποιήσουν ἢ να ἀναστείλοαυν τὴν
αδενυλικὴ κυκλἄδση, Ὑπάρχουν ἐξὶ Giapopenka τσσένζυμα. τῆς αδενυλικής κυκλάσης καὶ ἢ
ἐνεργοτίοίηση ἡ ἀνασταλὴ τοὺς εξαρτάται αὐτῷ τὸ τοῖο Ἰσοένζωμο ἐμιτλέκεται, Επτητλέον, ἢ
αδενυλική κυκλάσῃ δεν εἴν! τὸ μόνο ἐνζυμο τοῦ μτρορεῖ νὰ ρυθμίζετοαι αὐτό τὸ βογεδιμερές,
Το βιτδιμερές εἶναι ἀἰγότερο ἐκλεκτικό ὁσὸν ἀφορὰ τοὺς στόχοως τοῦ αὐτό τὴν ἀ-πτομονάδα
xi ἐτόι μητορεῖ νὰ ἔχει ποικιλία ὅράσεων, Τὸ ὅτι τὸ βεφψδηῃιερές dye: ei curd ρόλο ἀμεταγωγής
τυ μηνθμανοον ἐχεῖ τὸ πλεονέκτηβα ΟἿ ΠΟΘ δΙδΕΙ ἐπρήτλέον μεγολύτερη λεπτομβέρειοί στὴν
διαδικασία. μεταγώνήῆς rou μηνύμοατος, Mia παράδενμα ἔχε! βρεθεῖ ὁ απτοιτοαύνται
ψμμπλότερες συγκεντρώσεις τοῦ βρδιμερσύς για κάποια ὄὅράση σε σχέση us tov a
ὑπομονόδο, Ἐτσε ἢ ρύθμιση διαμέσου τῶν. βρϑιμερν γίνετοι σημανπκή ὅταν
ενεργοττοιείται μεγαλύτερος ἀριθμός ὑποδοχέρν,
Elvan trAdow ξεκάθαρο., ὅτι ἢ ἐνεργοποίηση μιας κυτταρικής. διαδικασίας εἶναι! ἀρκετά tro
TOMAR αὐτὸ τὴν απτλή ἀλληλεπίραση evdg τύπου νευρομεταβιβαστή μὲ νον Torro
υπτοδοκέα, Στὴν οὐσία ἑνα κύταρο, λαμβάνει! μυριάδες μηνύματα amd δικερορεηκοὺς
χημικούς μεταβιβαστές: διαμέσσι!. ποικίλων uTrodoxéaw καὶ διαμέσου ποικίλων
αλληλετηδρόσεων ὑτεοδοχέσ-συναρμοτῆ, Η ἐκφρασῃ τοῦ τελικού μηνύματος εξαρτάται αἰτῷ
τὸν ριθμό καὶ τὸν τύττο τῶν ΘΙρ ΤΕΛΚΩΑΛ Trou ἐνεργοτιοιούνται κάθε φορά καθῶς καὶ αὐτὸ
τὶς διόφορες οὗούς μετογωγής τοῦ μηνύμοατος ποὺ εὐτάψοντοι αὐτό αὐτὸς τς περωτεῖνες,

120
Μοριυκὴ Φαρμακολογία ἐδηορηόαξις «ἀγεοῖμοῖς Κουρουυάκη ~ Kagdhaus 7

Ε) ΜΕΤΑΓΩΓῊ ΤΟΥ͂ ΜΗΝΥΜΑ͂ΤΟΣ ΜΕΣΩ ΦΟΩΣΦΟΛΙΠΆΣΗΣ Ὁ

Evepyorroinon/Atevepyorraingn γῆς PwowedArmdons C

Ὅπως εἴδαμε ὁρισμένοι ὑπτοδοχεῖίς συνδέονται μὲ , ἤ ρπρώτενες καὶ ἐπάγουν adoug

μεταγωγής τοῦ μηνύματος διαμέσου τῆς αδενυλικῆς κυκλάσης, ἄλλοι ὙΤ ὑποδοχείς
συνδέονται μὲ μια διαφορετική σε πρωτείνη η οποία ὀνομάζεται ὥς, Η τρωτενη, αὈΤή ΕἸΤΟΨΕΙ
μια διωφορεηκή σδό μεταγωγής τοῦ μηνύμοτος, ποὺ. ἐμπλέκει τὴν. ἐνεργοποίηση ἤ
απενεργοποίηση ἐνός ἐνζύμου τὸ ὁποίο εἶναι συνδεδεμένο με τὴν μεμβράνη καὶ οψομάζεται
φισφολητάσῃ C (PLC),
Τὰ πρῶτο μέρος τοῦ μηχασμοῦ μεταγωγής τοῦ μηνύματος εἴνεη ἡ αἀλληλεπίϑρασῃ τοῦ
ποδοκχκέα μετῆν Θτρώτεθη" ὅστως περιψράφηκε.
Η διαφορά ἔγκειται στὸ ὅτε πρόκειται ψῖα, μἱα ς τπρωτεῖη ἰαντί γα ὥς ἡ (89) Καὶ ἐπομένως.
απελευϑερώνεται με ας, ὑπομονάδα, Ανάλογα μὲ τὴν φύση τῆς απελευθδερωμένης ὅς
υπομονόδας τὸ ἐνζυμὸ φωσφολητάσῃ C evepyorroira | orrevepyorroicirat.

a
oy ς
é
EVEpYO KEV TOD ἕὰ
ἀπυσιρορεκᾷ
ihe)

Σχήμα 18. Ενεργοτοίηση τῆς φωωσφολιπάσης © (PLC).

Εφόσον ἐνεργοτοιείται ἡ φωσφολιπάση Ο καταλύει. τὴν υδρόλυση τῆς διριυσφορικῆς

φωσφατιδυλονοσπόλης (ΡΊΡΩ που ἀποτελεῖ μέρος τῆς κυπαρικής μεμβράνης} Καὶ τὸν
σχήμαπαμό δύο νέων δευτερογενῶν ἀγγελιοφόρων, τῆς τριφωσφορικής ᾿νοσιτόλης (1Py) Kel
τῆς διακυλογλυκερόλης (}83] (Σχήμα 18 καὶ 15).
be

orice Screed: TAG,

κυρηηρικῆς μέμῇράνης

oe

aneuig STCACURE BOTY

‘ θα ΘΟ ΝΠ Cae are armada
φωσφοανδιλονστόληι sobeoton
PPS) be
τ δοτριρισαοριεὴ ἐρκιτλῃ
ἀρὰ

Σχήμα 19. Ὑδρόλυση τῆς δερωσφορικῆς φψωσφοτιδυλονοσπόλης,

 MopsLiter Ooppaxooyia
Ope Ῥ Cynenosig ἡ ἀγγολικῆξ Κουροσυκη ~ Kepiihau 7

5 δράσῃ τοῦ δευτερογενοῦς νγελιοψόρον διακαλοψλυκερόλης καὶ τριρσφοριίκηῆς

ἰνοσιτόλης

Η διακυλογλυκερόλη εἶναι ἐνὰ υδρόψοβο μόριο ποῦ παραμένει στὴ μεμβράνη ἀπό τὴν
τ μή τοῦ σχηματισμοῦ τοῦ. Εκεί ἐνεργοττοιει ἕνα ἐνζύμο, τὴν πρωτεβηκῆ κνάσῃ C (PKC),
TOW ΚΕΙ͂ΤΟ αὐτό TO κυτταρότλασμα ὅτὴν KUTTCOIK μεμβῥάνη καὶ καταλύει. τὴν
φιωσῳφαβυλίσσηῃ σερίνης: καὶ θρεσυνης oe εὐδοκυτταρικά ἐνζυμα (Σχήμα 20). Ὅταν
φοσφορυλκυθοῦν τῷ ἐνζιοι αὐτῷ ἐνεργοποιούντα! καὶ καταλύουν εἰδικὲς οὐτιϑράσεις ἐντός
τοῦ κυτάρου, Οἱ ονηδράθεις αὐτὲς εΕἸάγοῦν διοδικοσίς ὅτως διάδοσῃ καρκηηκιῶν ὄγκων,
φλεγμονώδεις ὑπτοκρίσεις, σύσπασῃ ἡ χύλαση Agia μυῶν, αὐξησὴ ἡ ἐλάττωσῃ τῆς
απελευθέρωσης νειρομεταβιβαστάθη, ἀὐξησηή, ἢ ἐλάττωσῃ. τῆς νυρωνικής διεγεραιμότητας
καὶ ατευσισεητοποίηση ὑποδοχέων, ἘΤσι; ὁ σχεδιασμός φαρμάκων ποι αναστέλλουν τὴν
Tipiutetwer. ciwder C prope! va προσφέρει μέσαι για τὴν ἀντιμετασῇ φλέγμουοὐδεὼν καὶ
αὐτούνοσων νόσων, yid τὴν ἑητοτροτηή ατιάρριψῆς μοσχευμάπων καθὼς καὶ για τῇ ΒΕραττείοι
τοῦ καρκίνου.

ἘΝ are
{
i
evepyo xévino
Aga)

Sp
νεροῦ

κυπαρόπλασμα

ἈΒΘΗΩΣ Beet
avilgaory suriseoa

Σκήμα 20, Evepyorroinjen me trowrtelvienic evdone C (PKC) ard διακυλογλυκερόλη (DG) καὶ ἡ δράσῃ
τῆς τριφωσφορικῆς ἱψοσιτόλης HPs).

Η τριφωσφαρική τῃΣνοσιτόλη εἰναι ἐνὰ υδρόφιλο μόριο ττὸῦ ἀφότου σχηματιστεί κινεῖται προς
τὸ κυτταρύπλασμα (Σχήμα, 30}. Αὐτός ὁ ἀγγελισφόρος λεπουργεῖ κινητοποκῶντας τὸ
αὐσβέστο από πὸ αὐτραδήκες ασβεστίου τοῦ ἐνδοπσσματηκοῦ δικτύου, Αὐτὸ τὸ καϊαφέρνει
σιλδεόμενο μὲ fvev uTrodeyea καὶ ὑιοίψουτας. ἐναν ὅσθλο Ἰόντων ἀσβεστίου, Ὅταν ὦ
Mopuncy Dappaxoleyia (Cyusraceic - apaducie Koupsuvixy) ~ Repaaan 7

δίαυλὸς qvoiés, iavra adBeotiou jwAnupupigouv To KUTrape Kor evepyorroiobv TpurtehaKeg ᾿

κινόσες εξαρτώμενες ἐὐτό τὸ αὐσβέστιο, ποῦ μὲ τῇ σειρᾷ τοὺς φωσφορυλικόνουν Kol
ἐνεργοποιούν ἐνζυμα εὐδηκό για τὸ συγκεκριμένο Κύτταροι,
Τὰ απελευθεριωμένα. τ᾿όντα ἀσβεστίου μποροῦν ἐπίσης. νὰ συνδεθοῦν μὲ τὴν Ἰτροτεΐνη
καλμοδουλίνη ἢ ὁποῖα στῇ συνέχεια! ἐνεργοτοιεί πριυτεϊνικές. κινᾶσες ἐξαρτώμενες amd
αὐτήν, καὶ ποῦ ἐπίσης φωσφορυλιώνουν καὶ ἐνερψοτοιούν κυτταρικά ἐνζυμαι
Τὸ ἀσβέστιο. ἔχει. ἐπίσης δράση σε συσταλτικές προωτεῖχες καὶ διαύλους ovr. Me Alva
ἀόψια, ἢ απελευθϑέρωσῃ τοῦ ἀσβεστίου εἶναι σημαντική, για μεγάλη, Ἰτοϊκιλία, Κυτταρικῶν
λεπουρψιάλι συμπεριλαμβανομένων τῆς σύσπασης λείων καὶ καρδιακῶν μυῶν, απεκκρίσεοιν
εξωκρινῶν αδένων, απελευθέρωσῃ μεταβιβαστῶν ἀπό: νευρῶνες καὶ ἀπελευθέρωσῃ
opyoviuy.
Τέλος, ἀφοῦ ἢ τριρωσφορικῆ ἱνοσιτόλη καὶ ἡ διακυλογἀλμκερόλη εκπιληρώσουν τὸ σόλοτσυς,
ἀνασυνδυάξονται γι νὰ σκηματίσουν τῇ διφωσφορική φωσφαπδυλοϊνοσττόλῃ,
Παραδόξως, ὅεν μπορούν νὰ συνδεθούῦν ἄμεσα αλλά: ὑπόκεινται σὲ ἀρκετά μεταβολικά
στάδια πριν τὸν ανασυνδυοσμό τοὺς, Τὰ τόντα λιθίου ([{ θεωρεῖται ὅτι παρεμβολλόμενα
σὲ αὐτὸν τὸν ἀνασυνδυσσμό ἐλέγχουν τὰ συμπτώματα τῆς μανιακής κατάθλιμης;

®APMAKA ΠΟΥ ΔΡΌΥΝ ΣΤῊ ΔΙΑΔΙΚΆΣΙΑ ΜΕΤΑΓΏΓΗΣ ΤΟΥ ΜΗΝΥΜΆΤΟΣ (ΔΙΑΜΕΣΟΥῪ

cAMP 1 PKC)

μερικά φάρμακα καὶ τοξίνες εἶναι. γνωστό, ὅτι ἀλληλετηδρούν Siapcoou cAMP Kard τὴν
διαδικασία μεταψωγής τὸῶῦ μηνύματος. Γιὰ παράδειγμα, ἡ τοξίψη τοῦ βακτηριδίου τῆς
κολέρας προκαλεῖ ἐκτεταμένη evepyoroinon τῆς αδενυλικής κυκλάσης ἰδιαμέσθυ
ενεργοποίησης τῆς ὥς) γεγονός wou odnyel σὲ ὑπερβολική ἐκκρισῃ υγρῶν ard ta
επιθηλιακά κύτταρα. τοῦ ἐντέρου μὲ αποϊέλεσμα σοβαρότατη ὄιάρροια, Η τοξίνηῃ τὸῦυ
βακτηῃρίου τῆς διφθερίτιδοις ὅρα κατὰ ἀντίστοιχο τρόπο ετηδρώντας ἐπ τῆς ὅς
Ἄλλο παράδειγμα εἶναι η καψείνη καὶ ἡ θεοφυλλίνῃ σἱ οἸτοίες πιστεύεται ὅτι ἀναστέλλουν τις
φωσφοδιεστεράσες ποι εἶναι ἐνζυμα υπεύθυνα για τὸν μεταβολισμό τοῦ cAMP (Ona. my
ὑὐτοικοδόμησή τοῦ! ἐτημηκύνοντας ἘΤΟῚ τῇ Sadan τοῦ,
Επίσης, ἄλλο παράδειγμα εἶναι ἡ βρυοστατίνη (Σκήμα 21), ἔνα πολύπλοκο φυσικό προῖόν
avé ἕνα θαλάσσια βρύο, ποῦ. ἀναστέλλει τῇ Goeden mg mowrelvanj¢ avaong C «a
βρίσκεται σε, κλινικές Gompcaoleg wo avtiKapeIVikd. A@otr Toor TOIRIAI ἐξωκυττορικῶν Καὶ
εἐνδοκωυτταρικῶν μηνυμάπων συγκλίνουν σὲ αὐτό τὸ ἐνζυμο, ἡ αναστολή τοῦ πιθανῶς va
ἀποτελεῖ καλύτερο στόχο αὐτό ὅτι ἢ ἀναστολή διαφόρων ἐτημέρους υτποδοχεων,

i
oN OH
ON Sige yet Sh

Σχήμα ΖΊ, Οἱ δομὲς της καφείνης καὶ θεσφυλλίνης (ἀναστολείς φωσφοδιςστεβάσης, καθὼς καὶ τῆς
βρυοσστατνης (αναστολέας PKC).
Nie
ἔφ
Mopird] Dapnaxaloyia Oyucubecn « Aroedacie Kougouvdicg) ~ Kiaplidena 7

H OOZSOPVAIOLH

Ὅπως elave to tava, ἢ φωσῳοῤυλίωση ceiver μία ἀνηδρασῆ «kAedle omy

evepyorroijon A cirevepyorroinan τῶν ἐνζύμων. Εἰ φωσφορυλίώση γίνεται omy
φαιμνολική ὁμάδα των ἡτόλοητων (υποκοπαστατον, τυροσίνης τοῦ καταλύεται αὐτῷ νάσες
τῆς πιῤοσίνηςὶ καὶ ὅτις ἀλκοολικές ομάδες τῆς σερίνηςιϑθρεοννης που καταλύστοι αὐτὰ
νύσες τῆς σερίνῃς-θρεονίνηζι, Ὅλες αὐτὲς of ouddec. εἶναι ἐκανές νὰ συμμετέχουν σὲ
δεσμούς Η ἀὐλό ὅταν μιὰ ὀγκώδης φιωσφορική ἀρμάδα τιροστίβεται στο ΟΥ̓, σι δεσμοί Η
διαταράσσουται, Ἐπητλέον, ἡ φιθσφορική ὁμάδα συνήθως εἶναι ονιμένη στὸ φύσισλογικό
ΒΒ κἰ ἐτσὲ ἡ φωσφορθλίση εἰσάγει, δύσ, ἀρνητικά φορτσμένα: σξυγόναι, Οἱ φορτισμένες
ομόδες μποροῦν τῶρς νὰ σχημστίσουν δυνατούς Ἰονικούὺς δεσμούς pe θετκά φορτισμένες
ομάδες τῆς πρωτεΐνης, ἄυτό ἔχει σὰν ἀποτέλεσμα τὴν αλλογή τῆς ἸἩρηοτανοῦς δομῆς τοῦ
ενζόμου καὶ κατά συνέτεεια, τὴν αἀλλανή τὸῦ σχήμοτός τοῦ, γεγονός ποὺ μπόρεί νὰ
αποκαλύιμει ἡ νὰ συγκαλύψει τὸ ἐνεργό κέντρο [Σ χήμα 22),

A
ἐ
F yr Ὡς δεν τηχα
eyed av are oor
ἐκόθστοι ἰανούσταν

Σχήμα 22, Παράδειγμα ἀλλαγής στὴ διαμάρψφωσῃ πριωτείνης ποῦ ἐπάγεται τατὰ φυμσιρορυλίιύσῃ,

H φωσφορυλίωσηῃ ἀπὸ καάσες εἰναι etrong umedGuvy ψὰ τὴν ατενερνοποίηση

υττοδῆοχέων συζευγμένων μὲ - πρωτεῖνες, H φιυσφορυλίωσηῃ τῶν τητόλοπτον σερίνης Καὶ
Βρεονίνης. συμβαίνε! στὸ ἐνδοκυϊταρικό Οὐτελικό ἄκρο τῆς σἀλυσίδας {Σχήμα 2} μετὰ από
παρατεταμένη συνδεσή Tou συναρμοτή ἰαγωματή, ἀφοῦ τὸ καρβοξυτελικὰ ἄἀκρο τῆς
αλυσίδας εἰναι! ὑπεύθυνο γι τὴν σύνδεση, τῆς Θ: τρωτεννῃς, ἢ φωσφορυλίωση αλλάξει! Τῇ
διαμόρψωση τῆς προωτείνης τοῦ ὑπιοδαχέα σὲ αὐτήν τὴν περιοχή καὶ απτοτμέπει τὴν συνδεέση
μὲ τὴν G-trowtery. Tho adid, ἡ φωσφορυλίωσῃ σὲ αὐτή τὴν περιοχή αὐξάνει τὴν συνψένεικι
σύνδεσης τοῦ ὑποῦσχέα μὲ Trhwielves Tou ovoudovial B-cpectives (B-arresting) o1 crates
(στερικα! TrapepTredifouy tov quviecon tou wrogexyéa ye Geirpwreivec. Eva) ta otpirAoKo
ἱπτοδοχέσυσυναρμοτή ὅξν εἶναι! κανό πλέον νὰ ἐψεργοιτοιήσει τὴν τριτεήίη ακόμη Καὶ
κατά τῇ σύνδεσῃ τοῦ μὲ συναρμοτή (ἀὐγωνστή), Τέλος, ἢ φωσφορυλυση καὶ ἡ σύνδεσῃ μὲ
G-apeotives οὔηγεί σὲ ευδοκιττάρση τὸῦ ὑποδοχέοι, μηχασμὸς ποῦ σχετξοται μὲ to
φαινόμενο τῆς ατευαισθητοιοίησης,

πῆ
 Mapiaxy Ouppomolayie (ean - depeduaic Ronpoovinen) ~ Rempahono ἢ

Παραδείνματα ΟΡΌΝΒ

Ὑποδοπείς κατεχολαμινῶν

ΑἹ αδρενεργικοῖ υπτοδοχεῖς. Οἱ ὑτοδονεῖς τῆς οαδρεναλνης καὶ νοραδρενολίψης εἶναι! δύο

τύπων (α καὶ G) καὶ περισσότερον ὑποτότρων {Σχήμα Ζ8}.. Ολοι αἱ ποδοόνεις αὐτὸΐ eivar
ἱπτοδονγείς συζευγμένοι ὲ Ὁ τερωτεῖνες (ΘΡΌΒΕΣ.
ἂν
ἐπ ΝΘ, a]
Lard i EOF
Langer 1974 “" ἜΞΩ
ϊ “Ὁ
οὐρα,

ππ ΞΡ π|π
ΟἹ cn ΡῚ pe ES
Gi Go, Gy

a, ent,
hee Pee

ΓΤ Sool, BRL STE

ethos cpereoky, Σχῆμα 33. Τύποι καὶ
a ARE, . . .
ποριαιρόλο υποτότοι αδρευνδργκιῶν
Γ υὐτοδοχέιϊον Καὶ
Be ΔΑ ΤΕ Enact bay . ;
χαρακτηριστικά τοὺς,

t i”
ROL ip os ad < Ὥς ναὶwh, “oy my
[ i ἩΝ κω
Ἧς μὴ τὰ
pawulsopln RAOVET HEE

Ἢ 4
ΧΩ A
ἧ- "ἂν

ΜΝ ἩΦ

ἰκλενβουτερθλη

᾿πραζοαίμςἢ

(OG
te um
5) ᾿ Lo,
ὃ
. rerpadbeten
a
Ϊ
᾿
Ἶ
: L
l
head Son at sabia

Ὥ os :
δοξεζουίμη
μα
χ μβ νη δοβουταμίνη
 Mopumy, Oappanaioyla (Syucniene - Gedo Kougouvdey) —Keoulaan 7

᾿ἡπροπεράλη

out i ως βοὸς
boris Aha gal City stead pe
umd NF
Neti

perorpelohy Hae” sy
ααλβαμταμόλῃη

ue,

og, cy

BRL 37o44

Bouragauivy
exfima 24. Gopec aviloroxwy exAckrxdy Gopevepyewy αὐωνιστιῶν καὶ aveoyuwordiw (dws
ανζρέρονται στὸ Σχήμα 33}.

Β) Ντοπαμινεργικοί υἱτοδοχεῖς. Ἀρχικά δύο τύποι υὑποδακέων ντοιταμίνης εἰχὰν διακριθεῖ

(Dy καὶ 34} ενώ σήμερα ἔχουν ἀνακαλύφθεί ἐξὶ τότυττοι (Σχήμα 25). Odor of uirodoygic
αὐτὸ! giver utrodoyelc ou€euyuevol ue G mponteives (GPCRS),

ἀκ ι Geom. ὕπο. ριον,

ΕΣ 1. 58}

C, bee 98]: εἰουοαρρῥερνεν, a

3 SS ρον a θδώιμοι
at a

ee
δ᾽ sau 4 Tas
(Oya) ἐμὲ Γ

Σχήμα 28. Ὑπότυποι ντοπαμινεργικῶν ὑπτοδοχέων, κατανομῇ τοὺς καὶ ὁδοὶ μετώδοσης τοῦ μηνύματος,

6
Mopac Θαρμακολογία ypeiaciy - dpyctinig Kogsouuiag) ~ Kagdhee 7

Evyfua 26. AAAnAenidpaceig cdwGean¢

τῆς νοπταμίνης μὲ τῶν περισνή
ἘἩρόσδεσῃς τοῦ yrorraivepyikou
umodoyid,

Cy urrodoyeig τύπου. ὥς Gewpelrar on ἐμτελέκοντα! cin ayigo@piva ev) peipeves

συγκεντρώσεις ντοπαμίνης στῇ μέλανα ουσία, καὶ στὰ ραβδωτό σώμα tou ἐγκεφάλου
σκχετίζοντοαι μὲ Τὴ yvaco Tou Parkinson's. .
᾿ΑΑψωνιστές τῶν ντοπαμινερνηκῶν unodoyéiuy civat ny crropoo@ivy Koln Bowpoxpurrrivn
inurcuvGermé Trapdywyo me epyoxpumiivnc, aAkaAoe@icg tou. ergot) (kal Ta Gua Exouy
μεγαλύτερη αἀποτελεσμοτικότητα,. στοὺς τύπου 0, umodoysic) ἐν ἀνταγώνστές τοὺς
ἰχρησιμοποιούνται ὡς ανταρυχωσικάν εἶναι! οἱ φαινοθειαζίνες (ὁπιὰς ἢ χΧχωροπρομαζηη), ἢ
αλλοπεριδόλη (»Ό). ριστπτεριδόνῃ (2), σουλτεηρίδιο (0 .}, καὶἢ κλοζατίνῃ.

᾿Απομορφίνη

Ooh Ἀλλοπεριδολη Ρισπεριβόνη

Ἀλωροπρομαξίηι

ὌΠ

ξουλτηρίθηο Κλοζοτηνη

Ἐχήμα ΖΦ 7, Αγωνιστές καὶ αντομωνίατές ὑποδογέων τύπου ζας,

 Mapu Ouppaxeleyia (Oyrsidnrers = Appelanic Kengeoviey) ζει στρα

πουσκαριικός υποδονέας

ὑπάρχουν 5. τπτοτῦποι μουσκαρηπκιὴν (Δ) ὑποδοχέων (χολινεργικοῖ ἱπτοδοχείς,, ὦ

ἐντοτησμός τῶν ὁποίου καὶ ἢ ἐτίρασή τοὺς ἐμφανίζεται στὸν παρακάτω τήνακα,

Mivekag Ἰ, Ὑγοότωσοι μουσκαρληκν υποδοχέων,

εὐτοτησμὸς ΚΗΝΣ; Φλοιός, Κορδιά Ενδοκρινεῖς ENE: φλοιός, Μέλανα

πτπόκαμπτος. ἈΝΣ αδένες͵ βοβδωϊό aucla
Αδένες: γαστρεντερικός σώμα
αστρικοί, auwAfvac
σιελογόνοι

, πρωτενη Gears με Gag Garo Gag

Enmiépcean/ ῥιέγερσή Αναστολὴ διένερθη Ἀναστολή dveyepor
τελεστής PLO, AC PLC. AC PLCs
2° ‘PI {cAMP ΤΡῚ τοᾺ ΜΡ +P]
ἀγγελισφῦῶρος ὁ

Φυσικής προέλευσης ὀγωνιστές τῶν μουσκαριμκῶν ὑποδοχέων εἶναι ἡ μαυσκαρίνηῃ, ἢ

ἀρεκολίνῃ καὶ ἢ πιλοκαρτηνη,

μοι ΡῈ ὡς - oO
ἢ CH:
es
HeCmeive. shewCHiaN"(CHy)s Lu i\ AYN
H#sT
Ὧ
hs
: ἽΝ oe ὁ ἱ
CHs

0 ουσκαρίνῃ Αρεκολίνη Πιλοκαρτηνἢ

Αψωνιστὲς τοι εἶναι ἀνάλογα τῆς αἀκετυλοχολίνης εἰνοα ἢ καρβαχόλη καὶ ἢ βετανενόλῃ (δὲν
δικητερνοῦν τὸν ΒΒΒῚ καὶ ἢ μετ λίγ Π.

a8 + Gre CHa 9 Hs g
ΠΝ3 Ne Le ey υὰς tHe Hg N “ἢ ον i
ἊΝ ahs, SOM; a AL cy “CH,
“CH
A $ x |
CH, O° “NH, : ΘΗ
ehh

Καρβαχόλῃ Berveydan MerayoAlr

Kove GouiKe oTorycio Tuy aywworiby ἘΝ} ἢ ἀτιϑότοσῃ μεταξ φορτισμένης apwoudiac
(συνήθως τεταρτοτανήῆς! Koi o€uyoveu {καρβονυλικό GAKOGEU) Trou εἶψαι σημαντική για
βέλῃοτη ολληλεηίροσδη μὲ αὐπίστοιχες περιοχές τοῦ μουσκαρληκοῦ υτεοδόνεοι {Σήμα 281],

128
Mopunc Φαρμακολογία ἐξ ενϑισεῖς αὐἀνρρλιοῆς ἀφοροσυνάκη! « κοράλαιο 7

Ὅχ κυριότερες χρήσεις τοὺς εἶναι! σὲ παραλυτικὸ ὑπό, διόγνσῃ βαρειάς μυσσθένειας,

νλαύκωμα καὶ ὡς οντίδστα δηλητηρίασης αττὸ ατροτπίνη. “54
Fa Ἵ

Κλασσικοί αὐταγωνιστές τῶν μουσκαρληκιῶν Ἀκετυλοχολίνη went Ὑ

υποδοχέων εναῦ! ἡ υοσκιαμένη, ἡ αἀτροτίνη we 3
δος
(kot ηἡμισυνθετκά παράγωγά τῆς! καὶ ἢ μὴ |
σκοποκαμίνη (ἀλκαλοειδή τοῦ τροπανίου) eve Movoxcpivy abc ~~ Ae
ἢ τηρενζεπίνη. εἶναι ἐκλεκτκή γα τοὺς ΝΜ ἔων
αποδοχεῖς καὶ ἡ ψεαλλομίνῃ (ποῦ εἰναι γνστή ip i et
μὰ τῇ Gpdery mo we ἀντπατατολωτικός Πιλοκαρτηνη Ary
ανταστολέας τῆς ἐἀἀκετυλογολνης στῆ εἰ
νευρομυική σύναψη! εἶναι ἐκλεκτική γία τοὺς ᾿ς fae i
" ἕως μάρξ
Ms. Apexohivy AEN
wT ||
4 ἡ
via cull Jf
Nigorivn ὧν pol
i
εοῦ
᾿μαραμιμμυνκιρουκωννδεο

eynpa 28. Αγωνιστές μουσκαρηκιο᾽ υτεοδόκεων,

ν" Hat.
δ 3 “ay ee ᾿ -
ἡ,
ἄξω. ὦ on ὃ
᾿ς ΑΗ ἢ μ
a ae on ie on ycH ¥
wou) ona
aa Pa
RK
gt od 5 δ".
Ϊ al Γ ΩΣ i pes
° ἐ i “i »
Stal
. ; emi
υοσκισμένηι corporrivey ἀκοπολοήνη cd
mipenGerivy
AAAOL OVTOYUIMIOTES τῶν UouoKaphaKWy υὑποδοχέων TrepiAauBdvouy to Bpaprodxe
chidivic, ἡ διφαυμανίλη, προπανθελίνη, γλυκοιυρρολάτη καὶ δικυκλομίνη (Grou
γρησιμοτοισύνται σὲ γαστρικῷ ἑλκος} καὶ ἢ κυκλοτιεντολάτη (Trou Χρησιμοποεῖται κυρίως
ὡς μυδριστικά).

oEysay

oth

etn, gill, 5. sh

yAURGITUppOAG TY δικυμλσμίνῃ ευξκλοτεντολάτη

120
Mapa Deppakalayia Cywemanc ~ Ayredadie Konpowrday) ~ Kaede 7

VYrrodoyele Leporovivigg

Yrrdoyouv 7 ture: ὑποδοχέωων σεροτονίνῃς (5-HT;.7) ex τῶν ὁπτοίων οἱ τόποι ἘΞ καὶ 2

ὑποδισιρούνται τραραπτέρα (δ. Το. ΚΑῚ θυ Τρ... ναὶ ὅλοι ΘΡΟΙΒ ἐκτὸς aid tov 5-HT,
πὰ εἶναι δίαυνος κατιόντων.
Or umrotioyelg SHT, (2° cyyedcinpdéc: [CAIMP) βρίσκονται κυρίως στὸ ΚΝΣ (5.Η[2
Ν7Τ 0} καὶ σε
σρισμένα αἰμοιράρα ἀγγείο {5.70} καὶ ἔχουν ἐτηόρασῃ ονασταληκῆ {καὶ ἀννειοσθσταλτικῆ.
H φυριαερεσ! (xoneworromiia of ἡμικρανία) εἰναι! aywworic touc, 7 ἐμργοταμίένη
(qAxaAnedég tou Ergot) εἶναι. μερικός crywwori¢c καὶ ἢ στηττερόνῃ. (ἀντι κολσικόὶ Καὶ
μεθει θείη civ ἐκλεκηκοί αὐτοψωνιστές,

Sumaitriotan σπιπερόν!ἢ uecnobenivn

Οἱ ὑπόδοχεϊς 5.5: {2Ὁ ἀγγελειοψός: {Π|Ρῳῴ 0) βρίσκονται στὸ ΚΑΣ αλλά κυρίως στὸ ΠΙΝΣ,
σὲ σὐμοτιετάλια καὶ αἱμοψόρα ἀγγεία Καὶ ἔχουν ἐπίδρασῃ διεγερτική, To LSD (διαιθυλαμίδιι
τοῦ λυσεργικοῦ ὀξέος, Ἰσχυρά παραισθησιογόνον εἶναι! ἀγωνιστής τοὺς aro KNE καὶ
ἀνταψωνιστής περιφεριακᾶ eva) εἐκλέκτικοί ἀνταψωνιστές ἘΝ on κετανσεβίνη
(αὐπιυπερτασικό), τὸ μεθυσεργίδιο {προφύλαξῃ ἀπό ἡμικρανίαὶ καὶ ἡ κυτεροεπταδίνῃ,

LSB κεταυσερίνη μεθυσεργίδιο xuTtpoenradivg

O1 umotoyelc 5-HT, (2° ἀγγελεισφᾶφ, ΤΟΑΜΡῚ βρίσκονται Kupiwe oro evrepicd veupid
σύστημα (ἀλλᾷ καὶ oro KNZ) cor ἔχουν eniépacn διεγερτική, ὦ ἀγωνιστής τοὺς
μετοκλοτραμίδιο χρησιμοιείται σε γαστρεντερικὲς διαταραχές.
ἢ λεπουργία τῶν ἰπτόλοπτων ὑποδοχέων ΒΗ Τα» δεν ἔχει ἀκόμη καλά διξωκρινστεῖ.

Ὑποδοῖκεῖίς μελατοννης

ὑπάρχουν ἃ τόποι ὑποδοχέων (MTs) wou siven dha: GPCRs (ue 2° ayyeheiogdge: [cAMP
Βρίσκονται κυρίως στον ἐγκέφαλο καὶ στὸν ἀμφιβληστροειδή αλλά καὶ σε περιφεριμικούς
ἰατοὺς, Αγκυμστές τῶν ὑποδοκεῶν MT éyouv θερατεῦτικές ἐφαρμογές σὲ διπαραχές Unrveu
καὶ κατάδλμμῃ. "

μελάτον

130
Mopriic Θαρμακολογία ἐξηριοτώσεις ἀγγελικῆς Κουροονάκη}.. Kegahine 7

3, ὙΠΟΔΟΧΕῚΣ (TM) NOY ZYNAEONTAI ME KINAZEZ

Or υποδοκεῖς ποῦ συνδέονται

μὲ Kwdcec eiva; pia. uTVepoKoyeveld Unodoytww trou
ενεργοποιούν ἐνζύμα. ἀπευθείας χωρίς τὴν παρεμβολή Θυτρωτενών ὡς μεσαζόντων.
Ενεῤγόποιούνται αὐτό μεγάλο αρίθμὸ πολυπεπηδικον ορμονῶν, ἀυξητικῶν παρογνάντοον ΚΟῚ
κιποκβῶν. Η αἰτώλεια ἀεπουρψίας αὐτῶν τῶν ὑποδοχεών propel va οδηγήσει. σε
ἀὐαπτοξιακές διαταραχές ἡ ἀντίστασῃ σε ορμόνες, Η ὑπερέκῳρασῃ αὐτῶν τῶν ὑποδοχέων
μπορεί νὰ ἔχει ως ἀποτέλεσμα διαταροχές ἕπτως ἀὐξησῆ Κακοηθεκῶν,

ΑΓ Δομή των ὑποδοχέων συνγδεδεμένων μὲ κρράσες

μήνα σημανηκή οἰκογένεια ὑποδοχέωνψ ποῦ ἀνήκουν σε. αὐτή. τὴν υπεροικογένεισι ΕΙΝΌΣ ΟἹ
υὑποδοχεὶς κινάσης τῆς τυροσίνης. Ἡ βασική δομή Gk τῶν ὑποδοχέων κιιάσης
τυρόσνης συνίσταται σὲ; Οἱ μα καὶ μονοδική ἐξιωκυτταρηοὴ περιοχή (τὸ αμιμοτεληκὸ ἄκρα Τῆς
αλυσίδας! ποὺ περιλαμβάνει τὴν περιοχή πρόσδεσης γιὰ τοῦ χημικό μεταβιβαστή EB} pro ce
μοναδική υδρόφοβη περιοχή ποῦ διασχίζει τὴν μεμβράνη ὡς μια ἀ-ἔλικα εἰττὰ στροψῶν
(μόλις wou dpxel ya ve διασχίσει τῇ μεμβράνη καὶ γῇ τὸ καρβοξυτελικὸ ἄκρα τῆς αἀλυσίδας
εἐυδοκυτταριηκ τῆς μερβράνῃης (Σχῆμα 38). bby
To xoepGotureAmd ἀκρὸ περιλαμβάνει μιὰ { Γερο τρροτιδεστῃς
| : “πὸ : . “Newer
καταλυτιῇ περιοχή. πρόσδεσῃς KP ἔτ! oF pao 8 UWI
ὑπτοδοχείς αὐτοί Gpouv we umotdeyel¢ Kor EvQupe
συνδυασσμένα σὲ ἕνα μόνο μόριο. Ἶ κωπαρμὴ μεμβινάνη

Οἱ ὑποδοχείς αὐτὸ περιλαμβάνουν uTrodoxeic αξζαςς, νους καναλατὴ περιοχή

ψα διάψορες euToKives, αὐξητκούς = wpderGeang
wapdyovrec kor opndvec (1.x. wooUAlvN).
CEs

Σκήμα 39. ἀσμὴ τῶν ΤῊ ὑποδοχέων.

B) Μηχανισμὸς μετάδοσης τοῦ μηνύματος για τὴν οἰκογένεια. τῶν τοδοκέϊων

σαυυνδεδεμένων μὲ ανάσες

πὼς ἔχουμε ἤδη πεὶ οἱ ὑποδοχεῖς κμάσης τυροσίνης αἰτοτελούνται αὐτό τηρωτεῖνες,
duvdeSeuévec ye ty μεμβράνη; ποὺ ἔχουν δητλδ'᾽ ρόλο ὑποδοχέανκοι ἐνζύμου, Στή βασική
κατάσταση ὦ υπτοδοχέας δὲν ἔχει καταλυτικὴ ὅράση ἐντός τοῦ κυττάρου ἄφοῦ τὸ ἐνεργά
κέντρο εἶναι κρυμμένο, Παρόλα αὐτά, ὁτον ἕνας συναρμοτής συνὅεθεί μὲ τὸν υττοδοχέσ, ὦ
υποδοχέας ἀλλάζει σχήμα σποκαλύπτοντας τὸ ἐνεργό κέντρο στὸ καρβοξυτελικό ἀκρὸ Τόυ.
Ἡ ενζυμική ονηδραση ππορεῖ τῶρα νὰ ἀόβει. χώρα ἐντὸς τοῦ κυττάρου, Η αντίδρασῃι αυτή.
εἰναι ακόμη μιοί φωσφορυλίωσῃ καὶ συγκεκριμένα φιυσφορυλεώνονται ὑττόλοπτει! τυροσίνης
ψα αὐτό καὶ ὦ ὑποδοχέας κατατάσσεται στοὺς υποδοχείς συνδεδεμένουις μὲ Κινάσῃ τῆς
τυσοαϊμῆς,
Ἕνα παράδειγμα ὑποδοχέα συνδεδεμένου μὲ κινάση τῆς τυροσίνης εἰναι! υποδοχέας Τῆς
ορμόνης επιδερμικοῦ αὐξηπκούῦ παράγοντα (EGP) OC παράγοντας αὐτὸς εἶναι! ἕνας
διδύναμος συναρμοότής ποῦ μπορεῖ νὰ συνδεθεῖ μὲ δύ ὑποδοχεὶς ταυτόχρονα. Αὐτό ἔχει ὡς
αποτέλεσμα τὸν διμερισμὸ ων ὑποδοχέων τοῦ καθώς καὶ ἐνεργοποίησῃ της καταλυτικής
δραστησιότητας, Η δκιδικασία αὐτή τοῦ διμερισμοῦ εἶναι σημαντικὴ γιατί τὸ ἐνεργό κένγρο

[31
 Mopuney Dupmenanoyia (iypemacig + dypetuaig Koupoovdey ~ Kegdhaw 7

στο xoGéve μισό τοῦ διμερούς υποδαχέα κοταλύει τὴν φωσφορυλίυσῃ τῶν ὑπόλοπτων
τυρσσίνης τοῦ ἀλλοῦ μισού ἰξΣχήμα 34), Edv dev εἶχε προκύψει διμερισμός ὅξεν Θὰ ἐλάμβανε
χῶρα φωσφορυλίωσῃ δηλ, οἱ ὑποδοχείς αὐτοί ἐνεργοιτοισύνται μέσω τοῦ διμερισμού τοὺς,
Ag σημεικωθεῖ. ὅτε αὐτὲς, οἱ φιωσφορυλιώσεις συμβαίνουν στ ἐὐδοκιτταρικό τμῆμα τῆς
τιριυτεδηκής αλυσίδας τοῦ urrofeyéa.

aoe ΕΣ ὐδθυθμας
ΘΕ ao eeseappaiae)

Ὶ : ϑρρδῥσνν .
soem — “=
{ ‘se πρὸ
seein | ae son Fargas / oo

.τ τ ΟΥ ΤΟ της,
ate App
Meagateeds aigenvdig
eae for | Sesiaeny mg ameang .
τῆς RTA,

Σχῆμα 34. ἀδηχανσμός μετάδοσῃης τοῦ σήματος γία τὸν οὐτοδοαχέα τοῦ τταράγοντα ανάπτωξης τῆς
ἐτιδερμίδας (EGF.

Ὁ ὄιμερισμός καὶ ἡ αὐτοφωσφορυλίωσῃ εἶναι! ὦ. γενικός μηκαψισμός ἐνεργοποίησης ψα

υπτοδοχείς αὐτῆς τῆς οἰκογένειας, Ὡστόσο, μερικοὶ από τοὺς ὑποδοχεῖς αὐτῆς τῆς Οἰκογένειος
Aon ὑπάρχουν ὡς διμερή ἦ τετραμερή καὶ ἀναμένουν μόνο τὴν σύνδεσῃ, τῶυ συναρμοτή.
Τάτοιοι εἶναι! ὁ υποδόχέας τὴς iveouAlvyg Kol tou IGF4 (insulin-like growth factor) yrau silver
ἕνα svepoteTpauepég GUpITAcypa τῶν “ποίων οἱ υπομονάδες συνδέονται μεταξύ τοὺς. μὲ
δισουλφιδικούς δεσμούς (Σχήμα 38}.

δροροδινο Ὁ

eat | ea
HAUL | ied ees

Lena 36. Mpoedean tou cuvagper στον υὑποδοκέα τῆς ᾿νσουλβίης,

Mepikol 1TM ὑποδοχεῖς κινάσης συνδέονται μὲ συναρμοτὲς καὶ διμερίζονται κατά παρόμοιο
τρόπτα αλλά ὅεν διαθέτουν ἐνδογενή κατοαλυτικὴ δράσῃ στὸ καρβοξυτελικό ἄκρα τοὺς,
Παρόλα αὐτά, ὁτὸν διμεριστοαῦν μποροῦν νὰ συνἄεθοῦν καὶ νὰ ἐνεῤγοποιήσουν μιὰ νάσῃ
τῆς ἸΤυρασίνης Tou κυταραπλάσματος, ὦ ὑποδοχέας τῆς αὐξηπκής ooudévnc (GH),
ἵ᾿υτερφερόνης καὶ τῆς ἐρυθροποιητίνης (ΕΡΟῚ εἶναι παραδείγματα τέτοιου τύπου ὑποδοκέα
(Gnd. ὑποδοκέα ποὺ σι
ΕΥ ζΈΤΟΙ μὲ νάσες Τῆς Τυροσϊνῃςὶ (Σχήμα 386},

oH:
: ee : Shute + Reg pOTIOiory xen
fe Seepienag aovinodi: ΓΝ
ial ne asses Fp omnes: σὴν

ἤ Ἕ
a 3
ATE any a

Ὁ φάσεις Ὁ
Μιοριακή Oapponioyla (Cyncideag ~dyediagg Koupourdny) ~ Koga 7

Ἀπὸ Try otwur trou o umedeyéog νάσης (ἡ τὸ σχετζόμενο ue aurév évCupo) ἔχει
φωσφορυλιυθεί, οἱ ἀμάδες φωσφοτυροσίνης. Καὶ οἱ γύρω περιοχές. ὅρουν ὡς περιοχές
σύνξεσῃς για διόφορες πρωτεῖνες μηνυματοςσημβατοβότες (Βα παι πα proteins) ἡ ἔνξυμα,
Κάθε περιοχή ψωσφορυλιωμένης τυροσίνης μπορεῖ νὰ συνδεθεξμε συγκεκριμένες τρωτεῖνες
μηνύμεσος ἡ ἐνζυμα, Μερικὲς ard αὐτές τις πρωτεῖνες (ἡ ἐνζυμα φωσφορυλιώνονται ΚΑῚ Οἱ
ἰδιὲς ὁτὰν συνδέθούν καὶ ὅρουν ἔτοι ὡς περιαχές σύνδεσης για ἐππτλέον ἄλλεις ττρωτεῖνες
μηνύματος ἰἐχήμα 37. Tuvenpdnig Ἐρραρμοτῆς

Σνήμα 7. Η σύνδεσῃ τῶν πρώτείνθρε μηνύμοτος,

SS Tenaraiveg
ἶ ματος

Ξπειδή ὅεν. μπορούν ταυτόχρονα ὁλες οἱ

φωσφσορυλιωμένες περιοχὲς σύνδεσης νὰ
καταληφθούν ἀπό τς πρωτεῖνες μηνύματας, τύπος τοῦ μηνύματος. ποὺ τῆρο ΚΌΤΥΤΕΙ
εξαρτάται αὐτὸ τὸ ποιὲς πρρωτεῖνες καταφέρνουν νὰ συνδεθούν σε ὅλους ταὺς διαθέσιμους
πτοδονχεῖς κινάσῃς, ——
Πολύ πέριλητικά, οἱ περισσότερες αἴτὸ Ὑπαδοχεῖς ἩΤΜΟῚ
αὐτές Tig Trowreivec μηνύμοατος iva Kiser ep Fait
onucla εἐκκίνησης yi Evav καταρράκτη
απὸ φωσφορυλκώσεις (κνασών! Πιρωχεῖνες μηνυματὸς cei
Buompives ong (eg apyés pe ng
διαδοκικὲς Siadixacieg trou. smdyovrar
amd te G-rpwreiveg rou. weprypdwape
νι ρίτερα (ἐχήμα 88},

Eye 38. Odal μετάδοσης τοῦ μηνώματος αὐτὸ ΤΙ υποδοκείς,

Ὡς παράδειγμα, μερικοὶ αὐξητικοῖ παράγοντες (ἡ αλλιῶς παράγοντες avenrtuéns)

ἐνεργοποιοῦν ἕναν εἰδικό υπότυπο τῆς φιωσφολητάσης ὦ, τὴν PLCy, tau καταλύει Τὴν
ἀποικοδόμησηῃ φωσφολιπιδίων. Ἡ onomedéynon αὐτή οδηψεί omy παραγωγή
τριρωσφορικής Νοσπόλῃς ΠΡῸ καὶ στῇ συνέχεια. στὴν απελευθέρωσῃ ἀσβεσπίου με τὸν
μηχανισμό ττῦυ ἔχε! ἠδῃ περι ράφεί, ᾿
Ἄλλες πρωτεῖνες μηνύματας εἰναι χημίκοι ἀτεροσαρμοστέςν ἰδ δαρέοτε! ποὺ χρησιμεύσυν στή
μεταφορά ενός μηνύματος ἀπὸ τὸν ὑποδοχέα, ce cupl φάσμα, ὍΛΩΝ ὩΌΘΤΕΝΘΆΙ
οσυμπεριλαμβανομένων apKeTuy Tou εἐμπλέκοντα! στῇ κιπταρική διαίρεσῃ ΚαῚ
διαφοροτοίησῃ. :
Πα παράδενμα, ἢ κύρια ὅράσηῃ τῶν αὐυξητικῶν σρμογῶν (ἡ παραψόνηων ἀν ΤΩΣ. ΕἰψΟΣ ve
ἐπάνουν τὴι μεταγραφῇ συγκεκριμένων γονιδίων διαμέσου ενός καταρράκτη μηνυμότων αττὸ
εἰὐάσες (Σχήμα 38),
Ὅπως φαίνεται στὸ παράδειγμα tou Σχήματος 38, ἡ πρωτείνη μηνύμοτος πο ὀνομάζεται
Grb? (Growth factor receptor bound) cuvGéeras μὲ μικὶ εἰδική φωσφορυλιωμένη περιοχή τοῦ
συμπλέγεκτος υὑποδοχέα-συνοαρμοτή καὶ φι!σφορυλιώνετα! η ἴδια, Μιὰ μεμβρανική πριωτεϊνῆ
ποι σνομάξεται Ras (Rat sarcoma) trou ἐχεὶ συνδεδεμένο' ἕνα μόριο ΘΌΡ, αλληλεπιᾶρά μὲ
τὸ σύμπλεγυα ὑποδοχέφεσυναρμοτή- πρωτείνη μηνύματος καὶ λειτουργεῖ κατὰ Ἰραρόμοιο

152
 Mapua ἐξαρροολαγία (aecmrency - Aypasoly Kovasovdeyy ~ Regia 7

τρόπο, μὲ μια σι πρωτενη (δηλ, χάνει ΘΌΡ' καὶ cuvédcror pe GTP). H Ras elven tdipd
ἐνεργοιοιημένη, Ζτή συνέχεια, ἐνεργοττοιεί μια κιάσῃ, σερί νης: Θρεονίνηῃς ovopadduevy Rat
(Rat fibrosarcoma) rou εἰτάγει ἕναν καταβράκτη ἐνεργοπαίησης κινασών σερίνης- δρεονίνης
HE KOTGARg) my evepyarroinan ing MAP-caadong (Milogen Activated Protein -kinase, dna.
aivGOr Tg Nowrdveg rou eveoyorromfat and proydve). H MAP-Kiwdion φωσφορυλιώνεται
καὶ ἐνεσγονοηεί ἀλλεὲς. wourelves, Tous μεταγραφικούς παράγοντες, Αὐτοῦ οἱ παράγοντες
εἰσέρχοντοι στὸν πυρήνα, καὶ επτύγουν τὴν ἐκφροσῃ γονόνον μὲ αποτέλέσμα διάφορες
αποκρίσεις Orig τὴν κυτταρικῆ διαίρεση, Πολλοί καρκίνοι, προέρχονται αὐτὸ Τὴ
δυσλειτουργίκι τῆς διαδικασίας αὐτής τοῦ καταρράκτῃ μηνυμάτων, ἜΤΟΙ μπΌΡΕΪ οἱ νᾶσες ΝΕ
ἐνεργαποιοῦνται σε μόνιμη βάση παρόλη τὴν ἀπουσία. τοῦ ἀρχικοῦ μηνύμοτος τοῦ
ὑποδαχέα, ΕἸ δός αὐτῇ μετάδοσης τοῦ μηνύμοτος μπορεῖ επτομένως νὰ αἰτοτελέσει στόχο
γιὰ τὴν ἀνάπτυξῃ νέων αντικαρκινκῶν φαρμάκον,

; : Q Πποράγουτας.
Wepiogn Aves iudne
npdodears,
τ Στ᾿

ἐνεγθ Κένορο a
mIvGONS TG “tL
τυραοίνης ypu.)
ταῦρανές

ξύφδερη τοῦ ἂν καὶ

Say) TRAD

ξρνδραν πὶ ᾿ gaveP
τοῖβεσητι
Hace {
* ore

Pea SRE ΓΝ Pore —

τ νεῖ Oe
BQ ge PO op

nails

|
᾿
πρβ ἑοδρανέο! κώνων, Ral ξενερψός
:

Mok iaddavlg) ie Mote feng

Map nadon (adipaaigp ome ΓΤ Geweg yy

Δ τ ΠῚ πρρόγο ee shea ψονῤῥενοῦ

δ
{τ 5] Ῥεσηηθασῆς
peep)

Σχήμο 38. Καταρράκτης μεταδοσης μηνώμοτος μέσω xivdong: H wopeia rou unyevieped ἐπαγωγῆς
τῆς γορδισκής μεταγρασής αὐτό τῇ ὥράσηῃ tou rapdayoura avarrrutne,

ΓῚ Ενεργοποίησῃη τῆς γουανυλικής κυκλάσης αὐτὸ ITM utrofoyzic

Mepixol 1TM ὑποδοχεὶς ἐχοὺν Tov ἱκανότητα νὰ καταλύσυν τὸν σχημαπσμό c-GMP από
GTP, dpwvrag rouréypove. ὡς υποδοχεῖς καὶ evgupo {γουσνυήικῇ κυκλάσπ). O
υπτοδοχέας ἔνζυμο, διασχίζει μιὰ φορά τὴν κιυπταρική μεμβράνη κὶ ἔχει. μὰ περιοχή
πρόσδεσης γία συναρμοτή στὸ ἐξωτέρικό τοῦ κυγτάρου καὶ ἔνα! ἐνεργᾷ κέντρα γουσνυλικής
κυκλάσης τοῦ καταλύει τῇ σύνθεσῃ CGMP) aro scutepmd τοὺ κιπτάρου, ΟἹ συναρμοτές

134
Mopuucl
β Θαρμακυλογίᾳ
aie ἐὐμιόσεις
‘ «ἀγρελμοῆς Κουρουνόκηβνεφόλαιο ἢ

αὐτῶν Twv uTedoxéwy ceiver to o-verpiouemmed mwenridio rou καρδιακοῦ κόλποι (a-airlal
natriuralie peptide ¢ ANP) καθῶς καὶ τὸ varprovpiimd tenridio rou eyxepadou (brain
natriuretic peptide @ BMP}. Τὰ ὉΟΜΡ' φαίνεται ὅτι ἀνοίγει ὄιπύλους τἸόντων Na’ ora vepod
ἐπτάψοντας. τὴῦν ἀποβολή νατρίσυ, Ἔτσι, οἱ πιαρατράν συναρμοτές παίζουν ρόλο στὴν
ἀμοιόστασῃ τῆς πίεσης τοῦ αἰμάτας,

ἄ, ΕἘΝΔΟΜΚΥΤΤΑΡΙΚΟΙ ὙΠΟΔΌΧΕΙΣ

νὼ ὑπάρχουν τρεῖς υὑπεροικογένειες, ὑποδοχέων of σποίοι. εἶν συνδεδεμένοι! μὲ τὴν

μεμβράνη, ὑπάρχει μία! τέταρτη ὑπεροικοψένειςι υπτοδοχέων ποῦ δε, συνδέονται με᾽ τὴ στὴν
απεροικογένειαι τῶν μεταμραφησαν μειβράνῃ αλλά βρίσκονται ὅτ κυτταρόπλοσμα ἡ στὸν
πωρήνα: τοῦ κυτίάροῦυ, Αὐτοί οἱ υἱτοδοχείς. εἶναι ἰδιαίτερα σημαντικοί γα Τῇ ρὐθμίση. τῆς
μεταγραφής γουιδίον (ἀνήκουν δηλ, παραγόντων ἐξαρτώμενων αὐρό συνά ρ μον) ἐνῶ ΟἹ
χημικοί μεταβιβαστές ἰσυνάρμοτές) τοὺς αἀπαχπείται νὰ ὄιαττερνούν τὴν κυτταρική μεμβράνη
γα να τοὺς φτάσουν, δηλ, πρέπεενα διαθέτουν χἹκαναποιηηκή Ἀπτο φιλότητα.
Παραδείγματα τέτοιον ὑποδοχέων εἶναι ψενικὰ οἱ ὑποδονείς γιὰ στεροειδικὲς καὶ Θυρσειδικές
οῤμόνες ὅττως ἃ υὑποδβοχέας γλυκοκορπκρειδαλί, αλαηοκοργικοειδων, ομστρογόντων,
προγεστερόνης, ὦ ὑποδογέος τῆς βδαμνης Ος καὶ α ὑπτοδοχέας Tou ρετινοϊκοῦ. οξέος, Τὰ
στεροειδῇ {καθιὼς καὶ ἢ βιταμίνη ὅς καὶ τὸ ρετινοῖκό σἕῦ} εἶναι ὑδράφοβα μόριον ποῦ μποροῦν
καὶ διαχέονται διαρμέσοι. τῆς κυτταρικής μεμβράνης. φτάνοντας στοὺς στεροειδικοῦς (ἡ
ἄλλους αἀντίστοιχους) υτοδοχεῖς ποῦ ἀνάλογα μὲ τὸν τύπο βρίσκονται εἴτε στή κυτασόλη elite
μέσα στὸν πυρῆνα,
Ἡ βασική δομή τοῦ στεροειδικού υποδοχέα φαίνετο! στὸ Σχήμα 40, Εἶμαι! μιὰ μονή
πρωτεβηκὴ αλυσίδα {800 ἀμινοξέων) τοῦ περιέκει τρεῖς διάκριτες περισχὲς; αὐ μια περιοχή
πρόσδεσης γιὰ τὸ συναρμοτή (ατεροειδές) στὰ καρβοξυτελικό ἀκρὸ τῆς δὲ) μια περιοχή
πρόσδεσης γία τὸ ὌΝΑ, Θ0-100 ἀμινοξέων, κοντά στὸ κέντρα τῆς Καὶ γ) μια περιοχή τὸ
αμιοτελκό ἄκρὸ ποῦ ἐνερψοποιεί τῇ μεταγραφὴ γονιδίον,

ΘΝ

Π
τπρόσδεσῃς
Ὁ στερδείδιων A}

“Septet
npéadeors DNA
_ feaine fnpeteayτ

περ χή ou evepyorrarcl
τῷ μεταγραιὴ γον ων
8)

Σχήμα 40, Aor rou umedoyia diepoediny, Eyrua 41. A) Apr nav Zinc fingers eo
Βι αλληλετίδρασῃη τους μὲ συγκεκριμένες
Trepioves Tou DNA.
 Mopany iappaxaioyia Cogeniaery - ἀρρρληκος Kanpanvixg) ~ Koad 7

Ἡ περιοχή πρόσδεσῃς τοῦ ὈΝΑ περιέχει Θηλιές τῶν 16-20 auvetéwy Grau ὀνομάζονται
ezinc-fingersa) Trou σχημοτίζονται αὐτό 4 ὑπόλοητα κυστείνης (ἡ Ἰση δίνη) νὰ περικοκλίωνοινν
ἕνα ἄτομοὸ Ζη. Αὐτή ἡ δομή (τῶν χίπτο ἥδιοθεβ) ἀποντάται σε ττολλὲς πρωτεῖψες ποῦ ρυθμίζουν
τὴν μεταγραιφή τοῦ DNA. Oi trepioyéc τοῖν Ζίπσ. ἥηρονα. ὀνομάζονται ἐτοὶ γιατί περιέχουν
ψευδάργυρο καὶ τηστεύεται ὅτι σὰν δάκτυλα τυλίγονται γύρο απτὸ τὴν Chika τοῦ DNA (Σχήμα
473,
Ανυταλλαγή τῆς περιοχής πρόσδεσης τοῦ ὈΝᾺ μεταξὺ διαφψορετικῶν tmwy uTrodaktuy
ἀλλάζει αντίστοιχα. καὶ τὴν λειτουργία τοῦ υποδοχέα, Γιὰ πταράδειγμα, αν ce évav uTradoyen
γλυκοκορτικοειδιῶν γίνει: αντικατάσταστι τῆς περιοχής πρόσδεσης τοῦ ΝᾺ μὲ αὐτὴν rou
uirodoayea omrpoyéveu, τότε τὸ υβρίδιουυποδοχέας ἐνῷ Oc ἐνεργοποιεῖται ἀπτό
γλυκοκορηκοειδή 8 ἐνεδγότποιεί τὴν μεταγραφή γονιδίων ποῦ τὐτοκρίνονται στα οἰστρογόνα,
Ὅταν. ὁ ὑποδοχέας καὶ τὸ στερσειδές συνδυαστούν, σ᾽ ὑποδογέας ἀλλάζει σχήμα μὲ
αἀπτοτέλεσμα. νὰ διευκολύνει τὸῶὐῦ σχημοπομό Sivepwy tou συμπλέψματος uirodeyéa-
orepogided, Ὑσ' διμερές τότε. ταξιδεύξι διασχίζοντας τὴν πυρηνική μεμβράνη καὶ εἰσέρχεται
στὸν πυρήνα ὅποι συνδέεται μὲ΄ μια περιοχή καποδέκτην dv oro KuTrapmd DNA, Oi
περιοχὲς αὐτές τοῦ ΝΑ ἔχουν εἰδική σλληλουχία, εἰναι γνωστὲς ὡς εὐτοϊχεία αποκρινόμεναι
σὲ σρμόνες» (hormone responsive elements) cat Bplexovrentrephreu 200 Zedyn Bdoewy ma
aves από τὰ γονίδια τὰ ποία ρυθμίζουν. Η σύνδεση. σὲ αὐτή τὴν περισχή τοῦ διμερούς
προόκαλεί τὴν ἔναρξη τῆς μεταγραφής καὶ τῆς σύνθέσης τοῦ τ ΝᾺ τοὺ στὴ συνέχεια ὅρα
ὡς κιώδικας για νέες πριίυτεῖνες ζένξυμα ἡ υποδοχείῖει.

δ Οιστροψόναᾳ

περ VES
4'

ΘΌΒΤΕΛ
ΕΝ ΩΣ
ΕΝ προπείνης.

σύμιλέψμαι
ER-cuvagort)

Σχήμα 43, Λεπουργία τοῦ ὑποδοχέα τῶν orerpoydvuy (EReurodaxiac ciotpoyouwv),

O υποδοχέας τῶν οιστρογόνων βρίσκεται στὸ κυτταρόπλασμα συσχετιζάμενος

(συνδεδεμένος) μὲ μια ἄλλη πρωτείνη (σύμπλεγμα ἘΡεπρωτείνης, Σχήμα 42}. Ὅτον ἢ

ἰδ
Moguny ϑαρμοκολογίο Comenmeng - dvsisene Kogpoancaq) ~ Ragan 7

opuévy tou SjAkecc, 1 οιἰστρογόνο, εἰσέρχεται στο κύτταρο (oTadi 1) ouvOterar μὲ᾿ τὸ
αὐμπλεέγμα urrodeyéo-mpwreivyg (ordéi 2) kor onoouvdéerct 9 πρωτελη αὐτό τὸν
unedexéa (orddio 3). Στὴ συνέχειοι τὸ σύμτελέγμο. υποδοχέζεσυνορμογή cicépyera ovov
πυρήνα (στάδισ 4) καὶ συνδέεται μὲ συγκεκριμένες αλληλουχίες ὅτὸ ΝΆ. (στάδισ͵ 5)
ἐνεῤργοποιώντας τὴν μεταγραφή συγκεκριμένων γονιδίων καὶ τὴν παραγωνγή MRNA (orddio
8) που στὴ συνέχεια μεταφράζεται για τὸν σχηματισμῷ λεπουρψικῶν καὶ δομικῶν τηρωτενῶν
ἰστάδιο Τὸν
ὦ υποδοχέας τῶν οἰστροψάνων Trou εἰναι ἔνα παράδειγμα τέτοιο ὑττοδοχέα Εἶναι ὦ στόχος
TOU CATIKOpRIVIKOU @apudKoU Tayetnpalvng Tou yenciporroinn cupétiug yo my θεραπεία
TOU KOPKIVOU TOU μαστοῦ,
HH reyogigaivy cuvGésta pe tov urreadeyta twv κα
οἰστρογόνων. καὶ ὅρα ὡς ἀνταψωνιστῆς ἐμποδίζοντας Nein’ i ς
τὸν σχηματσμό αὐτῶν τῶν τελιιῶν πρωτείνων, Εἶναι Wh a
ToAG αἀπαϊελεσμαπκό vopioo στὴ Geparreia mak ‘hea
περιπτώσεων. opUOvo-EhapTaevey καρκίνου, τοῦ % i
μαστοῦ, “=

Σχῆμα ΦἸ. ἩΓ ταμοξη

ρα ἢ

Ἄλλο παράδειγμα εἰναι τὰ ψλυκακορτικοει δή πὸ ἀναστέλλουν τῆν μεταγροψή τοῦ γονιδίου

για τὴν σύνθεσηῃ τῆς Κυκλοοξυγονάσῃης- (ΟἿΟΝ -3} καὶ τίου τηθανῶς σὲ αὐτὸ νὰ Οἰψείλεται ἢ
ἀντιφλεγμονώδης ὄράσῃτους,
Οἱ θυροειδηκές ορμόνες, ἡ βιταμδμη ἢ καὶ τὸ ρετιιοῖκό ὀξύ, ὄρουν. ἐτήίσης διαμέσου
ενδαπουρηνικῶν υτοδοκέων, Ὡς γνωστό, τὸ ρετνοῖκό οξύ ελρα! ἕνας, σημαντικός ρυθμιστής
τῆς εμβρυϊκής ἀνάπτυξης καὶ οἱ συγκεντρώσεις τοῦ κατά τὴν διάρκεισι τῆς ανάπτυξης Ἰταίζουν
καίριο ρόλο στὴ ρύθμισῃ τὴς ἀνάτιτυξης πὴῶν dkpwy Kat cpyauey.
Τελευταίως, ιδιαπερη ἐμφασῃ ἔχει Go8ei croug wirodoyele PPAR (peroxisome proliferation-
activated γθοθρίου) Αὐτή ἢ οἰκογένεια ἐνδοκυτταρικῶν ὑποδονέων ποῦ avaxchu@anxe one
apyéc mo Sexcetiag tou 90 φαίνεται νὰ παίζει πτολύ. σημαντικὸ ρόλο στὸ μεταβολισμό τῶν
ἀπτιδίων καὶ στὴν παθογένεση διαφόρων μορφῶν μεταβολικῶνψ καὶ καρδιαγγειομαῶν
ασθενεκῶν, Από τοὺς τέσσερις ὑπτοτύττους αὐτοῦ τοῦ urrodoxéa trou ἔχουν αἀνακαλυφθεί,
ΘΡΆΒΑ εἶναι στόχος φαρμάκων πὼς τῆς κλοφιβρώτῃης ποὺ Χρησιμοποιείτο γα ΤῊΝ μείω
τῆς χοληστερόλης τὸῦ πλάσματος.
O PPAR, εἶναι στόχος μιᾶς σχετικὰ νέας κατηγορίας φαρμάκων, τῶν θειαζολιενεδιονῶν
fo. τρογλιταζόνης), Tou χρησιμοιτοισῦνται ὡς ϑεραττευτικά στ διαβήτη. Ὅλοι οἱ
yrrodoytic PPAR oroxpivevtat σὲ TromiAlad amo evdoyew) AnriGw ἀνάμεσα, στα orrola ΕἸΜΟῚ
μερικὲς πτροσταψλανδίνες καὶ λευκοτριένια (ἡ κύρια ὅράση τῶν ὁποίων διαμεσολοβεῖτου αὐτό
GPCRs).
 Moperny] Depponosuyie. ἐξημενώσεις . dgndnaig Koupavvin) ~ Kopi ἃ

KE@AAAIO 6

APAZH ®APMAKON ZTE NOYKAEIKA OZEA

H πιλειοψότητο τῶν φαρμάκων ὅρουν σὲ πριτεληκὲς δομὲς. (δηλ. ἐνδιβια Ket urrodeyeic).
τόσο, ὑπάρχουν ἀρκετά παραδείγματα σημαντικῶν φαρμάκων ποι Gpouy ce νουκλεῖκά
οζέοι διατοράσοοντοις τὴν ἀντ ραφή, τὸν πολλαπλασιασμό, τὴν μετονροφὴ ἢ ἢ μετά φροση.
ὑπάρχουν δύσ. τύποι νουκλεϊκιων. ὀξέων τὸ ὈΝΑ, (δεοξυριβονουκλεῖκό οὔ καὶ τὸ ΝᾺ
(ριβονουκλεῖκο ξύν,

Ἠ ΔΟΌΜΗ ΤΟΥ ὈΝΑ

Ὅχτπως καὶ αἱ τοριωτεῖνες, ἐτῶν καὶ τὸ ΟΙΝᾺ éyer mpwrerayrl δευτεροταγή καὶ τρποταψή Sour).

Ὦ Ηπρωτοτανής δομὴ τοῦ DNA

Η πριωτοταγής δομή τοῦ ΙΑ ἀναφέρεται στὸν τρόπο {καὶ τὴν αλληλουχία) μὲ τὸν σποίο
συνδξοντοι τα δομικά τοῦ συστατικά τὰ νουκλεοσίδια, δεοξυαδενοσίνη, δεοξυγουασνοσίνη,
δεσξικυτιδίνη Κ͵ὶῚ δεοξυθουμιδίνη Σχῆμα, ἢ’. Κάθε νουκλεοσίδιο, ἀποτελεῖται από δῷ
συστατικ, ἐνὰ σάκχκαρο (δεσξυριβόξζη) ποὺ εἶναι τὸ io ya GAkc ta νουκλεοσίδια καὶ μια
βάση πτου μπορεῖ να εἰναι! πουρίνη (αδενβηη ἡ youovive) 4 trupidivy (KuTooivn eon Sumi),
Τὰ νουκλεσσίδια συνδέονται μεταξὺ τοὺς διαμέσου φωσφορικῴν σμάδων ποὺ συνδέσυν τὴν
δευδροξυλομάδᾷα τοῦ ἐνάς νουκλεοσιδίου μὲ τὴν ϑουδῥοξυλομάδα τοῦ εἰτόμενου (Σχήμα 1).

ρει ἐ 9);
Eyre i. Aoumd
συστατικά τοῦ ὈΝΑ͂ καὶ ἢ
aovieory ΤΩΝ
Suga (TF
ψουκλεοσιδίν διαμέσοσιν
φωσφορικῶν ὁμάδιων,
Ἐξ Ῥοοκοκαληά" rd
ὠρενορος- φὐσιμορθοα

Η πρωτοταγής ἄσμή τοῦ ΝᾺ εἶναι πολύ AryOrepo ττοικιλόμορφῃ αὐτὸ αὐτή ων προτεϊνῶν
αροῦ ἔχει μόνο τέσσερα βασικά δόμικά συσταηκά, Ἑτοι τηστευόταν για καιρό ὅτι ἔψα τόσο
amhd opie dey θα εἶχε σημαντικό ρόλο στὸ εὔτταρο, καὶ πόσο μάλλον στὸ μυστήριο τοῦ
γενεηκοῦ κυδικα, ΕΓ ύσῃ αὐτοῦ τοῦ μυστηρίου ἐγκεέποι!Ότη Geureporayy Sour Tou NA.
2) Ὁ δευτεροτανής δομῇ τοῦ ΝΑ,
 Mop ϑφαρμακολογία ὑξημεπόσεις α ἀγγελιοῖς Κοοροονθιοι: διεφάλρας §

Or Watson coi Crick ¢€Aucey to civiypo tne Geurepotayouc ὅσμής τοῦ ΝΑ χηζόντας ἕνα
πρότυπο σύμφωνα μὲ ὁλὰ τὰ πειραματικά δεδομέναι τροῦ ἤτον γνωστά, "ἰ δομή αἸτότελείται
από δύο αλυσίδες ΟΝᾺ τακτοποιημένες σὲ μιὰ δπτλή ἐλικα σταδερής διαμέτρου. Η ὅπτλή
ἕλικα ἔχει μιὰ μεγάλη καὶ μία! μικρή αὐλόκα ποῦ ἔχουν κάποια σημασία στῇ ὄροση μερικῶν
ἀν βοκτηριακῶν ἐνεσεουν,
Η δομή βασίζεται ὅτην αλληλετίραση ζευγῶν βάσεων ἀνάμεσο στὶς Guo αλυσίδες; Η
αδενίνη συνδξεται μὲ δύο δεσμούς Η μόνο μὲ τῇ βυμιδίνη ἐνῶ η γουανίνη μὲ τρεῖς δεσμούς Η
μὲ τῆν εὐτοσίνῃ (Σχήμα 2}.
Δηλαδή. μια. δικυκλική βᾶσῃ
τιουρίνης συνδέεται! τράντα μὲ
τῇ μικρότερη. μονοκυκλικῆ
βάση πυριμιδίνης ἔτσι ὥστε
νὰ διατηρεῖται. αταξερή ἢ
διάμετρος τῆς ὄπτλής ἐλικᾶς.
Γ & p26 4
we Ey H Sry) chee ora@eporronciva
παραπέρα καὶ oo Tv
ἐτράλληλη τοπθέτηση Tulv
CEuyloy Ων βάσεων,
ἐτητρέτποντας ὠδρόφοβες
αλληλέτιδράσεις μετάξό τῶν
ετεροκυκλικῶν δακτυλίον,
every. ὃ. σκελετὸς δοκχάροιν
φυσι κὼΜ το τΟΘ ΤΕ ΤΟΙ
προς τὴν ἐξτερική πλευρά
τῆς δομὴς ετιτρέποντας
Hf Bisel eaene res OMA Ἐ ραύρε τῶν βόσεχον πολικὲές ἀλληλετηδράσεις. μὲ
τὸ νεβρῷ,
Σχήμα 2. ΠῚ δευτεροταγής δομή τοῦ ONA.

To γεγονός ὅτι ἢ αὔενίνη συνδέεται Ἰάντα μὲ

Θυμιδίνη καὶ ἡ κυτοσίνη πάντα. μὲ γουσνίνη
onpalve on οὶ αλυσίδες ΕἶΝΟΙ
ἔεμανοία
συμπαπρωμοτηοάς μεταξὰ τοὺς δηλαδή ἢ μία
εἶναι. τὸ «ἀρνητικῶν τῆς ἄλλης, ἘΤΘΈ εἰναι!
δυνατή ἡ οὐἰγραφή τῆς ψενετικῆς
πληροφορίας. ἀφοῦ av. or Goo αλυσίῶες
ξετυλικθοῦν τότε μια νέα ἀλυσίδα μηόρει νᾶ-
δομηθεῖ τράνω σὲ cae pra amd Tie wakes. Me
GhAG Ayia KGGe ice OTTO Tig GpwiKkés ἀλυσίδες
τ|δουλῇ ἐλϑοσρερ Εϑιᾶς ΓΤ a ὐρίός,
μιτορεί νὰ συμπερισέρετοι ὡς ἕνα ἐκμαγεία
{καλούτη για τὴν δόμησῃ μὸς νέας ΚΟῚ
πονομοιότυπῃης διητλῆς ἕλικας (Lyra 3}.
Σχῆμα 3. ΗἩ μεταγραφή ton oavelbay DNA,

139
 Mopusa) Goppexoedeyia (Cyuerdoric ~ Ayyedacde Kougnavicay Koga §

Τὸ γεγονός ὅτι τὸ ΝΑ μὲ τέσσερα μόνο νουκλεογίδια KwomoroRi m σύνθεσῃ προωτενμῶν μὲ

Tava amd 20. ἀμινοξεὰ, σφείλεται στὰ ὅτι κάθε ἀμινοξή, ὅὲν κω δικοτγοι τ αὐτὸ ἔνα
νουκλεοτίδιο αλλά αὐτὸ μια ὁμάδα τριῶν ἰαπτῷ μιὰ τριπτλέτα ναυκλεοτδίων). ἘΤΟῚ ἔχουμε 84
δυνατότητες guvGuadyed avd Τρία τῶν τεσσάρων νοικλεσμόϊν ποῦ εἰναι ὑπεραρκετοί,

3} Η τριτοταγῆς δομή rou DNA

Ἡ διπλὴ ἐλίκαι τοῦ DNA ἱπτορεῖ νὰ oxnpotice: omeipec (DNA supercolls) ἀποκτώντας ἕνα
τρισδισιοο σχήμα (ορίξετοι ic supercoiling). Τὴ διαμόρφιωσῃ αὐτή τὴν σατοκτά τὸ ONA yo
νὰ αντατεξέλθει! στὴν υϑηλή τάσῃι που Gruoupyeltai (superhelical tension). Graw avotyel
{ξετυλίγψεται! ἢ ὁπλή ἐλίκα {γα Τὴν ἀμηγραφη ἡ μεταψραψή τῆς, Η «ὐπερσπείβωσην αὐτῇ
᾿ἰϑεμκῇ ὑπερστπείρωσῃν ἀποκαθιστᾷ τὴν ἀκανονίκῆν ἕλικα (κῶν 10 βάσεων ἀνὰ στροφή) στὴν
υὑτέόλοήτη ἀλυσίδα rou DNA ἐΣχήμα 4). Σὲ βακτήρια, το ἐνζαμο ΙΗ. γυράσῃ προκαλεῖ ἐκ
τοῖν προτέρων, μια. υπτεροτεείρωσῃ (αρνηπκῆ υπερσπείρωση) ἔτσι ὥστε νὰ διατηρεῖται τὸ
ὈΝᾺ τοὺς σὲ συνεχή Ton,
Κατά αὐτόν τον τρόπο διευκολύνεται τὸ ἄναιμα μος
: δας τ
περιοχής τῆς ἕλικας γικεσί προπμᾶται ἐνεῤγεισκό ἀφοῦ COCOONS
OOOO
οὔηγεί σὲ ἐκτόνωσῃη καὶ ἀφαίρεση τῆς ξετάλινμα μεὶς στροφῆς
υὑπερσπερδης (kal toe ἀντίστοιχης dens} oto τῆς Shaan
uépio tou DNA, O1 avnBaxrnpiKxég eviboag me - yo
ὁμᾶδας τῆς κινολόνης ἄρουν στὸ βακτηριακὸ ἐνζυμο Roe
eo ee Soom
ὈΝὰ γυρόσῃ κι ἔτσι ἐμττοδίζουν τὴν ἀντ ροφή. Καὶ ᾿ “
σλημῶτι ἰσμῶξ μές ὀητείρζος
μεταγραφή τοῦ γενετικού κώδικα τοῦ βακτηρίου.
extiia 4. Β᾽ ὑπερέλικοειδῆς τάσῃ στὸ ONA
προκάλει Τὴν οὐεῤαυστίείρσή τοῦ.
OAPMAKA NOY APOYN ETO ONA

Μπορούμε γενικὰ νὰ κατατάξουμε. αὐτὰ τὰ φάρμακα σε τρεῖς ὁμάδες; 1) Kurrapoorankéc

εἐνγώσεις ἐνδοιταρεμβολής (intercalating cytostatic δοϑιίθὶ 2} Ἀλκυλιωτικὲς ενώσεις καὶ 8)
Ενώσεις ποι! «κόβουνα τὴν ἀλυσίδα

1) Ἐγώσεις εὐδοπαρεμβολής

Οἱ εἐψώσεις. ἐνδοπαρεμβολής εἶναι! ἱκανές νὰ παρεμβληθούν μεταξύ των στρωμάτων τῶν

ζευγῶν βάσεων τῶν νουκλεῖκῶν οξέων διοταράσσοντας τὸ σχήμα τῆς δητλής ἔλμκας, Αὐτή ἢ
διαταραχή ἐμποδίζει τὴν ἀνηψραφή καὶ μεταψραφή ὅπως γιὰ παρόδειγμα τὸ αντιβακτήριακό
προφλαβίνη (Σχήμα 5}.
Τὰ φάρμακα ποῦ ὥρουν κοτά αὐτόν tov Todo πρέπει νὰ εἶναι erriveda, Gnd. trperrer vo eivor
ἀρωματικὰ ἡ ετεροταριυμαπκά, ὥστε νὰ μποροῦν νὰ παρεμβληθούν μεταξὸ των ζευγών
βάσεων. Ἄλλα φάρμακα προτιμοῦν νὰ εἰσχιωρήσουν στὴν ἐλίκα ατίό τῇ μεγάλη αὔλακα ἐνώ
ἄλλα ἀπό τῇ μικρή, Πολλά ἀντιβιοτικᾷ καὶ ἀντικαρκνκά ὁπὼς η΄ ἀκτνομυκνη Ὁ. καὶ ἢ
αδριαμυκίη ὅρουν παρεμβολλόμενα στὸ ΝΑ,

[90
Mop Dappuxokeyia δημεύσεις - Ayyedanje Koupoowiny) ~— Ἐπιρίθανο

Pipep bel vr:

᾿ Προφλαβίνῆὁ

Ϊ ἧς Ἂς “Ss ρϊᾳγοιυατιλην
i ot ieee ENAQTIAPEMBOAH
ash noon ati THE Reidohety rau ining ne Gees “
τ τ το ττ νυν

ξχήμα 5. ἀράσῃ τῶν ἐνώσεων ἐνδοπαρεμβολής

H ἀκτινομυκίνη 0 mepiéye: 600 κυκλικᾷ πεντατιεπτίδιο ἀλλά πῖο σημᾶντικό εἶναι! τὸ ἐτηπτε
τρικυκλικό ἐτερσαροματπκό σύστημα ποῦ περιέχει καὶ τὸ ὁποία μπορεῖ ΚΟῚ εἰσρεῖ στῇ
διηλή ἐλίκα, :
Ce Rey BML:
ae tts,
aiverat νὰ πρότιμά. δ Canis
phages ee

E.
αλληλετηιδμάσεις μὲ τὸ
ζεῦγος γουσννηςκυτοσνη
ἐνῷ συγκρατείτοῃ στη θέση
τῆς ws δεσμούς Η μεταξύ
βάσεων τοῦ DNA kal Tuy
κυκλικῶν ΠΈΜΤΟΤΕΕΤΤΙΙΩΝ
ποὺ qorrogerauvrat
ξξιστερικά τῆς ἐλικας,
ἀκηρσμυκίες ἐδ : PRR nny

ἐχήμα 8. ἀνηβιοτικα ποῦ ὅρουν μὲ ἐνδοπαρεμβολὴ στὸ DNA,

Η αδριαμυκίνη (ἡ δοξορσυβικίνην dyer éva τετρακυκλικό σύστημα μὲ τρεῖς εππτεδους

δακτυλίους ποὺ χωροῦν στὴ διπλή ἕλικα, ΓΙλησιάζει καὶ εἰσχωρβεῖ στὸ ΟΙΝᾺ αὐτό τῇ μεγάλη
αὔλακα τῆς διπλῆς ἐλικας ἐνῷ ἢ αμινομόδα τῆς ποὺ εἰναι συνδεδεμένη στὸ τμήμα τοῦ
σακχάρου εἶναι σημανηκή ὅτὴ διατήρησῃ τοῦ ἀγπβιοτικού στῇ θέση τυ ἀψοῦ Ἰονιζόμενη
σχηματίζει ᾿ονκῷ δεσμὸ μὲ τίς ἀρνητικὰ φορτισμένες φιυσφορικές ομάδες τοῦ σκελετού τοῦ
DONA, την τοξικότητα τῆς αδριαμυκίνης τηβανῶς ἐπίσῃς συμβάλλει καὶ Ὁ σχηματισμός αὐτό.
αὐτὴν τοξικῶν ἐνδιαμέσων οξυγόνου ὄτπῶς 86 δοῦμε στὸ Κειράλριοι ὙΖ,
To ὄραστικό ἀνθελονοσιακό χλροκίνη (που ἀνατιτύχθηκε αὐτὸ τὴν κινίνη: προσβάλει τὸ
πλασμώδιο τῆς ελονοσίας ἐμποδίζοντας τῇ μεταγραφψή τοῦ DNA. Ἡ ἐπήτεδη Sop) tou poglou
καὶ πάλρπαρεμβάλλεται στο ΘΝΆ,
Τέλος, παράψωγα ἀρινοσκριδίνης ὅπως ἡ προφλαβίνη ποὺ προαναφέραμε, πῸ ἄρσυν ὡς
τοτηκά ἀνηβακτηριακά, τονίζοντοι! πλήριως σε ΡΗ 7 καὶ αὐλληλετηδροῦν μὲ τὸ DNA drug 4
αδρικιμυκίνη; τὸ ἐπίπεδο τρικυκλικὸ σύστημα παρεμβάλλεται μεταξύ τῶν βάσεων τοῦ ὈΝᾺ
αλληλεπιδρώντας μὲ δυνάμεις van οδγ λέββιβ. ἰξχήμα 5). ἐνώ τὰ κατιόντα, ἀμμωνίου
σχηματίζουν ιονικούς δεσμούς μὲ τις ἀρνητικά φορπσμένες φωσφορικές opddeg tou
oxeAsTod Tou DNA.
 Mops Guppacnloyia Conmerase - doyslucic Konsowvdan) ~ Kep@laga $

HO ας
3 fp pest ς eS
oo
ee Ν

ιν Se ΠΝ ON a
Εν
ἤπθαρο ο Se Hearth
ὡχήμα Τ. Ανθελονοσιακα φάρμακα ἐνδοτταρεμβολής καῖ πρροφλαβίμη.

2) AAKuAIWTINGg pico

Οεαλκυλιωπκὲς ἐνίώσεις ἔνα! ἰσχυρά ἡλεκτρονιόφιλες ἐνώσεις ποὺ αἀντιδροῦν μὲ πυσηνόφιλα

σκχηματίζοντας ἰσχυρούς, ὁμοιοπολικούς δεσμούς, Ὑττάρχουν ἀρκετές. πυρηνόφιλες ομάδες
oro DONA καὶ εἰδικά τὸ ἄξωτο στὴ θέσῃ ἢ τῆς γουανίνης. Ενώσεις μὲ δύο αλκυλμωτικὲς ομάδες
μποροῦν νὰ αὐτιδράσουν μὲ μὲ γουανίνη σε κάθε μιοὶ ἀλυσίδα. καὶ νὰ τὶς συνδέσουν
ἐγκάρσιο (ογοββοκ) ὥστε, νὰ μὴ μποροῦν νὰ ξετυλιχθοῦν γε νὰ αἀντπγραφοῦν ἡ νὰ
μεταγραφοῦν,;

Ἔ ἔϊππε. ξολρανέεε.
Ἦν

τἢ τ
e
᾿® τῷ ἑ
ὲ sc Ὁ
ΠΣ SPR arr A

ἧςΟΝ

A cso
Minpoaitouten iy ndipdlivinnk

SELLE
a2
RAE return =
Pa UCUA

PEEPS

Eyota σουξο εμέ

PRP

by

ἔχήμα 8. Ἀλκυλίώση τοῦ ΟΝᾺ αὐτό τὴν μουστάρδα αζιῶτου μεχλιωραίθο

νη,

Εναλλάκτικά, τὸ φάρμακο μπορεί νὰ συνδέσει δα σμάζες γαυοηδίνης στὴν άπ αλυσίδα ἐτοι

στε τὸ φάρμακονα συνδέετανλ σαν αεξόψκεμαν στὸ πλόι! τῆς ἐλικος τοῦ ΝΑ,
emiong εἶναι δυνατή ἢ λανθασμένη κιωδικοποίησηῃ ἐξαιτίας τῆς ἀλκυλίωσης τῶν
γουσνιδομάδιν, Η γουσνίνη συνήθως βρίσκεται στὴν κετονικῆ ταυτομερή μορφή τῆς καὶ
δημιουῤγεῖ ζεῦγος μὲ τὴν κυτοσίνη, Ὅταν ὅμως αλκυλμύνεται, προτμά τὴν ἐνολικῆ ταυτομερή
μορφή ποὺ δημιουργεῖ ζεῦγος με τὴν θυμίνη. Αὐτοῦ τοῦ εἴδους λανθασμένη κδικοποίησή
τελικά GOnyel σὲ ἀλλαγή τῆς αλληλουχίας τῶν ἀμινοξέων τῶν ττριτεϊνῶν καὶ ἐν συνεχεία
odnyel ve διαταραχή τῆς δομής καὶ τῆς λειτουργίας τοῦς.
ὃν. αλκυλκατικὲς ἐγώσεις Sey elven πολύ εἐκλεκτικὲς στὴ ὅράση τοὺς ἀφοῦ εἶναι πολύ
ὅραστικες καὶ ἀντιδροῦν μὲ κάθε καλᾶ πυρηνόφιλο, Αλκολιῶνουν ἐτοὶ καὶ τρωτεῖνες καὶ ἄλλα
Ἀποριακὴ Θαρμακολογία {ξηγμοιοῦσρις οὐγρελικῆς Κουρουνόκη! ~ Ropdluno 8

μακρομόρια εκτός ἀπὸ to DNA, MlopéAa αὐτά τὰ αλκυλκυτκά φάρμακα. εἶναι χρήσιμα στὴ
θεραπεία τοῦ καρκίνου ἐπειδή τὰ καρκαικά κύπαρα πολλαπλασιάζονται ταχύτερα, απτό τὰ
φυσιοβλογικό κι ἔτοι ἢ διαταραχή τῆς λεπουργίας τοῦ ὈΝΑ θα ἔχει πιο δραστικες ετηπτώσεις
στα κὐτταβα αὐτά (τό ὅτε στὰ φυσισλοψηκά,
H μουστάρσδα ἀζώτου μεχλιυραιβαμθη ἦτὰν τὸ πρῶτο αλκυλιυτικό μέσο που
χρησιμοποιήθηκε (1942), To drope row αζώτου εἰναι κανό γα ἐκτοτίσει ἐνδομοριακά ἕνα ν
yAwpiou σχημοτίζοντας τὸ αχυρά. ἡλεκτονιόφιλο, τόν τοῦ αξιριδρήου, Era prropel va
προκύψει ἀλκυλίωδῃ τοῦ ὈΝΑ, καὶ μὲ ἐπανάληψη τῆς. διαδικασίας, σύνδεσῃ μεταξύ τῶν
ἀλυσίδων ἰΣχήμα 8).
fia νὰ μειθεῖ ἡ ἀλκυλίωση τὸν γίνεται ἀδιακρίτως, ὅπως ἀναφέρθηκε πριωτύτερα,
μποροῦμε νὰ μειώσουμε τὴν ὅραστικότητα τοῦ αὐἠκυλκοτικοῦ τταράγοντα,
Thy. av aval για μεθυλομάδαᾳ BdAouUE Evaw aowyonKd Gowriio 4
ἰσΣχήμα 91) ἀὐτὸς θα ἀτραβήξει» τὸ ἐλεύθερο ζεῦγος ΠΛΕΚΤΩΌΝΙΟΝ jim: po :
Tou Now onelo bev δα εἰναι πλέον τόσα διαθέσῃιο για νὰ ἘΚΤΟΤΗΕΙ ‘ fo Ae
τὸ τὸν τοῦ χλωρίου, Ἔτοι τὸ εὐδιάμεσο τὸν adiptiviou oynpatigerar ὰ νος ἘΣ
διψότερο εὐκολα καὶ μόνο ἰσχυρᾷ πορηνόφιλα ὁίτως ἢ γουσνίνη θὰ Ὃς
avngpdcouv μαζί Τοῦ,
Σχῆμα 8. Μέθοδος μείωσης τῆς
ὅρθσῃς τοῦ αἀλκυλιωτικού μέσου,

δι ἀλλη προσέγγιση ποῦ ἔχει χρησιμοποιήθεὶ για νὰ κατευθύνει αὐτές τὶς ἀλκυλιώτηκές
ουσίες εἰδηκά στὸ ὈΝΑ εν ἢ σύνδεσῃ τοῦ μορίου τοὺς μὲ ἐνὰ δομηρό στοιχείο νουκλεῖίκοῦ
ὀξέος, Γᾳ παράδειγμα ἡ μουστάρδα τῆς ουρακίλης [Σχῆμα 10) ποὺ περιέχει μια βάση
νουκλεϊκοῦ οξέος ἐχεὶ χρησιμοτποιηθεῖ ἐπτυχώς στὴ θεραπεία, τῆς χρόψιας λεμφομοτικής
λευχαιμίας κι ἐχεὶ κάποια ἐκλεκτικότητα γιὰ καρέρηκά κύτταρα ἐνανν φυσισλοψικο,
Kr curd. erred τὰ καρκινικὰ κύταρα διαιροῦνται ταχύτερα ΤΩΝ εἰ
φυσιολογικῶν ἐχοὺν ταχύτερη σύνθεσῃ νουκλείκον. σξέων καὶ f
εἐπομένως ἔχουν μεγαλύτερη ἀνάψκη για: δομικά συστατικ ΤΩΝ
νουκλεϊκων ὀξέων, ἘΤΟΙ τὰ Καρκινκά κὐτταρα προσλαμβάνουν
τὴν πιλριονότητα τῶῦ κυτταροτοξικοῦ πιράγοντα Ἰοὺ μιμεῖται ἐνα gy ὯΙ
δομικό συσταηκό. ᾿
Zyque 10. ΕΓ μουστάρδα συροκίλῃς,

‘Eva πολύ χρήσιμα σνπκαρκικό εἶναι καὶ ἡ σιστιλαγίνη (ξχήμα Τ, Η ασνακάλυμῃή τῆς ἦτον
γυχαία αὐτό μια ἐρευνᾷ για τῆν ετήδραση πηλεκτρικοῦ ρεύματος στὴν ἀνάτπυξη βακτηρίων,
κατά τῇ διάρκεια αὐτῶν τῶν πειραμάτων πιαροτηρήθηκε ὅηῃ! ἡ διαίρεσῃ τοῦ βακτηριακού
ὐκοττάρου ἀναστέλλονταν, Περοαχπέρω ἔρευνα οὔήγησει στὴν ἀνακάλυψῃη om οὐδ προϊὸν
ηλεκτρόλυσης ἀπὸ τὸ ἡλεκτρόδιο λέευκόχρυσουι ἦτον ὠτεύθυνο για τὴν οναστολή αὐτή, Αὐτό
τὸ προῖόν ταυτοποιήδηκε. ὡς οἰδεδιαμμώνιο διχλιωροτλατίνη {Π} καὶ εἶναι γνωστά ὡς
orartAativey.
Gh NH
a PY NH Eyfua it. H overactive,
 δευριακὴ Deppenehoayia (Oygeiaovns ~dnedunic Monaoovden) ~ Repidenn 8

H cioTrAaTivA GuvGteTar Ioyupd pe To DNA os tepioyéc TAodmEC of ψουσννη μὲ τέτοια

τρόπο ὥστε νὰ συνδέεται πολλαπλῶς εὐτός μας αἀλθσίδοιςς {κὶ ὁχὶ μεταξύ αλυσίδιωων). Αὐτὸ
ἔχει ὡς αποτέλεσμα τὸ ξετύλνρα τῆς ἐλικας Tou ONA Καὶ παρεμπόδισῃ τῆς μεταγραφής,
H piropunivy ὦ εἶναι ἔνα ἀντικαρκληκό ποῦ μετατρέτετοι ἐντός Ἰὸῦ οματος σὲ ἀλκυλιώτικό
(Σχήμα 12}. Η μετατροτοῇ αὐτῇ ἀρχίζει μὲ μὲ ἐνζυμικά καταλθόμενή ἀναγωνή τῆς κινόνης σὲ
UGPOKIVOW], GTTOBOAR μεθονόλης καὶ ἄνοιγμα τοῦ τριμελούς δακτυλίου τῆς ἀζιριδίνης για τῇ
δημιουργία Tou αλκυλκυτικοῦ παράγοντα; Tim συνέχεια uTrdAoma γουσνδιης σὲ
διαφορετικὲς αλυσίῶες τοῦ ΝΑ, αλκυλιώνονται! οὐηψώντας σὲ αναστολῆ τῆς ἀνηνραφῆς τοῦ
DNA. Ke κυτταρικής διοίρεσης,

πρηοξορθηθεν
ΕΝ at

Ἷ
0ow τὰ
ἀρ ΘΕ Αλκολναηδικά pilae-

τ}

Hoban,

Eyndpoe auvdeBopéve DMA

Σχήμα 12. Σύνδεση μεταξὰ αὐἀμσίδιων αττὸ τὴν μιτομυκίνη ὦ.

3) Sdppaxa rou Spouy «ndéfovrace my aduciéa

Ὁ: μηλεομυκίνῃ cival gia μεγάλη γλυκοτρτενη ποῦ μπόρεί καὶ ἀκόβεων τις AUCs Tou
DNA. στῇ συνέχεια ἐμττοδίζει τὸ ἐνζυμο ἀιψάσηῃ τοῦ ὈΝᾺ νὰ ἐτηδιορθεῦσει τῇ ζημιά,

Φαίνεται on ὄὅρᾳ αποστηῦντας

ἄτομα Η amd to DNA, vu οἱ ρίζες
Tou προκύπτουν oviidootyv μὲ
σξυψῶνο ἀχημανζοντας
υπεροξυλικον. στοιχεία: τὰ ποῖα
κατακερματίξοντοαι. ΤῸ φάρμακα
αὐτὸ ζρησιμοτοιεῖτοι σὲ ορισμένους
τύπους καρκίνου τοῦ δέρματος,

Mtoheomuein A, axfiua 8, Εἰ μπλεσμυκίνη,.

Markengicey B, δ. Sea
Mapunn) Depponosoyla: (Cypenbery ~ dye locig Kengnaniig) ~ Κεφήλανο ὦ

PIBONOYKAEIKA OSEA (RNA)

Η πρωτοταγής δομή τοῦ ΗΝᾺΑ εἶναι ἢ ἰδία μὲ αὐτή, τοῦ DNA μὲ τῇ διαφορά ὅτι αντί για
δεοξυριβόζῃ ἔχει ὡς συστατικό τὸ σάκχαρο ριβόξζη καὶ αἴ για θυμίνη ὡς μιὰ πτὰ τις βάσεις,
ἔχει τὴν ουρϑκίλη, Γευεὰ τὸ RNA Sev orroteAel Ori) Geo ἀλλ ἐχεὶ ὁρισμένες πτερισκές μὲ
ελικοειδή δευτεροταγή δομὴ λόγω σχημοτισμοῦ ζευγῶν μεταξύ των βάσεων ἐντός ττεριοχῶν
τῆς ἴδιας αλυσίδας,

Σχήμα 14. Η ριβόξζῃ καὶ ἡ σμρακίλῃ,

Η τρποταγής δομή τοῦ ἈΝᾺ ἐχεὶ μεγαλύτερη ποιπιλομορφία ἀφοῦ τὸ RNA Sev exe
ὁμοιόμορφη δευτεροταγή δομή, Ἔχουν ταυτοποιηθεῖ ἀρκετοί τττοι μορίων ΠΕΝΑ͂; ΟἹ Τρεῖς ΤῸ
γνώστοί εἶναι. τὸ ἀγγελίοφόρα ΕΝΑ {ΠΕ ΝᾺ αὐτό τὸ messenger RNA), To weTapopikG RNA
(tRNA arré to fransfer RNA) karo pBoowpnKd RNA (rRNA ard to ribosomal RNA). Ἄλλοι
τόποι RNA περιλαμβάνουν Ta pibéCuue (ribezymes), 1 amrrapepr) (aplamers) cat ro siRNA
(short interfering RNA}
To ayyeAiogdpo RNA (mRNA) cival urredOuve για τῇ μεταφορά τοῦ μηνύματος, ατὴό Τὴν
ψενεηκή τράπεζα τοῦ ὈΝᾺ στὸ σῃμεία τῆς πρωτεϊνικής «Ἰπταραγωγῆς» για μια συγκεκριμένῃ
πρωτεϊμη, : : ee “ ae
ἢ μεταγραφή αὐτή απὸ τὸ
ὈΝᾺ γίμεται μὲ ξετύλιγμα ενός
τμήμοτός τοῦ πὸ ἐκτίθεται ὡς

|
Sec ee
ἐκμαψείσ πάνω oTo σποία
κῆήζετο τὸ πεν. Ἀφοῦ HR

a
ολοκληρώθεί τὸ mRNA
πηγαίνει. καὶ Boloxe: To rRNA
eva 79 DNA ἀνασχηματίζει τῇ
"Sc nshipgoer mg eh Ens GNA,
διπλή ἐλικᾶ, uve yoomiiga

Eyiuols, Zynuanoués tou mRNA,

To piPocuwkd RNA (FRNA) τοῦ μπορεῖ να θεωρηθεί ὃ τόπος παραγωγήῆς τῆς τρτεμκής
σύνθεσης αποτελείται αττὸ δύο υπομονάδες γνωστές ὡς δ05 καὶ 305, Συνδέξεται μὲ τὸ ἕνα
ἄκρο τοῦ ΠΕΝᾺ καὶ προχωρά κατά μήκος τοι διαβόζοντας τὸν κώδικα καὶ χηζοντας μὲ ἐνὰ-
ἔνα ἀμινοξύ τὴν τερυὐτείνηι
Te ἸΞΝΑ εἶνοι ἡ μονάδα προσαρμογής που συνδέξει ἔνα τρητλό κωδικόνιο Tau MRNA pe eva
συγκεκριμένο ἀμινοξύ, Ὑπάρχει ἔνα Giapopenné tRNA ya κάθε ἀμινοξό, Τὰ IRMA ἐχοὺν
σχήμα τριφυλλιοί καὶ ἔχουν δύο περιοχὲς πρόσδεσης, μία για τὸ συγκεκριμένο σμινοξύ ποῦ
αυνδέεται ομοιοιτολικά μὲ τὰ τελικό τμήμα ποὺ αποτελείται αὐτό αἀδενοσίνηῃ Koi μια ποὺ
ἀποτελεῖται από τρεῖς βάσεις νουκλεϊκιῶν οξέων (τὸ ἀνηκωδικόνιο! ἡ ὁποία προσορμόζεται
στὴν ἀντίστοιχη συμτιληριυματική τρητλέτα τοῦ μορίου τοῦ τ ἰα (Σχήμα 16᾽ καὶ 17}.
Καθὼς τὸ ΝᾺ προκωρά κατά μήκος τοῦ ΝΑ αποκαλύτπει τὶς τρηγλέτες τοῦ Κωδικώνιου
τοῦ ΝΑ. Σὲ κάδε τριπλέτα συνδέεται ἐνα ένα τὸ μόρια (RNA μὲ συμπληρωμαηκή
τρυτλέτα καὶ φέρνει τὸ συγκεκριμένο ἀμινοξό ποὺ κιωδικόίποιεῖται αὐτὸ τὴν Τριτρλῖτα,
 Mopand Gapponcheyia (layecwsrg - a ii Roupauvaay — Kegan 9

Pape
ners i μα:

ὡς meee eek Dey seg

e Pe TE oda
4 A Pee Dvsumeaue
Bo BTU: eed cee Medokesnunvecas! ΐ

Σχήμα 16, L-RNA odaviine ond Capes.

ye
ao
τὴν σδῥβειτῃ me : ἀὐοπτυσαθμενη
i
πρωγέψῃ | ny

Σχήμα 17.0
pOAGS Tow Mme, fe,
HERA. -
reas ails car bRNA oth
διαδικασία, τῆς
: πρετείνικής
boaveeripedtieun Anowmpion Tal κεν (RNA Αϑδη τα ΝΑΙ ΒΡ ΤΗΝ σύνθεσῃς,.
Tate θὲ ταϊβέρα γον ἘΕΡΕΙ ΙΗ ΘΠ ἀθ ΤΗΝΕς ἰῶτα
apne uropRa eRe): eo den GL aoe.

H venndmr ckvoida τοῦ παράγεται συνδέεται σὲ αὐτό τὰ aunwvodd (ξχήμα 18) καὶ ἢ
διαδικασία συνεχίζεται ἕως ὅτου ὅλη ἢ αλυσίδα. ἔχε! "διαβαστεῖ" καὶ ἡ νέα πρωτείνη
ΟἸτελευθερθεξι τό Τα ἌΜΑ ποῦ Hope! vo Cavapyiogs trad Τὴν διαδικασία τὴς μετάφρασης,
Samra Bae eae fe

_) Merapopatng
SOMO TTTUCOO BENT

ners σλυσίδας

oto ἐπόμενο σμινοξώ

i
Sdivieg
eed

bits
Σχήμα 18, μηκανιομὸς τῆς μεταφορᾶς τῆς τρετεη δικῆς ολυσίδας are ἰδερχόμενο uote
dpyana trou Spouy oro RNA

MosAd avnpiomea Opeuv δὲ μόρια rou ΝΑ παρεμβαίνοντας στὴν. μεταγραψή καὶ

μετάφραση, Ἀλλὰ ανηβιοτικὰ ὥρουν ἐτηὶ ἐνζύμων ὅποις τῆς ΗΛΙΑ͂ πολυμεράσης ἐμποδίζονταις

ἰδῇ
Mopune] Poppexodeyin Digdicaric - devekacig Koupomany) ~ Kopi 8

τὴν σύνθεση τοῦ RNA (7%. ριφαμυκίνες), ἀλλὰ ἐπί ἐνζύμων ὁττως τῆς συνθετάσης Tor
ἰισολεύκν ΝΆ ποῦ εἶναι ὑπεύθονο γα τῇ σύνδεσῃ τοῦ συγκεκριμένου αἀμινοξέος OTe TRNA
rou (my. μουτηροκίνη ἡ Bactroban), ἐνῷ ἄλλα. ἐμποδίζουν τὴν πρωτεϊνοσύνθεσι
συνδεόμενα ue my 30 A 50S uropovdia τῶν ριβοσωμάτων {τιχ, τετράκυκλίνες,
χλιραμφαρηκόλη, μακρολιξια),
Mice ord mie vkeo προσεγγίθεις εἰναι! ἢ δυνατότητα κρήσης σἀινονουκλεστιδίων ΨΟ τὴν
παρεμπόδισῃ rou κωδικαποιημένοι! μηνύματος. τοῦ πνᾶ Η προσέγγισῃ αὐτῇ μὲ
ἐνδιαφέρουσες υνοτότητες στό μέλλον elvan ywuoTh we antisense Geparreia,
Εφόσον γνωρίζουμε τὴν πρωτοταγή δομὴ ἐνὸς μορίου ΡΝᾺ μποροῦμε να συνθέσουμε ἄνα
ολιγονουκλεογίδιο μὲ βάσεις συμπληρωματπκὲς μιὰς συγκεκριμένης περιοχῆς Tou ΡΝ ἃ, Τὸ
ασυμπληρωματηκό αὐτό σλιγονουκλεοτίδια, ονομάζετοη, «antisense oAryovoumAcoTiOw ()
ὁρολογία sense-antisense δηλ: ἀνοηματική αντνοηματικήν προκύπτει ὡς εξής κανονικᾶ
μόνο μία! από τς δύσ αλυσίδες τοῦ ὨΝΆ: ΧρηΘΉΜΟΊΤΟΙΣΙΤΟΙ (ως expayelo) για τῆν μεταγροφή
moog mRNA, AuTi ἢ ολυσίδα tou DNA ἀνομάζεται aAuoido-antisense Kor amo ΟΌΤῊΝ
προκύτίτει τὸ sense-mANA, cuuTARpuaTIKG GAuciGa TOU oTrolou ovopdgeror antisense),
Ovoy avauiyési pe to mRNA to antisense ocdryovouxicond Oa avayvepicog: τῇ
συμπληρωματική περιοχή τοῦ, Ga cuvdebe! Graycoou Seopwy vdpoyovou ong avilotones
βάσεις καὶ θα. σχημαήσει μιὰ δομὴ διπλῆς ἑλικας σε αὐτὴν τὴν περιοχή, ἱκατ αὐτὸν τὸν
τρόπο ὅμως εἐμτιοδίζουται τὰ ἐνζώμα ποὺ εἐμπλέκονται! στῇ μετάφρασῃ καὶ επομένως
ἐμποδίζετου ἡ πριωτεϊψικῇ σύνθεσῃ (Σνήμα 18}.
ΓΙλεονεκτήματα. αυτής της προσέγγισης εἶναι: ὅτι ΤῈ μπορεῖ νὰ ἔχει μεγάλη ἐκλςκτικότητα.
Στατιστικά, ἕνα ολιγονουκλεοτίδίο μὲ ΤΥ νουκλεοτίδιοι εἰναι εἰδικό για ἕνα μοναδικά μόριο
mRNA καὶ ἐπομένως μπορεῖ νὰ ἀναστείλει! μιὰ μοναδική προωτείνη καὶ 2) ἀφοῦ ἑνα μόριο
ΡΝ ΝΑ μπορεῖ νὰ ὁδηγήσει σὲ σύνθεσῃ πολλῶν μορίων τῆς ἔϑιας πρωτείνης, ἢ αναστολή ταῦ
mRNA elvon TOA mo arroreAcouariai ard τὴν αἀναστολή τῆς προκύπτουσος Trpwreivng. Kar
ta δύο πλεονεκτήματα, αὐτὰ ἔχουν ὡς «πτοτέλεσμα ότερες παρενέρψγειες σὲ σχέση, τὴν
κλασοική σναστολή ΤΟ ΤΕΪΤΟΝ,
f
2 cAwewouKszoniiia
\ “sentizense” sag
3 hMerewoue ς wa € Merapncen -
Ἢ = ¢ a ὠ 7» rpawsely
; } ἡ : | ,
*

ζ ἔχήμα 19, Θεροπεια

ELS, oH A /"ardigenie! i : ον
Γ cantisenseiw: :

ΓΙαρόλα αὐτό, οἱ δυσκολίες πτοῦ ἀντιμετωτήζει αὐτῇ η προσέγγισῃ εἰναι ΤῊ Τὸ σχέδια μό Τῶν
ολινονουκλεογδίων (δηλ, κατάλληλη ἐπιλογή αλληλουχίας βάσειων) ὅπου πρέττε! νὰ Ληφθεὶ
πόψῃ ἐκτός απὸ τὴν Ἰπρωτοταγή δομή, ἡ δευτεροταγής καὶ ἡ- Τριτοταγής δομή τοῦ ΒΝ
ἐτοῖν ὥστε νὰ ἐπιλεχθεί ἕνα τμήμα τοῦ μαρίσυ ποῦ εἶναι! κεκτεθειμένον Καὶ ὀχ! κρυμμένο ΚΑῚ
ἐπομένως μὴ προσβάσιμα καὶ 2) στὴν φαρμακοκνητικῆ τῶν νουκλεοπδίων, ὅττως
προβλήματα σταθερότητας καθὼς καὶ ἀυνατότητάς τοὺς νὰ εἰσέρχονται στὸ κύτταρο,
Πάντως τὰ δηέϊςθηβθ οὐνψονουκλεξοτίδια υτόσχονται δυνοχότητες θεραπείας καρκίνων καὶ τῶν
ὡς ἀντικαρκρηκά καὶ ἀνηηκά ye Aryorepeg παρενέργειες τῶν συγχρόνων ψαρμάκων, Τὸ
‘odito antisense ολμονουκλεοτίδιο, ἐγκρίθηκε γιὰ κλῆηκὲς δοκιμασίες To 1992 γιὰ τῇ
Βεροτεία κονδυλιμάτων αττῷ τὸν εὖ papilloma.

rae
 Mopraxy @uppaxeioyia Quunmianc - lyvelicig Kanponvinn) ~ Rueda 8

Φάρμακα τρὸῦ σχετίζονται με νουκλεῖκά off καὶ δομικά τοὺς συστατικά

Ὅπως εἰδαμε τὰ πήίβθηθθ αὐϊγονουκλξοτίδια. καὶ ἢ μουστάρδα τῆς συρακίλης αποτελούν

παραδείγματα φαρμάκων Ἰτοῦ σχετίζονται δομικά μὲ νουκλεῖκά σξέα,
Mia ἄλλῃ σημαντική κοτηφορία. φαρμάκων εἶναι τὰ ποικίλα avried ἡ Boye τῶν ποίων
μοιάζει μὲ νουκλεοσίδια, Τὰ περισσότερα ἐνεργοτοιοῦνται μετά ἀπὸ φωσφορυλξωυσῃ, απὸ
κυτταρικα ἐνζυμαι, τρρὸς τὸ ὄραστικό νουκλξεογίδιο,

AIDS, εἰναι. ἕνα. ανάλογα Βυμιδίνηις. ποὺ φιισφορυλκώνετοι, για. νὰ oyqueniog: τὸ

τριφωσφατίδιο. καὶ στή συνέχεια αναστέλλει to ἐνζυμο avdorpagn yeraypagden (reverse
transcriptase) τοῦ. τοῦ Trou arrarreirer για Τῇ σὐύνθεσὴ τοῦ γενετικοῦ υλικού τοῦ (ΝΑ, αφού
πρόκειται Yk PETHOIG) Ko! GAAWY oToiyeluy Tou 100, ErmrAcov, ὅταν τὸ τριρωσφατίδιο
cuvdeGei oTyy cAvoléa tou DNA Trou cuvriGera, aun orapard va emexteiverar pod ἀντί για
υδροξυλομάδα στὸ σἀκχαρβρότου ἔχει υποκαταστάτη αζιδίσυ,
a oe
Ϊ
ως ona
Woy a

oe ag?
: ; i
ee τς ΒΕ ΚΝ ὉΠ Ὁ

Ἐῶ Ἰ
ϑ
eens δ ἀμσοτολεος extigeny
: Σχήμα 20. To AZT.
. ριήδιευνοι ἀὐοράν τὴν
τ Ξ pe Rae i
Mi GAAGL avTiiKd @dppaKa Grwe 7 akumAoBipn
(Zovirax) Koa 9 φαμκικλοβίρη (Famvir) Syouv
ἀτελεῖς δακτυλίους σακχάρων ποῦ εὐθύνονται
yi Tov τερματισμό τῆς επέκτασης τῆς
αλυσίδας ΝΆ ποὺ συντίθεται. τως καὶ τὸ
AZT, ΚῸῚ τὰ ὄύθ αὐτά μόρια
φιωσφσρυλιώνοντοι εὐδοκυτταρικά oto “lp
BAAS
ὥρσστικό τριφωσφατίδια, Xoncporroiodvics
Asgeaction τρορκοκλοβήρη,
καὶ στῇ θεραπεα Aonnotewiy πὰ απλῷ
ἔρπητα καὶ ἐρηητα ζωστῆρα,
Σχῆμα 27. Αντκὰ φάρμακα,

ἘΦΑΡΜΟΓΕΣ THE MOPIAKHE BIOAOMAE KAL TEMETIKHE MMXANIKHE ΣΤῊΝ

IATPOO@APMAKEYTIKH

Οὐ σημαντικες πρόσδοι τῆς μοριακής βιολογίας καὶ γενετικής μηχανικής τὰ τελευταία χρόνια
εἶχαν σημαντικὰς συνέπειες στὴ φαρμοκολογία καὶ Τῇ φαρμακευτική χημεία, Ἡ δυνατότητα
τῆς κλωνοποίήσης συγκεκριμένων γονιδίων καὶ ἡ εἰὐσαγωγή τοὺς στο ΝΑ γρήγορα
αναπτοσσόμενων κυτράρων ἐδωσε τῇ δυνατότητα παραγωγής, αττῷ curd ta τραπτογτοιημένα
Κύτταρα, πρωτενών. ποὺ κωδικοποιούνται amd αὐτά τὰ γονίδια, Λόγῳ tou ταχύ
πολλαπλασιασμού αὐτῶν τῶν κυττάρων σημαντικὲς ποσότητες τῆς ἐτιθυμητής πιρωτείνης
μποόρσυν νὰ παροχθούν, Τὸ γεγονός αὐτὸ ἘἸΤΡΕΤΡΕΙ τὴν απομόνωσῃ, τὸν καθαρισμό κοὶ τὸ

14g
Mopiany Duppanoioyia Cimienc - Ageduatc Konsonvdxn)| ~ Reodiaw §

δοόμικό χαρακτηρισμό τοῦς; πράγμα δύσκολο πολοαιότερα, λόγω τῆς ὑπάαρζῆς μικρῶν μόνο
συγκοντρώσειον τοὺς σὲ φυσικὲς πτηψές,
Mepiméc epappoyég τῆς γενετικής μηχανικής την ἰατροφαρμακευτική ὄναφέβονται
παρακότος

ἃ Παραψωνή σημαντηοῶν ορμονῶν καὶ αὐξητικιῶλ τταραγόντων:

Ἔχουν εἰσαχθεῖ. σε γρήγορα, αναπτωυσσόμενους. μονοκύτταρους ὀργανισμοῦς. ψονίδια
σημανπκών. ἀρμονῶνμ καὶ αὐὔξητικῶν παραγόντων. ὁπῶς τῆς νοσυλίνης καὶ τοῦ αυξητικοῦ
παράψοντα tou ἀνθρώπου, Τὰ γεγονός αὐτὸ ἐτητρέτε! τὴν παραγωνή ikavoTrowyHKiv
ποσοτήτων αὐὐών τὴῶν πρωτεϊνῶν για τῇ. χορήγησή τοὺς σὲ ἀσθενεῖς μὲ τὴν ἀντίατοιχη
ἀνεπάρκεια,

. Ταυτοαιοίηση νέων πριωτεϊνκῶν στόχων φαρμάϊκορυς

Σήμερα, μὲ τεχνικὸς κλιωνοποίησῃς εἶναι. σχετκά. εὐκολῇ ἢ ἀπομόνωσῃ καὶ ταὐυτοτοίηση
σειρᾶς ὑποδοχέων, πρωτελχῶν μηνύμοτος καὶ ἐὐζύμων. Αὐτό ἐχει οὔηγήσει! σὲ ταυτοϊτοίηση
αὐξονόμενοι ἀριθμοῦ ισοενζύμων καὶ υποτύπων ὑποδοχέων trou προσφέρουν. νέϑυς
δυνητικούς στόχους φαρμάκων. Ἐπίσῃς ἢ χαρτογράφηση τοῦ γονιδιώματος τοι ἀνθρώπου
ἔχει οδηγήσει στὴν ἀνακάλυψῃ veiw Tpolteivuy, dyvworwy μέχρι τώρα, ποι. ἐπσῆς
πποροίλένα προσφέρουν νέσυς στόχους φαρμάκοηι,

4 ἐπελέτη τοῦ βοριακοῦ μηχονισμοῦ αλληλεπίδροσης μὲ προωγεῖνες. στόχουξι

Ἡ γενετικὴ μηχαμκῆ. ἐπιτρέπει! τὴν ἐλεγχόμενη μετάλλαξῃ Ἡριωτεϊνῶν ἔτσι ὥστε va
προκύπτουν πρίωτεῖνες μὲ ἀλλαγή. ἐνὸς μόνο συγκεκριμένου ἀμιοξέος τῇ φορά, Αὐτό
ἐτητρέπει στοὺς ἐρευνητές νὰ. ταυτοαποιήσουν ποιὰ ἀμινοξέα εἶναι! σημαντικά για τὴν
πρώσδεσηῃ στοῶν ὑποδοχέα, ἡ για τὴν ἐνζυμκή ὥράσῃ καὶ στὴν συνέχεια, τὴν καλύτερη
καταμόησῃ για τὸ τρῶς οἱ υπτοδοχείς καὶ τὰ ἔνζυμα λειαυργοῦύν σὲ μαριακό ἐτητεῶο,

« Geoorreia cupaniKwy youdiwy (gene therapy}:

ΠΗ θεραπεία cwpankiy youd yproierrcie il¢-(uera popeig wa va ἐκσάψουν ἕνα ὑγιές
γνονίδιο σὲ σωματικά κύτταρα τὰ σποία χοῦν ἐλαττωματικό τὸ συγκεκριμένο γονίδιο. Ὅταν ὃ
τὸς μολύνει τὸ κύτταρο, τὸ ὑγιές γονίδιο εἰσέρχετοι στὸ ὉΜᾺ τοὺ ξενιστή (δηλ, τοῦ σωματικοῦ
κυπάρου) όπου μεταγράφεται καὶ μεταφράζξεται, Αὐτή ἡ τέχνική ἐχέὶ ἐξαιρετικές Θερατευτικές
Suvardiyrec yia. KapKivouc: AIDS καὶ γενεηκές ἀνωμαλίες πὼς ἢ κυστική iMwon. NopoAd
cuid umdpyouv ορισμένα προβλήματα ποὺ πρέπει γα ξεπερασταῦν ὅτρως: ἢ ἐκλεκτική
στόχευση Tou ἰοῦ πρὸς τὰ ἐλατεωμαπκά κύτταρα, ὅ ἐλεγχόμενος τρόπος εἰσθῦου, τοῦ
yovwdiou oro DNA, ἡ ρύθμισῃ τῆς ἐκφράσης τοῦ γονιδίου ποὺ ἔχει υσωματωθεὶ στὸ ὨᾺ Καὶ
ἢ ἀποφυγή ανοσολογικῶν ανπδράσεων κατά τουμούςφορεα,"

1.40
 Mopuany Oappawoioyia (Lapeiace ~dipedinng Kongouvdenl ~ KRepihonn 9

KEOAAAIO 5

EMIAPAZH XHMIAON OMAAON ETH BIOAOPIKH APAZH

Ἡ δράσῃ τῶν βισλογικά δραστικῶν ἐνώσεων ἐπηρεάζετοι ἀπὸ τις καρακτηριστικές χημικές
ομόξες τοὺς, Οἱ σμάδες αὐτές ἐτπϑροῦν ὑπτὸ τὴν. κρητική μέχρι τῇ δυναμικὴ φύση τῆς
ὥράσης εγώσεων ou tg περιέκοῦλη, ἐπηρεάζοντας κατά πολλαπλδ' τρόπο το ὑτόλοιπο
μόρια. .
Ἐπίδρασῃ στῇ πολικότητα; οἐ χημικές ομᾶδες αὐλονο μὲ τὴν πολικότητά τοὺς, τὸν ἀριθμό
τους ἀλλά καὶ τῇ θέση τοὺς στὸ μόρια, τροπαποιοῦν τὸ ἀἰπόφιλοτυδρόφιλο χαρακτήρα τῆς
ἐνώσῃης,
Ἐπίδρασῃ ΠΑΕΚΤΡΟΝΗΚΩΣ ΕἸ ἡλεκτοονικὴ ἔλξῃ ἡ ἀτοθησηι τὴν οτοοία εξασκοῦν οἱ ὄδμφορες
χαρακτηρίστικές σμᾶδες ἐπηρεάζουν τὴν ηλεκτρονική κατανομή στὸ μόριο, συντελοῦν σε
αλλαγὲς Tou βαθμοῦ διάστασης ἀσϑειμῶν ηλεκτρολυτών, ἐνῶ ἐπίδῃς ἐπήρεάζουν τὴν
πολικότητα τοῦ μορίου, :
Ἐπίδρασῃ στῆ στερεοχημεία! ὁ ὄψκας ἡ τὸ μέγεθος τῆς. χημικῆς odBag μπορεῖ νὰ
παρέμβει σὲ μεγάλο αριθμό αλληλετιδράσεων τῶν μορίων {π χ, φαρμάκου-τοδοχέα),
Η εἐπίδραση ποὺ ασκούν οἱ χαρακτηριστικὲς. ὁμάδες στὴ βιολογική ὄράση τῶν ἐνῴσεων
ὀφείλεται ουσταστικά ὅτις ἰδιότητες τῶν ἰδίων τῶν ὁμάδων αὐτῶν. Η αὐπικατάστασή τοὺς με
ἄλλες καὶ Π ἐκτίμηση τῶν συνεπειῶν στη δράσῃ της ἐνωσης χαρακτηρίζετει! ὡς μελέτη τῆς
σχέσης δομής-ὃράσης τῆς ἑνωσῆς,
ὅτ συνέχεια 86. ἀναφερθούμε σε συγκεκριμένες χαρακτηριστικές ομάδες καὶ τπτως αὐτές,
διαμέσου χημικῶν αὐλληλετηδράσεων μὲ τὸ βιολογικό πόστρωμα, μποροῦν νὰ ἐπηῤεἑάσουν
γενικῇ τῇ Gpden Tou μορίου τοῦ τίς ΦΈΡΕΙ,

Y6potuhoudbéec

Οἱ ομάδες υδροξυλίου ἐμπλέκονται συνήθως σὲ δεσμούς υδρογόνου, Η μετατροττή τοὺς σὲ

μεθυλαιθέρες ἡ εστέρες συνήθως καταστρέφει ἡ ἐξασθενεῖ τέτοιους δεσμούς {Σχήμα 1),

αἱ Ϊ
a

Fl Oie

“ Geog 1 eon Beenie Ht fo

ley
a Comp
Η
ἀχήμα 1. a} Merarperég ing udpofudouddac oe Ὁ ‘ails
μεθυλεστέρα ἡ μεϑυλαιθέρα. 6) Γιϑανές ζ J
αλληλετηράσεις pe τὸν umodoyéa διαμέσοῳ φόρρηνοι Ἰτάρμαξκο,
ἤεσμιῶν ΕἸ. :
Mommy Dapparoloyia (opeiioe: ~ yale Konpaouden) - Kanda 9

Η ἐξήψηση, για αὐτό εἶναι ἡ εξής: ἐφόσον τὸ πριωτόνιο τῆς υδροξυλομάδας εμπτλέκετοι στὸ
δεσμό υδροψόνου μὲ τὸν υὑποῦσχέα εἶναι προφανές ὅτι ἂν ἀφαιρεθεί τὸ τηρωτάνιο, οἱ δεσμὸς
Η θα χαθεῖ, Ξτὴν περίπτωση ὁμῶς Trou To ἀτῦμο τὸυ ofuyowou Tou OH εἰναι αὐτὸ trou
συμμετέκει στὸ δεσμό Η με τοῦ ὑποδοχέκι, τότε ῃ μετοτροτεή σὲ αἰθέρα (ἡ ἐστέρα) μπορεῖ να
μὴν. καταστρέψει ἀλλά ἁπλῶς νὰ εξασθενήσει τὸν ὥεσμό {κυρίως ὅτὴν περ πτώσῃ τοῦ
εὐτέρα),
Τὸ γεγονὸς αὐτό συμβαίνει για λόγους ηλεκτρουκούς καὶ στερεσκημικούς,
ΑἹ ΟἹ ηλεκιρανικές ἰδιότητες τοῦ ὦ ενός εὐτέρα διαφέρουν αὐτό αὐτὲς μιᾶς ἀλκσόλης, To
ηλεκτρονικό ζεύγος τοῦ Ὁ ποὺ συμμετέχει ὅτὰ δεσμό υδρογόνου ὅξνν' εἶναι. τπια. τόσο
διαϑέσιμο στὴν ομάδα τοῦ εστέραᾳ αφού αὐτό ἕλκεται αὐτό τὴν γετονική καρβονυλομῇδα
σουμμετέχοντας στὴ δομή συντονισμοῦ ὄπτως ψαίνεται παρακάτω;
fs a &
ε ΓΗ o
Soe on, $80 oH

Βὺ Σνερεσχημικαΐ κόψοι ἐπίσης eprrodifouv tov Geaud

ἐκρωκημοή H. εὐσγλέον ὀγκὸς μιὰς ακυλομάδας ὅεν ἘΤΠΤΡΈΤΓΕΙ
πορεμπθύϊαηι πλέον ὅτὸ μόριο να τὲλησιάσει ἐπαρεώς ὁπὼς ΤΡΙΝ,
ὩΣ ‘Ero ἐξηψείται car want ακόμη κι ἕνας μεθυλαιθέρας
μπορεῖ νὰ διαταράξει τὸν ἄεσμό Η, γιατί πιαρόλο ποῦ
μπορεῖ νὰ εἰναι τὰ ὀξυγόνο, τοῦ φαρμάκου Trou
σαμμετέχει στὸ δεσμό. H, o ἐπητλέον ὄγκος τῆς
μεθυλομάδας (σε σχέσῃ μὲ τὸ Η) μητόρεῖ νὰ ἐμττοδίζει
τὴν προσέγγισή τοῦ στῇ περιοχή πρόσδεσης,
Σχήμα 2. Στερεοχημική παρεμτόδισῃ
τῆς εστερικὴς ομάδας (-O-Ac) orev
ὀχήματισμὸ δεσμοῦ Η,

Ὅσον ἀφορά τὴν συνεισφορά υδροξυλομάδων γενικότερα στὴ ὅραστικότητο, ἐν Ε ΟΝ,

αὔξησῃι τοῦ αριθμού τῶν υδροξυλομάδιων ὄϊνει διαδοχικα διῶλες, τριόλες κἀπὶ που οὔπγούν
βαθμιοία σε ἀπώλεια λιπτοδκιλυτότητας καὶ ἐτοῦ σε λιγότερο εὐνοϊκή κατανομή Καὶ ἐὐκαιρία
γα φυσιαλογική δράσῃ. ΓἸὰ παράδειγμα, ἢ γλυκερίνη. εἶναι λιγότερο βιολογικᾷ ὅραστική αἴτό
τὴν προπανόλη καὶ ἢ δορβιόλη ατρὸ τὴν ἐξανόλη. Ε! γλυκόζῃ εἶναι! φαρμακευπκίῶς αἀδρονής
εὐῷ ἀν στοιχα ἢ εξανάλη εἶμαι τοξική,
Επίσης βιολογικά ὥραστικότερες εἶναι συνήθως οἱ τρποταγεῖς. αλκούλες σε σκέση μὲ τίς
πρώτο- καὶ δευτερόταγεῖς αλκούλες ἐξαπίας τῆς τοκύτητας μὲ τὴν ὁποία σχηματίζουν
κασβοκαπόντα: Ὑπενθυμίζουμε, on οἱ. πρωτοταγείς. αἀλκοόλες οξειδώνουται εὐκολα. σε
αλδεῦδες, οἱ δευτεροταγεῖς ἀξ κετόνες even οἱ τριτοταγεῖς ὅεν οξειδιώνονται εὐκόλὰ ἐνῶ κάτω
αὐτὸ ὅραστικές συνθήκες τελικά ἀπιαστίονται,
ὥς αντίθεσῃ πρὸς τῖς αλκοόλες, οἱ φαινόλες, πο εἶναι. ἐλάφριος ὀξινες. σὲ υδατικό
περιβάλλον, εναι περισσότερο Tolkéc amd τὸὺς αἀψηοτοιχοὺς ἀρωματικοῦς
μδρογονάνθρακες, Παλυφαινολικὲς ενώσεις καθῶς καὶ ντροφαινόλες, ἡ ἄλλες φαιμόλες ποῦ
ἔχουν σον ἀρωματικὸ πυρήνα ομάδες ποὺ ἕλκοῦν. πλεκτρόνει, εἶναι. γενικά ακόμη
περισσότερο ὀξινες ἐνώσεις, ἂν ὅμως περισσότερο ὀξινες Ὁμάδες ατὸ τὸ φανιολικό OH
ὑπάρχουν στὸν ἀρωμοσικά πυρήνα ((ΟΘΗ, -Β ΘΗ κιλητ} τότε Τροτροτροιεῖτοι ἢ Ἐλατ ΨΕΤΟΙ
 Mop] Cappoxonevia anemboric~Apislings Korpoininn ~ τερον

ἡ διολονική θραστικότητο τῆς ψαινδλῆς, Av tupa σεόξινες αὐτὲς opdice waxwiyrorromdotve

TL. ue apGorreinan ἡ ἐστεροϊτοίησῃ ἢ ἀρχική ὄραστικότητα ἐπρανεμψανίζεται σε σημαντικό
Βαθμό,
Ὧι ϑεμέλες ἐνοι περισοότερο ὄξινες αὐτὸ τῖς αλκοόλες καὶ σπάνια μοιάζουνε αττό ἀπομη
βιολογικῆς ὥράσης μὲ τίς αλκοόλες; Οἱ Θειλες εὐκόλα οξειδώνονται σὲ δισουλφίδια,
σχηματίζουν εὐκολα χηλικές ενύσεις μὲ μέταλλοι καὶ μεταιβολίζοντοι δια φορετικά,
ἱμερικές θειόλες προστατεύουν τὶς SH ὁμάδες oH
εἐὐζυμικῶν συστημάτων παγιεύοντας tofikd a ar -
μέταλλα τος ΕΑΪ πενικιλλαμίνη). " oe sPecoon
i

BAL (meckampdan) TevicihAcuin

Aprropddec

Ol σἀμομᾶθες εἐρτιλέκονται ce δεσμούς Η ἀλλά πιὸ συχνὰ σὲ τορβκούς δεσμούς, Εἰ

a ΠῚ ἢ ῥ μετατροπή τῆς αμινομάδας ce apd
ΜΗ a Ἀπὸ ἀποτρέγγει τὸ μονήρες ζεύγος πλεκτρονίων
Η' εἰ "oH, τοῦ αἀζώτου νὰ λάβει μέρος δὲ δεσμά H ἡ νὰ
προσλάβει ἔνα προ τόνιο γα va onuetrics:
IOV.

Συνήθως οἱ τηρωτοταγεῖς apivec civ

αδιάκρτα δραστικότερες (τιχ, τοξικὲς) τῶν
δευτεροταγῶν προ ἀκολουθαύνται αἸτὸ τῆς τρποταγείς ἀμΐνες, Στὶς δευτερο- καὶ τρποταγείς
αμίνες με εὐκαμπτοὺς ὑποκαταστάτες τὸ τροχιαικό βρῖ με τὸ ασύζευκτο ζεῦγος ηλεκτρονίων
τοῦ αξζώτου μπορεῖ va ἀσυμπιεστεῖδ Ady στερεοχημικής παρεμιτόδισης, ΣῈ ἀμίνες μὲ
δευτεροταγὲς κυκλικὸ ἀξωτο καὶ σὲ τριοταγείς ἀμίνες ἀρωματηκοῦ τύγτου τὸ τρονίακό αὐτὸ
μπορεῖ νὰ καταστεὶ περισσότερο διαθέσιμο ὧν ἡ γωνία δεσμοῦ τῶν ἄλλων ὑποκαταστατῶν
βικρύνει, Ὑέτοιες ἐνώσεις μποροῦν va καταστούν Wo πρόσφορες σε πλεκτρονιόφιλη
προσβολή καὶ σὲ συνδέσεις σὲ ὐονικὲς περιοχές, ΤῸ περιβάλλον Tou ἀμινικοῦ Μὲ ττάντως,
σε συνδυσσμό μὲ ἄλλες χαρακτηριστικές ὁμάδες τοῦ μορίου, δημιουργεῖ τὸ σύνβετο
συνδυσσμό τῶν ταχυτήτων τῶν χημικῶν ἀντιδράσεων Καὶ τῶν φυσικίον. ion fru Tou
δημιουργούν. τὴν. πληθώρα, τῶν βιολογικῶν εξειδικεύσεων mou παρουσιάζεται απὸ
εκατοντάδες GUIVEC Tou χρησιμοτιοισύντοι στὴ φορμακοθεροπευτική.
Η Ἑλάττωσῃ τῆς βασικότητας τῶν Ὑρρίτον καὶ δεμτεροτουμῶν ἀμῆνον μὲ ἀκυλίωση, ὁπῶς ἠδῃ
ναφέρθηκε, eharmuvel TUVONKd τῇ ὥραστικότητα. ᾿Ανάλοψηῃ εἶναι! Καὶ ἡ ἐπίρασηῃ (δηλ.
ἐλάπσῃ τῆς δρασηκόιηας, τῆς παρουσίας ὁμάδοον trou ἐλκοὺν ηλεκτρόνιι (“ἴ, «ΕἸ καὶ
Guairepa ~COOH, -SO.H Ka. oto udpie Tay eviceioy.

καρβονυλομάδες (λδεῦδεςικεγόνες

Πολλά φάρμακα περιέχουν κετονικῆ ομάδοι ἢ οποία ᾿ἀλληλετηδρά μὲ τὴν πρωτεϊνηςστόχο

διαμέσου δεσμῶν Η ἡ διαμέσου αλληλετιδράσεων δητόλου-δητόλουι (Σχήμα 3}. Η ἀναγωγὴ
τῆς κετονόμάδας Ge GAKOGAN ἀλλθζει τῇ ψειμετρία τῆς λεπουργικῆς oudéac οατώ ἐτη πε ἢ
κετόνη σὲ. τετραεδρική δευτεροταγή αλκοόλη μὲ συνέπεια, τὴν εξοσθένησῃ δεσμῶν Η ἡ
αλληλεπιράσεων δππόλουδητόλου,
Maprent Oeppenodeyie (Zapenbacic ~ Apia ἀθηβουνάκη»» Βαυφύθυια }

είτε NaBH, OH enimeio nani, Aor

weg Ὀξαῷ ee wie yerpaed cana Des eases i we yetpendane
᾿ 4 te \,
acl! ot
τὐῤηλετηραθῆι
Beer, suc Η διρολο ηταλοῦ ον

Σχήμα 8. ἀλλαγή τῆς γεωμειρίας τὸῦ μορίου καὶ τῶν ἀλληλεγηδράσεων μὲ τὸν υποδοχέα Kore my
ἀναψωνψή κοτονομράδας,

Ξονήθως οὐαλδεῦδες εἶναι περισσότερο χημικὰ καὶ βιολογικᾷ ὅραστικες αὐτῷ Soe oF KeTOvec.
H φαορμαλδεῦδῃ εἰναι ισχυρὸ ἀντισηπτροὸ oxorwveviag xUTtapa Kol oKANpahrovrTag στοὺς μὲ
τὴν κοπακρήμνκτη καὶ τὴν πήξη τρρώτεϊῶν,
Γενκεύσεις πάνμως καὶ ἐξαγωγή τεκμηριωμένων συμπερασμότων εἶναι! ὅύσκολο' νὰ yivouy
γα ἧς αλδεῦδες καὶ τὶς κετόνες αν σκεφτεί κανεῖς τὴν εὐρύτατη διάδοσῃ καὶ ττοβαλίζ αὐτῶν
τῶν ἐνώσεων. Γιὰ παράδειγμα αλδεύδικής φύσης εἐὐώσεις περιλαμβάνουν τῇ βανιλίνη, τῇ
atperrrouuKivy Καὶ τῇ χλιραψύλλῃ, ᾿
Θὲ καρβονυλομάδες στὸν οργοάησμό. εἶναι δυνατόν νὰ ἀναχϑοῦν στὶς ἀντίστοιχες σλκούλες,
Ετηπλξον, οἱ αὐδεῦδες μποροῦν νὰ σξειδιυθοῦν ora ἀν στοιχα καρβοξυλικά ὀξέα,

Ἀμίδια

Τὰ αμίδια μιτοροῦν νὰ ἀλληλετιδροῦν μὲ τερωτεῖνες στόχους διαμέσου δεσμῶν Εἰ.

Y65odAuern Tou ayiow odnyel
σὲ ariwAcio Spdong apod extoc
τῶν ἀλλὼν τέμνει τὸ μόριο σὲ τὴ,
Sdo τρήματα, κί ἔτοι καὶ ἄλλες Ὁ
Actoupyixéc. opddes urropel va BiogeH
yosotv. Avaywyh Tou apidiou ‘
σὲ ἀμίνη διαταράσσει δεσμούς
Η Tro euTTAcKOuW ΤῸ
καρβονυλικὸ οξυγόνο,
: extjua 4. YGpdauen A avayuyy opdlou ory oc
διατάβαξη δεσμῶν Π μεταῦς τοῦ ὑποδοκέσ καὶ τῶῦ
κασβονλκοῦ ξυγόνου τὸ μιδίου,
Offa

H ὠσαγωχή μιᾶςκαρβοξυλικής, σουλφονικής, ἀρσονικῆς, φωσφονμκής ἦ ἄλλων ὀξμὼν

ομάδων στὸ μόριο κάποιας Βιολογικά δραστικῆς ἐνώστης γενικά ἐλαττώνει τῇ ὄραστικότητά
me. Nivoo-, cuive- xar udpotu- ομώδες γίνονται αὔρανέστερες ἡ φαρμακολογικᾷ τελείως
αδρανείς σὲ σχέση τὴν αρχική. Ἀαρακτηριστικ παράδειγμα εἶναι! ἡ διαφορά μεταξύ τῶν
τοξικιῶν πτριωτεϊνογενῶν ἀμινῶν ΒΟΡΩΝΗΣ; καὶ τῶν ἀντίστοριον αμινοξέων: τὰ ἀμινοξέα εἶναι!
χρήσιμα θρεπτικά συστατικά γῶν τρρτεϊνιων τῶν τροφῶν ἐνῷ οἱ ἀντίστοιχες ἀμίνες (ΤΙΧ.
ταμίη, Tuoauive) παρουσιάζουν ἰσχυδή βισλογική. ὄρθσηῃ, Παρόμοια! ἐλόττσῃ τῆς
βισλογικῆς ὅράσης ἤδη ναφέρθπκε μὲ τὴν ἀκάλυψη» ὄραστιοῶν ὁμάδιων μὲ ἀκυλομᾶδες,

LBS
 Mopwacy
ΐ Gapnuneieyia
ἘΤΉΡΕΙ Ἷ (Saucricce
Uy ~ dretane Kangoowan) iu — Kopala 4

Αμίδια καὶ εστέρες εἶναι γένικά λιγότερο ὥραστικες ἐψσεις οπτὸ τὰς ἀρχικές aylves, ohKodAce
ἢ φαινόκες.

Ἀλκυλομόδες

Ὅταν μιὰ ἀλκυλομάδα ανηκοθιστα ἐνεργά υδρονόνο σε μηοὲ ἐνώση, ἢ Βιολογική δράσῃ τῶν
αλκυμωμένων ἐνώσειων συνήθως εἰϑαὶ ασθενέστερη από αὐτή τῶν θη αἰκυλευμένων, ΓΙᾺ
πορόδειγμα, συγκρίνετε. μεταξῶ τοὺς τῇ ὅράση τῶν ἐνώσεων ΜΟΝ «or RON, A APOH ecu
ΑΙΟΝ, ἡ ΝΗ καὶ ΕΝ). Πάντως, μερικές απλὲς αλκυλαμίνες {τ μεθυλαμίνψη, αἰθυλαμίνη)
εἶναι! τοξικάτερες αὐτό τὴν ἀμμωνία καὶ μερίκοί ἀρματκοί αἰθέρες περισσότερο τοξικοί αὐτό
τις ντίστοινες φαρλιόλες {Π χ, ρεσορκνδληνμεθοξιρεσορκινόλη), Αὐτό ἰσὼς οἰβείλετοι ὅτὴ
διαψφορετική ταχύτητα μεταβολισμοῦ τῆς. ἐνώσῆς, Οἱ διαφορεηκὲς φισικές ἰδιότητες ποὺ
οφείλονται. στὴν εἰσαγωνψῇ αἀψώτερων αλκυλίων. μπαρεῖ ἐπίσης νὰ συμβάλλει σε ἀλλαγὲς
ἐντάσης ἰβαθμοῦ) τοῦ συνόλου τῶν βισλογικῶν μδιότήτπων. Ἔτσι ονώτεροι ἀλειφατικοῖ αἰθέρες
παρουσιάζουν. μεγαλύτερη Ἀπτοδιαλυτότητα από τοῖς. μεθυλαιθέρες Kor auTd propel va
οδηγείσε αὐξημένη δίσθσ μέσ τῆς κυτταρικῆς μεμβράνης,

Ἀρωματικοῖ δακτύλιοι

Or ἀρωματικοί δακτύλιοι cuvibwe euTAdKovral os aAAnAemdededc van der Waals uc

επητεῦες υδρόφοβες περιοχές τῆς περιοχής πρόσδεσης. Ἀν υδρογονώθεί Ὁ δακτύλιος σὲ
κυκλοεξάνψιο, τότε nm δομή παύει! νὰ εἶμαι ἐπ τεδῃ καὶ αλληλετηῶρα πολύ ἀιγότερο μὲ τὴν
περιοχή πρόσδεσης ἰΣχήμα 86}, Ἀντικατάσταση τοὺ δακτυλίου μὲ σψκώδεις αλκυλομάδες
ἐπίσης μείνουν τὴν aAAnActiGpacn van der Waals AGyw στερεσχημικής παρεμπόδισης,

‘ena κως oe μ“

ι1 ey
“o> Η
jo ——
ee "
a) all i autewie g}
αῤληλετ Ὁ ὦ καὶ Me a ΜΙ αλληλεπῆς , / aps
Soren Φ νοςἢ a
ane : ν᾿ é δρώθη ® Ἡ4 al ΓΑ ν
- τ παν: . tn
ἀπ ἢ ened ω ' Wy
υδροφοβη περιοχῇ oleae repeyy * 4 Αι
᾿ νὴ

Σχήμα 5..α} Μείωώσῃ τῆς ἱκονότητος πρόσδεσης ἄριματικοῦ δακτυλίου κατότην υδρογονώσειως τοῦ,
Βὲ Επραλληλῃ καὶ κάθεγη διάταξῃ αὐληλεπίδρασης ἀρωματικῶν δοακτολίολι,

Mépav ὅμίως τῆς στερεοχημείας καὶ τῆς ἐπακόλουθης οὐ πτύξης δυνάμεων van der Waals, 1
αλληλετηδρασῃ. μεταξὺ 600 ἀρωματικῶν δακτυλίον propel καὶ νὰ ἐμπλέκει. καὶ
ηλεκτρουταηῃκές δυνάμεις ὡς εξής; λόγω μικρότερης ηλεκτρονικής πυκνότητας στην
περιφέρεια τοῦ ἐπίπεδοι βενζολικού δακτυλίου ὧε σχέση μὲ τῇ μεγαλύτερη ηλεκτρονική
πυκνότητα πρὸς τὸ κέντρα τῆς ἐτηράνειας Tou δακτυλίου, ὁπὼς διατηστώνεται μὲ
ὑπολοψστικῶς μεθόδους, ἢ ἀλληλετήδρασῃῇ ὅύο ἀρωμοτικῶν δακτυλίων μτγορεῖ νὰ yiverar cay
μέσ “μιᾶς κάθετῃς διάταξης «σχήματος Τὰ (ποι! εὐνοείται ἡλεκτροστατικά), κι ὅχι μονα
ἐπάλληλης (stacked) (ποὺ εὐνοείται στερεοχημικά) (Σκήμα 58). Térom εἰδους
δήσριφκὴ Φυρμακυλογία ἐδημμενόσσις ο γαϊιοῆς Κουρουνάκηβ — Ropu 9

αλληλεπίδραση εἶναι φανερό ἀπὶ χάνεται μὲ ἀντικατάσταση, τοῦ ἀρωματικοῦ δακτυλίου από
(κυκλογαῤκύλισ.

Δεπλοί δεσμοί

Ἐνὰς διτλός δεσμός μὲ. τὸ ἐπίπεῦο σχήμα τοῦ

ἐπίσης μπορεί νὰ ἀλληλετηῦρά μὲ δυνάμεις νϑπι οὐδύϊδες
der Waals ue pic eninedy emiedved στὸν eninedo be
. ΟΝ ἢ reel
ay
υπόδοκέα, ; pe ae
Ἀνανώνη τοῦ διπλοῦ δεσμοῦ δίνει μιὰ. ογκ δῇ Set
αὐλκυλομάδαᾳ wou onwe avageveror dev civai
ἱκανή νὰ Ἡλησιόσει ἀρκετὰ τὴν ἐπεράνεια τοῦ
υποδοπκές κ ἔτσι ἐξασθενεῖ τὴν ἀλλλετη0).
χήρα 8. ἐδροψόψωσῃ ὄπτλοῦ δεσμοῦ,

ΣΧΕΔΙΆΣΜΙΟΣ ΦΑΡΜΆΚΩΝ ΜῈ ΒΕΛΤΙΩΜΕΝΗ ἈΛΛΗΛΕΠΙΔΡΆΣΗ ΜῈ ΤΟΝ ὙΠΟΔΌΧΕΑ

Méxpt tWwoo. reprypdwope mv cridpacn χαρακτηριστικιῶν ΧΗΒΙΚΙΙ ὁμάδολι στῆ ὄὅράσῃ τῶν
ενωσεῶν. Εδῶ Ga -aveamepSodue σε, μερικές στρατημκὲς γι. τὴν βελτίωσῃ τῶν
αλληλετιδράσεων σύνδεσης μεταξὺ φαρμάκου-υποδοχέσ, Οἱ διάφορες αὐτές στρατηγικές
περιλαμβάνοις ΤΊ τροποποίηση υποκατασταταν 21. ἐπέκταση τῆς δομὴς 3} ἐπέκτασῃ ἡ
σύντμηση. αλυσίδων 4). ἐπέκτασή ἡ σμίκρυνσῇ δακτωλίαν 51 παραλλαψές. δακτμλίων δ)
σύντηξῃ δακτυλίων 7} Ἰσοστερή 8} ἀπλοτοίηση τῆς ϑομής 8) σταθεροποίηση τῆς δομής,

1) Τροποιοιήσεις ὑπτοκοταστατῶν

Βελήπώση τῆς αλληλετίδρασης ἐνὸς φαρμάκου, μὲ. τὸν ὑποδοχέα Tou μπτορεί νὰ γίνει! μὲ
αλλαψές ὧς ἀλκύλο ἡ ἀρωματικοὺς ὑποκαταστάτες Τοῦ μορίου,
Tet τὴν διερεύνηση τῆς ἐπίδρασης τοῦ ὄγκου (ἡ μήκους) μιὰς αλυσίδας στὴν πρόσδεσῃ Τοῦ
μορίου, χρησιμοποιούνται GAKUAO ὑτπεοκαταστάτες ὁτρος μέθυλο, οἴθυλο, πρότυλο, βούτυλο,
ισοπρόπωλο, Ιϑοβούτυλο, ἡ ἐβούτυλο, υποκαταστάτης, Εφόσον αὐτὸς οἱ ὁμᾶδες
αλληλετδρούν μὲ μια υδρόφοβη κοιλότητα τοῦ ὑποδοόχέα, τότε ὑπάρχει μεγάλῃ πιθανότητα
αὐξάνουτας τὸν ὄγκὸ (ἡ μήκοζ), τῆς σλκυλομάδας νὰ ἐζουμε καὶ αὐξημένη ἀλληλετηήδραση μὲ
τὴν κοιλότητα (ἡ ἐσοχή αὐτή τοῦ ὑποδοχέα ΓΣΧΗ͂μΡα ΤῈ,

ξχήμα 7. Τροποποίηση ἀλκυλο ὑποκαταστάτη φαρμάκου για τὴν καλύτερη ἀπλήρωσην» ὑδρόφοβης
εσογχῆς,
ἀἰοριακῇ πα μακολονίο {ξῊ μεν σὴς ~Apadinis Laggonvdeg! — Ceedine 9

Ὀγκωδέστερες ἀλκυλομᾶδες μποροῦν ἐπίσης νὰ προσδώσουν κάποκι ἐκλεκπκότητα σὲ ἕνα

φάρμακο Kar erropévuig ἀγότερες πορενέργειες, στὴν περδεπσῃ που αλληλετᾶρα pe Slo
διαφαρετικούς ὑποῦσχείς, ἐφόσον ἡ αὐξήσῃ τοῦ ὄγκου σπτοτρέτει τὴν rododean pe évav
ὐὐτό τοὺς δύο υπτοδοχείς,
Tick παράδειννμα, ἢ iootrpevadivy Εἶναι
HO A ΩΗ
ΓΝ MR om HO,ay hh, eva avdAayo ing oBpevakivnc στὴν
i Ὑ Ἵς i Ὁ ὁποία μὲ. μεθυλομάδαι͵ ἔχει
HOT os Ho cuminaracTrage: ἀπό pie
eon pevanivn οδρενσλνη ισαπροπυλομάδα προσδίδοντας στο
μόριο: ἐκλεκηκότητα τὰ τῶὺς β-
oopevepyikodc ὑπτοδοκείς ἔναντι τῶν α΄

Σε ἔψοιν αρματικό δακτύλιο. ἀλλαγή τῆς θέσης τοὺ ὑπτοκοταστάτη μπορεῖ νὰ αὐξήσει τὴν
δράσῃ εἐφόσον βελτιώνεται ὃ προσανατολισμός τοῦ υποκαταστάτη ὅσον ἀφορά τὴν περιοχή
πρώσδεσής τοῦ, Γα παράδειγμα, ὅπως φαίνεται στὸ Σχήμα 8, μπτορεῖ νὰ ἐχῦσμε καλύτερη
διάταξη ἐγώνίο δεσμοῦ: {αὶ τὸν σχηματισμό ἀταθερότερου ἄξομοῦ Η μεταξ φαρμάκου»
υποδοχέα. Νὰ θυμίσουμε. εὖ. ὅτι οἱ ὄεσμοῦ Η εἰνο! «γωνιοπειοριστκοῖ» δηλ, ἡ διάταξη μὲ
γωνία. 1805 εἶναι ἡ σταθερότερη: (Οἱ δεσμοί ΕΓ πάντως εἶναι εὐκάμπτοι καὶ αἰτοκλίσεις. απὸ
γωνία 180 δὲν ἐδ! σπάνις, ἰδιαίτερα ὅταν σχημαπζετα ἐδαμελής ἡ πενταμελῆς δακτύλιος ὦ
δεῦμὸός εἶναι σταθερῶς).
Βέβαια: αὐλαγή τῆς θέσης ενός ἀρωματικοῦ ποκαταστάτη μπορεῖ νὰ ἔχει συνέπειες ὅσον
ἀφόρα ἑνὰν ἄλλον, Γιὰ παράδειγμα ἡ νἱτροσμάδα, πτοὸῦ ἐάκει! ηλεκτρόνκι, σὲ πάρα θέση, θα
ἐπηρεάσει περισσότερο τὴν βασικότητα μιὰς ἀμινόμάδας ἐμενῶνει τῇ βασικότητά τῆς καὶ
ἐπισμένως μειώνει τῇ δυνατότητα πρωτονίωσής τῆς}, απτὸ τι αν ἦτον σὲ μέτα θέση, λόψω
εὐιοῖκοῦ συντονισμοῦ, Αὐτὸ 86 μποροῦσε νὰ ἐχεξως πτοτέλεσμα τὴν μείωσῃ τῆς ἐκανότητας
τῆς σμννομῶδας νὰ συμμετέχει σὲ τόν τκούς ὄεσμοῦύς μὲ τὴν περιοχή πρόσδεσῃς καὶ ἄρα
μειωσῃ τῆς ὅράσηῃς τοῦ μορίου.
Ἐκτὸς ἀπό τὴν θέση μττόρεῖ νὰ γίνετε και ἀλλαγή Tou ἐπτοκαταστάτῃ μὲ ἄλλον που διαφέδει! σὲ
εμότητες ὁπὼς στερεσκημικές, υδρόφοβες καὶ πλεκτρονικές, Ἐπσὶ μπορούμε νὰ
αντικαταστήσουμε. μια μεθυλομάδε μὲ χλῶρο ὑποκαταστάτη αὖ νομίζουμε ὅτι ἡ αὐξηση τῆς
μἱκανότητος γις ἐλξῃ πλεκτρονίων Θ6 βελτίωνε τὴν ἀλληλεπίδρασῃ μὲ τὸν υποδοχέα.

ee
Ξομός Η τ,
ae
᾿ς eae
δοσρὸς
{πθξη σῆτες “μος
-
i DRONE Ifa em ame Ga τ
ἜΝ ripe maa A, ῶ
Tons Ϊ
πιο
. / . i

ἤτω
VA. tio
nepal
PRESET,oe
ῷ é
; 5 5 Ope oe weer : :
πόρυν ποκοτοστηδη ὦ } μένα ποκαγάατεση

ἀχήμα 8, Τροποποίησῃ ἀρωματικής τοκατάστασης (ἀλλαγή θέσης υτροκαταστάτη)

γα βελτίασῃ ποσσανατολίομοῦ τοῦ ὡς πρὸς τὴν περιοχή τρόσδεσῃς,

ἰδ
οριακή Φαρμακυξογία ὐπηρενόσεις ~ dypuianig Koypamneay) ~ Kapadia 9

2) Erréxracr me. Sours

Επέκταση μιας δομής συνήθως εἶναι μια στρατηγικῆ για τὴν εκμετάλλευσῃ τηθανιῶν «κενῶν
βϑέσεων ὅτὴν περιοχή πρόσδεσῃς, Οδηγὲς ἐνώσεις ποῦ προσαρμόζονται στὴ περισχὴ
πρόσδεσῃς ἔχουν πς αἀπαραίτητες. ἀειτουργικές. ὁμόδες για. νὰ σλληλετπδράσουν μὲ
ανήστοίτες ομᾶδες τοῦ υποδοχέα αλλά πιθανά να μὴν ἀλληλεπιᾶρούν μὲ ὅλες τις δισθέσιμες
σμάδες τῆς περίοχής πρόσδεσης. [γα παράδειγμα, ἡ προσθήκῃ μιὰς ἄλκυλο ἡ ἀρυλάλκυλο
ομάδας σὲ ἐνὰ μόρισ ποῦ συνδέεται, μπορεῖ νὰ βρεὶ μιὰ γειτοικῆ υδρόφοβῃ περιοχῇ Καὶ νὰ
αλληλετιδράσει καὶ μὲ αὐτήν τὴν σμάδα μὲ τοῦ ὑποῦοχέα, ΗἩ στρατηψική αὐτή: ἔχει!
yonauorrangel yi τὴν ἀνάπτυξη πιὸ ὅραστικῶν σναλόγων τῆς μορφίνης αλλά: καὶ για Τὴν
ανάπτοξη, ανπθπερτασικῶν trou ὥρσυν ἀναστέλλοντας τὸ ἔνζυμο μετατρετγτικό. τῆς
αγγειοτευσίνης (Angiotensin Converting Enzyme, ACE).
Η αντικατάσταση Tau Me tou N mo μοῤφίνης σὲ φαιναίθυλο σμάδα (Σχήμα 9} ἔδωσε. μόβιο
14 popés ino dpaenkd τῆς μορφίνης, ἀντίστοιχα, Ἡροσθήκη μιὰς φανΝαίθυλο, opadag om
δομή Ἰ (Σχήμα 10) εἶχε ὡς ἀποτέλεσμα νὰ προκύψει Ἰδοῦ φορὲς πιὰ ὅρασῃηκας αναστολέας
(δομή 21 τοῦ ἐενζύμου ΑΔΕ, καὶ τὰ δύο παραδείγματα αὐτά, υποδεικνύσυν ὅτι ἢ ἐττητλέον
αρωματική ὁμάδα συνδέεται μὲ υδρόφοβη ἐσοχή τῆς περιοχῆς πρόσδεσης τοῦ οπισειδοὺς
υποδοχέα ἡ τοῦ ἐνεργοῦ κέντρου τοῦ ἐνζώμου ΑΟῈΞ αντίστοικα,

AO “Ss πῶς σὶς

PQ asi “sy
εἰ ἐφ ς
"
a. an ty on . Σχήμα 8. Δομὴ μορφίνης καὶ φαιναίδυλο
Hor” Her a παραγώνψου τῆς.

}
Dig eric els oe,
yon
Sey go tye
Τσριοχ ὀ ΖὄὀἔῴΩΕΤ ͵ περιοχῆ , διῇὃ
προσδοσπς τρόσδέσης meet

Σχήμα 1. Πλήρωσῃ υδρόφοβης ὑσοχῆς τοῦ ἐνεργοῦ κέντρου τοῦ ἐνζῶμου ἈΘΕ από αναστολέα,

Ἡ στρατηγική τῆς ἐπέκτασης τῆς δομής χρησιμοποιεῖτο! cuyva yo to σχεδιασμό

αὐταγωμστῶν ἑατὸ μετατροπῇ σγωψστῶν ὑποδόχέα ἢ ὑποστριθματος ἐνζύμου), Επτέκτασῃ
τῆς δομής ἀψωνιστῇ (ἡ ὑποστριώμσατος: συνήθως δίνει. μόρια, ποὺ συνδέονται ΚΟΊ στή
φυσιολογική περιοχή πρόσδεσης καὶ στὶς γύρω περισχές (τοῦ ὑποδαχέσ) toy Sev
κρησιμοτοισύνται ψαῖ τῇ σύνδεσῃ Tou aywwon) 6) Tou ὑπταστροματος, KI Erot TrpoKUnTTouy
ioyupel avrayuworés wou Ssouv διαμέσου τῶῦ φαινομένου, τῆς ἀομπρέλας» ὅπως
περηράφηκε στὸ Κεφάλσιο §.
 Mopuna Ouppenchoyla(Digcmasic —~ dentine Lopooreay ~ Rupdian +

3} Επέκτασῃ ἡ σθντμῆσῃ αλυσίδας

Τὸ μήκος μιὰς αλυσίδας, πο ἐψώνε! δύο σημαντικὲς ὁμᾶδες πρόσδεσης τοῦ φαρμάκου,
μιτῶρε! νὰ μὴν εἰναι τὸ ἐβονηκό καὶ αὐτομένωως ἐτημηκύναντας ἡ βραχύνοντας τὴν ἀλυσίδα
μπορεῖ να αὐξήσουμε την ὅραἢ τοῦ φαρμάκθεις,
Γιὰ παράδειγμα, ὅτὸν ἀναστολέσ τοῦ ΑΟΙΞ τοῦ Σχήματος 16. ὁ ἀρωμοπικός δακτύλιος
συνδέεται μὲ τὸ Τειγηδικὸ τμήμα τοῦ μορίου μὲ αλυσίδα δύο ἀτόμων ἄνθρακα, Αὐτή Π ἐνωσὴ
αποδείχτηκε on clye μεγαλύτερη ὅράσῃ ἀττό τὴν αυτίστοιχῃ μὲ αλυσίδα ενός ἡ τρῶν ἀτόμων
ἄνθρακα,
ααϑενής
ἀλλΕἸ ΘΘΘΟΥΣ IOC RTC .
nena:
(ell x’ a aie
Paap einen
πον SE ETT ΣΟ

<a -- ον Ὁ
a ten ες . Go”
mpeg ὑρδοδεσης Ὁ we
ev opti Heke
τοῦ μορίσῃ (A. wor Bh

Σχήμα ΤΊ, Επέκτασῃ αλυσίδας γὴν ταχυρότερη οὐληλετηδραση μὲ περιοχές πρόσδεσης

ἀ[ὲ Διεύρυνου « σμίκρυνσῃ δακτυλίου

Edv ἕνα φάρμοκο περιέχει δακτύλιο, rrepwrs?}

OIRO som υδρόφοβη » aa
αὐυξομείωσή frou κατά ula μονάδα
“i TERIOR ἊΝ
rorrogerel te ouddeg πρόσδεσης σὲ f ES %

διαφορετικές θέσεις μεταξῇ τοὺς ΚΙ ἐτσὶ

μπορεῖ νὰ οδηγήσει σὲ καλύτερη
αλληλετηδρασῃ μὲ τὴν περισκή
Weolernie Seed 6.8 τὸ σύστημα δαμηυλῥο 67.9
πρόσδεσῃς ὁπὼς φαίνετο! oto ἀλληλετηθρα er aad, δὐληλεέτηδιρή Blane
HE Te, OGoanipown
ie ττερισχες peng Soe: υὔρἧροβος τοριὸς
παρόδενμα του Σχήματος 12.

Σκήμο 12. Διεύῤυύση δακτυλίου,

8] Παραλλαγψή δακγυλίου

δα. κομή. οτροτηψικῆι πτοῦῦ χρησιμοιτοιείτοι. γα΄ ἐψώσεις Trou περιέχουν. ἀρωματκούς ἡ
ετέροαριυματικοῦς δακτυλίσας εἶναι n aviikardoracn τοῦ ἀρχικαῦ δακτυλίου μὲ ἄλλους
ετεροαρωμαπκοὺς δακτυλίους διαφορετικοῦ μεγέθους καὶ θέσεων ἐτεροοτόμων,
Mia παρόδειγμα, ἢ ἔρειλια ἔχε! δηνήσε! σὲ ἀνάπτυξῃ ἀρκεπῶν δραστικιῶν μὴ στεροειδιῶν
αντιρλεγμονο αν φαρμάκων (NSAID) μὲ αὐπικοτάσταση ενός ἀρωματικοῦ
ἐτεροαριματικοῦ δακτυλίου στῇ Gout τοὺς (Σχήμα 13].
Mopixy Gapponoloyla Cigmenaeic ~ Appaloojy Roopoewdxy) ~ Kepaime 9

GH O OH

Sy 1 Sage Ξῃ
i JN
ote Ps ore

Γιροξικήμη δἠελοξικάμη ἰσοξικά

it
H
τ Na cr

φλουφεναμικό Of Migckupind oft

Dehpa 13.. Nopoksay SactuAioy NSAID,

8] Σξυντήξεις δακτυλίων

Η διξώρυνσῃ ενός δακτυλίου μὲ σύντηξῃ μπορεί νὰ exer ὡς ἀποτέλεσμα αὐξημένες

αλληλετηδράσεις τοῦ μορίου μὲ τὸν ὑποδοχέα ἡ αὐξησῇ τῆς εἐκλεκτικότητάς τοῦ. Τα
παράδενμα. σημαντική συμβολή στὴν ἀνάτιτυξη εκλεκτικῶν βιαναστολέων εἶχε. ἢ
ἀνπκατάστασῃ τοῦ ἀρωματικού δακτυλίου τῆς αδρεναλιης μὲ ναφθύλιο (Σχήμα 14). Αὐτὸ
οδήγησε σὲ ἐνωση ὑπροναιθαλόλη) ποῦ μποροῦσε να κάνει διάκριση μεταξύ δύο πιαρόμσιων
υτοδοχέων, τοῦ α καὶ βὶ αδρενεργικού υποδοχέαι
Νέα πιθανή εξήγηση για αὐτὸ μπορεῖ νὰ εἶναι ὅτι ο αὶ υποδοκέας ἔχε! μεγαλύτερη περιοχή
πρόσδεσης νϑὴ ἀ6 Waals ord ὅτι ὁ ἃ Κι ἔτσι αλληλέτηδρα το αχυρά μὲ τὴν τηροναιθαλόλη.
Ἀπό τὴν ἀλλῆ, μπορεῖ ἁπλῶς ὦ δακτύλιος τοῦ νοαφθυλίου νὰ εἶνα! στερεοχημικά πολὺ
μεγάλος για τὸν α ἱπτοδοχέα αλλά ὀχ! γκιτον β.

HO ἐχήμα 146. Μετατροτ = tou

# ἐν
por | 2 oF. sag cr SO ~ τ κατεκολκοῦ. ὠ ἀδακτολίου τῆς
NY Ula I, ἀδρεναλίνης σὲ vaQGUNO cOnyel of
Rekte oSpevehivy a ἐκλεκτικὸ β᾽αναστολέα
Rall γαροδρεναλῥῥι προνοιθολόλῃ, {πτροναιθαλόλη).

ἍἘἰσοστερή:

ἰσοστερή εἶναι droga ἡ ὁμάδες στόμων ποὺ ἔχουν παρόμοκι ηλεκτρονική (nA, apy
πλεκτρονίον τῆς εξωτερικής στιβάδας καὶ στερεοχημική διάταξη, Γιὰ παράδενμα τὰ ΒΗ, ΝΗ;
καὶ ΟΝ, εἶναι ἰἀσοστερῆ. τοῦ OH ενώ τὰ 5.. ΝΗ καὶ ΟἿ εἶναι ισοστέρή τὸῦ Ὁ. Συχνᾶ τὰ
ισοστερή χρησιμοτοιούνται για ἀλλαγές στὸ μόριο ὅσον ἀφορά τὸ μέγεθος, τὴν πολικότητα ἢ
τὴν πλεκτρονική κατανομή κὶ ἐἴσι μίτορεῖ νὰ ἐκτμηθεῖ ἡ συμβολή αὐτῶν τῶν παραμέτρων
ary Soden rou pogiou,
 Mopiai] Dappawaloyia (Oyiciiente— dyyciucie Koepareian! ~ Kepahaioe 8

Mia παράδειγμα to p6dpio, Tou prope! Adi μεγέθους va θειρηθεί ᾿σοστερές τοῦ
υδρογόνου, εἶναι τη. ηλεκτραρνητικό. απὸ αὐτὸ κε ἔτσι! μπτορεῖ νὰ χρησιμοποιηθεί γε τὴν
αλλαγή τῶν ηλεκτρονικῶν ιδιοτήτων ἐνός φαρμάκου χωρὶς ἰσχυρὴ επίδραση οτή
οτεβεσχημεία τοῦ, Αντικρηάστασῃ ἐνζυμικὰ ἀευδλιωτοονν υδροψόνουν αὐιό ΕἾ απόρεῖ ἐπίσης
va διαταράξει ἐνζυμικὲς αὐτιδράσεις ἀφοῦ ὦ δεσμὸς C-F dev λύεται τόσο εὐκολα, dress
περιγράφηκειστο παρόδενμα του βεφθοροουρακιλίου ποῦ περιγράφηκε στὸ Κεφάλαιο ἃ.

8] ἀπλοποίησῃ της δομής

Η στρατηγικῇ τῆς ἁπλοποίησης χρησιμοποιεῖοι συχνά γιὰ πολύπλοκες κοδηγές» εἐὐώσεις"

φυτικής προέλεωυσῃς, Αὐτό τῇ τ μὴ ποὺ ἐχοὺν καθαριστεῖ οἱ σημαντκές γιὰ τῇ ὥρασῃ
ὁμόδες ἰῇ φαρμοκοφόρος δοθὴ. ἑνός τέτοισα φαρμάκου, τότε: εἴα! συνήθως δυνατόν νὰ
αφοαιρέσοσυμε τὰ μη-Θυσιώδη τμήματα τῆς δομῆς κωρίς νὰ χαθεῖ ἢ δράσῃ (uepméc φορὲς
ἔχουμε καὶ ἐλόττωση τῶν ἀνετησύμπτων ἐὐεργεπῦν,, Ἐνα παράδειγμα Ἰτοῦ εἶχε ἐτητεχία cival
αὐτὸ τὺ ἀλκαλοειδούς κοκαϊέη, Τὸ 1968 ἀναττύνθηκε ἐνωση (ἢ προκαύνη ἡ νοβοκοϊνη)
βασισμένη σὲ απλοιτοιημένη δομή της κοκαίνης τοὺ εἶχε. ὅμως σὰν κε αὐτήν τοπίκές
ἀναισθητικές ϑιότητες (Σχήμα 18}.
Πεαρόλο αὐτῶ, μολονότι a
απλοροημένες δόμές cuviibevrai
GTO ἐργαστήρια πιὸ εὐκόλα, γρήγορα με
καὶ φθηνά, μερικὲς φορές ἡ ὑπὲρ τοῦ “᾿ς chase NCH ;
δέοντος απλοθοτευσῆ μτπορεὶ νὰ Ἐπὶ ome
οδηγήσει σὲ μεκωμένη Speen, [3 Leos ΞΞ5 ©
αὐξήσῃ παρενεργειῶν καὶ ἐλάττωσῃ prod ff
ἐκλεκτικότητας, Ki αὐτὸ αἀφαρά τ ἢ PX 4
κυρίως τὸ εὐκαμτιτο ἡ δύσκαμπτο τῆς ‘cc!
Goure tou Ga ἐεξηγήσσυμε ἀμέστις
παρακάτω,
Σκήμα 1, Αγρλστοίησῃ τῆς ἄομὴς τῆς κοκαΐνης,

“κΟὕηγός ἐνωώσην εἰναι μια καλά διευκριμσμένῃ χημική δομή μὲ ἐτπθυμητή καὶ ταυτοπτοιημένη
βιολογική ϑρόση, ἀσρακτηρίζεται ὡς μητριή δομή μιας ἀμάδαης ενώσεων ποῦ ἀσμβάνονται
pend ard συσιώδεις μεταβόλές Ἰῆς δομήῆς τῆς,

8) ἀυσκαμία ἰσταθεροποίηση! τῆς δομής

Γκῖ νὰ καταλάβουμε γ161 ἡ σταθεροττοίησῃ (δηλ, ἢ εἰσαψωγή δυσκαμψίας} τῆς δομής eve
φαρμάκου μπορεῖ νὰ συμβάλει στὴν αὔξηση τῆς ὅρόσης ἡ στὴν μεϊυσὴ τεαρενέργεμῶν ἃς
δούμε τὸ παράδειγμα τῆς δομής 1 (Σχήμα 16) καὶ τοῦ υποθετικοῦ υποδοχέα μὲ τὸν οττοίο
αὐλληλετηῶρᾷ, Η δομή αὐτή εἶναι! πολ Εὐκαμπτη καὶ περιστροφῆ δεαμὼν diac στὸ
παράδειγμα, οὔηγεί σὲ πολλὲς διαμορφώσεις (ἡ σχήματα) ὄτπως αὐτό τῆς δομής 2.

Lao
Mapuncl duppanokeyii (Eymenieweig ~ dyypedoaig Koopouviay — apie 9

ἐ
: |
wt ;
= πὰ Ke
1! i}
[ / /
a i Zé
, aan f ;
oe ἦ
a ae : }
{πὸ ἊΣ & υποδοχέας2. f /
‘eemsetentnnhmnfndinnsinininssinsncaseiunysuiasecyt” Soest nnd ηνιώβ ἐς ie

Depa 16. Ado διομορφώσεις εὐκαμπτης δομής καὶ ἢ GAAnAETOpaarg tou μὲ διαφορεικοὺς
uTmodawelg,

ἃ ὑποθετικὸς υποδοχέας αλληλεπιᾶρά καλά μὲ τῇ διαμόρφψωση 1 ἐνῷ ἄλλες Siopoppworig

ὅπως ἢ ἃ ἔχουν πολὺ μακριά τὴν τονισμένη ἀμινομάδα γιανὰ ἀσλληλεπιδράσει μετὸ ανονικό
κέντρα τοῦ ὑυποδοχέσ Κι ἔτσι εἰναι μια αδρανής διαμόρφωση, τοῦ μορίου. για! αὐτὸν τὸν
υποδοχέα, Ὑπάρχει ἅμως πιθανότητα να ἀαλληλετπιδραᾷ μὲ κάποιον ἄλλον ὑπτοδοχεα, ΚῈ ἐΤΟῚ
στὴν. περίπση αὐτή o ἐἱπτοθέτικς νευρομεταβιβαστής. μπορεῖ νὰ. ἐνεργότγοιεί ὅθο
διαφορετικούς ἱπτοδοχείς ποὺ ἤϊνουν ὅσο διαφυσρετικὲς βισλογικὲς αὐτοκρίσεις,
Παρόλο rou or εὐδογένείς νευρομεταβιβαστές εἶνα! πολὺ ξοκαρπτα μόρια,
απελευθερώνονται πολύ κοντά. στοὺς υττοδοχείς-στόχους τοὺς καὶ στή συνέχεια
απενεργοποιούνται πριν συναντήσουν ἀλλοὺυς υὑποδοχεῖς, Στὴν περίπτωσῃ ὁμῶς Tuy
φαρμάκων, ὅπαυ κυκλοφαροῦν στὸ σώμα, doo. TO EUKGpTTIO civar TO μόριο τόσο. το
πιβανόν εἰναι νὰ αλληλεπιδράσει μὲ τάνω απὸ ἐνὰν υτοῦδοχέα καὶ νὰ προκαλέσει
παρενέργειες.
Τὸ νὰ ἀκλειδιώσουμε» τὸ μόριο τοῦ φαρμάκου σὲ μια πιὸ ὄύσκαμττη διαμόρφωσῃ εἶναι μιὰ
στρατηγική ποὺ ἐφαρμόζεται ὥστε τὸ μόρισ να μη μιπτόρεί να! υἱοθέτεῖ ἄλλες διιμορρώσεις ΚΙ
ἔται νὰ ἐλαχιατοτιοιείται!. ἡ αλληλετίδρασιι, τοῦ μὲ ἄλλους εκτός τοῦ στόχου) υἱτοδοχείς.
Παράλληλα, μπορεῖ νὰ αυξηθεῖ η ὅράση τοῦ φαρμάκου ἂν αὐτό ἀκλειδωθε!» στὴν ἐνεργή τοῦ
διαμόρφωση ἀφοῦ εἶναι! ἔτοιμο νὰ ἀλληλετηδράσει μὲ τὸν ὑποδοκέοι χωρὶς νὰ ττρέτηει πρῶτα
va Boel tv κατάλληλῃ διαμόῤρφωσῃ,
ξυνήθος κκλειδιῶνρται» μια
TRPLOTPEPO LEVEL aaeparronnelvet διαμόρφωση με εὐσωμάτωση τοῦ
δεεηραί δεώμαί ᾿
Δ 5 OKEAETOU ἐνὸς εὐκαμττοῦ φαρμάκου, σὲ
Ἡ
Ff re | : eva daxruA Gwe oro Dytpa 17. Evag
° ᾿ς ἃ ain ae sate ἄλλὸς τρόπος για τὴν «aTa@EpoTralnons
" aie ef eva Trepurrpepépevou Gequod tivel μὲ
ἐνσιυμάτωσῃ μας ἀκαμπτης
δ} τς κρκαμπτος ee , cure ᾿ ae με
srropBaotie me ceebboonte λετουργικής ομάδας ὅπως ενὸς δητλοῦ....
Seopod, evoe oAsuvioU, evo>o auibiou ἡ
ever cpuonKad GaxtuAiou,
Exnpo Ἐ7. αἰκλεϊδωμαν εὐὔκαμπτου μορίου.

ἹΜειονέκτημα γένικότερα τῆς στρατηγικής αὐτής τῆς «σταθεροποίησης» εἶναι μερικὲς φορές ἢ
πιὰ πολύπλοκῃ σύνθεσῃ τῶν svete αὐτῶν καθὼς καὶ ἢ τυθανότητα να ἀκλειδώσειν ἢ
δομή σε μιὰ αδρανή διαμόρφωση αν γα τὴν ἐνεργή διαμόρφωση, tou μορίου trou
ατσαχεύσμε,
 Mopiany Dappanoioyia Qyaecerc—Apelacic Nenpouvien)

KE@AAAIO τὸ

MOPIAKEZ ΔΙΑΔΙΚΆΣΙΕΣ EAEYOEPON PIZON ~ OSEIAODTIKO STRESS

TLEINAL OL EAEYOEPEL PIZEL

ine Wepicedrepec. opvewines εὐώσεις τὸ ηλεκτρόνα σθένους βρίσκοντοι ἀνά ζεύγη, ἔτσι
WOTE Of μαγνητικὲς τοὺς ροτές νὰ ἔχουν αὐτίθετο, σημεία, (κατεύθοναη καὶ ve μὴν
GMNAETIOpouy μὲ ἐξωτερικό μογνητικὸ πεδίο, δἠερικές ἰαργεληκές, ἐμώσεις duwe ἐχοὺν
διαφορετικῆ ὥσμῇ καὶ χαρακτηρίζονται τὸς εὐξύθερες ρίζες, ὥς ἐλεύθερῃ pila opifera eva
ὑπόμ ἡ μόρια Trou umope! va ὑπάρχει. ἐρεξάρτητα καὶ ΠΕΡΙΈΧΕΙ ἕνα ἡ περισσότερα
ἀσσύζευκτοι ἡηλεκτρόνισυς Οἱ ελεύθερες. ρίζες ἔχουν πολύ μικρή. διάρκεια. ζωής (τῆς τάξης
αἰισσταιν δευτερολέπτου, eval Myec διοιρκούν γιὰ μακρό χρόνο δὲ Βερμακρασίαᾳ δωματίου.
Συνήθως πάντως εἶτε καταλήγουν σὲ διμέρῆ, εἶτε. αντιδροὺν μὲ ἄλλες διαφορετικές ρίζες, εἴτε,
προκαλούν. τὴν ἐνάρξῆ ἡ συμμετέκουν σὲ αὐτοσυντηρούμενες αλυσιδωτὲς ὁνπδράσεις,
Ὑπάρχουν ἐπίσης καὶ ελεύθερες ρίζες ἰὄντα που εἶνα! ἐλεύθερες ρίζες. ποὺ ταυτόχρονα
ἔχουν θετικό. ἡ ἀρνητικ φορτία; Γενικά οἱ ελεύθερες ρίζες σχηματίζονται μὲ οξειδιώσεις,
ἀναγωγές ἡ μὲ τὴν ἐπδρασῃ αἀκτινοβολίας εὐπῷ μελεπώνται μὲ φασματοσκοπία ΕΘΕ (Εἰθοίίοπ
Spin Resonance) rou Civel NapaKTApIITKS φάσμα γα Κάθε ἐλεύθερη ρίζα,
Με τῇ χρήσῃ φασμοτοσκοτίοις ΕΘΗ καὶ ἐλευθέριον ριζῶν γίνεται δυνατή ἡ διευκρση
μερικῶν δύσκολων προβλημότων ὅτις βισλογικές ἐπιστήμες. Αὐτό ἐππυγχάνεται μὲ τῇ χρήση
Τῶν «μοριακῶν. ανιχυευτῶν» Tou εν. ρίζες oyerkd στάθερές ἰόπως τὸ
διερσιοβουτυλονιτροξείδισ. ἦ ἰΒυΝΟῚ, Τὰ μόρια αὐτὰ συνδέονται pe trowieives Gry,
ἔνζυμα ἡ ὑποδοχείς) στὶς. ὁποίες προσδίδουν τ παραμαγνητικές τοὺς Ἰδιότητες κὶ ἐτσι
μποροῦν» πλέον. νὰ μελετηθοῦν we ESR Me ty διαδικασία. αὐτῇ λαμβάνονται διάφψορες
πληροφορίες ΤΠ γ6 τῇ φύση τῶν ὑποδοχέων, Ἐνα παράδειγμα ἐπηυχούς χρήσης αὐτής
τῆς μεθόδου ἦταν ἡ παρακολούθησῃ τῆς σξείδιωσης τῆς Ομούψαιρίνης,
Mou βρίσκονται οἱ ἐλεύθερες ρίζες στη φύση: ΠΡῚΝ τὴν ἀνακάλυψη τῆς φασματοσκοπίας
ESR, π παρουσία ἐλευθέρων ριζῶν σε ζωντανούς. σργψολησμούς ἦταν δυνατόν νὰ δειχθεί
μόνα ἐμμεσα δηλ. μὲ τῇ χρήσῃ παγίδων ηλεκτρονίων ὁπῶς ριβοφλαβίνης ἡ εἐνεργών
mavovwy. Me ESR πλέον ἔχει βρεθεί ὅτι σὲ κάθε φάσῃ στοὺς ὀργαυσμούς υττάργουν
ελεύθερες ρίζες ποι! αὐξάνονται μὲ τὴν ἐντονη, μεταβολική δραστηριότητα ἡ τὴν ἐτίδραση
ακτοβολίας, Σχημοτίζοντα! στὰς ζῦμες στῇ μεταβολική τοὺς φήση, στὰ βλαστάνοντα
σπέρμοτα καὶ στὰ φύλλα ἰχλωροπλάστες, κατά τὴν ἐπίδραση τοῦ φωτὸς, Τὰ σύμπλοκο
Ἀλωροφύλλης- ἀπτοπριωτείνης βαθμιαία μεταφέρει! ηλεκτρόνια καὶ ἔτσι. δίνει ελεύθερες ρίζες,
Ἀπὸ τὴν ἄλλῃ, στ δέρμα, ἡ μελανίνη ποῦ εἶναι μία ἐλεύθερῃ ρίζα ἴσως χρησιμεύει γιὰ τὴν
πογίδευσῃ ηλεκτρονίων ἡ ἀλλων ἐλευθέρων ρίζαν, Η ἔντόνῆ μεταβολικήῆ ὥρηστηρι Τὰ καὶ
η σκτνοβολία, ὅπῶς ἀναφέρθηκε, προκαλούν τὴ δημισθργία ἐλευθέρων ριζῶν (HO, HO*)
ποὺ εἰναι γενικά πολύ ἐπικίνδυνες καὶ πρροκαλούν μεταλλάξεις, καρκίνους καὶ κυτταρική
yipaven, ἐνὼ ἕνας καλός ἐνδογενής σαρίτῆς ἐλειθέβιων ριξιωμ εἶναι ἢ βιταμίνη E.

ΡΌΛΩΣ ΤΟΥ͂ ΟΞΥΓΟΝΟΥ͂ ΣΤῊ AHMIOYPCIA EAEVYGEPON PIZON ETO BIOAOTIKO

ZYETHMA
Ὡς γνώστδ, οἱ ἀεβόβιοι σργανσμοί μποροῦν peraBodmd va Trapdyouv errapery ἐνέργεια
χρησιμοττονιντας ὀξυγόνο, Γαρόλα, αὐτὸ, απὸ απταραίτητα για Τὴ dr) ocronelo, to

[hz
 δήσριακή Φαρμακολογία ἐξηκονύσεις οὐὐγγελικῆς Ἀρρροιρούιος

ατμοσιφοιρικὸ οξυγόνο μπορεῖ νὰ καταστεί Καὶ ἐτικίνδυνα λόγω τῶν ὄραστικῶν ἐνδιαβέσων
καὶ πταρτητροϊίόντων του που σχηματίζονται κατά τὸν μεταβολισμό τοῦ (Σχήμα ἢν

(ἃ)

Σχῆμα 1. Συρβολική παρουσίασῃ τῆς ἀναγκαιότητας ἀλλά καὶ τοξικότητος τοῦ οξυγόνσυ: Σοβαρή
ἐλλειψή οξοψόνου (ἢ εἶναι βχλαβερή. ἱκατᾷ τῇ διάρκεια υτροξας, σργονσμὸς ὑφίσταται ἀλλαψές στῷ
auuvined τοῦ σύστημα κατὰ τῶν ὅραστικὼν ἐνδιαμέσαλῥ, τοῦ ,, Κατᾷ τὴν χορήγησηῃ ὡς 7 avaknyin
αρχικα φαίνεται νὰ ἐξελίσσεται καλᾷ (8). ἀλλὰ ἀργότερα τὸ ὥς ἀρχίξει νὰ γίνεται ετρκίνδυνοα (y).

Τὸ μαριακό. σξυγόνο, παρόλό ποὺ μπορεῖ νὰ θεωρηθεῖ ὡς ἐλεύθερη ρίζα, εἶναι σχετικά
αδρανές, Η χημή τοῦ αἀδράνειοι οφείλεται στὴ μοριακή δομή τοῦ ποὺ ἐχεὶ δύο αὐσύζευκτα
ἠλεκτρόνια YE TTANGAANAG spin.
Ἐπειδή, np Tourdypovn eioodog δύο συζευγμένων nAcKTpOViW στο μόριο του σξυγόνου δὲν
εἶναι δυνατή λόνω παραβίασηῃς τῶν κανόνων
ὃ; θοὸς Oe" τῆς κβαντοχημείας ἑαπαγορεμπκὴ ἀρχή τοῦ
Paull}, undpye: n δυνατότητα εἰσόδου μόνο
2x18
Os ye HO, ἱπρωτονιωμένη μορφή τοῦ Οὐ) ἐὐὸς πηλεκτρανίου κάθε. φορά στὸ LdpIO Tou
οξυγόνου, Αὐτό ἔχει! ὡς αποτέλεσμα τὸ
Os axle Η.Ὁ {πρωτονευμένη μορφὴ Tou 07) σχηματισμό μερικῶς ἀνηγμένων. ἐνδιαμέσων
“ΔΗ Tou σξυγόνου τὰ σποία εἶναι! κυρίως ελεύθερες
ρίζες (Σκήμα 3}.
Σχήμα 2, Ηἰ μονοσθενής ἀναγαρῥή τοῦ ὅλα,

Οἱ ζώντες τστοὶ χρπσιμοποιοῦν τὸ οξυγόνο ὡς τελικ αποδέκτη ἡλεκτρονίων σχεδόν σὲ ὥλεξς

τὶς μεταβολικὲς τοὺς διαδικασίες. Στὶς περισσότερες. περιττώσεις τὸ καταναλισκόμενο
οξυγόνο ἀνάγεται σε. νερό, ΕΓ ἀναγωγή τοῦ: οζυγόνουτπερος. σχημάτισμό “νερού. ὕτὸν
ὀργασσμὸ τῶν θηλάστησῶν ἀκολούθεῖ ὅθο κυρίως οὅσύς;
11 Τὸ μεγαλύτερο ποσσστό τοι καταναλισκόμενου ὧς μετατρέτιεται ἀλη τὸ μιτοχονόριακό
évfupo κυτογρωμική οξειδάσηῃ ce HO μὲ τετρασθενή ἀναγωγή τοῦ χωρίς τὴ δημιουργία
ὐενδιαμέσων. Ἐτήσης τὸ ἐὐζυμικά σύστημα τοῦ Ῥάδῦ καταναλίσκει οξυγόνο μα διομετατροττές
πρὸς ὁξειδωμέναι ξενοβιοτικᾷ καὶ νερὸ, pe Oho διαδοκικὲς ἀναγωγὲς ἐνὸς ηλεκτρονίου ἡ κῶθε
μία, 2} ἕνα μικρά ποσοστό (45968} τοῦ χρησιμοποιούμεναυ οἔξυψάνου ἀνάγετοι μερικῶς αὐτὸ
τὸ σύστημα μεταφορᾷς ηἠλεκτρονίων τῶν μιοχονδρίων, ἀπό τὰ συστήματα ΡηδΌ,
ξαυθινοξειδάσης καὶ Ἰτροσταγλονδινικής συνθετάσης μὲ τῆν τταρουσία μεταβατκῶν μετάλλων
κυρίως ἘΘ καὶ Ὁ xor AryGtepo Mn καὶ Μο). κατά τὴν ἀναγιογή αὐτὴ Tow ofuyovou προς
τελικὸ σχηματισμό Ηγῶ) δημιουργούνται ὅραστικές μόρψφές οξυγόνου (δηλ. μερικῶς
ανηγμένου οξυγόνου; ὅππως ρίζα ὑπερσξειδικοθ ομόντος Οἱ, ρίζα υδροθπεροξειδίου Πῶν,
ρίζα υδροξυλίσῳ NO’, υπεροξείδιο τοῦ υδρογόνου Πρ (ἔχήμα 3}.

[68
 Mopac Φαρρωκολογίοα μεομσεις -οὐγρολικὴς Κοθρουνακη}

ate’ ΦΎΣΗ e+e? er

Oe oy HQ HO’ HO

Ho’

Σχήμα 3. Παραψωγή ὅραστικῶν μορῤφῶν Ος στὸ βιόλογικ σύστημα,

Επίσης πολλᾷ ἀκόμη (μεταβατικά ἡ μη) μέταλλα τς, ΑΙ, Ηρ, ζ(α, Βα, ὅθ᾽, συμμετέχουν καὶ
μὲ ἄλλους μηχανισμοῦς στὸ σχηματισμό δραστικιῶν μορφῶν σξυγόνου καὶ ἀλλὼν ριζῶν. ΠΧ,
διαμέθι, διαταρανκοῶν στοὺς μηχονισμούς παραγωγὴς ενέργειας, om δομή τῶν
βιομεμβρανῶν ἡ στὶς φυσιολογικές ομοιοστατηκές λειτουῤγίες ὁτίος αὐτή τοῦ ϑ τ", Τὰ βαρέα
μέταλλα, {τχὶ Ὁ) ἐπητλέον συνδέοντηι μὲ τὴν γλουταθειόνῃ kcal ἀναστέλλουν τῇ
γλουταθειονική τρανσφεράσῃ καὶ ἀναγωγάσῃ, {εἰ αὐτόν τοῦ τρόπο μειώνουν τὰ φυσιολογικά
ἀμυντικά. αποθέματο, τυ σργανισμού ἐνάντι πολὸ ἐτρκνδυνων. χημικῶν to orrola ὅρουν
διαμέσου ὅραστικών ἐνδιαμέσων, ηλεκτρονιόφιλιων ἡ ἐλευθέρων ριζῶν,

OZYTONOVAEE EAEYOEPEZ PIZEE KAI AAAEE ἘΝΕΡΓΕΣ ΕΟΡΦΕΣ ΟΞΥΓΟΝΟΥ

Ἢ Ρίζα ἀνιόντος ὑπεροξειδίου ἢ υπεροξειδικό αντὸν Ος {καὶ ὑδρούπεροξείδιο ΗΟ}

Η ρίζα ἀνιόντος ὑπερροξειδίου (Ὁ. (βλέπε καὶ Σχήμα 3} εἶναι πρροῖόν ἀῤκετῶν εἐὐζυμηζῶν καὶ
αυϑόρμητων avndépacewy ποῦ συμβαίνουν τοκ. σε ιπτοκυτταρικά οργανίδια ὁπῶς
μποχόνδριαι καὶ χλωροπλάστες, Σχηματίζεται κυρίως μέσω ἀναγωγής ενός πλεκτρονίου τοῦ
αξυγόνου μὲ τῇ συμβετοχή τῶν ἐνζύμων ξανθινοξειδάσῃς καὶ οξειδάσης τῆς αλδεύῦδης;
ΝΕ ξουξηνοξειβασῃ ᾿
SEER] # HgO ot Cy mnt Staci ἰόντα © Cy’

RCHC + H0420, ϑξοδόση αλδεύξης ROOT + SHY 205"

ξπίσης, κατάλληλα διεψερμένα συδετερόφιλα καὶ μακροφάψα εμφανίζουν δραμοπική αὐξησῇ

τῆς κοτανάλωσης ὀξυγόνου, γνωστή σὺν καναπυευστική ἐκρηξη» κατὰ τὴν οποία
σχηματίζετο! μεγάλο πόσά Οὐ
Τὸ Οὐ λόγω τῆς ἡλεκτρονικής τοῦ! διαμόρφωσῃς Καὶ ἀναλόγως πων συνθηκῶν, μπορεῖ να
συμιτεριφέρεται ὡς ἐλεύθερη ρίζα, ἀσθενές πυρηνόφιλο, ὀξειδωτικό ἐνὸς ηλεκτρόνίαυ ἡ
ἀναγωγικὸ ἐνός ηλεκτρονίσυ, Σὲ υδατικό περιβάλλον οχεῦόν αποκλειστικὰ ὅρα σαν
ἀναγωνικό μέσο ἐνῶ σὲ μδρόφοβο περιβάλλον ὁπιος οἱ κυτταρικές μεμβράνες, ἀνάγεταιεἴτε
αὐυθόρμητα εἰτε μὲ τὴν καταλυτική ὅράσῃ τῆς δεσμοιπάσης τοῦ ὑπεροξείδίου (ΘΟ, πρὸς
οὐτεροξείδιο τοῦ υδρογόνου (ἔχήμα 7).
Τέλος τὸἪἼ Ὁ σὲ ὄξινο ΟΣ ΤῊ"
περιβάλλον ὄνει τὸ πολύ
τοξικότερό τοῦ υδρούπεροξείδια Oy +HOy —— 0) +HOy
(HOS):
HO;+ Ht Ie Hy

2) Ὑπεροξείδι᾽ τοῦ υδρογόνου Η;ῦ,

Τὸ ὑπεροξείδιο τοῦ ὑϑρογόνου παράγεται κυρίως μὲ τῇ ὅράσῃ τῶν τπεροξειδασιν (ποθ
ψέροωυν φλαβίνες ὅπλ, ΕἸΩΝ καὶ ΕΑ } στὸ παρ καὶ τὸν ἐγκέφαλο,

isd
Mopumn) Ouppexokeyia (Canenieery ~ ἀγγελικῆς Konpooway)

pyridoxamine-PY + H20.+ Og———* pyridoxal-Pi + NHg + HeOs

Επίδης Ηγῶς σχημανίζεται κατά τὴν μετατροττή τῶν αμινοξέων σε κετονσξέσι απὸ ὀξειδάσες
αμινοξέων tou KNE:
PECHINHJCOOH * Huh+ Cy ——me RCOCOOH + NH; + HAO,

H onuavnKarepy ofiGden tau KNZ sivai 7 omoyéveia tay MAO ἰμονοαμινοξειδασιν:

RACH OHoNly + HgO + Og mmm ROR SCHO ὁ ΝΗ͂χ ὁ Πῶς

3) Peg uSpofuAiou HO"

Ὁ μεγαλύτερος κυδονος αὐτό τῇ συσσώρευση ὧν καὶ ρῶς Εἰ ἢ ἱκανότητα τοὺς να

δώσουν οἰζα υδραξυλίου, Η ρίζα ΗΟ σχηματίζεται ατρὸ τὸ HyOy, ἐφόσουν αὐτό ὧξν
«αποτοξιν θεῖν αὐτὸ τὴν καταλάση, μετὰ από ἀναγωγὴ ἐνὸς ηλεκτρονίου, Σχημότισμός ΠΟ
οτὸν ξῶντα ὀργανισμό λαμβάνει χώρα μὲ διάψορους τρόπους μερικοῖ Ἐκ τῶν OTTO Elvot oF
παρακάτω: :
. Συμμετοχκή τῶν Ποῦ: καὶ Ος σὲ avnpdorig Fenton kot Haber-Weiss ποῦ καταλύονται
αὐτὸ μέταλλα, διαερα Fe «ar Cur

Fe” + HyO, ——e Fe" + HO'+ HO Mel 40,7 ie Mal + HOT + Oy

ς 4 rl (Me" = Fe?"
4 Cu}
Fe + HO, ——» Fe + 0," + 2He Me! + HaQ) στῶν ΜΕ + HOT
+ HO

4 Ἐκθεσῃ τοῦ δ) σε ἀκτισβολία υμηλής ἐνέργειας

. ἐντίϑρασῃ τὸῦ ὥς μὲ ΝΟ Ὁ O° NOD nee ΟΝΟΟ᾽ τες ime NOR+ NO" + HOF

s AvyiiGoacn tou Os" pe uTroyAupies o€0: Oo HOCL ee HOt Ont CF

Τὸ ΗΟ θεωρεῖται ἡ πιὸ δραστική μορφή τοῦ οξυγόνου μὲ ενδοκυτταρική ημητερίασδο ζωής τ

= 10° sec. Ανῃδροῦύν μὲ μεγάλη ταχύτητα σχεδόν μὲ κάθε τύπο μορίου στὰ ζώντα κύτταρα
ὅπως φωσφολητίδια, σάκχαρα, αμινοξέα, ΟΝΑ, Αν λαπτὸν σχηματιστοῦν στὸν Ὀργανισμό
ἀναμένετοι να τροκαλέσσουν σημαντική καταστροφή βατῶν. :

MOPIAKOI MHXANIEMOI MPOZBOAHE KAI TOSIKOTHTAZ ἈΠῸ ἘΛΕΥΘΕΡῈΣ ΡΊΖΕΣ

Απὸ τις. ἐλεύθερες ρίζες καὶ δραστικὲς pappég ofuyovoy, To Oy” Sey. civar arreuGelas πολύ
yotme. H Tokixdémra tou αὐξάνει ὁμῶς ὁπῶς efrape oe ὄξινο περιβάλλον ὅπου ΒΡΙΘΚΕΤΟΕ μὲ
τὴν πρωτονιωμένη τοῦ μορφή ΟΣ; (υδροῦπεροξειδική ρίζα),
To HO εἴα εξαιρετικά ὅραστικό καὶ ὁττῶς ἀναφέρθηκε εἰναι ἕνα aid τὰ Ἰοχωρότερα
οαξειδιυτικά. μέσα καὶ μπορεῖ νὰ οὐπιρώσει με ποικιλία ὀργανικῶν evwcewy, φΦυσιολογικὸς
διαδικασίες ὅπως ἢ φανοκυττάρωσῃ περιλσμβόνουν τὸ σχηματισμὸ ἐἰ, Kei mpegawag 4
τοξικότητα τοὺς οφείλεται! στὶς ἀντιδράσεις ποὺ κολουθοῦν αὐτές οἱ ὅραστικὲς μορφές,
Θεμελιώδεις. κυτταρικὲς καὶ μαρικικές δσμὲές, ὅπως βιομεμβράνες, πρωτεῖνες καὶ νουκλεῖκά
οξέα (ὉΝΑ κυπαρικού πυρήνα καὶ μποχονδρίωι) περιέχουν στὰ μόριά τοὺς τεεριοχὲς πολύ

163
 Mopian)
'p Deppanoiovia
HY Ὕ (laycmetic-
a diyeciaier Romoorndny

εὐυασίσθητες σὲ προσβολή απὸ ἐλεύθερες ρίζες, Θειώρείται ὅτι οἱ ἐλεύθερες ρίζες μποροῦν va
ὅδράσουν εἴτε ἄμεσα, μὲ ομοιοττολικὴ σύνδεσῃ μὲ Αιπίδιοι βιομεμβρανῶν καὶ τίρωτεῖνες, Καὶ
τηθανή ἀνενερψοποιησή Ἰοῦς, ΕΠῈ ἔμμεσα μὲ αλληλεπίδρασῃ μὲ τὰ ἀκόρεστα ἀπταρᾷ οξέα
Βιρλογικον μεμβροληῦν, μὲ αποτέλέσμα my évapey αλυσιδωτής ανηδρασης «Ἀπ δεῆς
ὑπτεροξείδωσης», ὥς αποτέλεσμα ἔχουμς ἀλλοιώσεις τῆς δομῆς καὶ λεπουργίοις τῆς
κυτταρικής. μεμβράνης. Πάντως φαίνεται on ἀρκετές σημαντικὲς ποβοφυσιολογικές
διαδικασίες ἐμπτλέκοῦν Τῇ δημισαργία ἐλευθέρων ριζῶν μὲ συνέπεια καταστροφή ματιῶν,

ὉΓΥπεροξεϊδισῃ ἈΠ ΙΝ

ἢ υπεροξείδσν ἈΠΉΘΙΘΝ. εἶμαι! ατρὸ τὶς σπουδαιότερες. συνέτεειες δημιουργίας δραστιῶν

ἐνϑιαμέσων τοῦ οξυγόνοι. Η ὑπεροξείδιωσῃ τῶν πολυασκόῤεστων λπταρῶν οξέων (LH) tev
βιολογικῶν μεμββρανωων ξεκινὰ μὲ τῆν ἀπόσπασῃ ἐνός αλλυλικοῦ υδρογόνου χήρα {7

LH τ
H pie
olga L. avided
pd uepe aguydva:
ofuy: ΜΝ 4" "a ,
Li + O,——* LOO: ΓΝ earkn\, ies,
i “yo = Αἰποῦ

And αὐτό τὸ σημείο, καὶ πέρα ἔχουμε | cree LOCH

: ar x ἃ θὲ ---;
διάδοσῃ τῆς αλυσιδωτής αὐπίδρασηῃς , ek,
ἐλευθέρων ριζῶν: ᾿ς ᾿ ἦν, om, Δ

LOO*
rr.
+ LI πρὸ
a
LOCH
ey
+ἃ | +
2.
, ‘
\ seutepeiovca
sig ἔναρξη \
Ta poveddpotiwepofsia τῶν λητιδίων ,.-ς ! ΩΣ ἮΝ
ΦΟΘΗΣ
ἱ J μπορον
᾿ va διασπαύτοῦν ΐ ζ΄ dy, *ere :
fF Δικαῦπεροξεϊδωση
ἐξαρεημένη ἀπὸ ΩΌΘΗ
παρουσία μεταλλικοῦ καταλύτη + y i
apyigovTag pi νέα σειρά ἀλθοιδιωτῶν \ sae i ~ eGdexAaeany4
Η . ΚΗ ἐ
VIO PACE: oN vou! ᾿
- ππρν.
το τ ΕΟ + HO
ΓΟΘΗ
+ Fe?** —m LOO + Fett at
LOOH
exfva 4. Σχηματκή ἀτεκόνιση τὴς
Siadmagiag sng Amides ὑπεροξείδσης,

Τελικά αὐτοτέλεσμα ἘΝΩ͂Ι ἢ δομικὴ καὶ λετουργική βλάβη τῶν βιολογηκῶν μεμβρανῶν ἀφοῦ ἢ
περοξεϊδωσῆ τῶν τιολυσκόρεστων λιπαρῶν. οξέων μεταβάλλει τῇ peuerémra τῶν
μεμβρανῶν, ιδιότητα σημαντικῆ γα τῇ φυσιολογική τοὺς λεπουργία, Επητλέον α σχημοτισμός
υϑρουπεροξειδίων σὲ υδρόφοβες περισχές φωσφολπιίδίων. σόηψε! στῇ ὄημισμρνία
ὑδρόφιλων κέντρων μὲ αἸτοτέλεσμα νὰ ἀλλάζουν οἱ ἀλληλετηδράσεις πρωτεϊνῶν -- ἤσαπαϑ.
Πολλά ἀπὸ τὰ τελικά τεροϊόντῃ τῆς λιτουπεροξείδωσης εἰναι! δικαρβονυλικὲς ἐνώσεις ποὺ
εἶναι ἀκόμη χημικῶς ὄραστικά, ὅπὼς για παράδειγμα ἢ μηλονική αἀδεύδῃ (ΜΟΟΛῚ {Σχήμα 5)
ποῦ εἶναι κύριο προῖόν τῆς λιπιδικής υποροξείδωσης, Η ΜΌΑ γεφυρῶνει μακρᾷ εὑρισκόμενες
TWEPIONES eveg TroAuTrenTBlou A Gua diapopenkuwy Ἰτετττιον με ἀντίδρασῃ τῶν καρβονιλίων
τῆς θὲ ἐλεύθερες πριωτοταγείς αἀμινομάδες σὲ αὐπδράσεις τύπου ΘΟΕ Κατά. αὐτὸν τὸν
τρόττο ἀὐκὲῖ κυτταροτοξικὴ δράσῃ, eva στὴν ἀντίρασή τῆς μὲ τὸ ΝΑ αποδίδεται ἢ

had
 δοριακὴ Dappanelyia (Bywcmong ~ Aypeliniy Kaopoowdan}

μεταλλαξιογόνος δράσῃ της. Πάντως οἱ καρβονυλικὲς αὐτὲς ἐνώσεις. μποροῦν να KivnBouy

μακριά αἰτό τὴν περιοχή ἐμφάνισής τοὺς καὶ νὰ ὅράσουν καὶ σε ἁπομακρυσμένες περιδχὲς
σὲ σχέση μὲ τὴν περιοχή τῆς παραγοββὴς τοῦς,

A Aron (WV en Ἀραχιδονικό ζῶ

| Fo"? 4 On HY

ne Βα CoBaP 4 Hae |

PDN NN MPO At
SRE
Sudanese) overaroveut ]
ἐμ δ ΘΗ}

DAARALINIOA
FO
προσθήκη obuyoven 60 κα (oe
www rook ont
“- πο. Kuclned ὑπεροξείδιο
ἢ :.Ὁ' ψειμιουπθροξείδιο) pike

Aimelind igolineackniiia

isa A poe oe » AAAS Σχήμα 8, Γαρεία τῆς

αλαμλουμπόλοιτα, ἐδ rr Armee
᾿
GARUA GTN 1 et mp LIA : ὑπεροξείδιωσῆς tou
ῥίζαι
a an oo βνελικό ἀνδοθηεροξυ ὀἠ λιπαροῦ offac
ot MMA AAAθα ἀραχιδονικού μὲ
a A AAS Zo 5s, «OH αποιέλεσμα ΤῊΝ
h ν WS ποραψωνή μηλονικῆὴς
ΘῈ
διοῤῥεύδης,
uTrepoderGiaw Kay
Ἀλπέναλο ρίζαι ἡ Seay a AumocNBetaa GAAwY προϊόντες,

ὑδρογονάνθρακως ἐδηλονικῇ δυσλ δελῥδιη

Tédoc, evepyéc μορφὲς οξυγόνου καὶ πολλά ἐνδιάμεσα καὶ τελικά τηροϊόντα͵ τῆς λητιδικής
εἰ μπεροξείδωσης. αλληλενηδρούν με ἀειτουργικές: ομάδες ΘΗ ὁτίως αὐτή τῆς γλουταθειάνης
[9}}), καὶ αδρανσποιοῦν ἐτοι ἕνα κύριο ἀμυντικό σύστημα τοῦ ὀργανισμοῦ,
Γενικά, πολλὲς ψγενετικές καὶ ετρίκτητες ἀσβένειες ἔχουν συσχετιστεί μὲ τὴν ὑπεροξείδωσῃ
ArmiSiwy, ὁπας ἡ αἱμολυτική ἀναιμία, βιμεσοψειακῆ, ἀνομία, ουραμία, μιϊκή ϑυστροφία,
κίρρωση Tou ἡπάτος, φλεγμονή, καταρράκτης, αἀρτηριοσσκλήρυνση, éuppoypa τοῦ
μυσκαρδίου
 Mopusc] Gappanokoyin (geen loved unig Kongaovdaiy)

2) MeraBoAmmpdée apayiGovmad offoc (AA)

Ω μετοβολισμός tou AA pe my συμμετοχή τῆς κυκλοσξυγονάσης οὔηνεί σὲ τελικά προϊδντα

πρασταγλονόϊνες, Βρσμβοξάνια κοὶ τρροστακυκλίνες Καὶ μὲ τὴ συμμετοκή τῆς ἀβτοξυγονόσης
σε λευκοτριένια. Αρχικῶ προϊόντα ἁτής τῆς οὐσἧ εἶναι υδραϊπτεροξείδια. ποὺ μποροῦν νὰ
αρχίσουν ἡ νὰ δικισηρήσουν σλυσιδωτή αὐτδραση ἐλευθέρων οἰζιῶν (Σχήμα 8... Κατά τὴν
ἀναγωγή. αὐτῶν Tul ὑπεροξειδίων. (απὸ τὴν υδροῦτεροξειδασηῃ τῶν προστανλανδινιῶν,
ελευδερώνονται καὶ ἄλλα πολὺ δραστκά εὐδιάμεσα οξειδωτικά μέσα, Παρόλο ποῦ ὦ
σργανσμός ἐχεὶ δὐ πτύξει μηχανισμούς ἀπενεργοποίησης σὐτῶν τῶτν εὐδιαμέσων, αὐτοί ὅεν
τιετυχαίνουν πλήρως σὲ περιπτώσεις. διαταραχων τὸῶυ ῥυθμοῦ απελευθέρωσης tou
ἀραχιδονικοῦ ὀξέος o ὁπτοίος Καθορίζει ΚΟΊ τὴν ταχύτητα συμμετοχής tou AA σὲ αὐτὲς τις
σειρὲς τῶν αἀντιδράσεων.

δ, ἀράσῃ τῶῦ xuTaypuparog P4S0

Το κυτόκρωμα P450, ἐκτὸς απτῷὸ τὴν δράσῃ τοῦ ὡς μονοξυγονάσῃη, μτρορεῖ νὰ καταλύσει
οξείδασῃ ξενοβιοτικῶν καὶ μὲ ἀλλο
τρόποι
LUPO μὲ αὐτόν, μετά ard τῇ
σύνδεσῃ τοῦ ὡς μὲ τὸ κυτόχρωμα ὅεν
παρατηρείτο εἰσοδος ενός ατάμου
οξζυγόνου στό υπτόστρωμα, αλλά
(ημηανηγμένο Ὀξυγόνο (22°)
eyearaacnTes τὸ σύστημαΟ Tou
κυτοχρώματος P450. Ta O° wropel
αυθάρμητα νὰ δώσει HO (Gna: O57
+ 2H’ > H,O,). Auth n Soden tou
P450 εἰναι. γνωστή σαν ξειδωτική
Soden Καὶ ἢ γένικῆ αὐτίδραση για
ἐς . duriy evar NADPH + Ho + QO, 3
Σ NADP* + HeQs, Arté To HyQ) Kal Oo"
ἐρᾶκῃ. concelursewdiieey
(aD ommg αἀναφέρθηκε πὸ πόνῳ
ἰαντίδρασῃ Haber-WVeiss) urropel ve
Ἀρβιρη, πὲ ευδένης,
χηματπστεῖ ἡ πολὺ ὥραστικῆ. ῥίζα
ἐκήμο θ᾽ Ὁ κὐκδο τῆς ἀρ ἤὔῥαθτιᾳᾷ τῆς pdene tou su Peat ΗΟ
ὡς μονοξυμονώσεν καὶ οξεηθ νι, ᾿

ὥς ἀποτέλξρομα ἐχόῦμε αὐὸ τῇ μία, ὅλα τὰ εἴδη. ξενοβιατηκῶν νὰ μποροῦν να ὀξειδιαθοῦν,

μέσω μηχανισμοῦ ἐλευθέρων ριζῶν, cmd τὸ ἢ, Μπορούμε νὰ πούμε. ὁ! ἢ ρίζα ΓΙ εἰναι
Τόσο δραστικὴ ὥστε τὸ κυτόχρωμα Ράδο μπορεῖ νὰ οξειδιῶσει, ξενοβιοτκᾷ elie αὐτά
συνδέοντοι μὲ αὐτό εἴτε ὄχι, Θὰ μπορούσαμε va wooue Aamdy 61 KaTd αὐτὸν τὸν τρόττο τὸ
P450 prropel vo Space en! Gkwv tu ξενοβιοτικῶν, εἶτε εἶναι γνωστά εἴτε δὲν ἔχουν ἀκόμη
ΠΈΒεί,
Ἀπὸ τὴν ἀλλη, βέβαιο, ἔχουμε ΚΟαῚ τίς ἀρνητικές συνέγειςς τοῦ σχηματισμού ΠΟ ἀφοῦ αὐτό
βπορεῖ νὰ προκολέσει κυτταρική τοξικότητα καταστρέφοντας Ἀπτίδια, τρωτεῖνες ἡ DNA.

168
Mepuest, Oappuxoieyia (ienooen ~Aypsdmeiy Romneovinyy

4) Rodor tag MAO

Efcurac ing Spacmpiémrag tag MAO emi ty¢ warrauivng prropotv va δημιουῤγηθοῦν
συνθήκες για ὀξειδωτικὸ ϑίρθαβ, γήρανσοῃ, καὶ προοδευπκή ἐκφύλιση vioTTapivepymuy
νευρώνων ποὺ οδήγεϊ! καὶ στὸ σύνῶρομο τοῦ Ῥϑησπβοπ), Ἔχει ὑτροτεθεῖ ὅτι αὐτό φείδεται
oro H.C. trou Tapdyetor φψυσιολογικά κατά τὴν ὀξειδωτική απαμίνωση τῆς ντοπαμίνης αὐτὸ
τῇ μονοαμινοξειδάσῃ ἐνῷ ὑπάρχουν καὶ βάσιμες υπτόνοιες ὅτι κατά τῇ ὄὅράση τῆς MAO
παράγονται Kai HO :
HO %

HO, % goon s Ι Ὁ | ρου

Ma ΝΗ ἢ
Ὁ mas
4 3 ἐῶ ,: A ΦΗΜ
2 3 Ἷ SP Lay
" (7) ocr ὔμμ9.

81 OfciGwien mareyoAaprray

Or κατεχολαμίνες ποὺ
ἀπελευθερώνονται σε Ισχαιμικές καταστάσεις {π|χ, μυρκαρδίσυ)
μποροῦν κατά τὴν οξείδωσή τοὺς {κατά τῇ διάρκεια τῆς ἐπαναιμάτωσης) νὰ σχηματίσουν
ἐλεύθερες ρίζες:

HO, ἘΝ oO νοι
HO fro com Cd Ro+OH'+ge ee ΟΣ

8) Αὐξησῃ συγκέντρωσης Α΄"

ἕνα περαπέρω συνέεια τῆς ἁπτιδικῆς υπεροξείδιθσης εἶναι aAAayég ὅτὴν ὁμοιάστασῃ Τοῦ
ceBeoriou (αὐξηση tou evdocurrapmod Ca’ καὶ εἐνεργοποίηση. φωσφολπτασιῶν, μὲ
περαπέρω διαταραχὲς στὶς βιομεμβράνες, ἐπαγωγή τῆς σύνθεσης παραγόντων φλεγμονής
( παγωγή μεταβολισμοῦ τοῦ ἀραχιδονικού οξές) καθιῶς καὶ μετατοῦτη THE αφυδρογονάσης
τῆς ξανθίνης σὲ οξειδάση τῆς ξανθίνης. Ἐταπλέον ἡ διαταβαχή τῆς σμοιδστασης tou
ασβεστίου μπορεῖ νὰ Ἰτροκαλέσει ἀπτοῦπεροξείδωση, Φαίνεται ετόμένως ὅτι ἡ διαταραχή τῆς
ομοιδύτασης τοῦ ἀσβεστηου εὐνοεῖ τη δημιουργία ἐλευθέρων ριζῶν διαμέσου πολλῶν οδῶν,

7) δράσῃ ξανθινοξειδάσῃς

Kord τὴν Ἰυχαιϊμική περίοῦδο, τὸ ΑΥΡ μετατρέπετοι σε υττοξονθίνηῃ πὸ συσσιωρδύξεται στον

ισχαιμικό τοτό. Συγχρόνως ἢ ἀφυδρογ ον
σή τῆς ξανθίνης ὑπου δὲ παρόγει ελεύθϑερες ρίζες)
μετατρέπετοι σὲ ξανθινοξειδάσῃ, Κατά τὴν εττανοξυγόνωσῃ ΚΑῚ τὴν ἐπιστροφή σὲ μεγάλες
ποσότητες ἐνὸς από τὰ ὑποστρώματα τῆς ξανθιμοξειδάσῃης, tou ofuyovau, Kar μὲ τὴν
παρουσίᾳ τὸ ἀλλοῦ ὑποστρώματός τῆς, τῆς ὑυποξανθίνης, παράγονται μεγάλες πτοσότητες
Ὁ.» ποὺ μποροῦν νὰ προκαλέσουν κυτταρικὲς αλλονώθεις cite ἀμεῦα εἶτε ἐμμεσα μετά αὐτό
μετατροπή σε ΗΟ καΐστη συνέχειο σὲ ἄλλες ἐλεύθερες ρίζες,

Lad
 Mopianiy Depponokoyie (Cqyeriere — Ayedixds Keaupouudaa)

8) Apdo ine NOS

H evepyoroiner me ouvGerdang rou o€edlou τοῦ αἰιώτου (ΝΟΥ ἡ ΝΘ, οδηγεῖ σε αυξημένες
συψκεντρώσεις NO Trou Trapouia ofciGutikod stress δίνοαν τοξικὰ προϊόντα; Τὸ ΝΟ εὐκολα
οξειδεώνεται αὐτὸ τὸ Oy” σὲ ὑπεροξυνπρίλιο (CONCO” to omoio εἶναι Tape TOAD tata, Le
Oflve TrepipahAoy Sivet to ἀσταθὲς υὑπεροξυντρίῶδες σξό ποὺ διαστάται σε NO, kor AO:

Og NOP neenemetion INCL) amine mnie NOS + NOT HOP

3) Ofgia avildpacn GAcypowic

Η διέγερση τῆς. διαδικασίας τῆς φαγοκυττάρωσης συνοδεύεται αὐτὸ δραματική αὐξηση τοῦ
μεταβολισμοῦ τοῦ φαψοκυϊτάρου, Αὐξάνεται ἢ κατανάλωση, τοῦ οξυψόνου καὶ σχηματίζεται
On" πῶὸοῦὺ μερικῶς ελευθεριόνεται στὸν ἐξιοκοτταρικό χύρο, ἀευτερευόντως δημιδυρψούντου
FeO, ΕΟ καὶ, ἀνάλογα, μὲ τὴν παρουσία μυελοῦπεβοξειδασών, ὑποαλογονώδῃ ὀξέα,
Συγχρόνως αὐξάνεται ἡ οξείδωσῃ γλυκόζης καὶ μεηώνεται ὁ ἀὄόγψος ΜΑΘΡΗΪΝΆΙΡ", Ἐπίσης
κατά τῇ διέγερση τῶν φαγοκυπτάρων (ὅτηως καὶ ἄλλων τύττων κυττάρων! παρατηρεῖαι
ἀπελευθέρωση αἀκόρεστων ἀπταρών οξέων, ὅπως τοῦ ΑΆΑ, απὸ φωσφολητίδια μὲ επτηττώσεις
ποῦ ἀναφέρομε trio wdwu.
Toa ουδετερόφιλα προκαλοῦν σχηματισμό ΟΣ καὶ Ηρ; κατά τῇ διάρκεια τῆς
φαγοκυττάρωσης, Η φυσιολοψική σημασίοι αὐτοῦ τοῦ συστήματος οξυγονούχων ἐλευθέρων
ριζιων θεωρεῖται σὰν ἕνας μηχανιμός βακτηριοκτόνου épdone plow ουδετερόφιλονν,

ΕἸΠΛΌΚΗ ἘΛΕΥΘΕΡΩΝ PIZQN TE ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΕΣ ΚΑΤΑΣΤΆΈΕΙΣ - EXEAIATMOS

ΦΑΡΜΆΚΩΝ

Ὅπως ἀναφέῤθηκε, ἐν τὸ εὐπταρικό ἀμυντηκόὸ σύστημα, ἐναντίων τῶν. ἐλευθέρων. ριζῶν

εξαντληθεῖ, ἢ ἐνερψοποίηση του ὀξυγόνου προκολεῖ ἀμέσα κυτταροτοξικότητα καὶ κυτταρικῆ
ἐκφύλισῃ (T.X. ἡπατας, μυοκαρδίοι, νεφροῦ, μυελοῦ τῶν οστῶν, ἐγκεφάλου. Ἐτσι, οἱ
διαδικασίες ἐλευθέρων ῥιζῶν, καὶ to ofewnkd stress θεωρούνται, τουλάχιστον. μερηοώς,
ττεύθυνες γιὰ τλήθος Ἰταθολογικών καταστάσεων. ἐἤερικά παραδείγματα τῆς εμπτλοκής σὲ
μοριακὸ εἐτίτεδο τῶν ἐλευθέρων ριζῶν ὅτῃ παθοβιοχημεία τῆς νόσου, καθώς καὶ ἀναφορά
στὸ σχεδιασμό- φαρμακομορίν για τὴν ἀντιμετώτιση τῆς κατάστασης, περιγψράφονται
παρακάτωΣ

1} Φλεγμονή

Η φλεγμονή, ποι εἰναι! μια. ἀπόκριση τοῦ ὀργανσμοῦ évavn ἐνὸς βλαττικοῦ παράγοντα,
θεωρείται ἀποτέλεσμα τῆς απελευθέρωσῃς σειρᾷάς χημικῶν μεταβιβαστών καὶ
Χημειοτακτηκῶν Ἡραραγόνταλ ποῦ προσελκύουν τὰ κὐτταρα τῆς φλεγμονής στὴν περιοχὴ τῆς
βλάβης ὅπου καὶ προκολοῦν δευτερόγενεῖς ἀλλοκώσεις,
Η φλεγμονὴ συνδέεται μὲ φαινόμενα ἐλευθέρων ριζῶν μὲ πολλοὺς τρόπους, Στὶς διαδικασίες
σύνθεσης τῶτν μεσολαβητῶν φλεγμονῆς OTe προσταγλανδρηον, Βρομβοδανίου. καὶ
λευκοτριενίων, περιλαμβάνεται σχηματισμός ὑπεεροξειόδκον καὶ ἐλευθέρων ριζών, ΠΠαράλληλα,
evo αἴτό τὰ σημολπκότερα ἐνζαμα ποῦ ἐμπλέκεται ἐδώ, ἢ προσταψλανδιοκή, συνθετάσῃ,

7Ὸ
Mapex Dappaxoloyia Ouecurers — ὐγρεληκάς Κουρουνάκηβ

μπορεῖ να ἐνεργοποιήσει! οξυγόνο απευθείας αλλά καὶ νὰ συμμετέχει σε. βιομετατροτεές

ξενοβιοτκῶν πρὸς ενδιάμεσους ὄραστικούς μεταβολίτες ποὺ μπορούν. καὶ αὐτοί νὰ
ἐνεργοτποιίήσουν οξυγόνο (Σχήμα 7}.
Ἐπίσης κατά τὴν κἰπταρική φάση τῆς φλεγμονής καὶ τὴν φαγοκυττάρωσῃ, παράγονται
δραστικὲς μορφές οξυγόνου μὲ σκοττό τὴν καταστροφή τοῦ παθογόνου, Αὐτὸ ὅμως εἶναι
δυνατά νὰ συμβάλει σε βλάβη τῶν γύρω Ἰστῶν, κακοήθεις ἀανωμαλίες, ἐπακόλουθη φλεγμονή
καὶ αὐτόἄνοσες νόσους,
Φαρμακευτικώς, οἱ φλεγμονώδεις καταστάσεις αντιμετωπίζονται μόνο μετρίως ἱκανοτοιητικά
κυρίως λόγω τῶν πολλῶν ἀνετηθύμητων ἐνεργειῶν τῶν οντιφλεγμονωδών φαρμάκων, Τὰ
τὸ συνηθισμένα εἶναι! τὰ μη στερσειδή ἀντερλεγμονώδη φάρμακα ἡ ΜΙΣΑΦ {ποπεβίθγοναβι-
anthinflammatery drugs y NSAIDs) pe κύριο μειονέκτημά τοὺς τὴν τάσῃ, για γαστρικθ
ἐρεϑισμό καὶ ἕλκος. Αὐτό ὀφείλεται στὸ συνδυασμό τῶῦ μηχανισμοῦ ὅράσης τοὺς
(ἀναστολείς τῆς κυκλοοξυγονάσῃς ἡ ΟΌΧ), τοῦ περιορισμού tou τονσμού τοὺς στὸ ὀξινο
περιβάλλον τοῦ στόμάχου καὶ επομένως εὐκολότερη ἀπορρόφησή τοὺς τοπικὰ στὸ στομάχι,
ἀλκά καὶ παγίδευσή τοὺς ενδοκυτταρικὰ ὅτὸ γαστρικὸ επιθήλισ: τὰ pope Tou
αὐτπιφλεγμονώδξους ἐγκλωβίζοντοι μέσαι τὰ κύϊταρα τοῦ γαστρικοῦ ἐπιθηλίου ἀφοῦ πλέον
ιονίζονται ὅτὸ ἐλαφρῷ βασικό ἐνδοκυτταρικό ΒΗ 7.4}. ΕἸσι ὄβουν τοτκὰ ελαττώνοντας πολύ
τὴν ἀντίστάση τοῦ γαστρικοῦ επιθηλίου (ata 645} ἢ ὁποία εξαρτάται αἸτό τὴν τπρροστατευτική
δράσῃ ων πρροσταγλανδῆνον,
νου cgegpiiovned
i hs oe

el
2 et gt PE, RES - Se BPccngaatl
nage ED

cae

". “ROE, ogi

Σχήμα 7. Biwolvleon tpocrayhovini: to apaxyidovne afd μεταβολίζετοι αὐτὸ τὴν κυκλοξωγονάσῃ J
ἡ ὦ (OOK ἃ 2) ore αὐταθές evioderepokeiie PGH, Tou ἀποτελεῖ πρόδρομο τῶν πέντε κωυριότερων
προσταγλανδιλῶν: τὰ BpopBofdvie Ay (TXAg), ΡΌΌ;, ΘΕ; ΡΌΙ; Καὶ PGF2, συντίβεντου αττῷ τὰ
αὐπίστοιχα ἐνζαμα συνθετάσης τῶν προσταγλανδινὼν {ΤχΑΒ, ΡΌΒΒ, ΡΌΕΞΒ, ΡΌΙΘ, ΡΌΡΘΒλ

Η σύψχρονη ἔῤευνα ἐστιάζεται στὴν ἀνακάλυψη ἀντιφλεγμονωδὼν μορίων pe BACKS, Kal OY

ὀξινο χαρακτήρα. Ταυτόχρονα, εἐπτειδή στὸ γαστρικό ἐρεθισμό και στὸ ἐλκὸς ἔχουν σημαντική

UY
 Mopiany Φαρμακολογία ἐξιρενύσεις ~ dyyediaig Κροροσνάκη!

συμβολή καὶ οἱ διαδικασίες ἐλευθέρων ριζῶν καὶ οξειδιωτικοῦ, εἴρϑθς, εἰναὶ ἐτριθυμητὸς ὃ
σχέδιασμός καὶ ἡ σύνθεσῃ μορίων ποὺ συνδυάζουν βάσικό ἡ ουδέτερο χαρακτῆρα με
οὐπφλενμονίδῃ καὶ αντισξειδιωτική ὅρασῃ,

2) Erimio«ic τοῦ σακχαρώδους διαβήτῃ

26 ὅὁτομὰ ποὺ ὑποφέρουν αὐτὸ σακχαρώδη διαβήτη γκὶ πολλά χρόνια, εἶμαι γνυῤστό on
συχυό παρουσιάζοντοι! βλβες ὅξ στοὺς ποῦ δεν ατταιτείται σουλίνη για τῇ μεταφορά ὅτα
κύτταρο. τῆς γλυκόζης, Ἐμφανίζεται καταῤράκτης, ἀμφιβληστροειδίηπιῶα, νευροπάθειες,
υεφρική βλάβη, καρδιαγγειακά προβλήματει, ἀαθηρωμάτωση, μικροαγγειστιάθεια. Η ἐξήγηση
αὐτῶν τῶν ἐπητλοκῶν δεν εἶναι απτλή αὐλά περιλαμβάνεε κε τὰ TrapaKdrus:
Οἱ υψηλές συγκεντριίώσεις γλυκόζης προκαλοῦν κορεσμό στὸ ἐνζυμα εξοκινάση (τοὺ εἰναι
ὑπρεθθυνη γιοῖ τὰ μεταβολισμό της μὲ αἰτοτέλεσμα νὰ ἐτπλαμβάνεται τοῦ μεταβολισμοῦ τῆς ἢ
ἀναγωγάση τῆς ἀλδάζης καὶ η ἀφυδρογονάση τῆς σαρβιτόλης. Τὸ Ἰτρῶτο ἐνζώμο ἀνάψει τὴν
γλυκόζη, σε. σορβηόλῃ. ἢ οτίοία, ὅμως συσσιωρεύετοι εὐδοκυιταρικά, ἀόγω πῆς βραδύϊερης
ἀφυδρογόνωσής (οξείδισής) τῆς, αὐτό τὸ δεύτερο ἔνζυμο, σε φρουκτόζη, Τὰ μεγάλα ποσά
σορβιτόλης προκαλόθν ἤδη, σημαντική κυτταρική βλάβη λόγω εἰσροής ὕδατος για λόγους
ὠσμωτικούς, Καθώς ἡ γλυκόζη ἀνάγεται αὐτό τὴν ἀναγωγάση, τῆς αλδόζης σε σορβιτόλη,
καταναλώνεται NADPH καὶ συσστωβεύεται ΝΑΣΡ΄ ενδοκυτταρικά, γεγονότα τίσι οδηγοῦν δὲ
οξειδωτικό stress. ie διαβητικοῦς ἀσθενεῖς παρατηρούντα! αὐυξημένα ποσά
ἀπτοῦπερβοξειδίων, μηλονικής διαλδεύδης, περισρισμό τῆς ΘΘῊ καὶ ελάττωσῃ τῶν
συγκεντριώσεων 500 καὶ βιταμίνης Ε, Στὴν κυτταρική βλάβη ποὺ ἀκολουθεῖ πταρεμβαίνουν κι
ἄλλοι παράγοντες ποὺ ἐχοὺν σχέση μὲ τὸ οξειδωτικό stress ὁπῶς; προβλήματα στὴν
ομοιάστασῃ τοῦ α΄, διαταραχή τῆς φυσιολογικῆς σύνθεσης τοῦ ΝῸ που ρυθμίζει τὸ μυϊκό
τόν Τῶν ἀγγείων, αἀντίρασηῃ τῶν καρβονυλικῶν ἐνώσεων (ΤὴΧ.. μηλονικῆς διαλδεύδης} μὲ
αμιομᾶδες πετιτιδίν, σχηματισμὸς προϊόντων γλυκόζης καὶ γλυκοξείδωσης δηλ. προϊόντα
σύνδεσης γλυκόζης καὶ πρωτεβκῶν trou ὁδηγοῦν σὲ ὀξείδωσηῃ πρωτελῶν μὲ αἸταραίτητη
gupperoyy Fe) 4 ἄλλων μεταβατικῶν μετάλλων.
Oa ray ἑπομένως εὐνοῖκός αὐ σχεδιασμὸς φαρμοκομορίων, ὅπως ἀναστολεὶῖς τῆς
αναγωγάσης τῆς αλδόζης (τέτοια εἶναι Τῆχ. ἡ ταλρεστάτη ἡ ἢ γοσητόλη), ποὺ διατηρώντας τῇ
φαρμακοφόρο, δομή τοὺς νὰ αἀποκτούσολι, μὲ μοριακή τροποποίηση, ἐππτλέον ιδιότητες
ἀντιοξειδιωτηκές ἡ σαρωτικὲς γ{6 τὶς ελεύθερες ρίζες,

3} Τοξικόγτητα φαρμάκων ξενοβιοτικίον

Ἀρκετά φάρμακα ἡ ἄλλα ξενοβιοτικά εἰναι δυνατόν νὰ ὁδηγήσουν σὲ σξειδιωτεκὸ εῖγθθϑ καὶ νὰ
ἐξαντλήσουν. τὰ ἀντιοξειδωτικά ἀμυντικὰ αἰτοθέματα τοῦ. σργανισμοῦ, Η ἐνεργοττοίηση τοῦ
οξωγόνου ὙΝΕΤΑΙ εἶπε μέσῳ ἐπαγωγής τοῦ Ρ450 {διαίτερα τῶν ισομσρφῶν ΟΥ̓ΡΖΕ ἡ ΟΥ̓ΡΊΑῚ)
εἐφόσον τὸ φάρμακο λειτουργεῖ ὡς μικρασωμικός επταγωγέας, εἴτε μέσῳ ἐνεργῶν ἐνδιάμεσων
μεταβολῶν τοῦ. ἐφόσον ἐνεργοοιείται τὸ ἴδιο. τὸ φάρμοκο. Εἰ περιοχή στὴν σποία θὰ
εκδηλώθεῖ ἡ βλάβη ἐξαρτόται από πολλοὺς παράγοντες Gran τὴν ἐκλεκτική συγκέντρωση
του ξενοβιοτικοῦ σὲ αὐτήν, τή μερική πίεση τοῦ οξυψόνου ἤ τὴν αἰμάτωση τοῦ ὀργάνου, Γιὰ
παράδειγμα ἡ τοξικότητα τοῦ Ῥαιδαθδί ἐμφανίζεται στοὺς πνεύμονες, τοῦ Ho ora ved, Toy
ΜῊΡΤΡ {1-μεθυλο- ιραϊνυλσ-τετραῦδροτοωριδίνη) στὴ μέλαινα οὐσία τοῦ ἐγκεφάλου,
ἀποριακὴ Φαρμακολογίᾳ ἐΣηρενόσεις ~ dyyelucic Koupauvient

To πρῶτο ὄργανο, ἀτὰ ὁποίσ ἐπιβεβαιώθηκε ἡ σχέση ἐλευθέρων ριζών καὶ βλάβης τοῦ
σργάνου εἰναι τὸ ἥπαρ, Ὁ ρόλος τῶν εὐζώμων τῶῦ μεταβολισμούῦ φαρμάκων omy Tokar
τῆς παρσοκεταμόλης, καὶ π΄ προστατευτική δράσῃ τῆς γλουταθειόνης, ἔχει δειχθεῖ ατὴὸ τὴν
δεκαετία τοῦ 70; εν φάρμακα ετηλογής γε τὴν σντιμετώπιση τῆς τοξικότητῶς τῆς μετά ἀτηὸ
υὑπτέρβοσῃ δόσης, εἶναι! ἡ Ν-ακετυλο-κυστεῖνη. Ο σχηματπσμός ἐλευθέρων βιζιῶν στο ἡπτὰρ
εἶναι συνέτπεια τῆς δράσης τοῦ ἐὐζύμου ξανθιμοξειδάση, τοῦ ἐνζύμου NADPH-ofeiSdon (ce
ἐνεργοποιημένα πολυμορφοπύρηνα καὶ μακροφᾶψα!) Καὶ τῆς αὐιαρροής». ηλεκτρονίων στὸ
οξυγόνο κυρίως αὐτὰ τὸ κυτόχρωμα Ράδῦ, Στὰ πλαίσια τῆς ἡπατοτοξικότητας ἐμπλέκεται ΚΑῚ
ἢ εὐίδρασῃ του οξειδωτικοῦ βέγδβϑ στὴν ἱκανότητα τοῦ ἥπατος να μεταβολίξει φάρμακα ΚΑΙ
ἄλλα ξενοβιοτικά, γεγονός ἀρκετά σημαντικόὶ ὡς γνωστό, ο μεταβολισμὸς δὲν ἁπότελεί μόνο
ne ord Tie κύριες οὔούς απαλλαγής φαρμάκων απὸ τὸν σργανισμό αλλᾶ μερικές φορὲς
ὁδηγεῖ καὶ σὲ πιὸ δραστικά τῆς ἀρχικὴ προϊόντα τὰ οἸτοία εἶναι εἶτε χημικίῶς στοιθερά καὶ
παρόμοιας ὅράσης τῆς σριυκής ἐνώσης (βιρενεργοτοίηση), εἶτε, χημικῶς πολύ ὄρασηκα
ηλεκτρονιόφιλα ἐνδιάμεσα. ἡ εἐλεύθερες ρίζες. μὲ τοξική Spden ἰβιοτοξίνωση) ὑπῶς
Kupevoyéveon, μεταλλαξισγένεση, τερατογένεση, ΕἸ ΤΕυση γήρανσης, αἀλλεῤγικῆ
εὐασισθητοποίηση, κυτταρικῆ κφύλμσῃ.
Fe σρισμένο βαθμὸ εἶναι γνωστό πόϊες, χημικὲς ὁμάδες καὶ συνδυάσμοί καβιστοῦν διαπερα
τιϑανῇ τῇ δημιουργία. τοξικών μεταβαλὼν ὑπχ, πολυχλιωριώμενα. φαιμύλια), Ὁ
μεταβολισμὸς καὶ οἱ τηθανοί μεταβολίτες πρέτει νὰ Ἀαμβάνονται υτιδίμη σὲ αρῷκες φάσεις
τοῦ σχεδιασμοῦ φαρμάκων ἔτσι ὥστε νὰ ἀποφεύγονται οἱ χημικά ὅραστικοί μεταβόλίτες (Καὶ
οἱ τόσο σοβαρές συνέπειες τους) καθώς καὶ ἡ ἐξάντληση τῶν ἀμιυ τικῶν βηχανισμῶὼν (ἀττως
αὐπιοξειδωτικῶν αἸοθεμάτων,.
Τὰ πο πολλά παραδείγματα ἐνώσεων ποὺ προκαλοῦν οξειδωτικό: θίγθθα στὰ οὐτοῖα. θα
ἀναφερθούμε καὶ παρακάτω, ὄρουν κυρίως ἡπατοτοξικάς
a Η κατάχρηση αἰθανόλης ὁδηγεῖ ὄχι μόνο στὸ σχηματισμό τοξικοῦ τῆς μεταβολίτη στὸ
ἧπαρ απὸ τὸ Ῥάδ0 ἰυδραξυαίθυλο-ελεύθερῃ ρίζα δηλ. ΟΗΒΟ ΟΜ, ποὺ wird φυσισλογικές
συνθήκες ἀποτελεῖ δευτερεύοντα μεταβολίτη! αλλά καὶ μέσῳ ἐπαγωψῆς τῆς Ισομορφής
ΟΥΡΩΕῚ, στὴν παραγωγή αυξημένων ποσοτήτων δραστικιῶν μορφῶν οξυγόνου.
* Η χρόνια παρουσία ὑψηλῶν συγκεντρώσεων μεταβατικῶν μετάλλων {Χ, Fe) oro
ηπάπκό παρέγχυμα ὁδηγεῖ. σὲ κίρρωσηι καὶ τηθανα σὲ ἡπτατικά καρκηκώματα, Τα: Ἰόντα
μεταβοτίικῶν μετάλλων υὑποβοηθοῦν τὴν πιαραψιωνή ἐλευθέρων ριζῶν στὶς ὁποίες μποροῦν
νὰ αποδοθούν αὐτές οἱ βλάβες,
ἃ Η ἐπαγωγή πολλῶν αττό ταὶ κετρικίνδυναν ΡάΗ͂ΒΟ (ἀτηως το ΟΥ̓ΡΊ ΑΖ) καὶ ἢ: Φημιουργία
ελευδέριων ριζῶν ἐμτλέκετοι στὶς σοβαρές ἡπατικές βλάβες ποῦ μποροῦν νὰ προκαλέσουν
ob πολυαλογονωμένοι!, ἀρωμαῆκοί υδρογονάνθρακες (εὐτομοκτόνα, πολυχλωρνωμενα
διφαμάλει, διοξίνη).
“ο΄ Φάρμακαυ ὁπὼῶς - η.ὑποχοληστερολαιμικῆ κλοφηβράτηι ΟῚ ἢ αντπρλεγμονώδης
τπτουτροφαίνη προκαλούν αὐξήσῃ τῶν ὑπεροξυσωμάτων που Ὀδηγεῖ στὸ σκηματισμό
H202 Kor ev συνεχεία ἄλλων ἐνεργών μορφών οξυγόνου, Χρόνια χρήσῃ τέτοιων
υπεροξυσωματικῶν ἐπαψωγέων ἔχε! ὡς ἀποτέλεσμα ππατοκαρκινογένεση ατὸ ΤῊΜ
ἐγκατάσταση τοῦ ὀξειδιατικοῦ stress.
* Ηπατοτοξικότητα τῆς παρακεταμόλης (ηπατική νέκρωσῃ, -- καρκίνος) οφείλεται δὲ
τοξικούς μεταβολίτες τῆς από τῇ δράση Tou P450. κυριότερος τοξικός μεταβολίτης τῆς (Τὸ
παράγωγα ψμινοκινόνης ΝΑΡΟΙῚ δίνει ἐνδιάμεσο Ἰσχυμό ηλεκτρονιόφιλο ἡ ἐλεύθερη ρίζα πὸῦ
εξαντλεῖ τῇ γλουταθειόνη καὶ προκαλεῖ χημικές βλάβες ἡ κυτταρική. νἐκρωση,
at
ind
 Mopuncy
pion Dapuacadoyia ἐξιμλομύσεις
Dar δ ὁ PERE ἀγγεληνοὺς Κουρορνάκη

* Hiram βλάβη ὡς συυέτεια ὀξειδιυτινσύ stress mooxchotv evione o CCl4, 4

μεναδιόνη, καὶ τὰ ὀργαψικά ὑτρεροξείδιαι (ry. bBourudo-uirepo£eidia),
* Τέλος, τὰ βαρέα μέταλλα drug Al, Hg, Cd, Ph, ὅθ συμμετέκουν στὴν ἐγκατάσταση
σξειδιατικοῦ βέθ88. μὲ διάφορους μηχονισμούς ποῦ ἔχουν ἤδη ἀναφερθεῖ, Μεταξῦ ἄλλων, ὁ
Hg «av to As’ προκαλούν εξάντληση ΒΗ ἐνῷ ry yaar τοξικὴ ὄράση τῶν βαρέων
μετάλλων στὰ γεφρά ἔχει ὡς συνέπεια διάταραχές στὴν ἀπέκκρισῃ φαρμάκων καὶ
μεταβολιτών τοῦς,

᾿ἀθηριυυμάτωσῃ ἱ καρδιαγγειακές νόσοι

κύρια. Gila καρὐναγγειακῶν νόσων, οἱ οπτοίες. ἀποτελοῦν τὴν πρώτῃ απία Θανάτου atic
ανεπτωγνμένες χῶρες, εἶχα ἢ ἀθηρωμάτωση (ἡ αρτηριοσκλήρυνση), μιὰ χαρακτηριστική
βλάβη τῶν ἀγψειοικιῶν τοιχωμάτων ποὺ σφείλεται κυρίως στὴν ατερνοληστερολαιμίοι Η
ἐναπτόθεση χοληστερόλης ΕἸ. τῶν τοιχωμάτων. τῶν ἀγγείων προκαλεῖ τὴν ἔναρξη μιὰς
πολύπλοκης παθολογικής διαδικασίας ἀτὴν οποία συμμετέχουῦν κὐτταρα καὶ οὐσίες απὸ τὸν
στὸ TOU ἀγγειακού τοιχώματας καθιῶς καὶ συστατικῶν τοῦ αἰμαάτος πρὸς σχημαπόμό τῆς
ἀθηρωματγικής πλάκας. Ἔξρέωνες τῶν τελευταίων. δεκαετίῶν ἐδειξαν ὅτι ἢ ἀϑηῤωμάτωσῃ
πτοτελεί μια χρόνια. φλεγμολώδη κατάσταση ἡ οὐτοία καταλήγει ce pia ofeia κατάσταση
θρόμβωσης ποὺ ὀφείλεται σε, ρήξη τῆς σχηματισθείσας πλάκας, ΟἹ Tapayovree of otrolor
ἐμιτλέκοντοι σὲ αὐτήν τὴν κατάσταση, μέσω ὅμως διαφαρετηκῶν μηχανισμιῶν, εἶναι n
ὑπτερλιτηδαιμία, to stress, 9 unréptacn, n yipaven, τὸ κάπνισμα καὶ ὦ coKyapuing Sabra,
ενώ αἰτὸ τὰ σημαντικότερα παθογενετικὰ αἴτια τῆς νόσου εἶναι οἱ ofeGarnéc pe ἐλεύθερες
pige hadicaciec Gnd. ro ofeGwnKd. stress.
ἢ παθογένεση τῆς ἀθηρωμάτωσης σχετίζεται ἄμεσα μὲ τὰ ὑψηλά ἐπήτεδα ληπιδίων {{0}. καὶ
τριγλυκερίδισ) στο αἷμα καθιῶς καὶ μὲ τὴν σξειδιυτικῆ τροποττοίησῃ τῆς ΟῚ. (Low Density
Lipoprotein 1 xaunArc TuKkverqrag Anrorpuwrelvec).. Evéicdtepa,-y LDL, rapoucia Spaonky
μορφῶν σξυγόνομ, οξειδιονεται ἀρχικά oto Amdiké me TuApio Ker peta ato TWeereiaKd τῆς
THEO Kol yetatpétrerar oTny o€eSupevea LDL (ox-LOL). H ox-LDL dev avayvwoldera and
τοῖς εὐδοθηλιακούς υποδοκείς γιὰ τὴν φυσιολόγική ΕὈΙ. αλλά απά ἱπτοδοχείς τῶν
μακροφάγων ἡ σύνδεσῃ μὲ τοὺς οπσίους προκαλεῖ παραψωψή καὶ ἀπευλευθέρωσ
χημειοτακτικῶν παραγόντων, παραγόντων φλεγμονής, κυρίως κυτοκινῶν, καὶ Τῇ
συσσώρευση, μακροφάγων στὸν τόπο τῆς οξειξωτικής βλάβης τοῦ ἐνδοθηλίου. Τὰ
μακροφάγα, φαγοκυτταρώνουν τὰ Θξειδωμένα ἀιτήδια καὶ σχημοτίζουν τὰ ἀφρώδη κύπαρα
(foam cells). Συσσώρευση αφρωδῶν κυττάρων τροκαλεί τὸ σχηματισμό τῶν ἀπτωδῶν
γραμμιώσεων καὶ τελικὰ τῶν ἀθηρωματικῶν πλακών, ἐνῷ ταιπόχρονα λαμβάνει χώρα
εὐασσβέστωσῃ,
Στὴν υπηερλιτπηιϑαιμία το διαθέσιμο ΝῸ ἡ οξείδιο του αζώτου (ενδοκοτταρικός γγελειοφόρας,
ὑπεύθυνος μεταξῶ ἀλλὼν για ἀγγειοδιαστολή! εἶναι! περισρισμένο, κόγω οξειδιωτικής
μετατροπής ὅποτε πιαρατηρεῖται ἀδυναμίαι ἀγγειοδιιστολής, ΗΓ 1. κυρίως μέσω τῆς
ξειδιομένης {0}: μεμῶνει τὰ διαθέσιμα ποσᾷ ΝῸ μετατρέτοντάς τὸ στὰ πολύ τοξικὰ
υὑπεροξυντρώδη ΝῸ τυ ττῖν ΟΝΟΘ ἢ,
H ὀχ δὶ, πρόκαλεῖ διέγεροῃ παραγωγής ἐνδαθηλίνης-Ἐ ποῦ ὅρα ἀγγειοσυσταλτικά, Τὸ
βίτθϑβ Καὶ ἢ ἱπτέρταση συνδέονται μὲ συξημένες συγκεντρώσεις κατεχολαμαηῶν {κυρίως
αὔρεναλίνη oro αἷμα ἐνὼ ἢ οξείδωσῃ τῶν κατεχολαμινῶν συνδέετο! μὲ. παράνωγα
δραστηκῶν μορφῶν οξυγόνου,

124
 Mogan Pappecodeyie Llyweniaug
~ dyolung Lougouwwapy

Τὸ κάπνισμα βόηθᾷ τῆν ἀθηρωματωγόνο διαδικασία κυρίως μέσῳ τῶν ἐλευθέρων ριζῶν τοῦ
εἰσπνυεόμενου καπνοῦ, Οἱ ελεύδερες ροἶζες, μεταξό τῶν ἄλλων ὄδράσειών τοὺς, συντελοῦν,
ὁπῶς ἀναφέρθηκε καὶ προηγουμένως, στὴν ἀναστολή τῆς ὅράσης τοῦ Νὥ λόγω τῆς μείωσῆς
των συγκεντρώσεών. τοῦ, ΤΙιαράλληλα, εἐλατιώνψετῃ ἢ Spdon τῆς συνθετάσης τῆς
προστακυκλίνης μὲ αποτέλεσμα ἐλάττωσηῃ τῆς σύνθεσης τῆς προστακυκλλπης ποῦ τροκολεί
ἀγγειοδιαστολή καὶ ἐμποδίζει τῇ συγκόλλησῃ αἱμοτεταλίων, H wkotivy ἐπίσης συντελεῖ
σημαντικά στὴν αναστολή τῆς σύνθεσης τῆς πιροστακυκλίνης.
ΓΙ τῶν περιόρισμό. τῆς ἀθηρωμάτωσης. καὶ υτπιερχοληστερβολαιμίας, ἢ ἀντισξειδιωτική
προσέγψση φαίνεται ὁπ συγκεντρώνει ἀρκετά ἐνδιαφέρον. ἐδεγάλη ἐμφαση ἔχει ὄσθε! στὰ
αἰχεδιασμό ἐνώσεων οἱ σποίες αναστέλλουν την σξείδωσῃ τῶν ἀπτιδίαι καὶ ὡς ἐκ τούτου
μενόνουν tov κίνδυνο, για. σχηματισμό αἀθηρωματικής. πλάκας, H o¢eliworn mg LDL
ἐμτροδίζεται από ἐνώσεις μὲ ἀνηοξειδωτική δράση οἵ οποίες, δεσμεθοντας ἐλεύθερες ρίζες,
προστατεύουν τὰ λιπίδια. αὐτὸ οξείδωση, Ἐπίσης ἔχει δειχθεῖ ὅτι ὑπάρχει μεγάλη. σχέσῃ
μεταξύ τῆς συγκέντρωσης τῆς βιταμίνης Εἰ μὲ τὴν ἐμφάνιση τῆς νόσου. Νίεγάλο ενδιαφέρον
ἔχει προκαλέσει ἐπομένως ἡ ἀνάπτυξη καὶ μελέτη τῶν αντισξειδιωτικιῶν ὡς ισχυρῶν
αὐτπιοθηρωμαηκῶν Tapayoview. Mopdbeyua ever ἢ. προβουκὄλη, ἐνὰ σχετικά πολύ
ἀπτόφιλο μόριο μὲ μακρά βιολόγική πμητερίοδα ζιϑἧς ποῦ μεταφέβεταε στο αἷμα κυρίως μέσα
στὴν δ]. Ὁ συνᾶυνασμός τῶν Ιδιοτήτων τῆς τὴν καθιστά ἕνα καλύ ἀντισξειδεστηκό, ὙῚ ΤῊΝ
LDL Ken ἔχει δειχθεί Gn χορήγηση προβουκόλης σε ὑπερχοληστερολαιμικὰ κουνέλια, ΚΑῚ
ἀνθρώπους μενῶνει τὴν. εὐσισθησία. τῆς LDL για, ἐπ νῆγο οξειδωτική τροττοιτοίησηῃ Kal
αναστέλλει τὴν ἀθηρωμάτωσηῃ δὲ Κουνέλιο, ay, Me
fm, apo
Προβοικόλη “Δ
eg ee ἥρω
oy of

Ἕνα ἐνδιαφέρον. ἐρευνήπκό πεδίο. εἶναι! ὁ σχέδιασμός καὶ ἢ ανάντυξη ἐνιώσεων trou
συνδυάζουν αἰπιοξειδωτικές, υποχοληστερολοιμικές καὶ υπτολητιδαηκές ἰδιότητες,

Νευρωνική ἐκ λα

Γενικᾷ ὁ ἐγκέφαλος εἶναι ἔνα ὄργανα ἰδιαίτερα ἐμάλωτο στὴν τοξικότητα τοῦ οξυψόνου καὶ σὲ
οξειδιωτικό stress. Opwpiva yapaKmpionkd rou cuvTEAGUY oth διαδικασία δημιουργίας
ἐνεργῶν μορφῶν οξυγόνου, λητιδικής ὑπεροξείδωσης καὶ οξειδωτικοῦ εθ88: ο ἐγκέφαλος
oueiyarcdve ὄργανα “που αὖ εἰναι ἰδιαπερα πλούσιο σε φωσφολητίδιοσι καὶ εἰδικᾶ σε...
πολυσκόρεστα ληταρά offa β) οξυγονώνεται ἔντονα καὶ ψ) περιέχει σημοληικές ποσότητες
Fe" ποὺ γίνονται, καὶ μεψγαλύτερες σὲ περιπτώσεις κακισεων. τῆς κεφαλής ΚΑῚ
ἐπακόλουθων αμσρραγκῶν,
To οξειδωτικό σ'γθ85. ἐχεὶ. σημανηκή. συμμετοκή στὴ παοθοβιοχημεία, νευροεκιφυλιστικῶν
yoouy dre O77 véco Tou Parkinson «ai tou Alzheimer.
Η νόσος τοῦ Ραγκίπβοη (ἡ τρεμώδης πιαράλυσῃΣ τοῦ εἶναι ἀρκετά διαδεδομένῃη σὲ ἀτομᾶ
προχιρημένης ἡλικίας, οείλεται σε. Εἰς ΛΙΟῊ Kal καταστροψή ντοπαμνερνψκῶν νευρώνων
ορισμένων περιοχῶν τοῦ ἐγκεφάλου ὁγηῶς τῆς μέλανας οὐσίας καὶ τοῦ ραβδωτοῦ σώματος.
Nia ἀπό πῆς κύριες απίες αὐτῆς τῆς νευρσεκφύλισης εἶνοι ἡ οξειδωτική ατταμίνωση τῆς
ντοπάμίνης ἀπὸ τῇ δράσῃ τῆς μονοαμινοξιδάσης B. Ἐται ὀχ! μόνα καταστρέφετοι. ἢ
νποπαμίνη αλλά από τὴν αὐπδραση αὐτή σχημαπτίζεται καὶ ρῶς; ποῦ ὼς yuwota Olver mo
τοξικές μορφές οξυγόνου, Εππτλέον ἔχουμε ἕνα φαῦλο:, κύκλο, μὲ συνέπειαι τὴν συνεχῆ

[
 Mopunay Dappanenoyin igenbonig — drysiauig Kangouvdag)

ἐπιδείνωση τῆς νόσσυ; Ηἱ μείωσηή, τῆς ντοπαμίνης ἔχε! ὡς ἀποτέλεσμα, λόγι Ἰταλίνδῥομης
σλληλορύθμισῃς, παραγωγή μεψαλύτερων παοσοτήτων τῆς τίρος ανατλήρωση τῶν
απλεῶν, ποῦ ὅμως προκαλεῖ αὔξησῃ τῆς παραγωγής Εἰς κι ὅτ,
Ἡ νόσος τὺ Αἰχηθητιογ εἶναι ἐπίσης μια διαδεδαμένη, νειροεκφυλιστική. πάθησῃ τὺ
συνοδειιεται απὸ βαθμεέα, απτώλειαι. μνήμης καὶ ἀλλίων νοητηζῶν ἀειταυργιῶν, ἐἠερίκοι ἀπό
τοὺς ἀόγους ποῦ ἐμτλέκουν τὸ σξειδωτικῷ stress orn σημοντκή καὶ πιολλατπιλή βλάβη τῶν
νευρώνωῶν στὴν τεροκειμένῃ περίττσι Εἴ ει:
1. Ol αὐξημένες συγκευτρώσεις ὀξειδιωμένωψ. πετιτιδίων. καὶ πρωτεϊνών ὑπτταρουσία,
αὐξημένου. ποσαστοῦ καρβονιλκῶν ομάδιυν) καθὼς καὶ σξειδιωμένων συστατικῶν
νουκλεῖκεῦν θέων,
2, 4 audqueva Amina] ὑπεροξείδωση καὶ καταστροφή, πολυσκόρῥστων παρὼν ὀξέων μὲ
σχημάπσμό πολλῶν. ενδιάμεσων, καὶ τελικών. προϊόντων. οξείδιθσῃς. ὀπῶς
λιποῦτεροξείδιαι, cAKogu~ καὶ αλκυλοιρίζες, ἀνιδῥοξυευνεαλδεῦδηῃ καὶ μηλονική
διαιλᾷεύδῃ.
3. Τὰ ελατηωμένα ἡ Καὶ εἐξαφανισμένα ἀντισξειδοντικά αποϑέματα ὅττος γλυταθειόνῃης, ὅ-
τοκοφερόλης, υπεροξειδικής δεσμοιπτάσης (ΘΟ καὶ καταλάσης.
. Η ἐλάττωσῃ παραγωγής ἐνέργειας στε μποχόνδῥια,
De

«ΟἹ ἀνωμάλίες σίηῆν ὁμοιόστασῃ τοῦ Ca™ (μαξικῆ εἰσοδᾶς τοῦ στοὺς νευρώνες) καὶ
Hi

avepyorainan τῆς φωσφολητάσης ΑΖ,

δ. Ἡ παρουσία φλεγμονῆς. στὸν ἐγκέφαλο (ἠδ ἔχει ἀναφερθεί πῶς εμπλέκετοι δὲ
διιδικασίες ἐλευθέρων ριζίμν.
7. 4 ἀπώλειᾷ κολινεβγικῶν. νευρώνων στὸ μετωτηαίο φλοιό καὶ πτιτόκαμιτο τοῦ ἐγκεφάλου
καὶ συμμετονγή μηχανομῶν anomwons ἐπρογραμματισμένου κυταρικοὺ Gevdrou) rou
elvat yuword on ἐμτιλέκουν οξειδεωτηκό βἔγθββ.
8. Ὁ σχημαπσμός τῶν ἀμυλοειδῶν πλακῶν: εμπτλέκει ἄμεσα καὶ ἐμμεσα διαδικασίες
ἐλευθέρων ριζῶν, Η΄ ΑΒ πρωτεϊνη, ἢ. κατακρήμνιση τῆς οἸτοίας μετὰ από τπολυτιλοκῇ
διαδικασία σχημάτίξει τις αμυλοξδεῖς πλάκες, δίνει πολύ εὐκολὰ ἐλεύθερη ρίζα -πτρωτεννη
ποῦ πολ πιθανὸ νὰ ἐνερψ τε τὸ ὦ,

ANIYNA TOY OPTANIZMOY - ZAPOTEED EAEYOEPON ΡΙΖΩ͂Ν

Ὅπως περιγράψαμε, πιὸ πάνω, υἱττάῤχουν διάφοροι μηχανίσμοί τοξικότητας αττό ἐλεύθεῤρες
βίζες καὶ ἐνεργὲς μορφὲς ὀξιυγόνου. Ὁ. οργανισμόςιμε τὴν μεγάλη ἱκανότητα προσορμογής
του, στὴ μακρά διαδρομή τῆς εξέλιξης τῆς ζωῆς, ἔχε! ἀναπτύξει πμυντικούς μηχανισμούς για
τὴν ἀντίστασῃ στὶς βλαιηκὲς ἐπιδράσεις τῦῦ 2.

Og # Og +2 Hime HyQa + Oy ὀὀ δευμοιπάσῃ ὑπεροξειδίου

ΖΦ ΠΩΣ, - 2HaO + Oy Karadder

HyOy + 2 GSH 24.0 *GSSG $e-GSH unepetatigon

ξχήμα 8. Ξνζυμαπου καταστρέφουν τὰ ἐνδιόμεσα, καὶ Spacneés μορφὲς τοῦ οξυγόνου,

Ἢ πριωσταρχική ἄμυνα τοῦ σρψασμοῦ ἔναντι τοῦ Ος καὶ τῶν μορφῶν ποὺ προέρχονται τό
αὐτό. παρέχεται τό μεταλλοένζυμα, ἧς δισμουτάσες τοῦ ὑπεροξειδίου (Superoxide
Dismutase. 1) SOD) wou εἰδικᾷ καὶ ἐπαρκώς KemeAGouv m ueremport Tou Os" ce HyO,. A

τᾷ
Mop itippanoheyin (ipenieay ~dypedinic Kougounduny)

συσοώρευσῃ ὑπεροξειδίου τοῦ υδρογόνου τῶρα ἐμποδίζετοι! στρ ty Seden KaraAcou Kal
μψπτεροξειδαστῶν. Οἱ καταλάσες μετατρότουν το Εἰ,» σε νερὸ καὶ μοριαικό οξυγόνο ἐνῶ Οἱ
ὑπεραξειδᾶσες τὸ avayouv oe HO. λα αὐτά τὰ ἐνζμα, 8, κατολάσες καὶ
ἀπεροξειδάσες, μποροῦν συνολικά νὰ θεώρηθοῦν ὡς τὰ μέλῃ evog ἀμυντκοῦ μηχουσμοῦ
ποι ἔχουν ὡς συνδυασμένο σκοπῶ νὰ ἐλαχιστοποιήσουν τὴν ἐκθεσή τοῦ κωττάρου σὲ
βλαπτικά δρασηκά ἐνδιάμεσα τῆς ἀναγωγής τοῦ ὀξυγόνου, Για αὐτὸ τὸ σκοτοό καὶ τὰ ἔνζυμα
αὐτά «αλλῃλοπροστατεύοντοιν, Ἐπειδή τὸ υς μπορεῖ να ἀνενεργστομήσει τίς: ΞΟ; Καὶ Ἰὰ
Oy” propel να ἀναστείλει τῇ ὅραση καταλασών καὶ υπερσξειδασών, οἱ ΒΘ πρροστατεύουν
καταλάσες καὶ ὑπεροξειδάσες ἔναντι τοῦ 0,” ἐνῷ οἱ ἰδιες οἱ 50 πτροστατεύονται οὐτό αὐτὰ
τὰ δύο ἐνζυμα ἔναντε τοῦ ΠΟ,
Ὑπάρχει καὶ μια ἀλλῇ γραμμή ἄμυνας, σὲ περίπτωσῃ wou ὁ παραπάνω αμυνηηκῶς
μηχανισμός δὲν καταψέρει νὰ ανὐταποκριθεί στὸ ρόλο τοῦ, Σημαντικά μέσα για Tov ἐλεγχὸ ἡ
τὴν πρόληψῃ ἀντιδράσεοιν ἐλευθέρων ριζίῶν. εἶναι καὶ τὰ ἀντεοξειδωτικά, ἅτὰ βισλογικά
συστήματα, φυσισλόγικᾷ ἀνηοξειδέοτηκα εἶναι ἢ γλουτοαθειόνῃ, ἢ κυστείνη, ἡ τοκοφερόλῃ
(f βιταμβηγ ΕἸ, τὸ ἀσκαρβικό οξύ (ἡ βιταμίνη ΟἹ, διάφορα. ἄλλα ὁπῶς φλαβονοειδή,
κατεχόλες, ἡ βιταμίνη ἃ καὶ τὰ καροτενοειδῆ,
Bye

Sy , ἢ μῶν ΤῊ
de a ὑπ
συνε, goo co ᾿ Pa
ina,
vg we wee aby ene tC
ἱ ! | veg BE Bf Lo GhyOH Sey
He er Snagit Bi ιν al pent
by ἢ | ah
e "mane

eeroxogepéAn, Grapivn E
ἐρερόλη, βιταμίνηι Ξ
= ΝΣ μκαροτέιηο
βικὰρ
io ©

ασκορβικό οξό, βιτομίνη Ο

ὦ μηχανισμός τῆς ανποξειδωτικῆς δρώσης ττοικίλει: μπτορεῖ νὰ περιλαμβάνει πιαρεμττόδισῃ

τῆς αἀπόσπασῃς αλλυλικοῦ υδρογόνου, παρεμπτόδισῃ αἀποικοδόμησης υδροθπεροξειδίων,
σᾶρωση ἐλευθέρων ριζῶν, χηλική σύνδεση μὲ ὄντα μεταβατικιῶν. μετάλλων ἤ. συνδυασμό
ὅλων τῶν παραϊαάνο,
Τέλος ὑπάῤχουν καὶ ἄλλα ἐνζυμα ποὺ σαρώνουν εἀεύθερες ρίζες καθιὰς ΚΟῚ ἐνζύμα πὰ
εἰναι ὑπεύθυνα για τῆν ετηδιόρθυσηῃ τῆς οξειδιωτικῆς βλάβης,
Εἴμαὶ προφανὲς ἐπομένως, ὅτε ὑπό κανονικὲς καὶ φυσιολογικὲς συνθήκες ὑγείας, στὸν
ὀργονισμὸ ὑπάρχουν ὅύο αἀμοιβαία ανττιθέμενες διαδικασίες ποὺ βρίσκονται! σε Ισορροπία:
μία προ-οξειδιυτική, μὲ. δημιουσγία -βερμοὸς ανηγμένων μορφῶν σξυγόνοιμ, καὶ ξἀευθέρων
ριζῶν, καὶ μία ἀαντεσξειδωτική ποὺ περιλαμβάνει τοὺς μηχανισμούς ἄμυνας τταῦ μόλις
περιγράψαμε. Η Staragay τῆς προοξειδωτικής-αντιοξειδωτικής Ἰσορροπίας στον ὀργανισμό
πρὸς ὄφελος τῆς πρώτης, αἀποότελεί κατάσταση που υ χαρακτηρίξεται ὡς ἀσξειδιωτικό stress
κοὶ οδηγε σε ὀδειδιμική βλάβη; : :
Οὐ σμυνέπειες καθὼς καὶ ἡ προστασία, αὐτῷ τῇ Spdon ἐλευθέρων ριζῶν ἡ ἢ πρόληψη τοῦ
οξειδι,τικοῦ βίγεββ ατοτελούν τὸ ἀντικείμενα ἐντόνης ἐρευνὸς Τὰ τελευταία χρόνια,
Εκτός από τὰ φυσιολογικά ἀντιοξειδωτικά τοῦ ἀναφέρθηκαν τπὴσ τόνῳ, πολλὲς Eves Trou
εὐκολᾷ μποροῦν νὰ πάρουν μέρος σε οξειδοαναγωγικὲς διαδικασίες μποροῦν νὰ δεσμεύουν
τις εἰηκδονες καὶ ἐξαιρετικά ὅραστικές ελεύθερες ῥίζες, ΑἸτό αὐτὲς τίς ενώσεις, Οἱ λιγότερο
τοξικὲές χρησιμοττοιούνται ὡς ἀντιοξειδωτικοὶ ταράγοντες τροφίμων, καλλυντίκῶν καὶ
φαρμακευτκῶν σκευσσμάτων,

17]
 ἰορικκή ϑαμμακολαγίω (Sanemione — ayyedinic Nououevdiny

MepIKOl KoIvol Colpwrtc. chcustowy oiwy (free radical scavengers) ~ avnofemumnol

παράγοντες εἴα Οἱ παρ ΚΟ ΤΟΙ:
a ee
OH CH c Yr Ὸ
ως SOR L Χ τ)
( Spoon), ΤΥ Γ y
Sos “ by ἦ Ὺ
vy,
BHA BHT Woowesadive
(BouTuAwopivy uipobucvicgaAn) ἰΒουτ μώμένο υὑδροξυτολούδλιο,

HO, ἢ
ao Be Ὄς me
Hod “Y-coociicti.crt i J ry [ Ἵ
Ἔ . ν Ὁ
Ho H

YOAMIRGS τεροττυλεστέροις ALN'Ciganvuse-1 galvudcvedioniva

μερικὲς. ἀπὸ αὐτὲς ἐχοὺν χρησιμοποιηθεῖ μὲ cystic) emmruyia yr τὴν αὐπμετώτησηῃ τῆς
τοξικῆς ὥρόσης ἐλευθέρων ριζῶν fh yyw eviocewy ἡ εἰδικότερο φαρμάκων ποὺ μέσα
στὸν ἀργανσμὸ ὄϊνουν τοξικοὺς μεταβολίτες ποὺ πιθανῶς εἶναι ἐλεύβερες ρίζες ἡ ᾿σχυρά
ηλεκτρουιόφιλα, {πτκ, ΟΌϊς ἀναλγήτικα, παράψωγα τῆς ἀμοφαιμόλῃς, ἀρωματικές ἢ μὴ
. ἐνώσεις ποὺ δίνουν εἰτοξείδια, ἀκόμη καὶ σὲ περιπτώσεις καρεου ἡ ἰονζουσος
πκτιψοβολίας,,
MosAG ἀντιοξεωτικά βρίσκουν ἐφαρμογή ὡς τρροφυλακτικ καὶ θεραπειτικα μέσα ὀπτως για
παράδειγμα στὶς ἀκόλουθες Περίττσεις:
Ῥαδιοττροστατευτικά μέσα {πὴπις. κυστείνη, κυστεσμίνη, γαλλικός τρροτιυλεστέρακ),
Γηριατρικά φάρμακα {π|ὸχ. κεντροψομοξίνη ποῦ ἀναστέλλει τῇ ουσσώρευσῃ λὐποφουξίνῃς,
ἀνενεργοποιεῖ οξειδάσες καὶ αἸτοτελεῖ παγίδα ΗΠ
KUTTOPOOTOTIKG-OVTIRODRIVIKG Lé00 (1.x. BouTUAoLeve υϑροξυτολουόλιο, καροτενοξιδή),
Ἀντερλεγμονώδῃ {τιν δισμουτάσῃι ὑτπτεροξειδίου),
ἱκαρδιοτπιροσταϊευτκά-ανπαρρυθμικά ony. αλλοπουρννόλη, δεσμουτάση, καταλάσῃ,
μαννηόλη, ἀ-τοκοφερόλη, ψλουταθειόνῃη.

ΒΕΡΑΠΕΎΤΙΚΕΣ ΕΦΑΡΜΟΓΕΣ ΟΞΥΓΟΝΟΥΧΩΝ ΡΙΖΩ͂Ν

ὧι οξυγονούχες ελεύθερες ρίζες ἐκτὸς αὐτό τὴν Tock Tou ὅράση ΟΕ μέρικές περητπύσεις
χρησιμοποιούνται «θεραττευτικάν. [Ἴα παράδειγμα, τὸ κυτταροστατικό φάρμακα ἐνωσῇ
ἐνδαπαρεμβολής, αὥριαμωκίνη εἶναι μία vow) wou μὲ πρόσληψῃ, ἐνὸς ηλεκτρονίου {π|χ,
αττό τὴν εξαρτώμενη αὐτὸ τὸ ΝΑΠΙΒῊ κυτοχρωμική P4SO avaywyden) αἀνόψεται σὲ ρίζα
qumivovng. H ρίζα τῆς ἡμπονόνης μτίσρεῖ va ofeiSwOel wah σῈ κριόνη μεταιρέροντος τὸ
ἠλεκτρόψιο στὸ Ὀξυγόνο καὶ σχηματίζοντοις ΟΣ [Σχήμα 9) H ἀνπκαρκινκὴ ὄράσῃ τῆς
αδριαμυκίνης αἀποδίδεται HEDIKLUG στὸ σχημότισμό τυ τοξικοῦ για To KaOKIVIKe KoTropo,
ενδιάμεσο οξυγόνου ἐνῷ σὲ αὐτὸ τηθανότατοι οφείλεται καὶ ἡ καρδιοτοξικότητά τῆς.

78
Ἀτωριακή Φαρμακολόγία Cheeses ol yped cig Koupandiyy

αδραχμιμανει (pila nuuavavyg)

Typo 8. Οξειδοανογωγικός κύκλος τοῦ κυτταροστοατικοῦ αδριαμυκίνῃ. ᾿

Ὅπως ἀναφέραμε: καὶ νωρίτερα, τοξικά δρασηκᾷ ἐνδιάμεσα τοῦ ὀξυγόνου Χρησιμοιτοιούνται
καὶ αὐτό τὰ φαγοκύτταρα γιὰ νὰ σκοτώσουν εἰσβάλλουτες μικροσργανισμούς,

Ἄλλο χαρακτηρίστκό παράδειγμα εἰναι τὸ παρακάτω; Η ελονοσία, φείλεται σὲ τελασμίδιο

you ἀναπτώόσσεται σε περιβάλλον μὲ χαμηλή περιεκτικότητα σξυγόνοι KAnpovouiKe¢
βιοχημικές αλλομύσεις τῶν ἐρυθροκυπτάρων Siac ἡ δρεπανοκυτταρική ἀναμμία, ἢ
μεσοψειακή ἀναϊμίοσ ἡ q ἐλλείμη ἀφυδρογονάσης τῆς διφωσφορίκής ψλυκόζης ἐχοὺν Τὴν
κοινή ᾿διότητα νὰ συμβάλλουν στη δημιουργία συνθηκών στο ἐρυθροκύτταρο τοῦ ξυνῷσύντοι 0. .
ofeiSionkd stress μὲ ἀποτέλεσμα νὰ μὴν εὐνσείται η ἀνάπτωξη τοῦ πλασμωδίου:
Τέλος, ἢ ἀνθελονοσιακή δράσῃ τοῦ ἀλλοξονίου οφείλεται στὴν ἀπελευθέρωση Πχῶ καὶ Ον᾽
κατὰ τὴν αὐτο-οξείδωση τοῦ ἀνηγμένου ἐνδιαμέσου τοῦ ἀιαλουρικούῦ οξέος τως φαίνεται
. : ϑρο ΟΣ Δ μευ μορετο σον ποτ :
παρακοτω: SES acy
8 a : ὥ
eas for ποῦ
vata’ Loos
C _NAQPH way ἫΝao ἀυτονξεϊβοιση a | Pa
οἷatin yo al ce
ΒΗ οἷ nly,
ἢ ma “Hy, Oy" : Lg
ots ὡς
oe ὁ
; 4 H
αλλαξάνια Snopes: of

Πιθανώς καὶ ἢ Seder τῆς ἀρτεμισίνης, ποῦ ἔχε! χρησιμοποιῆθεί πάνω ατρὸ χιλιετία αὐτὸ τοὺς
Κιιέζους κατά τῆς ἐλονοσίας, καὶ frou TpoKUAE! αλλοκύσεις στῇ μεμβράνη τοῦ πλοσμιωδίου,
vo ὅρα μὲ παρόμοιο τρόπο δημιουργώντας ὑττεροξείδιαι,

ns
 Mopuncy Dapponoleric (yscnbecrg ~ doectusig Aonpauwinn)

‘BIBAIOTPAGIA

Alberts B, Bray D. Lewis J, Raff M, Roberts K.Watson JD, Molecular biology of THE CELL. 2°
ed. Garland Publishing NY 1989.
Alexander S, Peters J, Mead A, Lewis S, TIPS Receptor and lon Channel Nomenclature
Supplement 1999, Trends in Pharmacological Sciences Volume 19, Supplement 1, 1999.
Bacett RC, Disposition of toxic drugs and chemicals in man. Biomedical Publications, Davis
California, 1982.
Bast A. xo Ρέκκα Ει Ἀερόβιες μορφές ζωῆς; Δυνατές χάρη στὴν ἡ παρὰ τὴν ὑπταρξῃ τοῦ
οξυγόνου; Φαρμακευτικά Ἀρονικά, 54, Ἐ59.135, 1588.
Beckman JS and Kopoenel WH, Am, J: Physiol, 1896, 271, 1424-01497,
Berliner JA, Navab M, Fogelman AM, Frank J&, Demer LL, Edwards PA, Watson AD, Lusis Ad,
Bloke E.O. and Winyard P.G. immunopharmacology of Free Radical Species, Acadernic
Presa 1995.
Boger RH, Bode-Béger SM, Mogge A, Kienke S, Brandes R; Dwenger A, et al. Atharcscleroeis,
1905, 117, 273-284,
Bowman W.C. Rand M1, Textbook of Pharmacology, 2” edition, 1980.
Sunigaard H. Juul Poland Kofod. A, Drug Design and Adverse Reactions, Acadernic Press, 1977.
Burgen A.S.'V., Mitchell LF. Gaddum's Pharmacology,.9"" edition, 1985.
Carew TE, Schwenke DC, Steinberg 0, Proc. Natl, Sci, USA, 1987, 84, 7725-7729,
Chan KK Chan KK, Lewis Ru, Trager WF. Absolute configurations of the four warfarin alcohals.
J Med Chem. 1972,18(42):1265-70.
Cryan John F. and Kaupmann Klemens Don't worry ‘B' happy!: a role for GABA, raceptors in
anxiety and depression . Review article. Trends in Pharmacological Sciences, 26 (1), 36-43,
2006,
De Ligt RA, Kourounakis AP and lizerman AP, Inverse agonism at G protein-coupled receptors:
(patho physiological relevance and implications for drug discovery, Gr. Pharmacol. 2000
13041: 1-12.
Foreman J.C., Johansen T. Texbeok οἱ Receptor Pharmacology, 2™ edition, 2003.
Gibson G.G., Skett P. Introduction te Drug Metabolism, 1986.
Glaxo-Wellcome Procket guide to pharmacaingy 1996.
RHaimner CE. Drug Development, CRC-press, 1982.
Hardman JG, Limbird LE, Goodman Gillman A, Goodman and Gilman's The sharmacclogical
basis of therapeutics..10° ed, MacGraw-Hill, 2002.
Halliwell B and Gutteridge JMC Free racicals in biology and Medicine. Clarenton Press, Oxford,
1985,
Hata AN, Greyer RM. Pharmacology and signaling of prostaglandin receptors: multiple roles in
inflammation and immune modulation, Pharmacol Ther. 2004 ,100(2):147-68,
Hehre WU, Yu J. Klunzi nger PE. Lou L. A brief guide to molecular mechanics and quantum
chemical calculations. Wavefunction Inc, 1998.
Hulme EC. Receptor-Ligand Interactions. A practical approach. Oxford University Press, N.Y.
1992.
Koupouvdrng MLN. Pena E, Koupouvdsn AT. Γαβαλάς Α΄ Σημενώσεις Προχωρημένης
Φαρμακοχημείας ἢ, Θεσσαλονίέκη, {Ε|}89,
Κουρουνάκης ΓΝ, καὶ Ῥέκκα Ει Σχεδιασμὸς Φαρμάκων, Θεσσαλονίκη, 1502,
Koupouvarns ΠΙΟΝ. Σημεκύσεις Θέματα Φαρμακοχημείας, Θεσπταλονίκη, 2000,
Κουρουνάκης ΠΙΝ, Σημεκώσεις GapyoKxoynpcios, Cecochkovien, 1996.
 Mopunn Dapponeloyie Lyscriocg — dpreiane Aogpouniens

κουρουνάκης ΓΝ, Φαῤμακευτκή Χημεία, Τόμος A, Θεσσαλονίκη, ἸΕΒΥ,

Mitchell J. Horning M.G. Orug Metabolism and Drug Toxicity, Raven Press, 1984.
Mutschler E. Geissinger G.. Kroemer H.K. und Schafer-Korting. Mulschier Araneimittelwirkungen
Lehrbuch der Pharmacologie und toxicology. Wissenschafiliche Verlagsqesellschaft mbH
2001.
Ohara ¥, Peterson TE, Harrison OG, J. Clin. Invest, 1993, 91, 2646-2557,
Pandit J, Danley DE, Schulie GK, Mazzalupo 5, Pauly TA, Heyward CM, Hamanake ES,
Thompson JF, Harwood MJ JirCrystal structure of human aqualene synthase. A key enzyme
in cholesterol biosynthesis. J Sicl Chem, 2000 Sep 29,275(39):30010-7.
Parthasarathy S,Printz OJ, Boynd D0, Loy L, Steinberg D, Arerioscierosis, 1986, 6, 505-510.
Parthasarathy S, Young SG, Wirlztum JL, Pittman RC, Steinberg BD, J. Clin. invest. 1886, 77,
641-644.
Patrick G.L.An introduction to Medicinal Chemistry, 2™ edition; 2004.
Pine SiH. Organic Chemistry. 5” Edition, McGraw-Hill Inc. 1987,
Rang H.P., Dale MM), Ritter LM, Moore P.K. Pharmacology, 5" edition, 2003.
Regnsténn J, Wildile G, Carsion LA, Nilsson J, Atherosclerosis, 1990, 82, 42-51,
Ρέκκα Εἰ ΚΚουρουνάκη Ἀν Κουρουνάκῃης Π, Σημενώσεις προκωρημένων μαθημάτων μεταβολιαμοῦ
ξενοβιοπκιῶν (EMEAEK), Θεσλμκὴ 1588,
Ρέκκα Ε. Σημειώσεις οργανικῆς φάρμακευπικὴς ζημείας; Ἀολλερψηκά « Αδρενεογικά Φάρμακα Κα
Σογγενεὶς Εψώσεις, Θεσίηκη 2000.
Ρέκκα Ε. Οξυγονοῦχες Ελεύθερες Ρίξζες καὶ ξηολογική Σημασίᾳ, Φαρμακευτκή 9, 120-18, 1089,
Riemersma RA, Wood DA, Maciniyie CCA, Elton RA; Gey KF, Oliver MF, Lancet, 1901, 337, 7-
5.
Schwartz TW, Molecular structure of G-protein-coupled receptors. Textbook of receptor
pharmacology. Foreman JC, Johanesen.T (eds) CRC Press, 1996.
Shepherd G.M. Neurobiology 3” ed, Oxford University Press, N.¥1994,
Sies H, Oxidative Stress. Academic Press NY,1985.
Silverman R.B. The organic chemistry of Drug Design and Drug Action, Academic Press, 1992.
Smith HJ. introduction to the principles of Drug Design and action. 3" Edition, Harwood
Academic Publishers, 1988.
Sneader W. Drug Discovery: The evaluation of Modern medicines, John Wiley & Sons, 1985.
Siginberg D, Parthasarathy S, Carew TE, Khoo JC, Wirtztum JL, N. Engl. J. Med. 1989, 320,
915
Stenlake J.B. Foundations of Molecular Pranmacciagy, yol. ¢ Medicinal chemistry and vol, 2 The
chemical basis of Drug Action. 1079. chehipntsacs ntapdonses ts gases
Siryer L. Biachernisiry 2 ed. WH. Freeman Co. San Fransi ἰδοῦ ΟἹ 981.
Unowin N, Acetylcholine receptor channel imaged in the open state. Mature. 1995,
S37 AG508):37-43.
_ Unwin N, Nicotinic acetyichaline receptor at 9 A resolution. Mol Blol. 1993 Feb 20;229(4):1101~
24,
Wermuth CG, The Practice of Medicinal Chemistry, 1996.
Wolff ME. Burger's Medicinal Chemistry and Orug Discovery, 4° and 8” edition, 1995.
Zigrnand ML. Bloorn FE Lancis SC Roberts JL Squire LR Fundamental Neuroscience,
Acadernic Press, 1998.