AKUT PROMYELOSİTER LÖSEMİ-APL’ DE
GÜNCEL DURUM
Ülkü Ergene
Celal Bayar Üniversitesi Tıp Fakültesi Hematoloji BD, Manisa
A
kut myeloid lösemi non-lenfoid hematopoe-
tik prekürsör hücrelerin malign tümörüdür.
2009 yılında yaklaşık 12.810 hastaya akut
myeloid lösemi tanısı konmuş ve 9000 hasta bu
hastalıktan ölmüştür. Bu ölümcül hastalığın alt
gruplarından biri olan Akut Promyelositer Lösemi-
APL tedavisinde son yıllarda çok önemli gelişmeler
kaydedilmiştir.
APL karekteristik morfolojisi ve belirgin kanama
diyatezi ile diğer French-American-British (FAB)
morfolojik subgruplarından farklı bir yerdedir. 15.
Kromozomdaki promyelocytic leukemia (PML) geni
ile 17. Kromozomdaki retinoic acid receptor (RAR)
alpha geni’nin translokasyonu bir füzyon protein
ürünü yapar, bu durum t(15;17), polymerase chain
reaction (PCR) kullanılarak kantitatif olarak takip
edilebilir. Bu kromozomal bozukluk, hastalığa tanı
koymak ve kesin moleküler remisyonu teyid etmek-
te kullanılır.
APL hastalarında, kanama diyatezine bağlı
erken indüksiyon mortalitesini en aza indirmek için
t(15;17) genetik sonucunu beklemeden all-trans
retinoic asit (ATRA) başlanması önemlidir. Blast-
ların morfolojik görünümü, immünfenotipleme ve/
veya yaygın damariçi kanama (YDK-DIC) şeklinde-
ki kanama diyatezi ile APL tanısı almış hastalara
moleküler teyid beklenmeksizin derhal ATRA ve
antrasiklin başlanmalıdır. Hastanın müracaatında-
ki klinik bulguları ve kemik iliğinin morfolojik değer-
lendirilmesi sonucu konulan APL tanısı, FISH veya
PCR ile teyit edilmesse ATRA kesilecek ve standard
AML indüksiyon tedavisine devam edilecektir.
APL’de İndüksiyon Tedavisi
Son zamanlarda, APL’de klinik gözlemler yanı-
sıra, iyi planlanmış ulusal ve uluslararası çalış-
102
malar yapılmıştır. Yapılan çalışmaların ışığında bu
ölümcül hastalıkta başarı oranımız yüz güldürücü
şekilde artmaktadır.
Bu konudaki yapılan çalışmalara göz atarken
ilk dikkat çekici bilgi, 1988 Shanghai’da tek ilaç
olarak ATRA’nın tam remisyon oranının %85 ola-
rak bildirilmesi. Daha sonra çalışmalar artarak
devam etmiştir.
The first North American Intergroup çalışması,
tek başına ATRA ile tam remisyon oranını %70
olarak teyid etmiştir ki, bu oran geleneksel doz
cytarabine (Ara-C) ve daunorubicin ile sağlanan
orana eşittir.
The French APL 93 çalışması, ATRA’yı takiben
kemoterapi (Ara-C ve daunorubicin) ile ATRA’ya ila-
veten kemoterapiyi karşılaştırmıştır. Tam remisyon
oranı her iki kolda %92, fakat 2 yılda relaps oranı
ATRA’ya ilaveten kemoterapi uygulanan grupta %6
diğer grupta %16 olarak bulmuştur.
Italian GIMEMA 93 çalışmasında ve Spanish
PETHEMA LPA94 çalışmasında, İndüksiyon teda-
visinde ATRA ve idarubisin ile tam remisyon %95
olarak bulunmuştur.
Sanz ve arkadaşları PETHEMA LPA94 çalış-
malarının sonuçlarına göre, risk belirlenmesini
yalnızca hastanın gelişindeki beyaz küre (BK) ve
trombosit sayısına bağlamıştır. İndüksiyon sıra-
sında ölümü belirleyen faktörler BK >10,000/
mcL, yaş>60, kreatinin >=1.4 ve erkek cins olarak
değerlendirilmiştir.
2006’da Ades ve arkadaşları, French APL2000
çalışmasının sonuçlarını yayınladılar. BK>10,000/
mcL ve 60 yaş üstü olan hastaların hepsi cytara-
bine aldı. 60 yaş altı BK<10,000/mcL 340 hasta,
XXXVI. Ulusal Hematoloji Kongresi
ATRA ve daunorubicin indüksiyon tedavisine cyta-
rabine alan ve almayanlar olarak randomize edildi.
Randomize gruplarda tam remisyon oranları ben-
zer iken (Ara-C alan %99, almayan %94), cytara-
bin alanlar da kümülatif relaps oranı 2 yıl daha az
bulundu, bu durum yaşam oranı düzeldi şeklinde
değerlendirildi (Ara-C alan %93 almayan %79 ).
PETHEMA 99 ve French LA 2000 çalışmala-
rındaki sonuçların birleşik analizinin yeni rapo-
ru; <65 yaş, BK<10,000/mcL hastalarda tam
remisyon oranını benzer olarak buldu. Fakat 3
yıllık relaps oranı PETHEMA çalışmasında (%4.2)
oranı ile cytarabin içeren rejimlerden (%14.3) daha
düşük (P=0.03) bulunmuştur. Bununla birlikte
BK>10,000 /mcL hastalar için Ara-C içeren rejim-
ler (%95 e karşı %84) daha iyi tam remisyon oranı-
na sahip ve 3 yıllık yaşam (%92 e karşı %81) daha
iyi bulunmuştur.
Çalışmalarda induksiyon tedavisinde ATRA’ya
ek olarak daunorubucin ve cytarabine ve ATRA’ya
ek olarak tek başına idarubicin kullanımı da
karşılaştırılmıştır.
Bütün bu çalışmalar ışığında kanıta dayalı
tedavi olarak; ATRA’ya eklenen antracycline
temelli kemoterapi kombinasyonu yeni tanı
APL için güncel standart yaklaşım olarak kabul
görmüştür.
BK sayısı =>10,000/mcL olan hastalar yüksek
risk olarak , < 10,000/mcL olanlar düşük veya orta
risk olarak düşünülür.
Başlangıç indüksiyonda düşük veya orta
risk hastalar (<10,000/mcL) için öneriler;
ATRA’ya ek olarak idarubucin tek başına veya
ATRA ek olarak daunorubicin ve cytarabine
veya klinik çalışmaya katılma şeklindedir. Bu
ilaç önerileri randomize kontrollü çalışmalara
dayanmaktadır.
Yüksek risk hastalar için net olmayan öneri
ise; ATRA’ya ek idarubusin yerine ATRA’ya ek
daunorubicin ve cytarabindir, çünkü bu gruplar-
da tam remisyon oranları karşılaştırılabilir ama
3 yıllık yaşam oranları cytarabin alan grupta
daha iyi.
2004’de Shen ve arkadaşları tek ilaç ATRA’ya
karşı tek ilaç arsenic trioxide (ATO) veya her iki ila-
cın kombinasyonu sonuçlarını yayınladılar. Her üç
kolda da tam remisyon oranları %90’ı aştı. Ancak
PML/RAR alpha füzyon protein azalması, kantitatif
PCR ile ölçüldü ve kombinasyonda anlamlı dere-
3-7 Kasım 2010, Belek, Antalya
cede daha yüksek bulundu. Hematolojik iyileşme
daha hızlı ve relapssız yaşam 18 ayda daha iyi idi.
Estey ve arkadaşları 25 düşük ve orta risk
APL’de ATO ve ATRA kombinasyonunu tedavide
kullandı. 19 yüksek riskli hasta da, indüksiyonda
aynı rejimlere bir gün gemtuzumab ozogamicin
9mg/m2 ile eklenerek tedavi edildi, Tam remisyon
düşük riskli 25 hastanın 24’ünde ve 19 yüksek
riskli hastanın 15’inde başarıldı.
Klavuzlar, antrasiklin tedavisini tolere ede-
meyen hastalar için ATRA’ya ATO ilavesini
alternative olarak öneriyor. Bu indüksiyon
rejimi özellikle >60 yaş APL hastaları için
önemlidir.
Yine Klavuzlar, yüksek risk hastalarda veya
lökosit sayısı indüksiyon tedavisi sırasında
30,000’i aşar ise bu indüksiyon tedavisine
gemtuzumab ilavesinin düşünülmesini tavsiye
ediyor.
APL İndüksiyon Tedavisi Sırasında Destek
Tedavi:
APL tedavisi sırasında; fizyolojik anormallikler,
sıvı retansiyonu, dispne, epizotik hipotansiyon,
pulmoner infiltrasyon ve “ATRA SENDROMU- diffe-
rentiation syndrome” olarak adlandırılan pulmoner
veya perikardiyal effüzyon gibi semptomlar sıktır.
ATRA Sendromu, ATRA veya ATO’nun tek ilaç
veya kombinasyonunda ortaya çıkan bir kompli-
kasyondur. Hemoraji ile beraber ATRA Sendromu,
indüksiyon tedavisi sırasında ciddi ölüm sebebidir.
Bu komplikasyonda anahtar nokta, erken farket-
mek ve hemen steroid başlamaktır.
DIC tedavisinde yapılması gerekenler; agresif
trombosit (=>50,000/mcL olacak şekilde), fibrino-
jen, kriyopresipitat ve taze donmuş plazma (TDP)
vermektir.
ATRA Sendromu
Ateş, sıklıkla artan BK sayısı >10,000/mcL,
nefes darlığı, hipoksemi, plevral ve perikardiyal
effüzyon ile kendini gösterir.
İlk işaret ve semptomlarda (hipoksi, pulmoner
infiltrasyon, perikardiyal veya plevral effüzyon)
derhal dexamethasone başlanmalıdır (10mg 2x1).
Arsenic trioxide takibi;
Tedavi öncesi
EKG QTc intervali değerlendirilir
103
 Elektrolit Ca, K, Mg ve kreatinin ölçülür
Tedavi sırasında
K 4 mEq/dL üzerinde kalmalıdır
Mg 1.8 mg/dL üzerinde kalmalıdır
QTc intervali >500milisaniye olacak şekilde tek-
rar değerlendirilmelidir.
Klavuzlar ATRA sendromunu önlemek için
BK >30,000/mcL olan hastalarda profilaktik
steroid kullanımını önermektedir.
APL’de Konsalidasyon-Postremisyon
Tedavisi
Kemik iliği değerlendirmesi, remisyon tedavi
sonrası 4-6 hafta geçtikten sonra ve kan sayısı
düzelince önerilir.
APL’de konsalidasyon tedavisinde amaç morfo-
lojik ve sitogenetik değişimi moleküler remisyona
çevirmektir.
Yüksek riskli hastalar için cytarabine önerilir,
yaşlı hastalar için ve böbrek bozukluğu olan hasta-
lar için doz ayarlanmasına ihtiyaç olabilir.
APL’de Postkonsalidasyon ve İdame Tedavisi
Konsalidasyon tedavilerini takiben hastanın
kemik iliği örneklerinde RT-PCR teknikleri kullanı-
larak moleküler remisyonda olduğu değerlendirilir.
PCR negative olanlara 1-2 yıl 6-mercaptopurine
(6-MP) ve methotrexate ilave edilerek ATRA idame
tedavisi önerilir.
İdame tedavinin yeri, özellikle düşük risk,
konsalidasyon sonrası moleküler remisyon sağ-
lanan hastalarda net değildir
RT-PCR takibi, konsalidasyon tamamlanıp
moleküler remisyon sağlanana kadar kemik ili-
ğinde yapılmalıdır. Sonrasında her nekadar ilik
örneklerinin kullanımı takip tekniği olarak daha
hassas ve relaps işaretini daha erken verebilirse de
PCR takibi periferik kandan yapılabilir. Hassasiyet
seviyesini belirlemek için test aynı laboratuarda
yapılmalıdır.
Relaps APL’ye Yaklaşım:
Konsalidasyon sonrası moleküler pozitif kalan
veya sonrasında moleküler relaps olan hastalara
Arsenic trioxide tavsiye edilir.
104
ATRA ve ATO sinerjik etkilidir ve konsalidasyon
sırasında ATRA almayan hastalarda kombinasyon
kullanımı düşünülebilir.
Relaps APL hastasının küçük bir grubu sant-
ral sinir sistemi-SSS bulguları gösterir. Bu
nedenle klavuzlar ikinci morfolojik remisyon-
daki hastalara SSS profilaksisi olarak IT tedavi
önerir.
İkinci tedavi sonrası moleküler remisyon sağ-
lanan hastalarda, şayet yüksek doz tedavi için
kontendikasyon yoksa otolog KİT (kök hücre nakli)
önerilir.
Klavuzlar, allojeneik transplantı dirençli
hastalar için yedekte tutmayı önerirler.
KİT yapılması kontendike olan ikinci tam yanıt-
daki hastalar, klinik çalışmalara dahil değilse, 6
kür ATO ile tedaviye devam edilir.
Klavuz önerisi; ATO tedavisi sonrası 6 ay
içinde relaps olan hastalar için gemtuzumab
verilmesidir.
Transplant (OKIT, AKİT) adayları için gemtuzu-
mab kullanımında dikkat edilmeli çünkü karaciğe-
rin Veno-occlusive hastalık riskini artırır.
Son bilimsel araştırmalar değerlendirildiğinde
2010 klavuzunu aşağıdaki tablolar ile kolay kulla-
nılabilir şekilde anlatabiliriz.
Akut Lösemi Hastası Kliniğe Geldiğinde
Yapılması Gerekenler
Hikaye ve Fizik Muayene
Tam Kan, Periferik Yayma, Biyokimya
PT, aPTT, Fibrinojen
Kemik İliği aspirasyon, biyopsi ve sitogenetik değerlendirme
İmmünfenotipleme ve Sitokimyasal değerlendirme
c-KIT, FLT3-ITD, NPM, CEBPA mutasyonlarının bakılması
Semptomatikse Lumber Ponksiyon
Kardiyak inceleme (kardiyak hikaye veya öncesinde antrasikin kullanımı
varsa)
Santral Venöz Katater takılması
HLA tiplemesi (KİT için major kontrendikasyon yoksa)
Kötü riskli hastalarda kardeş verici yoksa alternatif verici aranması
XXXVI. Ulusal Hematoloji Kongresi
 M3 MORFOLOJİSİ ve t(15 ;17) POZİTİF ANT-
RASİKLİNİ TOLERE EDEMEYECEK HASTALAR
İÇİN TEDAVİ
(İNDÜKSİYON)ATRA 45mg/m2 günde 2 dozda PO + Arsenik trioksit
0.15mg/kg IV gün kemik iliğinde remisyon olana kadar devam
4-5 hafta sonra kemik iliği değerlendirme
Tam remisyon sağlanmış ise
(KONSALİDASYON)ATRA 45mg/m2/gün 2 dozda oral 2 hafta boyunca 4
haftada bir ve 7 kür +
Arsenik trioksit 0.15 mg/kg IV/gün haftada 5 gün, 8 haftada 4 hafta ve
toplam 4 kür
M3 MORFOLOJİSİ ve t(15 ;17) POZİTİF ANT-
RASİKLİNİ TOLERE EDEBİLECEK HASTALAR
İÇİN TEDAVİ YÜKSEK RİSKLİ (BK>=10,000)
HASTALAR KLİNİK ÇALIŞMAYA DAHİL DEĞİL-
SE 2 SEÇENEK VAR
1-
(İNDÜKSİYON)ATRA 45mg/m2 + daunorubisin 60mg/m2 + sitarabin
200mg/m2
4-5 hafta sonra kemik iliği değerlendirmesi
Tam remisyon sağlanırsa
(KONSALİDASYON)
Arsenik Trioksit 0.15mg/kg/gün x5 gün 5 haftada 2 kür sonra
ATRA 45mg/m2 x 7 gün + daunorubisin 50mg/m2 x 3 gün 2 kür veya
Daunorubisin 60mg/m2 x 3 gün + sitarabin 200mg/m2 x 7 gün 1 kür sonra
Sitarabin 1.5-2 g/m2 12 saatte bir 5 gün + daunorubisin 45mg/m2 x 3 gün
1 kür
5 doz IT kemoterapi veya
2-
(İNDÜKSİYON) ATRA 45mg/m2 + İdarubisin 12mg/m2 2, 4, 6, 8. günler
4-5 hafta sonra kemik iliği değerlendirmesi
Tam remisyon sağlanırsa
(KONSALİDASYON)
ATRA 45mg/m2 + İdarubisin 5mg/m2 ve cytarabin 1gr/m2 4 gün 1 kür
sonra
ATRA 15 gün + Mitoksantron 10mg/m2/gün 5 gün 1 kür sonra
ATRA 15 gün + İdarubisin 12mg/m2 1 doz + Cytarabin 150mg/m2/8 saat 4
gün 1 kür
3-7 Kasım 2010, Belek, Antalya
M3 MORFOLOJİSİ ve t(15;17) HASTADA
TEDAVİ ANTRASİKLİNİ TOLERE EDEBİLECEK
DÜŞÜK/ORTA RİSK (BK<10,000) HASTALAR
KLİNİK ÇALIŞMAYA DAHİL DEĞİLSE 2 SEÇE-
NEK VAR
1-
(İNDÜKSİYON)
ATRA 45mg/m2 + İdarubisin 12mg/m2 2, 4, 6, 8. günler
4-5 hafta sonra kemik iliği değerlendirmesi
Tam remisyon sağlanırsa
(KONSALİDASYON)
ATRA 45mg/m2 15 gün + İdarubisin 5-7mg/m2 4 gün 1 kür sonra
ATRA 15 gün + Mitoksantron 10mg/m2 5 gün 1 kür sonra
ATRA 15 gün + idarubisin 12mg/m2 1 doz x 1-2 kür veya
2-
(İNDÜKSİYON)
ATRA 45mg/m2 + Daunorubisin 60mg/m2 3 gün + Sitarabin 200mg/m2
7 gün
4-5 hafta sonra kemik iliği değerlendirmesi
Tam remisyon sağlanırsa
(KONSALİDASYON)
Daunorubisin 60mg/m2 3 gün + Sitarabin 200mg/m2 7 gün 1 kür sonra
Sitarabin 1gr/m2 12 sattte bir 4 gün + daunorubisin 45mg/m2 3 gün 1 kür
APL’de Konsalidasyon Sonrası Tedavi ve
Takip
Konsalidasyon sonrası Moleküler PCR negatif ise
İdame Tedavisi 1-2 yıl sürer ATRA +- (6-merkaptopürün + methotraksat)
2 yıl PCR 3 ayda bir kontrol
PCR pozitif ise
4 hafta içinde PCR tekrarı ile komfirme et
PCR yine pozitif ise ilk relaps tedavisini yap
Konsalidasyon sonrası Moleküler PCR pozitif ise
4 hafta içinde PCR tekrar komfirme et PCR negatif ise 2 yıl ATRA+- (6
merkapto + methotraksat)
PCR pozitif ise ilk relaps tedavisini yap
105
 APL Remisyon Sonrası Tedavi
İlk Relaps
Arsenik trioksit +- ATRA
İkinci Remisyon (morfolojik) sağlanınca SSS profilaksisini düşün
PCR negatifse Transplant adayı ise otolog hematopoetik kök hücre nakli
yap
PCR negatif Transplant adayı değilse Arsenik trioksit ile 6 kür konsalidasyon
PCR Pozitifse Transplant adayı ise kardeş veya alternatif verici ile AKİT
PCR Pozitifse Transplant adayı değilse klinik çalışmalar veya gemtuzumab
ozogamicin
İlk Relaps
Arsenik trioksit +- ATRA
İkinci Remisyon sağlanamassa
Gemtuzumab ozogamicin
Klinik çalışmalar veya kardeş verici veya alternatif verici ile AKİT
Kaynaklar
1. Tallman MS., Andersen JW., Schiffer CA., Frederick
R. Appelbaum, James H. Feusner,at al. All-trans
retinoic acid in acute promyelocytic leukemia:long-
term outcome and prognostic factor analysis from
the North American Intergroup protocol. Blood.
2002; 100:4298-4302.
2. Fenaux P., Chastang C., Chevret S., Sanz M. at al.
A Randomized Comparison of All Transretinoic Acid
(ATRA) Followed by Chemotherapy and ATRA Plus
Chemotherapy and the Role of Maintenance Therapy
in Newly Diagnosed Acute Promyelocytic Leukemia.
The European APL Group. Blood. 1999; 94:1192-
1200.
3. Mandelli F., Diverio D., Avvisati G., Luciano A. at al.
Molecular Remission in PML/RARa-Positive Acute
Promyelocytic Leukemia by Combined All-trans
Retinoic Acid and Idarubicin (AIDA) Therapy. Blood.
1997;90,: 1014-1021.
106
4. Sanz MA., Martı´n G., Gonza´ lez M., Leo´n A., at al.
Risk-adapted treatment of acute promyelocytic leu-
kemia with all-trans-retinoic acid and anthracycline
monochemotherapy: a multicenter study by the
PETHEMA group. Blood. 2004;103:1237-1243.
5. Sanz MA., Lo Coco F., Martı´n G., Avvisati G.,
Rayo´n C., Barbui T., at al. Definition of relapse risk
and role of nonanthracycline drugs for consolidation
in patients with acute promyelocytic leukemia: a
joint study of the PETHEMA and GIMEMAcooperati-
ve groups. Blood. 2000;96:1247-1253.
6. Adès L., Chevret S., Raffoux E., BottonS., at al. Is
Cytarabine Useful in the Treatment of Acute Prom-
yelocytic Leukemia? Results of a Randomized Trial
From the European Acute Promyelocytic Leukemia
Group. J Clin Oncol. 2006;24:5703-5710.
7. Ade`s L., Sanz MA., Chevret S., Montesinos P.,
Chevallier P. at al. Treatment of newly diagnosed
acute promyelocytic leukemia (APL): a comparison of
French-Belgian-Swiss and PETHEMAresults. Blood.
2008;111:1078-1084.
8. Sanz MA., Montesinos P., Rayo´n C., Holowiecka
A., at al. Risk-adapted treatment of acute prom-
yelocytic leukemia based on all-trans retinoic acid
and anthracycline with addition of cytarabine in
consolidation therapy for high-risk patients: furt-
her improvements in treatment outcome. Blood.
2010;111(25):5137-5146.
9. Blamble D, Estrov Z, Wierda W, Ferrajoli A, Vers-
tovsek S, Garcia-Manero G, Cortes J, Kantarjian
H. Effective treatment of acute promyelocytic leu-
kemia with all-trans-retinoic acid, arsenic trioxi-
de, and gemtuzumab ozogamicin. J Clin Oncol.
2009;27:504-510.
10. Kelaidi C, Chevret S, De Botton S, Raffoux E, Guer-
ci A. at al. Improved outcome of acute promyelocytic
leukemia with high WBC counts over the last 15
years: the European APL Group experience. J Clin
Oncol. 2009;27:2668-2676.
11. National Comprehensive Cancer Network. Clinical
Practice Guidelines in Oncology. Acute Myeloid Leu-
kemia. www.nccn.org 2010.
XXXVI. Ulusal Hematoloji Kongresi