KVAK & Kardiyo-Kamp, 2021

Temel medikal istatistik

Giriş, tanımlar, hatalar…
Dr. İbrahim Halil TANBOĞA
Kardiyoloji & Biyoistatistik
Nişantaşı Üniversitesi & Hisar Intercontinental Hospital
Öğrenim hedefleri
1. P değeri ve replikasyon krizi
2. Güven aralığı ve yorumlanması
3. Değişken tanımlamaları
4. Gözlemsel vs randomize tasarımlar
5. Klinik önemlilik
 Bilimsel Araştırmalarda Yöntem

1. Araştırma sorusu
2. Soru ile ilgili gözlemler, araştırmalar
3. Hipotezi oluştur
4. Hipoteze uygun tasarım
5. Hipoteze ve tasarıma uygun yöntem
6. Analiz
7. Çıkarım
8. Yayınlama
9. Tekrar, Tekrar, Tekrar….
13/21 = %62 Reproducible !
 %7
%3

%52 %38

Nature, 2016, Vol 533, 452-4

ASA Discussion Forum

Soru: Neden fakültelerde/üniversitelerde p = 0.05 öğretilir?

Cevap: Çünkü dergi editörleri/hakemler ve bilimsel topluluklar
bunu kullanır
Soru: Neden pek çok insan p = 0.05 kullanır?
Cevap: Çünkü fakültelerde/üniversitelerde bu öğretilir
• P değeri, datanızın, boş hipotez (null, fark yoktur, H0) ile
ne kadar uyumlu olduğunu gösterir

• P değeri boş hipotezin doğru olma olasılığı DEĞİLDİR!

• P değeri bulgularınızın şans eseri ortaya çıkma olasılığı DEĞİLDİR!
• Bilimsel çıkarımlar, p’nin spesifik cut-off’larına bağlı OLMAMALI!
• Uygun çıkarım full raporlama ve şeffaflık GEREKTİRİR!
• P değeri, etkinin büyüklüğünü/sonuçların önemini ÖLÇMEZ!
• P değeri, model/hipotez için iyi bir kanıt ölçütü DEĞİLDİR!
 Hipotezini kur (H0)

Test istatistiği hesapla

P-değerini bul

P>0.05 ise H0 kabul

P<0.05 ise H0 red
Stent trombozu olanlarda Yaş 75+12, olmayanlarda 65+12

N=10 P=0.07

N=30 P=0.002

P<0.001
N=100

N=1000 P<0.001

0 10 20
 Inconclusive à Conclusive

Money was spent !

Yetersiz, ikna edici olmayan à Yeterli, Tatminkar sonuç

Çalışmadaki rollerine göre değişkenler
1. Quantitative (numerical) değişkenler
• sürekli (continious)
• discrete (count data) (negatif olmayan tam sayı)
2. Qualitative (categorical) değişkenler
• nominal
• binary (≈dikotom) (evet/hayır veya var/yok)
• ordinal
3. Censored (sansürlü) değişkenler
• time-to-event (survival)
 Eğilim ölçütleri

• Aritmetik Ortalama (mean)

• Değerlerin toplamının denek sayısına bölünmesi
• Ortanca (median)
• Küçükten büyüğe (yada tersi) sıralandığında tam ortadaki değer
• Yüzde (percent)
• 100 KAH’da 22 DM hastası mevcut: Bu grupta DM oranı %22
Yayılma ölçütleri

• Range (aralık) (Maks. ve min. Değerler)

• Standart sapma (=SD)
• Varyans
• Standart hata (=SEM, standart error of mean)
• İnterquartil range (çeyrekler arası aralık)
• 25. ve 75. percentillere arası
 6 mg/dl 11 mg/dl 18 mg/dl

KKY Hb düzeyleri yüksek

düşük

Ortalama (mean) = 6+…….+11+………18 / 21 =11

Ortanca (median) = 6, …..12, ………18 =12

Varyans = SD2

SD
 IQR 25. IQR 75.

6 mg/dl 12 mg/dl 18 mg/dl

KKY Hb düzeyleri yüksek

düşük

Ortanca (median) = 6, …..12, ………18 =12

Çeyrekler arası aralık = Interquartile range

8 – 16 = 8

**** Hb median 12 (8 – 16) mg/dl

 75

70

65

60

LVEF 55 Toplam 15 hastadan LVEF

50
ölçtüğümüzü varsayalım

45

40

35
 75

70

65
0.75 veya 75. quantile’dir

60

LVEF 55
Median aslında 0.5 veya
50 50. quantile’dir
45

40

0.25 veya 25. quantile’dir

35
Çalışmadaki rollerine göre değişkenler

• Response variable
• outcome, endpoint, dependant variable, Y
• Independant variable
• Exposure, prediktör, risk faktör, explanatory variable, X
• Adjustment variable
• Confounder
Mediatör
Randomize deneme vs Gözlemsel çalışma:
çelişkili ve zıt sonuçlar!
Ronald A. Fisher (1890-1962)

Sigara Akciğer Kanseri

Gen
 Gözlemsel çalışmalar ilişki

Randomize deneme Neden-sonuç

Korelasyon ≠ İlişki (association) ≠ Nedensellik (Causation)

 Gözlemsel çalışma
Kafa karıştırıcı = Confounder

Kahve içmek Akciğer Kanseri

Sigara
Gözlemsel çalışma – Adjustment öncesi
Bilinmeyen/ölçülemeyen

Klopi / Prasu MACE

Yaşlı, Anemik, CKD, eski stroke……

PROMETHEUS
Retrospektif kohort, 19914 hasta, 8 merkez
Endpoint: 1 yıllık MACE (Ölüm,MI,Stroke, Revask.)

MACE
25
20,6
20

15
12,1

10

0
Prasugrel Klopidogrel

Hazard ratio 0.56 (0.50-0.62)

P<0.001

Gruplar arasında belirgin imbalans;

Prasugrel grubu daha genç, daha az DM,
HT, CKD, Anemi…...
Gözlemsel çalışma – Düzeltme (Adjustment)
(Regresyon, propensity temelli yöntemler, …)

Bilinmeyen/ölçülemeyen

Klopi / Prasu MACE

Yaşlı, Anemik, CKD, eski stroke……

Rezidüel confounding
Unadjusted HR 0.56 (0.50-0.62)
Adjusted HR 0.85 (0.76-0.95) (Regresyon)
Adjusted HR 0.86 (0.77-0.96) (PSM)
 Randomize deneme

Bilinmeyen/ölçülemeyen

Klopi / Prasu MACE

Yaşlı, Anemik, CKD, eski stroke……

TRITON-TIMI 38
Clopidogrel Prasugrel
(N=6795) (N=6813)
% %
UA/NSTEMI 74 74
STEMI 26 26
Age, median (IQR) 61 (53,69) y 61 (53, 70) y
> 75 y 13 13
Wgt, median (IQR) 83 kg (72, 92) 84 kg (73, 93)
< 60 kg 5.3 4.6
Female 27 25
Diabetes 23 23
Prior MI 18 18
CrCl (ml/min)
>60 88 89
<60 12 11
 Primary Endpoint : CV Death,MI,Stroke
15

Clopidogrel
12.1%
(781)

10 9.9%
Primary Endpoint (%)

(643)
Prasugrel

HR 0.81 (0.73-0.90)
5 P=0.0004

0
0 30 60 90 180 270 360 450
Days
 Gözlemsel çalışmalarda sorular…..

1. Patofizyolojinin yetersiz anlaşılması

• Klinik gözlem, modifiye edilebilen hedeften ziyade, sadece bir
risk markeri ise
• Modifiye edilebilen bir hedef, aracı bir sonlanım olarak kabul
edildiğinde
2. Yanlılık (bias): İmmortal time bias, örnekleme bias
3. Ölçülen ve ölçülemeyen kafa karıştırıcılar (confounding)
4. Şeffaflık, Kayıp veri, Dahil/dışlama, tanımlamalar….
 Collider Bias ve Sampling Bias

Am J Gastroenterol. 2020 Aug 25 : 10.14309/ajg.0000000000000798.

 Test pozitifliğinin olasılığı

X değişkeni
• Yüksek kalitede bir RKÇ varsa; Gözlemsel çalışma aramayın!

• Orta kalitede bir RKÇ varsa; Yüksek kalitede gözlemsel

çalışmalar ile destekleyin!

• Kötü kalitede bir RKÇ varsa; Yüksek kalitede gözlemsel

çalışmalar ile değişin!

• RKÇ yoksa; Yüksek kalitede gözlemsel çalışma kullanın!

 Klinik önemlilik

Continuous Dichotom Time-to-event

(Binary)

Mean/median diff, RR, OR, RRR Hazard ratio

%95 CI (95% CI) (95% CI)

ARR, NNT
(95% CI)
Bisoprolol Plasebo

Ölüm
Bisoprolol Plasebo

Ölüm
 Odds
Bisoprolol Plasebo

Bisoprololodds=10/40=0.25 Plaseboodds=20/30=0.67
 Odds ratio

Bisoprololodds =10/40 =0.25

=0.37
Plaseboodds =20/30 =0.67
 Risk
Bisoprolol Plasebo

Bisoprololrisk=10/50=0.20 Plaseborisk=20/50=0.40
(Mutlak) risk ve mutlak risk azalması
Bisoprololrisk =10/50 =0.20 yada %20

Plaseborisk =20/50 =0.40 yada %40

Mutlak risk azalması =0.20-0.40 =-0.20 yada %20

Risk ratio yada relative risk

Bisoprololrisk =10/50 =0.20

=0.50
Plaseborisk =20/50 =0.40
Hazard ratio (HR)

Toplam takip süresi: 95 yıl

Olay sayısı: 5

Ort. Hazard rate: 5/95=0.053

HR= hazard-rateBiso/hazard-rateplasebo
 3.0 3 kat artmış risk
1’den büyük RR, riskin 2.8
arttığını gösterir
2.5 2.5 kat artmış risk
2.3 (veya %150 artmış
risk)
2.0
1.8
1.5 1.5 kat artmış risk
(veya %50 artmış
1.3 risk)
RR’nin 1 olması hastalık ile risk
arasında bir ilişki olmadığını 1.0 Rölatif risk için bazal çizgidir
gösterir

0.8 %20 azalmış risk

1’den küçük RR, riskin 0.5 %50 azalmış risk
azaldığını gösterir
0.3 %70 azalmış risk
 OR
Bisoprolol daha iyi
RR Plasebo daha iyi

HR

1.00
Bisoprolol in HF
CIBIS (1994) CIBIS-II (1999)

641 pts 2647 pts

death %20.8 vs %16.5 death %17 vs %12

HR:0.80, 95% CI 0.56-1.15, P=0.22 HR:0.66, 95% CI 0.54-0.81, P<0.001