Rastvaranje i pojave u rastvorima

Osnovni pojmovi

Rastvori su fino disperzni sistemi koji se sastoje od jedne ili više lekovitih supstanci rastvorenih u
odgovarajućem rastvaraču. Rastvorljivost supstance je važan parameter u farmaciji i govori o
mogućnosti da se dobije rastvor određene koncentracije. Pod rastvorjivošću supstance se podrazumeva
masa supstance koju je moguće rastvoriti u određenoj masi rastvarača. Podaci o rastvorljivosti
pojedinih supstanci se mogu naći u farmakopejskoj monografiji supstance.

Osim rastvorljivosti, za tehnologiju izrade lekova je bitno poznavanje brzine rastvaranja supstance u
određenom rastvaraču jer od toga zavisi način pripreme rastvora. Pojednostavljeni mehanizam
rastvaranja pretpostavlja da su na početku rastvaranja čestice supstance koja se rastvara okružene
tankim stacioniranim slojem rastvarača u koji prelaze difuzijom, tj. prelaskom iz sredine veće u sredinu
manje koncentracije. Na ovaj način će supstanca prelaziti u stacionirani sloj rastvarača koji se nalazi
oko čestice koja se rastvara, dok se koncentracije ne izjednače. Intenzivnim mešanjem stacionarni sloj
se razbija i rastvaranje nastavlja tj. ubrzava. S obzirom na to da se proces rastvaranja pojednostavljeno
može predstaviti zakonima difuzije sledi da će i povećanje ukupne površine čvrste supstance, tj.
usitnjavanje doprineti bržem rastvaranju. Usitnjavanje čvrste supstance se može izvršiti mehanički,
mikronizacijom ili sušenjem raspršivanjem.

Lekovite supstance se aplikuju u obliku rastvora za spoljašnju ili unutrašnju upotrebu. Ređe se koriste
za peroralnu primenu, a češće za parenteralnu ili eksternu primenu lekova. Injekcije, infuzije, losioni,
kapi za oči i uši su najčešći farmaceutski oblici tipa rastvora. Prednost lekova u obliku rastvora je
njihova laka primena ukoliko se radi o lekovima za peroralnu upotrebu koje treba da koriste osobe koje
imaju poteškoće u gutanju (deca i stariji bolesnici). Brzina apsorpcije leka iz rastvora je veća, a početak
delovanja leka nastupa brže. Nedostatak primene leka u obliku rastvora je mogućnost nepreciznog
doziranja ukoliko se radi o rastvorima za peroralnu primenu.

Rastvarači

Najčešće korišćen rastvarač za izradu rastvora je voda. Osim vode kao rastvarači se koriste nevodeni
rastvarači koji se mešaju ili ne mešaju sa vodom. Od rastvarača koji se mešaju sa vodom najvažniji su
glicerol, etanol, propilenglikon i neki polietilenglikoli. Nevodeni rastvarači koji se najčešće koriste u
praksi prilikom izrade rastvora, a ne mešaju se sa vodom su biljna i polusintetska ulja, i ređe neki estri.
Voda koja se koristi za izradu mora biti farmakopejskog kvaliteta. Najčešće se koristi prečišćena voda
(Aqua purificata) koja se dobija metodom destilacije ili jonoizmenjivačkom demineralizacijom vode za
piće. Sinonimi za prečišćenu vodu su Aqua destilata ili Aqua demineralisata da bi se naglasio postupak
kojim je prečišćena voda dobijena.
Farmakopeja daje propis o kvalitetu prečišćene vode. Čuva se u punim dobro zatvorenim bocama u
količinama koje se moraju utrošiti u roku od 10 dana. Ukoliko se pristupa izradi parenteralnih rastvora,
koristi se voda za injekcije (Aqua pro injekctione) koja se dobija destilacijom prečišćene vode. Kao i
prečišćena voda, i voda za injekcije ima sinonime koji se odnose na način dobijanja. Voda za injekcije
dobija se jednostrukom (Aqua redestilata) ili dvostrukom (Aqua bidestilata) destilacijom prečišćene
vode. Farmakopejski propisi u vezi sa kvalitetom vode za injekcije su daleko stroži u odnosu na
zahteve koji se postavljaju za prečišćenu vodu. Ispituje se na pirogene materije i obavezno mora biti
sterilisana odgovarajućim postupkom.
Glicerol je trohidroksilni alkohol koji se najčešće dobija sintezom. U manjim količinama je sporedni
produkt alkoholnog vrenja ili saponifikacije masti. Slatkog je ukusa i dobro se meša sa vodom i
etanolom. Ređe se koristi kao rastvarač već uglavnom korastvarač u kombinaciji sa vodom i etanolom.

Etanol je proizvod fermentacije šećera koji nastaje iz kukuruznog, krompirovog ili pirinčanog skroba,
uz pomoć enzima dijastaze. Na ovaj način se dobija maltoza koja pomoću enzima maltaze prelazi u
glukozu a zatim enzim zimaza glukozu pretvara u alkohol. Najčešće se koristi koncentrovani
(Aethanolum concentratum) i razblaženi etanol (Aethanolum dilutum).
Dobijanje razblaženog etanola se vrši mešanjem koncentrovanog etanola sa vodom. Pri tome treba
voditi računa o tome da prilikom mešanja dolazi do kontrakcije zapremine, odnosno zapremina vode i
etanola je manja nego zbir pojedinačnih zapremina. Zato se proračun za razređivanje koncentrovanog
etanola vrši težinskim jedinicama mere.

Propilenglikol se često koristi kao zamena za glicerol prilikom izrade rastvora. Za razliku od
etilenglikola nije toksičan za čoveka ali je toksičan za neke mikroorganizme, pa se ponekad koristi kao
aerosolni dezinficijens.

Polietilenglikoli nastaju polimerizacijom etilenoksida a nastali polimeri mogu imati različite

molekulske mase. Ukoliko je molekulska masa polietilenglikola 200, 300 ili 400 takvi polimeri su
manje viskozni od glicerola ali viskozniji od propilenglikola. Iz tog razloga se polietilenglikoli koriste
kada je potrebno dobiti rastvor željenog viskoziteta.

Biljna (vegetabilna) ulja hemijski predstavljaju trigliceride, odnosno estre viših masnih kiselina
(zasićenih i nezasićenih) i glicerola. Dobijaju se hladnim ili toplim presovanjem određenih biljnih
organa (seme, plod) ili ređe, ekstrakcijom pogodnim rastvaračem. U praksi najčešće se koriste
bademovo (Oleum Amygladae), maslinovo (Oleum Olivae), ricinusovo (Oleum Ricini), kikirikijevo
(Oleum Arachidis) i sezamovo (Oleum Sesami) ulje. Izbor ulja zavisi od konkretne primene s obzirom
na različit viskozitet, i osobine pojedinih ulja. Svako ulje sadrži određenu količinu slobodnih masnih
kiselina, odnosno kiseline koje nisu estarski vezane za glicerol.
Podatak koji govori o količini slobodnih, nevezanih masnih kiselina u ulju, naziva se kiselinski broj.
On ne sme biti veći od 0,2 da bi ulje zadovoljilo zahtev kvaliteta za farmacutsku upotrebu pogotovo
ako se radi o uljima koja se koriste kao rastvarači pri izradi injekcionih rastvora. Poboljšanje kvaliteta
ulja u ovom smislu se vrši neutralizacijom slobodnih masnih kiselina i njihovim uklanjanjem iz ulja. Po
potrebi, ulja se sterilišu suvim vrućim vazduhom. Usled sterilizacije ulja se lakše kvare dugotrajnim
čuvanjem zbog gubitka prirodnih antioksidanasa koji se u njima nalaze.

Polusintetska ulja su mešavine estara zasićenih masnih kiselina i glicerola ili propilenglikola.
Primenjuju se kao rastvarači lekova za parenteralnu, dermatološku i peroralnu primenu, zahvaljujući
dobroj fiziološkoj podnošljivosti. Ova ulja daju stabilne suspenzije, pa se koriste za izradu suspenzija
sa antibioticima. Od polusintetskih ulja najčešće se koriste neutralna ulja (nemaju slobodne masne
kiseline), pod komercijalnim nazivom Miglyoli i brojčanim oznakama 810, 812, 818, 829, 840 u
zavisnosti od masnih kiselina koje ulaze u njihov sastav. Najčešće masne kiseline u Migliolima su
kaprilna, kapronska i linoleinska kiselina.

Estri kao rastvarači koriste se kao rastvarači lekova, uglavnom za primenu lekova u obliku rastvora, za
parenteralnu i dermatološku primenu. Benzil-benzoat se koristi isključivo kao rastvarač u parenteralnim
rastvorima i to u kombinaciji sa biljnim uljima (sezamovo) jer očvršćava na 17-19°C a mešavina ima
daleko nižu temperaturu očvršćavanja. Za razliku od benzilbenzoata, etiloleat je tečan i na nižim
temperaturama ali mu je loša osobina sklonost ka oksidaciji, što se može donekle sprečiti dodavanjem
antioksidanasa. Rastvara neke tipove gumenih ambalažnih čepova o čemu treba voditi računa kod
pakovanja i ekspedicije leka koji sadrži etiloleat. Izopropilmiristat je stabilan prema oksidaciji ali
dovodi do bubrenja nekih plastičnih materijala, što stvara ograničenja u smislu izbora adekvatne
ambalaže za pakovanje. Dobro prodire u kožu i zato se najčešće koristi kao rastvarač u rastvorima za
dermatološku primenu.