✩IZLUČIVANJE (EKSKRECIJA)

LEKOVA

Ciljevi

Poznavati puteve izlučivanja lekova

Razumeti mehanizme izlučivanja lekova
urinom

Razumeti faktore koji utiču na
izlučivanje lekova urinom

Znati načine izračunavanja klirensa
leka

Razumeti kružnjenje lekova u
organizmu
 ADME

D + M + E DISPOZICIJA LEKA

M + E ELIMINACIJA LEKA

Putevi izlučivanja leka

 UKLANJANJE L IZ SIST. CIR.

URIN
 ŽUČ

FECES

IZDAHNUTI VAZDUH

ZNOJ
 SALIVA

MLEKO

SUZE

©2006 Gus Rosania

 Putevi izlučivanja

Metabolizam
u jetri
Resorpcija Lek u
Lek u Konjugati
portalnoj
intestinumu
krvi

Beta- žuč
glukuronidaze
Konjugati
u Lek u
intestinumu krvi

Izlučivanje Izlučivanje
u fecesu u urinu

✩ Primarni put izlučivanja

 URIN
1. GLOMERULARNA FILTRACIJA
2. AKTIVNA TUBULARNA SEKRECIJA
3. PASIVNA (+ AKTIVNA) TUBULARNA REAPSORPCIJA
 Arterial
Glomerulus supply
Renalexcretion
Renal excretion (130 ml/min)

Proximal
Collecting
tubule
tubule
Distal
Venous tubule
return

Active secretion
Urine
Reabsorption (1.5l/day)

E.g. gentamicin, cephalexin

Loop of Henle
Brzina glomerularne
filtracije (GFR)
125ml/min Urin
1ml/min

Protok krvi Kiselina Baza 99% vode +

650ml/min liposolubilni lekovi

Aktivna
Filtracija sekrecija Reapsorpcija

Glomerularna
filtracija

 Bubrezi sadrže > 1 miliona

nefrona (jedinica za filtraciju) Aktivna
sekrecija
 Voda, proizvodi metabolizma
i lekovi prelaze iz krvi kroz
glomerule
 Filtrat se kreće od
proksimalnih tubula prema
Pasivna
Henleovoj petlji reapsorpcija
 Voda i liposolubilni molekuli (nejonizovani,
liposolubilni)
se reapsorbuju u krv u distalnim
tubulima
  Glomerularna filtracija
F = CP · GFR (CLR) F je brzina filtracije, količine leka koja
(g/min) (mg/mL) (mL/min) se filtrira kroz glomerule u jedinici
vremena.
GFR = CLKR (INULINA) / 120 mL/min
CLR = GFR= CLKR
CLR < GFR
CLR > GFR
p = frakcija leka vezana za protein(e),
F = [(1 − p )⋅C p ] ⋅ CL KR (GFR) frakcija od 1 – ukupne količine
(1= ukupan lek, p = lek vezan za
protein(e)‚ 1 – p = slobodan lek)
C u ⋅ V ⋅ 100
Cl KR = (mL/min) Cu– koncentracija kreatinina u urinu
C p ⋅ 1440 V – zapremina 24-časovnog urina
Cp– koncentracija kreatinina u serumu
(mg/100 mL)

CLR
(m L /m in)
400

G lom eru larna filtr acija

300 +
A ktivna se kre cija

200
N orm aln i C LKR Sam o glom er ularna
filtracija
100
G lom eru larna filtr acija
+
R eapso rp cija
CP

Mehanizmi izlučivanja putem bubrega (glomerularna filtracija,

aktivna tubularna sekrecija i aktivna i pasivna tubularna reapsorcija)
uključeni u odreñene vrednosti klirensa leka ovim organom – renalnog
klirensa.
 Nagib = renalni klirens, CL R
dAe
dt A

CLR=kR..Vd(L/h)

B Renalna
konstanta
izlučivanja leka
Cp

Nagib prave koja pokazuje odnos brzine izlučivanja leka urinom (dAe/dt) i
njegove koncentracije u plazmi (Cp), što predstavlja renalni klirens toga leka.
Lek A ima veći klirens urinom od leka B, kao što nagibi njihovih linija i pokazuju.

 AKTIVNA TUBULARNA SEKRECIJA

NASUPROT KONC. GRADIJENTU (proksimalni tubuli
– mehanizmi za sekreciju kiselina i baza)
L slabe kis.: probenecid, salicilati, sulfonamidi, penicilini,
glukuronidi)
L slabe baze: hinin, cimetidin, petidin, morfin

KOMPETITIVNA INHIBICIJA AKTIVNE SEKRECIJE (primena u
terapiji pr. penicilin i probenecid)
(Michaelis-Menten-ova kinetika)

T max = (CL max− CLKR ) ⋅ Cp (mg/min)

Tmax – transportni maksimum – kapacitet bubrega za aktivnu sekreciju
CLmax / CL leka GF i AS (mL/min)
CLkr – CLren kreatinina
Cp – konc. L u plazmi pri CLmax
 Renalni klirens (CLR)
Cu ⋅ V
CLR = (mL/min; L/h) CLR – zapremina krvi (plazme) koja se
Cp putem bubrega potpuno očisti od L

Cu ⋅V
CLRKOR =
(1 − p) ⋅ Cp
(mL/min; L/h)

Ukupna količina leka izlučena urinom :

Ae (Qu ) = Cu ⋅ V (mg/min)

SK = izlučeni lek – filtrirani lek

SK = (Cu ⋅ V ) − {CL KR [(1 − p )Cp ]} (mg/min)

 PASIVNA (I AKTIVNA) TUBULARNA
REAPSORPCIJA
pH URINA: - KISELI LEK: pKa 3-7,5
- ALKALNI LEK: pKa 7-1
 RK = filtrirani lek – izlučeni lek

RK = {CLKR [(1 − p )Cp] − (Cu ⋅V )}

(mg/min)

FAKTORI KOJI UTIĆU NA REAPSORPCIJU

 pH urina
 pka jedinjenja (leka)
 liposolubilnost
 stepen vezivanja (za proteine)
 stepen metabolizma (količine nepromenjenog leka)

 KISEO URIN (pH ∼ 5)

ENZIMI
2NH4Cl + CO2 H2N-CO-NH2 + 2H+Cl- + H2O

 ALKALNI URIN (pH ∼ 8)

NaHCO3 + H2O H2CO3 + Na+OH-
 Primer: predoziranje barbituratima.
Postizanje alkalnog pH (NaHCO3)

Urin Sistemska cirkulacija

pH 8.0 pH 7.4

nejonizovan nejonizovan

jonizovan jonizovan

Forsirana diureza barbiturata u alkalnom urinu

ELIMINACIJA LEKOVA
CLTOT – aditivna vrednost
CLTOT = CLR + CLH + CLM + ...
CLNR(H) = CLTOT – CLRKOR
CLNR = CLH
CLTOT (CL)
(+CLR)
izračunavanje frakcije nepromenjenog leka eliminisane
urinom (Fel) Fel = CLR/CLTOT
 DRUGI PUTEVI IZLUČIVANJA
ŽUČ I FECES

VAŽAN PUT IZLUČIVANJA METABOLITA (hidrosolubilni
konjugati – glukuronidi)

MEHANIZAM IZLUČIVANJA – AKTIVNI TRANSPORT

KLIRENS JETRE (CLH) – HEPATIČKI KLIRENS (M i bil.sekrecija)

CLH = CL − CLR CLTOT – aditivna vrednost

EKSTRAKCIONI ODNOS – FRAKCIJA LEKA ELIMINISANA
ODREðENIM ORGANOM
f =1− E Ca − Cv
Ca − Cv
E=
CLH = Q⋅ = Q⋅ E Ca
Ca E < 0,3
Ekstrakcioni E > 0,7
Protok krvi odnos
kroz jetru

 Q nije konstantan CLH promenljiv

E > 0.7 Q ➱
CLH ➱
PROMENA Q NE UTIČE NA L E < 0.3

CLINT - INTRINISTIČKI – TEORIJSKI - MAKSIMALNI

CL SLOBODNOG L NEKIM ELIMINACIONIM
ORGANOM
 ✠ SALIVA
 PASIVNA DIFUZIJA
 AKTIVNA SEKRECIJA (pr. penicilin, litijum,
fenitoin)
✠ MLEKO
 PASIVNA DIFUZIJA
 ZAVISI OD pKa LEKA, pH RAZLIKE (pH mleka 6.6, pH
plazme 7.4 odnos mleko/plazma > za slabe baze;

 AKTIVNI TRANSPORT (konc. u mleku >)

✠ ZNOJ
 PASIVNA DIFUZIJA (sulfonamidi, SA, benzojeva kis.)
✠ PLUĆA
 PASIVNA DIFUZIJA

Izlučivanje eritromicina mlekom

krv (pH 7.4) mleko (pH 6.6)

nejonizovan nejonizovan

jonizovan jonizovan

Koncentracije eritromicina viša u mleku nego u plazmi dojilje.

  KRUŽNI (CIKLIČNI) PROCESI
RESORPCIJA – IZLUČIVANJE (do mesta resorpcije) –
PONOVNA RESORPCIJA

 SALIVA: peroralno unet lek posle A, se E salivom i

ponovo A

 URIN: ponovna res. liposol. L iz bubrežnih tubula

pasivnom difuzijom (pKa, pH urina, mast/voda koef.)

 ŽUČ: enterohepatičko-bilijarno kruženje – ponovna

resorpcija L izlučenog putem žuči u tanko crevo
 C

Detektovanje enterohepatičke cirkulacije leka

Lek u krvi

Jetra

Lek-glukuronid
Bubreg

Urin

Lek -
Lek glukuronid Be{ika
Urin

Lek-glukuronid (izlu~en)

Urinohepatička cirkulacija lekova, odnosno konjugata (glukuronida) lekova