Machine Translated by Google

Τάσεις σε

ΑΝΟΙΧΤΗ ΠΡΟΣΒΑΣΗ Παρασιτολογία

Ανασκόπηση

Πρώιμη διέλευση του Toxoplasma gondii μέσω του

αιματοεγκεφαλικού φραγμού

1,*
Emily C. Ross, 1 Gabriela C. Olivera, 1 και Antonio Barragan

Ο αιματοεγκεφαλικός φραγμός (BBB) προστατεύει αποτελεσματικά το κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ) Καλύτερες στιγμές

από μολυσματικές προσβολές. Ωστόσο, το apicomplexan παράσιτο Toxoplasma gondii έχει μια Μέσα στο εκτεταμένο εγκεφαλικό αγγειακό δίκτυο,

αξιοσημείωτη ικανότητα να δημιουργεί λανθάνουσα εγκεφαλική λοίμωξη σε ανθρώπους και άλλα η διέλευση του Toxoplasma gondii στο παρέγχυμα

του εγκεφάλου λαμβάνει χώρα κυρίως μέσω των

σπονδυλωτά. Εκτός από τους προτεινόμενους μηχανισμούς πρόσβασης στο παρέγχυμα του εγκεφάλου,
τριχοειδών αγγείων του φλοιού.
πρόσφατα ευρήματα υπογραμμίζουν τον πρωταρχικό ρόλο που διαδραματίζει το BBB στον περιορισμό
της διέλευσης των παρασίτων και στην ελαχιστοποίηση των φορτίων παρασίτων στον εγκέφαλο. Η πρώιμη διέλευση του T. gondii συμβαίνει απουσία

Σε συμφωνία με κλινικά ασυμπτωματικές πρωτογενείς λοιμώξεις στον άνθρωπο, αυξανόμενα στοιχεία γενικευμένης αύξησης της διαπερατότητας BBB,

περιαγγειακών περιβλημάτων λευκοκυττάρων ή

υποδεικνύουν ότι ο αρχικός αποικισμός του εγκεφάλου από το T. gondii encom διέρχεται
αιμορραγίας, αν και με εστιακές αυξήσεις της
προηγουμένως μη εκτιμηθείσες, μη διασπαστικές διαδικασίες μετατόπισης που προηγούνται της διαπερατότητας BBB.

έναρξης ανοσολογικών αποκρίσεων που περιορίζουν τα παράσιτα.

Οι φλεγμονώδεις αποκρίσεις και η παροδική

απορρύθμιση του BBB κατά τη διάρκεια της

μόλυνσης από T. gondii διευκολύνουν τη μετατόπιση

Κυτταρικοί φραγμοί του εγκεφάλου των σπονδυλωτών Το του παρασίτου στο παρέγχυμα του εγκεφάλου.

εξελιγμένο ΚΝΣ προστατεύεται από έναν αριθμό κυτταρικών φραγμών που περιορίζουν και ρυθμίζουν τη διέλευση μορίων και
Οι μηχανισμοί που προτείνονται για τη διέλευση
κυττάρων στο εγκεφαλικό παρέγχυμα (βλ. Γλωσσάρι). Τρία κύρια συστήματα φραγμού προστατεύουν τους νευρώνες από εξωτερικές
του T. gondii στο παρέγχυμα του εγκεφάλου
προσβολές που μεταδίδονται με το αίμα, όπως η μόλυνση: το BBB, ο φραγμός αίματος-εγκεφαλονωτιαίου υγρού (B-CSF) και οι μηνιγγικοί
περιλαμβάνουν την ανάπτυξη κατά μήκος του
φραγμοί [1,2] ενδοθηλίου (διακυτταρική διέλευση), την άμεση

(Εικόνα 1Α). μετάδοση (παρακυτταρική διέλευση) και τη

διακίνηση μέσα σε παρασιτισμένα λευκοκύτταρα

(Δούρειος ίππος).
Το αγγειακό εγκεφαλικό ενδοθήλιο περιγράφει το BBB, το μεγαλύτερο φραγμό στο ΚΝΣ. Το BBB εντοπίζεται ανατομικά στην εγκεφαλική

μικροαγγείωση και διαχωρίζει τον αυλό των αιμοφόρων αγγείων από το παρέγχυμα. Τα τριχοειδή αγγεία, με διάμετρο αυλού (Ø) <10

μm, τα αρτηρίδια και τα φλεβίδια (~10-100 μm Ø) είναι όλα βασικά συστατικά του ΒΒΒ [3,4]. Τα εξαιρετικά εξειδικευμένα ενδοθηλιακά

κύτταρα καλύπτουν τον μικροαγγειακό αυλό τους και παρέχουν χαμηλή διαπερατότητα, χαμηλή πινοκυτταρική δραστηριότητα και

υψηλή διακυτταρική ηλεκτρική αντίσταση (TCER) [5]. Οι πρωτεΐνες ενδοκυτταρικής στενής σύνδεσης (TJ) σφραγίζουν τα κενά μεταξύ

γειτονικών ενδοθηλιακών κυττάρων και διαχωρίζουν την κορυφή από τη βασεοπλάγια πλευρά. Αυτό περιορίζει την παρακυτταρική

ροή των υδρόφιλων μορίων και ρυθμίζει τη μετανάστευση των κυττάρων μέσω του ενδοθηλιακού φραγμού [6]. Επιπρόσθετα, τα

περικύτταρα, το βασικό έλασμα και τα αστροκύτταρα που οριοθετούν τους περιαγγειακούς χώρους, που ονομάζονται όρια γλοίας,

συμβάλλουν στην περιοριστική ανά διαπερατότητα της νευροαγγειακής μονάδας (NVU) [7,8] (Εικόνα 1Β). Αντίθετα, τα διαφραγμένα

ενδοθηλιακά κύτταρα καλύπτουν το χοριοειδές πλέγμα (CP) και είναι οι κορυφαίες TJ των επιθηλιακών κυττάρων που περιορίζουν τη

μεσοκυττάρια διέλευση [9]. Ο μηνιγγικός φραγμός είναι δομικά ο πιο πολύπλοκος φραγμός αίματος-ΚΝΣ. Τα εξωτερικά κύτταρα της

αραχνοειδούς μεμβράνης εκφράζουν TJs και διαχωρίζουν το ΕΝΥ από επικαλυπτόμενες δομές.

Τα αιμοφόρα αγγεία στις μεμβράνες της αραχνοειδούς και της πυαλίδας μηνιγγικής μεμβράνης έχουν TJ με παρόμοια χαρακτηριστικά 1
Τμήμα Μοριακών Βιοεπιστημών,
φραγμού με τα εγκεφαλικά αιμοφόρα αγγεία [9]. Πιο πρόσφατα ευρήματα δείχνουν επίσης ότι ένα σύστημα λεμφικής παροχέτευσης Ινστιτούτο Wenner-Gren, Στοκχόλμη
στο ΚΝΣ επηρεάζει την ομοιόσταση [10]. Ως μέρος του ΚΝΣ, ο φραγμός αίματος-αμφιβληστροειδούς διαχωρίζει τον νευρικό ιστό από Πανεπιστήμιο, 106 09 Στοκχόλμη, Σουηδία

την κυκλοφορία του αίματος [11].

Η φλεγμονή ή οι τραυματισμοί μπορεί να προκαλέσουν δυσλειτουργία των συστημάτων φραγμού στο ΚΝΣ. Ενώ τα κύτταρα του

ανοσοποιητικού συστήματος που κατοικούν στον εγκέφαλο και τα διεισδυτικά λευκοκύτταρα είναι κεντρικά για τον περιορισμό των *Αλληλογραφία:
λοιμώξεων από μικρόβια που μετατοπίζονται επιτυχώς, οι φλεγμονώδεις αποκρίσεις μπορεί επίσης να βλάψουν σοβαρά ή να αλλάξουν antonio.barragan@su.se (A. Barragan).

450 Trends in Parasitology, Ιούνιος 2022, Vol. 38, Νο. 6 https://doi.org/10.1016/j.pt.2022.02.003

© 2022 Οι Συγγραφείς. Δημοσιεύτηκε από την Elsevier Ltd. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοιχτής πρόσβασης με την άδεια CC BY (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/).
Machine Translated by Google

Τάσεις στην Παρασιτολογία

ΑΝΟΙΧΤΗ ΠΡΟΣΒΑΣΗ

(ΕΝΑ) (ΣΙ) Γλωσσάριο

Post-capill.
BBB Αρτηρίδια Τριχοειδή venules Venules Χοριοαμφιβληστροειδίτιδα: φλεγμονή στο

χοριοειδές, το οποίο είναι μια επένδυση του

Μηνιγγικοί
Τ. gondii αμφιβληστροειδούς βαθιά στο μάτι.
φραγμοί
Φλοιώδες τριχοειδές: το μικρότερο αιμοφόρο αγγείο

στη φαιά ουσία του εγκεφάλου.

Τα τριχοειδή αγγεία σχηματίζουν το μεγαλύτερο

εγκεφαλικό αγγειακό δίκτυο συνδέοντας τα

αρτηρίδια με τα μετατριχοειδή φλεβίδια.

Εγκεφαλίτιδα: φλεγμονή των ιστών του

εγκεφάλου που προκαλείται από μόλυνση ή

Τριχοειδής Σφιχτή διασταύρωση αυτοάνοση απόκριση.

ΕΝΥ-εγκέφαλος αυλός
Γλοιώσεις: ενεργοποίηση και πολλαπλασιασμός των
εμπόδιο Ενδοθήλιο νευρογλοιακών κυττάρων σε τραυματισμένες περιοχές του ΚΝΣ.

Αστροκύτταρο Αιμορραγική διαδικασία: υποδηλώνει ένα

Αίμα-ΕΝΠ
άκρο-πόδι Βασικό έλασμα εξασθενημένο αγγείο που σπάει και αιμορραγεί
εμπόδιο
στον περιβάλλοντα εγκεφαλικό ιστό.

Υπερμεταναστευτικός φαινότυπος: σύνολο

Περικύτταρο
in vitro και in vivo μεταναστευτικών χαρακτηριστικών

που αποδίδονται σε μονοπύρηνα φαγοκύτταρα ανθρώπου,

Τάσεις στην Παρασιτολογική Παρασιτολογία
ποντικού και βοοειδών μολυσμένα με T. gondii ή N.

Εικόνα 1. Κυτταρικοί φραγμοί του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ) και εντοπισμός του Toxoplasma gondii στην εγκεφαλική μικροαγγείωση. (Α) Μεγάλοι ανατομικοί εντοπισμοί caninum tachyzoites.

των συστημάτων κυτταρικού φραγμού του ΚΝΣ των σπονδυλωτών. Ο αιματοεγκεφαλικός φραγμός (BBB) διαχωρίζει την εγκεφαλική κυκλοφορία του αίματος από το εγκεφαλικό

παρέγχυμα. Ο φραγμός αίματος-εγκεφαλονωτιαίου υγρού (B-CSF) διαχωρίζει τα αιμοφόρα αγγεία του χοριοειδούς πλέγματος από το ΕΝΥ. Επιπλέον, τα κοιλιακά επενδυματικά Υπερκινητικότητα: ενισχυμένη τυχαία

κύτταρα διαχωρίζουν το ΕΝΥ από το παρέγχυμα. Οι μηνιγγικοί φραγμοί περιλαμβάνουν αρκετές μεμβράνες (σκληρή μήνιγγα, αραχνοειδές και πιά). Η αραχνοειδής μεμβράνη κατευθυντική κίνηση μονοπύρηνων

διαχωρίζει το ΕΝΥ από τους υπερκείμενους ιστούς και τα αιμοφόρα αγγεία στις μεμβράνες της αραχνοειδούς και του πτερυγίου έχουν χαρακτηριστικά παρόμοια με εκείνα του ΒΒΒ. φαγοκύτταρα μολυσμένα με T. gondii ή N. caninum

Για λεπτομερείς περιγραφές υπερδομών φραγμού, βλέπε [1,2,9]. (Β) Σχηματική αναπαράσταση του ΒΒΒ. Το επάνω σχηματικό σχέδιο δείχνει ότι τα διεισδυτικά αρτηρίδια και τα tachyzoites και μετρήθηκαν in vitro σε δισδιάστατους

προτριχοειδή αρτηρίδια οδηγούν το αίμα στο απέραντο φλοιώδες τριχοειδές δίκτυο, ενώ τα μετατριχοειδή φλεβίδια και τα διεισδυτικά φλεβίδια οδηγούν το αίμα πίσω στην περιορισμούς.

κεντρική κυκλοφορία. Τα βέλη δείχνουν την κατεύθυνση της ροής του αίματος. Λίγο μετά τον εμβολιασμό, οι ταχυζωίτες T. gondii εντοπίζονται κυρίως στα τριχοειδή αγγεία του Λευκοκυτταρική περιχειρίδα: περιαγγειακή

φλοιού και, με μικρότερη συχνότητα, στα μετατριχοειδή φλεβίδια. συσσώρευση λευκοκυττάρων που υποδηλώνει
φλεγμονή.

Μονοπύρηνο φαγοκύτταρο: ένα κύτταρο που

Σε αυτές τις θέσεις λαμβάνει χώρα εισβολή στο παρέγχυμα. Το κατώτερο σχηματικό σχέδιο δείχνει τα κύρια δομικά συστατικά της νευροαγγειακής μονάδας (NVU): το στενό ανήκει στο μονοπύρηνο φαγοκυτταρικό σύστημα

ενδοθήλιο που εκφράζει τη σύνδεση, τα περικύτταρα, το βασικό έλασμα και τα «άκρα-πόδια» αστροκυττάρων. που περιλαμβάνει, κυρίως, μονοκύτταρα,

μακροφάγους, δενδριτικά κύτταρα και εγκεφαλική

μικρογλοία.

Νευροτροπισμός: συγγένεια ή ικανότητα

επιλεκτικού εντοπισμού σε νευρωνικό ιστό.

νευρωνική λειτουργία [12]. Επομένως, τα προστατευτικά αποτελέσματα και οι επιζήμιες φλεγμονώδεις αποκρίσεις πρέπει να
Νευροαγγειακή μονάδα (NVU): μια ομάδα από στενά
εξισορροπούνται [13]. αλληλεπιδρώντα κύτταρα και εξωκυτταρική μήτρα

(βασικό έλασμα) που μεσολαβεί στη λειτουργία BBB και

ρυθμίζει την εγκεφαλική ροή αίματος.

Το T. gondii εγκαθιστά λανθάνουσα χρόνια μόλυνση στον εγκέφαλο των σπονδυλωτών Το T. gondii είναι ένα

παγκοσμίως διαδεδομένο πρωτόζωο που μολύνει τα θερμόαιμα σπονδυλωτά. Υπολογίζεται ότι το ένα τρίτο του παγκόσμιου
Εστίες παρασίτων: ομαδοποιημένα ενδοκυτταρικά
ανθρώπινου πληθυσμού είναι χρόνια μολυσμένο [14]. Οι φυσικές λοιμώξεις συμβαίνουν με την κατάποση μολυσμένων τροφών κενοτόπια με αναδιπλασιαζόμενους ταχυζωίτες T.

και νερού ή, εκ γενετής, από την έγκυο μητέρα στο αναπτυσσόμενο έμβρυο. Οι σοβαρές κλινικές εκδηλώσεις σχετίζονται συχνά gondii.

Παρέγχυμα: ο λειτουργικός ιστός ενός οργάνου όπως

με προγενέστερη διέλευση της παραθέσης στο ΚΝΣ, όπου το παράσιτο επιμένει λανθάνουσα. Η πρωτογενής οξεία λοίμωξη ή η
διακρίνεται από τον συνδετικό και τον υποστηρικτικό
επανενεργοποιημένη χρόνια λοίμωξη μπορεί να οδηγήσει σε απειλητική για τη ζωή εγκεφαλίτιδα σε ανοσοκατεσταλμένα άτομα
ιστό, για παράδειγμα ο νευρωνικός ιστός στο ΚΝΣ.
και σε νευρολογικές διαταραχές στο αγέννητο παιδί [15]. Επιπλέον, η οφθαλμική λοίμωξη μπορεί να εκδηλωθεί ως

υποτροπιάζουσα χοριοαμφιβληστροειδίτιδα, με εξασθενημένη όραση. Μετατριχοειδές φλεβίδιο: ένα τμήμα του

μικροαγγειακού συστήματος του εγκεφάλου που περιέχει

ενδοκυτταρικές σφιχτές συνδέσεις και είναι πιο

αντιδραστικό στη φλεγμονή.

Το επεμβατικό και ταχέως αναδιπλασιαζόμενο στάδιο ταχυζωίτη του T. gondii είναι υποχρεωτικά ενδοκυτταρικό για αντιγραφή Σφιχτές συνδέσεις (TJs): στο BBB, πολυπρωτεϊνικά

και χρησιμοποιεί κινητικότητα ολίσθησης για να εισβάλει ενεργά στα κύτταρα, στα οποία αναδιπλασιάζεται [16]. Μετά την έξοδο συμπλέγματα σύνδεσης μεταξύ των ενδοθηλιακών
κυττάρων που περιορίζουν την παρακυτταρική
από τα κύτταρα-ξενιστές, η κινητικότητα ολίσθησης παρέχει επίσης έναν αποτελεσματικό μηχανισμό πρόωσης στο
διέλευση νερού, διαλυμένων ουσιών και κυττάρων.
μικροπεριβάλλον των ιστών [17].
Διακυτταρική ηλεκτρική αντίσταση

Αν και δεν έχει αποδειχθεί αυστηρός νευροτροπισμός, το T. gondii έχει αναμφίβολα προδιάθεση για εκδηλώσεις στο ΚΝΣ μετά (TCER): μια μέτρηση που χρησιμοποιείται για
την αξιολόγηση της συνάρτησης φραγμού και
από στοματική ή συγγενή μόλυνση [18]. Μετά την είσοδο στο έντερο

Trends in Parasitology, Ιούνιος 2022, Vol. 38, Νο. 6 451

Machine Translated by Google

Τάσεις στην Παρασιτολογία

ΑΝΟΙΧΤΗ ΠΡΟΣΒΑΣΗ

περιοριστικότητα των πολωμένων

οδού, το T. gondii διαδίδεται ταχέως συστηματικά για να εδραιωθεί τελικά λανθάνουσα λοίμωξη στο ΚΝΣ.
κυτταρικών μονοστιβάδων με τη διέλευση
Πρώιμες μελέτες σε τρωκτικά απέδειξαν ότι οι κύστεις βραδυζωίτη ιστού που λαμβάνεται από το στόμα [19] ή ωοκύστεις
ενός συνεχούς ρεύματος από τις διακυτταρικές
[20] εισβάλλουν στον εντερικό ιστό και διαφοροποιούνται σε ταχυζωίτες που φτάνουν γρήγορα στην περιφερική και παρακυτταρικές διαδρομές.

κυκλοφορία του αίματος [21]. Η διέλευση από τους περιοριστικούς κυτταρικούς φραγμούς του εγκεφάλου αποτελεί Μεταναστευτική ικανότητα: η ικανότητα των

παρασιτισμένων μονοπύρηνων φαγοκυττάρων να

προϋπόθεση για την εγκαθίδρυση λανθάνουσας εγκεφαλικής μόλυνσης από T. gondii σε σπονδυλωτά, για παράδειγμα,
μεταναστεύουν σε πολωμένες ή μη πολωμένες
ανθρώπους και τρωκτικά. Έτσι, στο ταξίδι τους για να σχηματίσουν χρόνιες κύστεις, οι ταχυζωίτες πρέπει να διασχίσουν
κυτταρικές μονοστοιβάδες ή σε μικροπόρους του
το BBB, ή άλλους εγκεφαλικούς φραγμούς, προκειμένου να εγκαταστήσουν λανθάνουσα λοίμωξη στο ΚΝΣ [22]. φίλτρου.
Μηχανισμός δούρειου ίππου: η έννοια ότι ένας

μικροοργανισμός μπορεί να μεταφερθεί ή να

Οι ακριβείς υποανατομικές θέσεις διέλευσης από το T. gondii στο ΚΝΣ και ο αντίκτυπος στην ακεραιότητα του φραγμού
μεταφερθεί από ένα κύτταρο, για παράδειγμα ένα
αίματος-ΚΝΣ, έχουν παραμείνει άγνωστες. Έτσι, παρόλο που είναι ένα κρίσιμο βήμα για την κατανόηση της τοξοπλάσμωσης,
λευκοκύτταρο.
η γνώση είναι περιορισμένη για το πώς το παράσιτο διεισδύει στο παρέγχυμα του εγκεφάλου. Επιπλέον, είναι σημαντικό
να δηλωθεί ότι η γνώση είναι σπάνια για τις πρωτογενείς λοιμώξεις στον άνθρωπο, οι οποίες μπορεί να είναι
ασυμπτωματικές. Το πώς το παράσιτο εισέρχεται αρχικά στον ανθρώπινο εγκέφαλο παραμένει αινιγματικό. Έτσι, οι
τρέχουσες έννοιες προεκτείνονται κυρίως από μελέτες σε τρωκτικά, τα οποία είναι επίσης φυσικοί ξενιστές για το T. gondii.

Χαμηλά φορτία παρασίτων στο ΚΝΣ σε σύγκριση με άλλα περιφερειακά όργανα κατά τη διάρκεια της πρωτογενούς
μόλυνσης Μέχρι σήμερα, δεν έχει περιγραφεί μηχανισμός προερχόμενος από παράσιτο που να καθορίζει τον τροπισμό
από T. gondii tachyzoites για τον εγκέφαλο έναντι άλλων οργάνων. Παρά την προδιάθεση για κλινικές εκδηλώσεις στο ΚΝΣ,
ένας αριθμός παρατηρήσεων υποδεικνύει ότι οι φραγμοί του ΚΝΣ περιορίζουν την αρχική διέλευση του T. gondii σε σχέση
με άλλα όργανα. Κατά τη διάρκεια της οξείας μόλυνσης σε ποντίκια, ο αριθμός των ταχυζωιτών που μολύνουν το ενδοθήλιο
του εγκεφάλου και τα σχετικά φορτία παρασίτων στο εγκεφαλικό παρέγχυμα είναι σημαντικά κατώτεροι από αυτούς που
παρατηρούνται σε άλλα περιφερειακά όργανα, όπως το πνευμονικό παρέγχυμα και το ηπατικό παρέγχυμα [23-25].
Συνολικά, τα δεδομένα υποδεικνύουν ότι το ενδοθήλιο BBB περιορίζει την πρόσφυση και την εισβολή σε σύγκριση με το
ενδοθήλιο του περιφερικού αγγειακού συστήματος. Επιπρόσθετα, η διέλευση μέσω του NVU μπορεί να περιοριστεί πέρα
από το ενδοθήλιο από το βασικό έλασμα, τα περικύτταρα και τα αστροκύτταρα (Εικόνα 1Β). Οι πιθανοί καθοριστικοί
παράγοντες αυτής της περιορισμένης μετατόπισης παρασίτου συζητούνται στις ακόλουθες ενότητες.

Τα τριχοειδή στη μικροκυκλοφορία του φλοιού είναι το κύριο σημείο εισόδου του T. gondii στο παρέγχυμα του
εγκεφάλου Πρώιμες μελέτες σε τρωκτικά έδειξαν ταχεία παρουσία ταχυζωιτών T. gondii στην κυκλοφορία του
αίματος κατά την πρωτογενή μόλυνση [19-21,26,27]. Η πρόσβαση στη συστηματική κυκλοφορία περιλαμβάνει τη μεταφορά
στην εγκεφαλική ροή αίματος και προηγείται της διείσδυσης στο εγκεφαλικό παρέγχυμα. Ωστόσο, οι σχετικές συνεισφορές
των BBB, B-CSF και μηνιγγικών φραγμών, αντίστοιχα, στη μεσολάβηση ή τον περιορισμό της μετάβασης έχουν μόλις
αρχίσει να γίνονται κατανοητές.

Η σπερματική εργασία ανέφερε αντιγραφή του T. gondii στο εγκεφαλικό ενδοθήλιο πριν από τη μετάβαση στο παρέγχυμα
[28]. Μια πρόσφατη μελέτη έδειξε ότι οι ταχυζωίτες T. gondii συσχετίζονται πρώιμα με παρεγχυματικά μικροαγγεία με
αυλό μικρότερο από 10 μm Ø και χαμηλό σχετικό λόγο έκφρασης λαμινίνης α5/Π-γλυκοπρωτεΐνης, σύμφωνα με τον
προτιμώμενο εντοπισμό στα τριχοειδή του φλοιού [25]. Σε μικρότερο βαθμό, το T. gondii εντοπίστηκε σε μετατριχοειδή
φλεβίδια (>10 μm Ø, χαμηλή σχετική αναλογία α5 λαμινίνης/Π-γλυκοπρωτεΐνης), ενώ ο εντοπισμός σε διεισδυτικά
αρτηρίδια, προτριχοειδείς αρτηρίες και διεισδυτικά φλεβίδια απουσίαζε ή ήταν σπάνιος (Εικόνα 1Β) . Επιπλέον, οι
αναδιπλασιαζόμενοι ταχυζωίτες T. gondii όχι μόνο εντοπίστηκαν στο ενδοθήλιο αλλά ανιχνεύθηκαν επίσης γρήγορα
περιαγγειακά και στο παρέγχυμα (Εικόνα 2Α, Β). Από κοινού, αυτό έδειξε ότι το κύριο σημείο εισόδου του T. gondii από
την κυκλοφορία του αίματος στο παρέγχυμα του εγκεφάλου είναι στο επίπεδο των τριχοειδών αγγείων του φλοιού. Αυτή
η προνομιακή εντόπιση έρχεται σε αντίθεση με τις παρατηρήσεις στην εγκεφαλική λάρια, που προκαλείται από το σχετικό
apicomplexan Plasmodium. Ερυθρά αιμοσφαίρια μολυσμένα από ελονοσία

452 Trends in Parasitology, Ιούνιος 2022, Vol. 38, Νο. 6

Machine Translated by Google

Τάσεις στην Παρασιτολογία

ΑΝΟΙΧΤΗ ΠΡΟΣΒΑΣΗ

(ΕΝΑ) (ΣΙ)

ΖΩ-1Τ.γόνδιη ΔΑΠΗ EB T.gondii DAPI

(ΝΤΟ) (ΡΕ)
V

EB T.gondii DAPI EB T.gondii

Τάσεις στην Parasitolo Parasitology

Εικόνα 2. Οι φραγμοί αίματος-κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ) που διασχίζονται από το Toxoplasma gondii για να φτάσουν στο
εγκεφαλικό παρέγχυμα και στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό (ΕΝΥ). (Α) Μικρογραφία ανοσοφθορισμού που δείχνει τη συσχέτιση της πράσινης
φθορίζουσας πρωτεΐνης (GFP) που εκφράζει ταχυζωίτες T. gondii (βέλος) με μικροαγγεία που απομονώθηκαν από ποντίκια που προσβλήθηκαν
από T. gondii και χρωματίστηκαν για τον δείκτη αγγειακής σφιχτής σύνδεσης ZO-1. Οι ενδοθηλιακές πυρήνες χρωματίστηκαν με DAPI. Μπάρα
ζυγαριάς 25 μm. (Β) Διείσδυση των αναδιπλασιαζόμενων ταχυζωιτών από τα τριχοειδή αγγεία του φλοιού στο παρέγχυμα. Συνεστιακή
μικρογραφία τμήματος μετωπιαίου φλοιού από ποντίκι που προκλήθηκε με T. gondii που εκφράζει GFP. Ο ιχνηθέτης αίματος Evans blue (EB)
εγχύθηκε ενδοφλεβίως πριν από την εξαγωγή ιστού. Οι πυρήνες χρωματίστηκαν με DAPI. Μπάρα ζυγαριάς 20 μm. (Γ) Εισβολή στο χοριοειδές
πλέγμα (CP) από το T. gondii που εκφράζει GFP (βέλη) σε ένα ποντίκι στον οποίο έγινε ένεση με τον ιχνηθέτη αίματος EB. Μπάρα ζυγαριάς 50
μm. Ένθετη μικρογραφία δείχνει χαρακτηριστική μορφολογία CP στην πλάγια κοιλία (V) με χρώση DAPI. Ένθετη ράβδος κλίμακας 200 μm. (ΡΕ)
Ενδοαυλική αγγειακή χρώση επιφανειακών μηνιγγικών αγγείων με ΕΒ σε τμήμα εγκεφάλου φλοιού ποντικού που προκλήθηκε με T. gondii που εκφράζει
GFP (βέλος). Ο αστερίσκος υποδηλώνει το υπομηνιγγικό διεισδυτικό φλοιώδες αγγείο. Μπάρα ζυγαριάς 50 μm. (ΕΝΑ Δ)
Οι προκλήσεις ποντικών με T. gondii, επεξεργασία ιστού και χρώση με ανοσοφθορισμό πραγματοποιήθηκαν όπως περιγράφεται λεπτομερώς στο [25].

δεσμεύονται κατά προτίμηση σε μετατριχοειδή φλεβίδια και μεγαλύτερα φλεβίδια με συστατικά λευκοκυττάρων που
προκαλούν φλεγμονή [29,30].

Υποθετικά, ορισμένα χαρακτηριστικά των τριχοειδών μπορεί να διευκολύνουν τη διέλευση του T. gondii. Η εγκεφαλική
τριχοειδική κλίνη προσφέρει μεγάλη αιμοδυναμική αντίσταση στην παροχή αίματος του φλοιού, έχει χαμηλότερες
ταχύτητες ροής και έχει το μικρότερο αγγειακό μέγεθος αυλού (Ø <10 μm)
[4]. Θεωρητικά, αυτοί οι παράγοντες μπορεί να ευνοούν τις επαφές παρασίτου-ενδοθηλίου που διευκολύνουν
συγκολλητικά και επεμβατικά συμβάντα στα τριχοειδή αγγεία, σε σχέση με φλοιώδη αρτηρίδια και φλεβίδια. Επιπλέον,
η δέσμευση παρασίτου μπορεί επίσης να διευκολυνθεί από μια αυξημένη έκφραση μορίων κυτταρικής προσκόλλησης
(CAMs), όπως τα ICAM-1, VCAM-1 και E-selectin, που ανιχνεύονται σε καθαρισμένα μικροαγγεία εγκεφάλου και ολόκληρο
τον εγκεφαλικό ιστό από T. gondii-challenged ποντίκια [25]. Επειδή το ICAM-1 μεσολαβεί στην προσκόλληση και στη
μετανάστευση των ταχυζωιτών του T. gondii [31] και εμπλέκεται στη μετανάστευση παρασιτισμένων λευκοκυττάρων

Trends in Parasitology, Ιούνιος 2022, Vol. 38, Νο. 6 453

Machine Translated by Google

Τάσεις στην Παρασιτολογία

ΑΝΟΙΧΤΗ ΠΡΟΣΒΑΣΗ

in vitro [32,33], η ενισχυμένη έκφραση του ICAM-1 και άλλων CAM μπορεί να διευκολύνει την προσκόλληση, την
εισβολή και τη μετατόπιση in vivo.

Η αγγείωση του BBB είναι επίσης μια θέση που σχετίζεται με παθογένεση ή μετάβαση στο ΚΝΣ για έναν αριθμό
μικροβιακών παθογόνων. Στην ελονοσία, οι διασπαστικές επιδράσεις της μόλυνσης από Plasmodium falciparum στο
BBB και στις νευρωνικές λειτουργίες αναθεωρήθηκαν πρόσφατα [34,35]. Είναι ενδιαφέρον ότι πιο πρόσφατα ευρήματα
εμπλέκουν το ICAM-1 στη δυσλειτουργία BBB κατά τη διάρκεια της εγκεφαλικής ελονοσίας [36]. Για λοιμώξεις με
Trypanosoma brucei, τον αιτιολογικό παράγοντα της ασθένειας του ύπνου, η διέλευση στο ΚΝΣ φαίνεται να συμβαίνει
κατά μήκος του CP και των κυκλικών οργάνων στα αρχικά στάδια της μόλυνσης [37]. Αντίθετα, σε μεταγενέστερα
στάδια, το BBB παραβιάζεται, με ένα φλεγμονώδες συστατικό [38-40].
Μεταξύ των πολλαπλών μηχανισμών που περιγράφονται, τα βακτήρια μπορούν να διαταράξουν το BBB προκαλώντας
φλεγμονή ή με άμεσες τοξικές επιδράσεις, που διευκολύνουν τη διέλευση [41]. Ομοίως, οι νευροτροπικοί ιοί
χρησιμοποιούν διαφορετικές στρατηγικές που περιλαμβάνουν διακοπή ή διατήρηση της ακεραιότητας του BBB για
πρόσβαση στο ΚΝΣ [42]. Ωστόσο, για την πλειονότητα των παθογόνων, απαιτείται περαιτέρω κατανόηση των ακριβών
μηχανισμών που διευκολύνουν τη διέλευση.

Διέλευση του T. gondii μέσω του CP, των μηνίγγων και του φραγμού αίματος-αμφιβληστροειδούς Ο
περιορισμός των φραγμών αίματος-ΚΝΣ είναι ετερογενής, ειδικά στις μήνιγγες και την CP [3]. Το CP καλύπτεται από
διαφραγμένο χοριοειδές ενδοθήλιο, το οποίο θεωρείται πιο επιτρεπτό. Είναι ενδιαφέρον ότι όταν οι αριθμοί των
παρασιτικών εστιών στο παρέγχυμα, την CP και τις μήνιγγες κανονικοποιήθηκαν στη σχετική περιοχή του ιστού,
παρατηρήθηκε σημαντικά υψηλότερη σχετική συχνότητα παρασίτων στο CP, αλλά όχι στα μηνιγγικά αγγεία [25]
(Εικόνα 2C,D). Έτσι, ο ιστός CP περιείχε υψηλότερη σχετική πυκνότητα εστιών σε σύγκριση με τον παρεγχυματικό και
τον μηνιγγικό ιστό και το αγγειακό σύστημα. Είναι ενδιαφέρον ότι πρόσφατη εργασία ανέφερε ότι η λοίμωξη από T.
gondii της CP συνεπαγόταν φλεγμονώδεις αποκρίσεις και εξασθενημένη λειτουργία φραγμού B-CSF [43]. Από κοινού,
αυτό δείχνει ότι το CP αποτελεί έναν τόπο διέλευσης από τον T. gondii, όπως φαίνεται για τον T. brucei [37,40]. Η
μετατόπιση μέσω των μηνίγγων και της CP είναι επίσης ένα μέσο εισόδου βακτηρίων και ιών στο ΚΝΣ [44-46].

Σύμφωνα με τα παραπάνω, η εγκεφαλική τοξοπλάσμωση στον άνθρωπο εκδηλώνεται ως εγκεφαλίτιδα και πολύ
σπάνια ως μηνιγγίτιδα [18]. Ωστόσο, το T. gondii ανακτάται συχνά στο ΕΝΥ, το οποίο ελέγχεται για διαγνωστικούς
σκοπούς [47].

Συνολικά, ενώ μεγαλύτερος συνολικός αριθμός ταχυζωιτών μετατοπίζεται στα τριχοειδή αγγεία του φλοιού, τα
δεδομένα δείχνουν ότι το T. gondii μπορεί να εισβάλει στο ΚΝΣ κατά μήκος του CP και των μηνίγγων. Τα δεδομένα
υποδεικνύουν επίσης ότι η δίοδος διευκολύνεται στο CP (αλλά όχι στις μήνιγγες), που πιθανώς σχετίζεται με το πιο
επιτρεπτό διαφραγμένο χοριοειδές ενδοθήλιο. Παρά το γεγονός ότι η τοξοπλάσμωση μπορεί να εκδηλωθεί ως
μηνιγγοειδής κεφαλίτιδα, η διέλευση του T. gondii μέσω των μηνίγγων είναι ίσως η λιγότερο κατανοητή. Παραμένει
επίσης άγνωστο εάν το πρόσφατα περιγραφόμενο λεμφικό σύστημα του εγκεφάλου που σχετίζεται με τις μήνιγγες
[10] έχει ρόλο στη διείσδυση του T. gondii στο ΚΝΣ ή στη διάδοση εντός του ΚΝΣ. Επίσης, λαμβάνοντας υπόψη ότι ο
αμφιβληστροειδής είναι μέρος του ΚΝΣ, η διέλευση του T. gondii λαμβάνει χώρα μέσω του φραγμού αίματος-
αμφιβληστροειδούς (που αναθεωρήθηκε πρόσφατα στο [48]).

Πρώιμη παρεγχυματική διείσδυση του T. gondii με διατηρημένη ακεραιότητα BBB και εστιακά αυξημένη
διαπερατότητα BBB Υπάρχουν ενδείξεις ότι η αλληλεπίδραση του T. gondii με τα αγγεία του εγκεφάλου διαφέρει
από αυτή με τα αγγεία σε άλλα περιφερειακά όργανα [25]. Πρώτον, πολύ νωρίς μετά τον εμβολιασμό σε ποντίκια, ο
αριθμός των ταχυζωιτών στα αγγεία του εγκεφάλου, κυρίως στα τριχοειδή του φλοιού, ήταν φαινομενικά κατώτερος
από τους αριθμούς που ανιχνεύθηκαν στους πνεύμονες και στα αγγεία του ήπατος. Αργότερα, αυτό το εύρημα
συνοδεύτηκε από σημαντικά χαμηλότερα φορτία παρασίτων (~ δέκα έως 100 φορές) στο παρέγχυμα του εγκεφάλου
σε σύγκριση με το ηπατικό ή πνευμονικό παρέγχυμα. Δεύτερον, ο αρχικός εντοπισμός παρασίτων στο ενδοθήλιο [28]
ακολουθήθηκε γρήγορα από την εμφάνιση κενοτοπίων με αναπαραγόμενα παράσιτα στο περιαγγειακό

454 Trends in Parasitology, Ιούνιος 2022, Vol. 38, Νο. 6

Machine Translated by Google

Τάσεις στην Παρασιτολογία

ΑΝΟΙΧΤΗ ΠΡΟΣΒΑΣΗ

διαστήματα και στο παρέγχυμα, αλλά σε χαμηλούς αριθμούς [25]. Μαζί, αυτές οι παρατηρήσεις υποδηλώνουν
υψηλότερο σχετικό περιορισμό από το BBB στην προσκόλληση, την εισβολή ή τη μετατόπιση των παρασίτων.

Ένας αριθμός παρατηρήσεων δείχνει επίσης ότι η αρχική διέλευση του T. gondii στο παρέγχυμα κατά τη διάρκεια
φυσικής μόλυνσης συμβαίνει απουσία γενικευμένης δυσλειτουργίας BBB. Χρειάστηκαν μη φυσιολογικά υψηλές
δόσεις T. gondii για να προσεγγιστούν αποτελέσματα παρόμοια με τον βακτηριακό λιποπολυσακχαρίτη (LPS), έναν
γνωστό ενισχυτή της διαπερατότητας BBB [49]. Ωστόσο, ανιχνεύθηκαν αυξήσεις εστιακής διαπερατότητας δίπλα σε
εστίες παρασίτου περιαγγειακά και στο παρέγχυμα [25]. Οι χαμηλοί αριθμοί, χωρίς αύξηση με την πάροδο του
χρόνου, δείχνουν, ωστόσο, ότι η ανύψωση της διαπερατότητας είναι παροδική ή ότι η διέλευση μπορεί να συμβεί
απουσία αυξημένης διαπερατότητας. Επιπλέον, ερεθίσματα που αλλοιώνουν τη διαπερατότητα, όπως η
προφλεγμονώδης θεραπεία LPS ή η δυσρύθμιση του TJ μέσω αναστολής της εστιακής κινάσης προσκόλλησης (FAK),
διευκόλυνε τη μετατόπιση. Έτσι, η πρώιμη εισβολή (<ημέρα 5) του T. gondii στα τριχοειδή του φλοιού συμβαίνει με
ελάχιστη διαταραχή της αγγειακής διαπερατότητας και απουσία μετρήσιμης διήθησης λευκοκυττάρων. Είναι
ενδιαφέρον ότι αυτά τα ευρήματα συνάδουν με την κλινική αντίληψη ότι η πρωτογενής εισβολή στο ΚΝΣ είναι μια
σιωπηλή διαδικασία στους ανθρώπους. Τα ευρήματα επιβεβαιώνουν επίσης δεδομένα in vitro που δείχνουν μη
διασπαστική μετατόπιση των ταχυζωιτών του T. gondii στα πρωτεύοντα ενδοθηλιακά κύτταρα εγκεφάλου ποντικού
(MBECs) και στις μονοστοιβάδες των επιθηλιακών κυττάρων, με μικρές ή μη σημαντικές επιπτώσεις στο TCER, τη
διαπερατότητα για ιχνηθέτη χαμηλού μοριακού βάρους και στο TJ δείκτες [25,31,33,50,51]. Σε έντονη αντίθεση, στις
10-15 ημέρες μετά τον εμβολιασμό σε ποντίκια, παρατηρήθηκαν τοπικές αυξήσεις της διαπερατότητας του BBB με
άφθονη διήθηση λευκοκυττάρων [25,52]. Άλλες αναφορές έχουν επίσης βρει σπανιότητα των μικροαγγείων κατά τη
διάρκεια χρόνιας λοίμωξης [53]. Αξίζει να σημειωθεί ότι σε οποιαδήποτε χρονική στιγμή, παρατηρήθηκε μια σταθερή
απουσία εστιακής διαρροής του μπλε ιχνηθέτη αίματος Evans (EB) στο παρένθιο χύμα, υποδεικνύοντας ότι η διέλευση
συνέβη απουσία αιμορραγικής διαδικασίας ή σημαντικής διαρροής του BBB [25] .

Σε σχέση με τα παραπάνω, ο γρήγορος περιαγγειακός εντοπισμός των αναδιπλασιαζόμενων ταχυζωιτών είναι

ενδιαφέρον και η μελλοντική έρευνα χρειάζεται να καθορίσει τη λεπτομερή κινητική της διέλευσης και τα κύτταρα
υποδοχής στο NVU.

Η φλεγμονώδης απόκριση επηρεάζει τη διέλευση του T. gondii μέσω του BBB Τόσο in vitro όσο και in vivo
δεδομένα σε ποντικούς υποδεικνύουν ότι τα φλεγμονώδη συστατικά της μόλυνσης από T. gondii επιδεινώνουν τη
διέλευση του παρασίτου στο ΚΝΣ. In vitro, η θεραπεία των πολωμένων μονοστιβάδων των πρωτογενών MBECs με
LPS πρόσκρουσε TJ και διευκόλυνε τη μετανάστευση ταχυζωιτών [50].
Περαιτέρω, φλεγμονώδεις αποκρίσεις στο ενδοθήλιο του εγκεφάλου παρατηρήθηκαν κατά την πρόκληση με Τ. gondii.
Παρόμοια με τις μονοστιβάδες MBEC, τα εγκεφαλικά μικροαγγεία που καθαρίστηκαν από μολυσμένα ποντίκια
εμφάνισαν αυξημένη μεταγραφική έκφραση των μορίων προσκόλλησης και δείκτες φλεγμονής ICAM-1, VCAM-1, Ε-
σελεκτίνη και αντιφλεγμονώδη TIMP-1. Περαιτέρω, μια ανοδική ρύθμιση της έκφρασης ICAM-1 και VCAM-1
παρατηρήθηκε επίσης σε εγκεφάλους από μολυσμένα ποντίκια. Αυτό είναι ενδιαφέρον δεδομένης της σημασίας του
ICAM-1 και των ιντεγκρινών στην in vitro μετανάστευση εξωκυτταρικών ταχυζωιτών [31,50] και παρασιτισμένων
λευκοκυττάρων [32,33,54]. Επιπλέον, η προφλεγμονώδης προκαταρκτική θεραπεία ποντικών με LPS αύξησε τα
συνολικά φορτία εγκεφαλικών παρασίτων και έδωσε εστίες παρασίτου μεγαλύτερου μεγέθους. Από κοινού, αυτό
υποδεικνύει ότι η διέλευση του T. gondii μέσω του BBB πιθανώς να επιδεινώνεται από την ενδοθηλιακή φλεγμονώδη
απόκριση. Αυτό μπορεί να συνεπάγεται αυξημένη ανεκτικότητα BBB, μεταξύ άλλων επιπτώσεων. Αξιοσημείωτο είναι
ότι η πρώιμη διέλευση του παρασίτου στο παρέγχυμα (<ημέρα 5) συνέβη απουσία περιαγγειακών περιβλημάτων
λευκοκυττάρων, μετρήσιμης διήθησης λευκοκυττάρων ή γλοίωσης. Έτσι, ενώ μια φλεγμονώδης απόκριση με άφθονη
διήθηση λευκοκυττάρων και γλοίωση είναι εμφανής αργότερα κατά τη διάρκεια της μόλυνσης (>ημέρες 10-15) [52], η
υποτιθέμενη συμβολή αυτής της απόκρισης στη μετατόπιση παρασίτου εμφανίζεται ελάχιστη ή μη σημαντική σε
πρώιμα χρονικά σημεία [25]. Αντίθετα, η διέλευση του T. brucei στο ΚΝΣ φαίνεται να εξαρτάται από την παρουσία Τ
κυττάρων στο BBB [40].

Trends in Parasitology, Ιούνιος 2022, Vol. 38, Νο. 6 455

Machine Translated by Google

Τάσεις στην Παρασιτολογία

ΑΝΟΙΧΤΗ ΠΡΟΣΒΑΣΗ

Οι αντιφλεγμονώδεις αποκρίσεις στο BBB παραμένουν κυρίως αχαρακτήριστες. Υποθετικά, το εκκρινόμενο ενδοθηλιακό
TIMP-1 μπορεί να έχει αντιφλεγμονώδη αποτελέσματα σταθεροποίησης του BBB ρυθμίζοντας τη δραστηριότητα της
μεταλλοπροτεϊνάσης [55]. Από την άλλη πλευρά, η παραγωγή TIMP-1 από μόνιμα αστροκύτταρα και τα διεισδυτικά Τ
κύτταρα επηρεάζουν τα φορτία παρασίτων στον εγκέφαλο μειώνοντας την κάθαρση των παρασίτων [56]. Είναι
ενδιαφέρον ότι το TIMP-1 έχει πρόσφατα αποδοθεί λειτουργίες στη ρύθμιση της ακεραιότητας BBB μαζί με την
ιντεγκρίνη β1 (ITGB1) και το FAK [57].

Η FAK ως φύλακας της διέλευσης του T. gondii στο παρέγχυμα του εγκεφάλου Η περιοριστική φύση
του BBB απαιτεί αυστηρά ρυθμιζόμενες αλληλεπιδράσεις μεταξύ των κυττάρων που αποτελούν τον ενδοθηλιακό
φραγμό. Το FAK, που ονομάζεται επίσης πρωτεϊνική κινάση τυροσίνης 2 (PTK2), ρυθμίζει τη σηματοδότηση που
εμπλέκεται στη μεσοκυτταρική προσκόλληση και την εστιακή προσκόλληση σε επιθηλιακά και ενδοθηλιακά κύτταρα
[58,59]. Έτσι, η απορρύθμιση του FAK μπορεί να θέσει σε κίνδυνο την ακεραιότητα των κυτταρικών φραγμών [60] και
μπορεί να προκαλέσει διακοπή της λειτουργίας του κυτταρικού φραγμού αυξάνοντας την παρακυτταρική διαπερατότητα
[61]. Πρόσφατα αναφέρθηκε απορύθμιση του FAK σε δενδριτικά κύτταρα (DCs) και μονοκυτταρικά κύτταρα μολυσμένα
με T. gondii με αντίκτυπο στο ρόλο τους ως μεταφορείς παρασίτων (Δούρειος ίππος) [62,63].

In vitro, οι ταχυζωίτες T. gondii μετανάστευσαν σε πολωμένες ενδοθηλιακές και επιθηλιακές μονοστοιβάδες [25,50].
Είναι ενδιαφέρον ότι η μετεμψύχωση του T. gondii συσχετίστηκε με μείωση του FAK που περιέχει φωσφόρο (pFAK),
αλλά όχι του συνολικού FAK. Επιπλέον, η γονιδιακή κατάλυση ή η φαρμακολογική αναστολή του FAK οδήγησε σε
αυξημένες συχνότητες μετανάστευσης. Η αναστολή του FAK ή η γονιδιακή κατάλυση απορύθμισε τους κυτταρικούς
φραγμούς, γεγονός που αποδεικνύεται από μέτρια μειωμένο TCER και ανακατανομή των συμπλεγμάτων TJ (ZO-1).
Ωστόσο, η διαπερατότητα σε έναν ιχνηθέτη αίματος χαμηλού μοριακού βάρους δεν επηρεάστηκε.
Συνολικά αυτό υποδεικνύει ότι η δυσρύθμιση του FAK που σχετίζεται με το T. gondii προκαλεί μια παροδικά αυξημένη
ανεκτότητα των πρωτογενών MBEC στη μετεμψύχωση από T. gondii ταχυζωίτες. Ομοίως, in vivo σε ποντίκια, η θεραπεία
με έναν αναστολέα FAK δεύτερης γενιάς (defactinib) [64] ή η υπό όρους ενδοθηλιακή διαγραφή του FAK οδήγησε σε
αυξημένα φορτία παρεγχυματικών παρασίτων και αυξημένο μέγεθος των παρεγχυματικών εστιών [25].
Έτσι, αυτό προσδιορίζει τον περιοριστικό χαρακτήρα του BBB ως έναν από τους καθοριστικούς παράγοντες της
διέλευσης του T. gondii στο ΚΝΣ και αποδίδει στο FAK ένα ρόλο ως «φύλακας» της διόδου του T. gondii στον εγκέφαλο.
Ωστόσο, μένει να διερευνηθεί εάν η εγκεφαλική ενδοθηλιακή FAK είναι απορυθμισμένη in vivo σε ποντικούς όπως
φαίνεται in vitro στα πρωτογενή MBEC. Επίσης, οι μοριακοί μηχανισμοί που οδηγούν σε σχετιζόμενη με την TJ
δυσρύθμιση FAK στο ενδοθήλιο κατά την πρόκληση του T. gondii παραμένουν προς διερεύνηση [50] και μπορεί να
συνδέονται με τους μηχανισμούς επιβίωσης του ενδοκυτταρικού παρασίτου εντός του ενδοθηλίου [65].

Οι αλληλεπιδράσεις Integrin-CAM μεσολαβούν στη μετανάστευση παρασιτοποιημένων λευκοκυττάρων στο

πολωμένο ενδοθήλιο Όταν μολύνονται ενεργά από το T. gondii ή το σχετικό κοκκίδιο, Neospora caninum, τα
μονοπύρηνα φαγοκύτταρα παρουσιάζουν μεταναστευτική ενεργοποίηση [66], που ονομάζεται υπερμεταναστευτικός
φαινότυπος [67].
Η υπερμετανάστευση ενισχύει τη συστηματική διάδοση του T. gondii σε ποντίκια [66,68]. Διαφορετικές in vitro
δοκιμασίες μετρούν τη μεταναστευτική ενεργοποίηση και τις κυτταροσκελετικές ανακατατάξεις που προκαλούνται στα
λευκοκύτταρα από αυτά τα δύο κοκκίδια [69,70]. Το κοινό για τα μονοπύρηνα φαγοκύτταρα (DCs, μακροφάγα,
μονοκύτταρα, μικρογλοία) ανθρώπινης, ποντικού και βοοειδούς προέλευσης είναι ότι παρουσιάζουν ενισχυμένη
κινητικότητα – υπερκινητικότητα – σε 2D κυτταρικούς προσδιορισμούς [71]. Ωστόσο, στα DCs [72,73] και στα
μονοκύτταρα/μακροφάγα [54,74,75] έχουν αποδοθεί διαφορετικοί φαινότυποι σε σχέση με την ικανότητά τους να
μεταναστεύουν in vitro και την ικανότητά τους να μεσολαβούν στη διάδοση σε ποντίκια.
Συγκεκριμένα, ενώ τα DC ρυθμίζουν προς τα πάνω τη μεταναστευτική τους ικανότητα in vitro, τα μακροφάγα και τα
μονοκύτταρα δεν το κάνουν. Αυτό έχει εγείρει ερωτήματα ως προς το κατά πόσον τα διαφορετικά λευκοκύτταρα
συμβάλλουν στη διάδοση του T. gondii στο αίμα και στους ιστούς και τελικά τον αντίκτυπό του στη μετάβασή του σε
περιορισμένα όργανα όπως το ΚΝΣ και ο πλακούντας, και τα φορτία παρασίτων που επιτυγχάνονται σε αυτές τις θέσεις
[28, 73,75,76]. Πιο πρόσφατες εργασίες έχουν αρχίσει να διευκρινίζουν αυτές τις διαφορές.

456 Trends in Parasitology, Ιούνιος 2022, Vol. 38, Νο. 6

Machine Translated by Google

Τάσεις στην Παρασιτολογία

ΑΝΟΙΧΤΗ ΠΡΟΣΒΑΣΗ

Σε ένα μοντέλο BBB που χρησιμοποιεί εξαιρετικά πολωμένα πρωτεύοντα MBEC, τα παρασιτισμένα DCs, αλλά όχι τα
παρασιτισμένα μακροφάγα, εμφάνισαν ενισχυμένη μετεμψύχωση [33]. Επιπλέον, κατά την επαφή με το ενδοθήλιο, τα
υπερμεταναστευτικά DC σταμάτησαν και προσκολλήθηκαν στο ενδοθήλιο με τρόπο που εξαρτάται από την ιντεγκρίνη, πριν
από τη μετεμψύχωση. Αυτό είναι σύμφωνο με τα πρόσφατα ευρήματα που δείχνουν ότι το T. gondii αλλάζει τις μεταναστευτικές
ιδιότητες των παρασιτισμένων λευκοκυττάρων με τη ρύθμιση της λειτουργίας της ιντεγκρίνης (ITGB1) και τον εντοπισμό του
στην κυτταρική μεμβράνη [62,63,71].

Η μετανάστευση κυττάρων συνεπάγεται μια συνέχεια αλληλομετατρέψιμων μεταναστευτικών καταστάσεων που καθορίζονται
από συμβάντα σηματοδότησης και κυτταρική μηχανική [77,78]. Για παράδειγμα, τα λευκοκύτταρα και τα καρκινικά κύτταρα

μπορούν να τροποποιήσουν τη μετανάστευση τους ως απόκριση στο κυτταρικό περιβάλλον [79,80]. Μετά τη μόλυνση από T.
gondii, τα DCs υφίστανται μορφολογικές αλλαγές και μετατοπίσεις κινητικότητας [63,67,81-83] που θυμίζουν εκείνες στα
κύτταρα όγκου που δίνουν μεταστάσεις [78,84]. Είναι σημαντικό, κατά την επαφή με το ενδοθήλιο, τα παρασιτισμένα DCs
μετατοπίζονται από υψηλής ταχύτητας ανεξάρτητη από ιντεγκρίνη μετανάστευση αμοιβοειδών στην εξωκυτταρική μήτρα σε
μετανάστευση που εξαρτάται από την ιντεγκρίνη στο ενδοθήλιο. Αυτή η μετάβαση διευκολύνει τη μετεμψύχωση in vitro [33]
αλλά μένει να αποδειχθεί in vivo. Αξίζει να σημειωθεί ότι η σηματοδότηση για την υπερμεταναστευτική ενεργοποίηση [66]
είναι ξεχωριστή, αλλά δεν έρχεται σε αντίθεση με τις χημειοτακτικές αποκρίσεις από παρασιτισμένα λευκοκύτταρα, και
συνεργατικά αποτελέσματα έχουν αποδειχθεί in vitro [69,72].

Από κοινού, τα δεδομένα αποκαλύπτουν ότι το T. gondii μπορεί να παραβιάσει τις διαδικασίες μετακίνησης, προσκόλλησης
και μετεμψύχωσης σε παρασιτισμένα λευκοκύτταρα με έναν ειδικό για το κύτταρο τρόπο και ως απόκριση στο κυτταρικό
περιβάλλον. Ωστόσο, παρά το γεγονός ότι τα DCs και τα μονοκύτταρα μπορούν να μεταφέρουν παράσιτα στην αγγείωση του
εγκεφάλου [68,85] και ότι τα DCs εισέρχονται στο ΚΝΣ μετά τη μόλυνση από T. gondii σε ποντίκια [86], δεν υπάρχουν μέχρι
σήμερα στοιχεία που να αποδεικνύουν ότι η μετατόπιση των παρασιτικών DCs ή άλλα λευκοκύτταρα σε όλο το BBB προάγει
αυστηρά τον αποικισμό παρασίτων του εγκεφαλικού παρεγχύματος [28,73].

Εναλλακτικές οδοί για τη μετατόπιση του T. gondii μέσω του BBB Η μετάβαση του T. gondii στο ΚΝΣ δεν έχει
μελετηθεί εκτενώς και σήμερα δεν υπάρχει συναίνεση για το πώς το παράσιτο αποκτά πρόσβαση στο ΚΝΣ. Είναι, ωστόσο, ένα
κεντρικό ερώτημα για την κατανόηση της εγκεφαλικής τοξοπλάσμωσης δεδομένου του επιπολασμού της λανθάνουσας
λοίμωξης στον άνθρωπο παγκοσμίως και της συσχέτισης με σοβαρές νευρολογικές και οφθαλμικές εκδηλώσεις, μετά από
στοματική ή συγγενή λοίμωξη. Πρέπει να ληφθεί υπόψη ότι η διείσδυση του T. gondii στο ΚΝΣ κατά τη διάρκεια φυσικής
λοίμωξης είναι πιθανώς ένα σχετικά σπάνιο συμβάν και ότι ποτέ δεν επιτυγχάνονται υψηλά φορτία παρασίτων, που
σχετίζονται με φορτία παρασίτου που αρχικά επιτυγχάνονται στο παρέγχυμα άλλων περιφερειακών οργάνων (σπλην , συκώτι,
πνεύμονες). Επομένως, δεδομένα από μοντέλα μόλυνσης πρέπει να σχετίζονται με αυτό το παθοφυσιολογικό περιβάλλον.

Τα κυψελωτά μοντέλα του BBB έχουν συμβάλει σε αυτή την κατανόηση παρέχοντας κλειδιά σε διαφορετικές οδούς
μετατόπισης (Εικόνα 3). Σε μοντέλα φραγμού που χρησιμοποιούν πολωμένες μονοστοιβάδες ενδοθηλιακών και επιθηλιακών
κυττάρων, μια οδός παρακυτταρικής μετανάστευσης συνεπάγεται αλληλεπιδράσεις εξωκυτταρικών ταχυζωιτών με
μεσοκυττάρια TJs [17,31,50,87,88]. Στη διακυτταρική οδό, η εισβολή των κορυφαίων παρασίτων ακολουθείται από

ενδοκυτταρική αντιγραφή, βασεοπλευρική έξοδο και υποχρεωτική μετανάστευση στο βασικό έλασμα [19,28,89].
Όπως συζητήθηκε στο προηγούμενο κείμενο, έχει προταθεί άμεση μετατόπιση παρασιτισμένων λευκοκυττάρων (Δούρειος
ίππος) [90] αλλά μέχρι στιγμής φαίνεται μόνο in vitro στο πολωμένο πρωτογενές ενδοθήλιο του εγκεφάλου [33]. Εναλλακτικά,

η προσκόλληση λευκοκυττάρων στο ενδοθήλιο [33] θα μπορούσε να διευκολύνει την εξωκυτταρική μετάδοση με την έξοδο
των ταχυζωιτών [89,91].

Τα μοντέλα μόλυνσης από ποντίκια συνέβαλαν επίσης σε σημαντικές γνώσεις. Στα ποντίκια, η παρατήρηση των
αναδιπλασιαζόμενων παρασίτων μέσα στο ενδοθήλιο του εγκεφάλου προηγήθηκε της εισβολής στο παρέγχυμα [28]. Έτσι, η
ανάπτυξη σε όλο το ενδοθήλιο διευκολύνει την πρόσβαση στο ΚΝΣ, πιθανώς κατά την έξοδο.
Ωστόσο, το πώς το T. gondii μεταναστεύει στα υπόλοιπα στοιχεία του NVU παραμένει άγνωστο. Αυτή η διαδικασία
περιλαμβάνει τη διέλευση του βασικού ελάσματος και του περιαγγειακού αστροκυττάρου «τελικά πόδια» ή

Trends in Parasitology, Ιούνιος 2022, Vol. 38, Νο. 6 457

Machine Translated by Google

Τάσεις στην Παρασιτολογία

ΑΝΟΙΧΤΗ ΠΡΟΣΒΑΣΗ

Εκκρεμείς ερωτήσεις
1 2 3
Ποια είναι η σχετική σημασία των εναλλακτικών
Παρακυτταρική Διακυτταρική 'Δούρειος ίππος'
οδών μετατόπισης, διαχρονικά, κατά τη διάρκεια
διέλευση διέλευση
της μόλυνσης αλλά και σε σχέση με τον γονότυπο
του παρασίτου;
Tg

Αγγειακός
αυλός Κατά τη μετατόπιση του T. gondii, υπάρχει
σταθερά παροδική απορρύθμιση του BBB ή
F-ακτίνη μπορεί να συμβεί μετατόπιση απουσία αύξησης
Φ/Β CAM & integrins
της διαπερατότητας BBB;
Occludin
ΖΩ-1
ΦΑΚ
ΦΑΚ
Ποια είναι η συμβολή των

μη ενδοθηλιακά συστατικά της νευροαγγειακής

Ενδοθηλιακό κύτταρο Claudins μονάδας στη διέλευση του T. gondii στο
εγκεφαλικό παρέγχυμα;
Βασικό έλασμα/αστροκύτταρα Εξοδος
Εγκεφαλικό παρέγχυμα
Ποιοι είναι οι μοριακοί προσδιοριστές που
προέρχονται από τον ξενιστή και το παράσιτο

της μετατόπισης στο παρέγχυμα;

Τάσεις στην Παρασιτολογική Παρασιτολογία

Τα περιγραφόμενα χαρακτηριστικά της πρώιμης

Εικόνα 3. Κυτταρικές οδοί που χρησιμοποιούνται από το Toxoplasma gondii για να διασχίσουν το ενδοθήλιο του αιματοεγκεφαλικού φραγμού (BBB).
εισβολής του ΚΝΣ βασίζονται σε μοντέλα
Σχηματική αναπαράσταση των εναλλακτικών οδών που προτείνονται για τη διείσδυση του T. gondii από την κυκλοφορία του αίματος στο εγκεφαλικό
ενδοπεριτοναϊκής και ενδοφλέβιας λοίμωξης.
παρέγχυμα. (1) Παρακυτταρική μετανάστευση. Η ενεργή κινητικότητα ολίσθησης και οι αλληλεπιδράσεις του συνδέτη ξενιστή, όπως η δέσμευση της
Η φυσική στοματική λοίμωξη ή τα μοντέλα
παρασιτικής προσκολλητίνης MIC2 στο ενδοθηλιακό ICAM-1, μεσολαβεί στη μετατόπιση των εξωκυτταρικών ταχυζωιτών.
στοματικής λοίμωξης επιβεβαιώνουν αυτό το μοτίβο;
Η αποφωσφορυλίωση της κινάσης εστιακής πρόσφυσης του ρυθμιστή της σφιχτής σύνδεσης (TJ) μειώνει τον περιορισμό του φραγμού και διευκολύνει τη
μετανάστευση. (2) Η διακυτταρική μετανάστευση συνεπάγεται ενεργό εισβολή στο ενδοθήλιο κορυφαία, αντιγραφή παρασίτου και βασεοπλευρική έξοδο μετά
την αντιγραφή. (3) Μηχανισμός δούρειου ίππου. Τα παρασιτισμένα λευκοκύτταρα εξαγγειώνονται στο παρέγχυμα. In vitro, σε όλο το πολωμένο πρωτογενές
ενδοθήλιο του εγκεφάλου, αυτή η διαδικασία περιλαμβάνει αλληλεπιδράσεις ιντεγκρίνης-CAM και δραστηριότητα μεταλλοπρωτεϊνάσης. Συντομογραφίες:
CAM, μόριο κυτταρικής προσκόλλησης. PV, παρασιτόφορο κενοτόπιο.

glia limitans [7] και μπορεί να συνεπάγεται τοπικές φλεγμονώδεις αποκρίσεις [92]. Επίσης, ο αναδιπλασιασμός
του T. gondii στο ενδοθήλιο δεν είναι επιτακτική ανάγκη για πρόσβαση στο παρέγχυμα καθώς οι ταχυζωίτες
από μια μη αναδιπλασιαζόμενη μεταλλαγμένη γραμμή T. gondii μετατοπίζονται γρήγορα (<24 ώρες) στο
εγκεφαλικό παρέγχυμα από την κυκλοφορία του αίματος απουσία αντιγραφής [ 25]. Από κοινού, αυτές οι
μελέτες υποδεικνύουν δύο διακριτές οδούς (με ή χωρίς αντιγραφή στο ενδοθήλιο) και επίσης ότι η διέλευση
ταχυζωιτών στο ΚΝΣ μπορεί να συμβεί πολύ νωρίς.

Τα λευκοκύτταρα εισέρχονται στο ΚΝΣ κατά τη διάρκεια της τοξοπλάσμωσης [52,86] και έχουν προταθεί ότι
μεταφέρουν το T. gondii στον εγκέφαλο [85]. Επίσης, η υιοθέτηση μεταφοράς παρασιτισμένων DCs οδήγησε σε
αυξημένα φορτία παρασίτων στον εγκέφαλο [68,72]. Ωστόσο, το αν τα μολυσμένα λευκοκύτταρα παραδίδουν
ταχυζωίτες στο αγγείο ή την κυκλοφορία στο παρέγχυμα παραμένει άλυτο. Τα δεδομένα υποστηρίζουν επίσης
την ιδέα ότι υπάρχουν διαφορές μεταξύ των γονότυπων του T. gondii [93]. In vivo, οι ταχυζωίτες τύπου Ι
διαδόθηκαν πιο αποτελεσματικά από τους ταχυζωίτες τύπου ΙΙ μετά από εξωκυτταρικό εμβολιασμό, ενώ το
αντίθετο ίσχυε μετά την υιοθέτηση μεταφοράς παρασιτικών DC. Επίσης, οι ακριβείς ρόλοι των παρασίτων που
σχετίζονται με τη συστημική διάδοση του T. gondii με τη μεσολάβηση του Δούρειου ίππου, συγκεκριμένα των
Tg14-3-3, TgWIP και ROP17, πρέπει να εξεταστούν σε μελλοντικές έρευνες [75,94,95]. Τέλος, η σχετική
συνεισφορά κάθε προτεινόμενης οδού μετατόπισης στον συνολικό αριθμό των ταχυζωιτών που φτάνουν στο
παρένιο χύμα νωρίς κατά τη διάρκεια της πρωτοπαθούς μόλυνσης και, σημαντικότερο, στις κύστεις του
βραδυζωίτη που σχηματίζονται τελικά, πρέπει να αντιμετωπιστεί σε μελλοντικές έρευνες.

Συμπερασματικές
παρατηρήσεις Τα αυξανόμενα δεδομένα ευνοούν μια ιδέα με τη συνύπαρξη εναλλακτικών, μη αμοιβαία αποκλειστικών
οδών για τη μετατόπιση του T. gondii μέσω των περιοριστικών φραγμών αίματος-ΚΝΣ. Οι διαφορετικοί εντοπισμοί
και οι κυτταρικές οδοί εισόδου στο ΚΝΣ μπορεί να προσφέρουν πλεονεκτήματα. Λαμβάνοντας υπόψη τα παράσιτα

458 Trends in Parasitology, Ιούνιος 2022, Vol. 38, Νο. 6

Machine Translated by Google

Τάσεις στην Παρασιτολογία

ΑΝΟΙΧΤΗ ΠΡΟΣΒΑΣΗ

ευρύ φάσμα ξενιστών μεταξύ θερμόαιμων σπονδυλωτών, μια διαφοροποίηση των στρατηγικών διάδοσης μπορεί να εξασφαλίσει

πρόσβαση σε κρίσιμες θέσεις στους ενδιάμεσους ξενιστές για οπίσθια μετάδοση, όπως το ΚΝΣ. Τα λανθάνοντα στάδια του ΚΝΣ

επιμένουν και αργότερα μεταδίδονται στον οριστικό ξενιστή της γάτας κατά τη θήρευση.

Οι γνώσεις για τη βιολογία του παρασίτου και η αυξημένη κατανόηση της παθογένεσης της εγκεφαλικής τοξοπλάσμωσης σε ποντίκια,

παρέχουν βασικές πληροφορίες για το πώς το T. gondii έχει πρόσβαση στο παρέγχυμα του εγκεφάλου στους ανθρώπους. Κοινό στις

λοιμώξεις ποντικών και ανθρώπων είναι ότι η διέλευση του T. gondii μέσω του BBB λαμβάνει χώρα κατά τη διάρκεια της πρωτογενούς

μόλυνσης. Σε φυσικές πρωτογενείς λοιμώξεις σε ανθρώπους (και ποντίκια), η συμπτωματολογία είναι ήπια ή απουσιάζει [15]. Τα

δεδομένα που βασίζονται σε μοντέλα μόλυνσης ποντικού υποστηρίζουν έντονα την ιδέα ότι η πρώιμη μετάβαση του T. gondii στο

παρέγχυμα του ανθρώπινου εγκεφάλου συνεπάγεται κλινικά σιωπηλές διεργασίες απουσία εστιακής ατολογίας νευρολογικών

συμπτωμάτων ή βασικών σημείων φλεγμονής. Καθώς αναπτύσσεται η πρωτογενής λοίμωξη, η αυξανόμενη ανοσολογική απόκριση

οδηγεί διαδοχικά στον έλεγχο των σταδίων διάδοσης ταχυζωίτη με γρήγορη αντιγραφή, με μια αναπτυξιακή αλλαγή σε

βραδύαναδιπλασιαζόμενα στάδια βραδυζωίτη για λανθάνουσα επιμονή στο ΚΝΣ, υπό στενή ανοσολογική παρακολούθηση [96,97].

Έτσι, (i) μια ταχεία μη διασπαστική δίοδος, (ii) πρώιμα κατά τη διάρκεια της μόλυνσης και, (iii) σε χαμηλούς αριθμούς, μπορεί να είναι

επωφελής για το παράσιτο αλλά επίσης να αποφευχθεί η υπερβολική φλεγμονή. Ωστόσο, ενώ έχει αρχίσει να αναδύεται γνώση σχετικά

με τους μηχανισμούς πρώιμης διείσδυσης στο ΚΝΣ, η πλήρης πολυπλοκότητα αυτού του φαινομένου δεν έχει διευκρινιστεί (βλ.

Εκκρεμείς ερωτήσεις).

Ο εντοπισμός μοριακών παικτών που μεσολαβούν σε αυτές τις κρίσιμες διαδικασίες ξενιστή-παρασίτου θα αντιπροσώπευε επομένως

μια σημαντική πρόοδο στον τομέα. Οι προληπτικές ή θεραπευτικές προσεγγίσεις που στοχεύουν στον περιορισμό της παθολογίας του

ΚΝΣ πρέπει να λαμβάνουν υπόψη την ποικιλία των οδών που χρησιμοποιούνται από το T. gondii για την είσοδο και τη διάδοση εντός

του ΚΝΣ.

Διαθεσιμότητα

δεδομένων Τα σύνολα δεδομένων που χρησιμοποιούνται και αναλύονται σε αυτή τη μελέτη είναι διαθέσιμα από τον αντίστοιχο

συγγραφέα κατόπιν εύλογου αιτήματος.

Ευχαριστίες Αυτή η
εργασία χρηματοδοτήθηκε από το Σουηδικό Συμβούλιο Έρευνας (Vetenskapsrådet, 2018–02411) και το Ίδρυμα Olle Engkvist Byggmästare
(193-609).

Δήλωση συμφερόντων

Οι συγγραφείς δηλώνουν ότι δεν υπάρχει δυαδικό ενδιαφέρον που να σχετίζεται με αυτό το χειρόγραφο.

βιβλιογραφικές αναφορές

1. Abbott, NJ et al. (2006) Αλληλεπιδράσεις αστροκυττάρου-ενδοθηλίου στον
αιματοεγκεφαλικό φραγμό. Nat. Σεβ. Neurosci. 7, 41–43 2. Coureuil, Μ. et αϊ.
(2017) Ένα ταξίδι στον εγκέφαλο: μια εικόνα για το πώς τα βακτηριακά παθογόνα
διασχίζουν τους αιματοεγκεφαλικούς φραγμούς. Nat. Στροφή μηχανής.
Microbiol. 15, 149–159 3.
Wilhelm, Ι. et al. (2016) Ετερογένεια του αιματοεγκεφαλικού φραγμού.
Tissue Barriers 4, e1143544 4.
Gould, IG et al. (2017) Το τριχοειδές κρεβάτι προσφέρει τη μεγαλύτερη αιμοδυναμική
αντίσταση στην παροχή αίματος του φλοιού. J. Cereb.
Blood Flow Metab. 37, 52–68 5.
Stamatovic, SM et al. (2008) Ενώσεις ενδοθηλιακών κυττάρων εγκεφάλου-κυττάρου :
πώς να «ανοίξουμε» τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό. Curr.
Neuropharmacol. 6, 179–192
6. Alon, R. and van Buul, JD (2017) Παραβίαση λευκοκυττάρων ενδοθηλιακών
φραγμών: ο σύνδεσμος ακτίνης. Trends Immunol. 38, 606–615 7. Owens, Τ.
et al. (2008) Περιαγγειακά διαστήματα και τα δύο βήματα προς τη νευροφλεγμονή.
10. Sun, BL et αϊ. (2018) Σύστημα λεμφικής παροχέτευσης του εγκεφάλου: ένας
νέος στόχος για την παρέμβαση των νευρολογικών παθήσεων. Επαιτώ.
Neurobiol. 163–164, 118–143 11.
Runkle, EA and Antonetti, DA (2011) Ο φραγμός αίματος-αμφιβληστροειδούς: δομή
και λειτουργική σημασία. Μέθοδοι ΜοΙ. Biol. 686, 133–148
12. Dando, SJ et al. (2014) Παθογόνα διεισδύουν στο κεντρικό νευρικό σύστημα
vous system: μονοπάτια μόλυνσης και οι κυτταρικοί και μοριακοί μηχανισμοί
εισβολής. Clin. Microbiol. Rev. 27, 691–726 13. Klein, RS and Hunter, CA (2017)
Προστατευτική και παθολογική ανοσία κατά τις λοιμώξεις του κεντρικού νευρικού
συστήματος. Immunity 46, 891-909 14. Παππάς, Γ. κ.ά. (2009) Στιγμιότυπα
τοξοπλάσμωσης: παγκόσμια κατάσταση του οροεπιπολασμού του Toxoplasma
gondii και επιπτώσεις για την εγκυμοσύνη και τη συγγενή τοξοπλάσμωση. Int. J.
Parasitol. 39, 1385–1394 15. Montoya, JG and Liesenfeld, Ο. (2004)
Τοξοπλάσμωση. Lancet 363, 1965–1976 16. Dobrowolski, JM and Sibley, LD
(1996) Η εισβολή τοξόπλασμα σε κύτταρα θηλαστικών τροφοδοτείται από

J. Neuropathol. Exp. Neurol. 67, 1113–1121 8. Daneman, R. and Prat, A. (2015) τον κυτταροσκελετό ακτίνης του παρασίτου. Cell 84, 933-939
Ο φραγμός αίματος-εγκεφάλου. Cold Spring Harb. Προοπτική. Biol. 7, a020412 9.
Engelhardt, Β. et al. (2017) Οι κινητές και οι διαμορφωτές σε ανοσοποιητικό
προνόμιο του ΚΝΣ. Nat. Immunol. 18, 123–131

Trends in Parasitology, Ιούνιος 2022, Vol. 38, Νο. 6 459

Machine Translated by Google
ΑΝΟΙΧΤΗ ΠΡΟΣΒΑΣΗ
17. Barragan, A. and Sibley, LD (2002) Η διαεπιθηλιακή μετανάστευση του Toxoplasma gondii
συνδέεται με την κινητικότητα και τη λοιμογόνο δράση των παρασίτων.
J. Εχρ. Med. 195, 1625–1633 18. Schluter,
D. and Barragan, A. (2019) Πρόοδοι και προκλήσεις στην κατανόηση της εγκεφαλικής
τοξοπλάσμωσης. Εμπρός. Immunol. 10, 242 19. Dubey, JP (1997) Τοξοπλάσμωση
ποντικού που προκαλείται από Bradyzoite: παθογένεση μετατροπής σταδίου και σχηματισμός
κύστης ιστού σε ποντικούς που τρέφονταν με βραδυζωίτες διαφορετικών στελεχών
Toxoplasma gondii.
J. Eukaryot. Microbiol. 44, 592–602
20. Dubey, JP (1997) Κατανομή ιστικών κύστεων σε όργανα αρουραίων που τρέφονται με
ωοκύστες Toxoplasma gondii. J. Parasitol. 83, 755–757 21. Derouin, F. and Garin, YJF
(1991) Toxoplasma gondii: κινητική αίματος και ιστών κατά τη διάρκεια οξειών και χρόνιων
λοιμώξεων σε ποντίκια.
Exp. Parasitol. 73, 460–468 22. Feustel,
SM et al. (2012) Toxoplasma gondii και το αίμα-
εγκεφαλικό φραγμό. Virulence 3, 182–192
23. Mordue, DG et al. (2001) Η οξεία τοξοπλάσμωση οδηγεί σε θανατηφόρα υπερπαραγωγή
κυτοκινών Th1. J. Immunol. 167, 4574–4584 24. Hitziger, Ν. et αϊ. (2005) Διάδοση του
Toxoplasma gondii σε ανοσοπρονομιακά όργανα και ο ρόλος της σηματοδότησης του
υποδοχέα Toll/ιντερλευκίνης-1 για την αντίσταση του ξενιστή που αξιολογείται με in
vivo απεικόνιση βιοφωταύγειας. Κύτταρο. Microbiol. 7, 837–848 25. Olivera, GC et al.
(2021) Περιορισμένη με αιματοεγκεφαλικό φραγμό μετατόπιση του Toxoplasma gondii
από φλοιώδη τριχοειδή αγγεία. eLife 10, e69182
26. Zenner, L. et αϊ. (1999) Λοίμωξη με στελέχη Toxoplasma gondii RH και Prugniaud σε
ποντίκια, αρουραίους και γυμνούς αρουραίους: κινητική μόλυνσης στο αίμα και στους
ιστούς που σχετίζονται με την παθολογία σε οξεία και χρόνια μόλυνση . Pathol. Res.
Πρακτική. 195, 475–485
27. Zenner, L. et αϊ. (1998) Toxoplasma gondii: kinetics of the dis
σπέρμα στους ιστούς του ξενιστή κατά την οξεία φάση της μόλυνσης σε αρουραίους
και ποντικούς. Exp. Parasitol. 90, 86–94
28. Konradt, C. et al. (2016) Τα ενδοθηλιακά κύτταρα είναι μια αντιγραφική θέση για την
είσοδο του Toxoplasma gondii στο κεντρικό νευρικό σύστημα.
Nat. Microbiol. 1, 16001 29.
Haldar, Κ. et αϊ. (2007) Ελονοσία: μηχανισμοί ερυθροκυτταρικών στη μόλυνση και παθολογικοί
συσχετισμοί σοβαρής νόσου. Annu.
Σεβ. Παθόλ. 2, 217–249 30. Nacer,
Α. et αϊ. (2014) Πειραματική παθογένεση της εγκεφαλικής ελονοσίας – αιμοδυναμική στον
αιματοεγκεφαλικό φραγμό. PLoS Pathog. 10, e1004528
31. Barragan, Α. et al. (2005) Η διαεπιθηλιακή μετανάστευση του Toxoplasma gondii
περιλαμβάνει μια αλληλεπίδραση του μορίου διακυτταρικής προσκόλλησης 1 (ICAM-1)
με την παρασιτική προσκολλητίνη MIC2. Κύτταρο. Microbiol. 7, 561–568
32. Ueno, Ν. et αϊ. (2014) Η απεικόνιση σε πραγματικό χρόνο ανθρώπινων μονοκυττάρων
μολυσμένων με τοξόπλασμα υπό ρευστή διάτμηση αποκαλύπτει ταχεία trans εντοπισμό
ενδοκυτταρικών παρασίτων σε ενδοθηλιακούς φραγμούς. Κύτταρο.
Microbiol. 16, 580–595 33. Ross,
EC et al. (2021) Οι μεταναστευτικοί διακόπτες που εξαρτώνται από την ιντεγρίνη ρυθμίζουν
τη μετατόπιση των δενδριτικών κυττάρων που έχουν μολυνθεί από τοξόπλασμα κατά
μήκος των ενδοθηλιακών μονοστοιβάδων του εγκεφάλου. Κύτταρο. ΜοΙ. Life Sci. 78,
5197–5212 34. Nishanth, G. and Schluter, D. (2019) Ο αιματοεγκεφαλικός φραγμός στην
ελονοσία του εγκεφάλου: παθογένεση και θεραπευτική παρέμβαση. Τάσεις Parasitol. 35, 516–
528 35. Lima, ΜΝ et αϊ. (2021) Νευροαγγειακές αλληλεπιδράσεις στην ελονοσία.
Νευροανοσοτροποποίηση 28, 108-117 36. Adams,
Υ. et αϊ. (2021) Οι παραλλαγές της πρωτεΐνης 1 της μεμβράνης των ερυθροκυττάρων
του Plasmodium falciparum προκαλούν διόγκωση κυττάρων και διαταράσσουν
τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό στην εγκεφαλική ελονοσία. J. Εχρ. Med. 218,
e20201266
37. Schultzberg, Μ. et αϊ. (1988) Εξάπλωση του Trypanosoma brucei στο νευρικό
σύστημα: πρώιμη επίθεση σε κυκλικά όργανα και αισθητήρια γάγγλια. J.
Neurosci. Res. 21, 56–61 38. Masocha, W. et al. (2004) Λαμινίνες εγκεφαλικών
αγγείων και διείσδυση του αιματοεγκεφαλικού φραγμού της IFN-γ de fine Trypanosoma
brucei brucei. J. Clin. Επενδύω. 114, 689–694
39. Mulenga, C. et αϊ. (2001) Το Trypanosoma brucei brucei διασχίζει τον
αιματοεγκεφαλικό φραγμό ενώ οι πρωτεΐνες σφιχτής σύνδεσης διατηρούνται
σε ένα μοντέλο χρόνιας νόσου αρουραίου. Νευροπαθόλη. Appl. Neurobiol. 27,
77–85
40. Olivera, GC et al. (2016) Το μονοξείδιο του αζώτου προστατεύει από μόλυνση
προκάλεσε νευροφλεγμονή διατηρώντας τη σταθερότητα του αιματοεγκεφαλικού
φραγμού. PLoS Pathog. 12, e1005442
460 Trends in Parasitology, Ιούνιος 2022, Vol. 38, Νο. 6
Τάσεις στην Παρασιτολογία
41. Al-Obaidi, MMJ and Desa, MNM (2018) Μηχανισμοί διακοπής του αιματοεγκεφαλικού
φραγμού από διαφορετικούς τύπους βακτηρίων και οι αλληλεπιδράσεις βακτηρίου-
ξενιστή διευκολύνουν το βακτηριακό παθογόνο που εισβάλλει στον εγκέφαλο. Κύτταρο.
ΜοΙ. Neurobiol. 38, 1349–1368
42. Al-Obaidi, MMJ et al. (2018) Η διαταραχή του αιματοεγκεφαλικού φραγμού είναι ζωτική
ιδιότητα της νευροτροπικής ιογενούς λοίμωξης του κεντρικού νευρικού συστήματος.
Acta Virol. 62, 16–27 43. Figueiredo, CA et al. (2022) Ανοσολογική απόκριση και εισβολή
παθογόνου στο χοριοειδές πλέγμα στην έναρξη της εγκεφαλικής τοξόπλασης mosis. J.
Neuroinflamm. 19, 17
44. Doran, KS et al. (2016) Αλληλεπιδράσεις ξενιστή-παθογόνου σε βακτηρίδια
μηνιγγίτιδα. Acta Neuropathol. 131, 185–209 45. Spindler, KR
and Hsu, TH (2012) Ιική διαταραχή του αιματοεγκεφαλικού φραγμού. Trends Microbiol. 20,
282–290 46. Schwerk, C. et al. (2015) Το χοριοειδές πλέγμα – ένας παίκτης πολλαπλών
ρόλων κατά τη διάρκεια μολυσματικών ασθενειών του ΚΝΣ. Εμπρός. Κύτταρο.
Neurosci. 9, 80 47.
Derouin, F. et al. (2008) Πρόληψη της τοξοπλάσμωσης σε trans plant ασθενείς. Clin. Microbiol.
Μολύνω. 14, 1089–1101 48. Smith, JR et al. (2020) Παθογένεση οφθαλμικής
τοξοπλάσμωσης.
Επαιτώ. Retin. Eye Res. 81, 100882
49. Banks, WA et al. (2015) Διαταραχή του αιματοεγκεφαλικού φραγμού που προκαλείται από
λιποπολυσακχαρίτες: ρόλοι της κυκλοοξυγενάσης, οξειδωτικό στρες, νευροφλεγμονή
και στοιχεία της νευροαγγειακής μονάδας. J. Neuroinflamm. 12, 223
50. Ross, EC et al. (2019) Η απορρύθμιση της κινάσης εστιακής προσκόλλησης κατά τη μόλυνση
με Toxoplasma gondii διευκολύνει τη μετατόπιση παρασίτου σε πολωμένες
μονοστοιβάδες πρωτογενών ενδοθηλιακών κυττάρων του εγκεφάλου.
Κύτταρο. Microbiol. 21, e13048
51. Holthaus, D. et al. (2020) Εναρμόνιση πρωτοκόλλων για πολυ
οργανοειδείς πλατφόρμες ειδών για τη μελέτη της εντερικής βιολογίας του Toxoplasma
gondii και άλλων λοιμώξεων από πρωτόζωα. Εμπρός. Κύτταρο.
Μολύνω. Microbiol. 10, 610368 52.
Schneider, CA et al. (2019) Απεικόνιση της δυναμικής στρατολόγησης μονοκυττάρων στον
αιματοεγκεφαλικό φραγμό και σε συγκεκριμένες περιοχές του εγκεφάλου κατά τη
διάρκεια της λοίμωξης από Toxoplasma gondii. Proc. Natl. Ακαδ. Sci.
USA 116, 24796–24807 53. Estato, V. et
al. (2018) Το νευροτροπικό παράσιτο Toxoplasma gondii προκαλεί παρατεταμένη
νευροφλεγμονή με μικροαγγειακή δυσλειτουργία σε μολυσμένα ποντίκια. Είμαι. J.
Pathol. 188, 2674–2687 54. Harker, KS et αϊ. (2013) Το Toxoplasma gondii ρυθμίζει τη
δυναμική της προσκόλλησης ανθρώπινων μονοκυττάρων στο αγγειακό ενδοθήλιο υπό ρευστή
διατμητική τάση. J. Leukoc. Biol. 93, 789–800 55. Chen, F. et al. (2013) Το TIMP-1
εξασθενεί τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό ανά μετριότητα σε ποντίκια με οξεία ηπατική
ανεπάρκεια. J. Cereb. Blood Flow Metab. 33, 1041–1049 56. Clark, RT et al. (2011) Παραγωγή Τ-
κυττάρων μεταλλοπρωτεϊνικών ασών μήτρας και αναστολή της κάθαρσης των
παρασίτων από το TIMP-1 κατά τη διάρκεια χρόνιας μόλυνσης από τοξόπλασμα στον
εγκέφαλο. ASN Neuro. 3, e00049 57. Tang, J. et αϊ. (2020) Το TIMP1 διατηρεί τον
αιματοεγκεφαλικό φραγμό μέσω της αλληλεπίδρασης με το σύμπλεγμα CD63/ιντεγκρίνης
β1 και της ρύθμισης της σηματοδότησης κατάντη FAK/RhoA. Acta Pharm. Αμαρτία. Β
10, 987–1003
58. Lee, J. et al. (2010) Η υπό όρους διαγραφή της εστιακής πρόσφυσης ki nase FAK μεταβάλλει
την αναδιαμόρφωση του αιματοεγκεφαλικού φραγμού στο γλοίωμα.
Cancer Res. 70, 10131–10140
59. Siu, ER et al. (2009) Η κινάση εστιακής προσκόλλησης είναι ένας ρυθμιστής του
φραγμού αίματος-όρχεως. Proc. Natl. Ακαδ. Sci. ΗΠΑ 106, 9298–9303 60. Ivey, NS
et al. (2009) Συσχέτιση της ενεργοποίησης FAK με την επαγόμενη από φακοϊό
διαταραχή της οργάνωσης πρωτεΐνης ZO-1 που σχετίζεται με τον
αιματοεγκεφαλικό φραγμό . J. Neurovirol. 15, 312–323
61. Ma, Υ. et αϊ. (2013) Η κινάση εστιακής προσκόλλησης ρυθμίζει τη λειτουργία του φραγμού
του εντερικού επιθηλίου μέσω της ανακατανομής της σφιχτής σύνδεσης. Biochim.
Biophys. Acta 1832, 151–159 62. Cook,
JH et αϊ. (2018) Το Toxoplasma gondii διαταράσσει τη σηματοδότηση της ιντεγκρίνης
β1 και τον σχηματισμό εστιακής προσκόλλησης κατά τη διάρκεια της
υπερκινητικότητας των μονοκυττάρων. J. Biol. Chem. 293, 3374–3385 63.
Olafsson, EB et al. (2019) Το TIMP-1 προάγει την υπερμετανάστευση πρωτογενών
δενδριτικών κυττάρων που έχουν μολυνθεί από τοξόπλασμα μέσω
σηματοδότησης CD63-ITGB1- FAK. J. Cell Sci. 132, jcs225193
64. Gerber, DE et al. (2020) Μελέτη Φάσης 2 του αναστολέα της εστιακής
προσκόλλησης ki nase defactinib (VS-6063) σε προηγουμένως αντιμετωπισμένο
και προχωρημένο μεταλλαγμένο KRAS μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα.
Lung Cancer 139, 60–67
Machine Translated by Google
Τάσεις στην Παρασιτολογία
65. Portillo, JC et al. (2017) Το Toxoplasma gondii επάγει τη σηματοδότηση STAT3 FAK-Src
κατά τη διάρκεια μόλυνσης των κυττάρων-ξενιστών που αποτρέπει τη στόχευση
παρασίτη από αυτοφαγία. PLoS Pathog. 13, e1006671 66. Bhandage, AK et al. (2020)
Ένα κινητικό σύστημα GABAergic μονοπύρηνων φαγοκυττάρων διευκολύνει τη διάδοση των
κοκκιδιακών παρασίτων. eLife 9, e60528 67. Weidner, JM and Barragan, A. (2014) Η
στενά ρυθμιζόμενη μεταναστευτική ανατροπή των ανοσοκυττάρων προάγει τη
διάδοση του Toxoplasma gondii. Int. J. Parasitol. 44, 85–90 68. Lambert, Η. et αϊ. (2006) Η
επαγωγή μετανάστευσης δενδριτικών κυττάρων μετά τη μόλυνση με Toxoplasma
gondii ενισχύει τη διάδοση των παρασίτων.
Κύτταρο. Microbiol. 8, 1611–1623 69.
Weidner, JM et al. (2013) Η ταχεία αναδιαμόρφωση του κυτταροσκελετού σε δενδριτικά
κύτταρα μετά την εισβολή από το Toxoplasma gondii συμπίπτει με την έναρξη ενός
υπερμεταναστευτικού φαινοτύπου. Κύτταρο. Microbiol. 15, 1735–1752 70. Garcia-
Sanchez, Μ. et al. (2019) Διαφορικές αποκρίσεις μακροφάγων που προέρχονται από
μονοκύτταρα βοοειδών σε μόλυνση από απομονώσεις Neospora caninum υψηλής και
χαμηλής μολυσματικότητας. Εμπρός. Immunol. 10, 915 71. Olafsson, EB and Barragan,
A. (2020) Το μονοκύτταρο ευκαρυωτικό παράσιτο Toxoplasma gondii πειράζει τον
μηχανισμό μετανάστευσης των μονοπύρηνων φαγοκυττάρων για να προωθήσει τη διάδοσή
του. Biol.
Κύτταρο. 112, 239–250
72. Fuks, JM et al. (2012) Η GABAergic σηματοδότηση συνδέεται με έναν υπερμεταναστευτικό
φαινότυπο σε δενδριτικά κύτταρα που έχουν μολυνθεί από Toxoplasma gondii. PLoS
Pathog. 8, e1003051
73. Kanatani, S. et al. (2017) Η εξαρτώμενη από την τάση σήμανση διαύλων ασβεστίου
μεσολαβεί στη μεταναστευτική ενεργοποίηση των δενδριτικών κυττάρων που έχουν
μολυνθεί από το Toxoplasma gondii που προκαλείται από υποδοχείς GABAA . PLoS
Pathog. 13, e1006739
74. Lambert, Η. et αϊ. (2011) Μεταναστευτικές αποκρίσεις λευκοκυττάρων που έχουν
μολυνθεί με Toxoplasma gondii. Μικρόβια μολύνουν. 13, 96–102 75. Drewry, LL et al.
(2019) Η εκκρινόμενη κινάση ROP17 προάγει τη διάδοση του Toxoplasma gondii
παρακωλύοντας τη μετανάστευση του μονοκυτταρικού ιστού. Nat. Microbiol. 4, 1951–
1963 76. Collantes-Fernandez, Ε. et al. (2012) Τα μολυσμένα δενδριτικά κύτταρα
διευκολύνουν τη συστηματική διάδοση και τη διαπλακουντιακή διέλευση του υποχρεωτικού
ενδοκυτταρικού παρασίτου Neospora caninum σε ποντίκια. PLoS One 7, e32123
77. Friedl, P. and Wolf, K. (2010) Plasticity of cell migration: a multiscale tuning
model. J. Cell ΒίοΙ. 188, 11–19 78. Yamada, KM and Sixt, M. (2019)
Mechanisms of 3D cell migration. Nat. Rev. ΜοΙ. Cell Biol. 20, 738–752 79. Friedl,
P. and Wolf, K. (2003) Εισβολή και μετανάστευση κυττάρων όγκου:
ποικιλομορφία και μηχανισμοί διαφυγής. Nat. Rev. Cancer 3, 362-374 80.
Lammermann, T. and Sixt, M. (2009) Mechanical modes of 'amoeboid' cell
migration. Curr. Γνώμη. Cell Biol. 21, 636–644 81. Kanatani, S. et al. (2015) Η
μόλυνση από το Toxoplasma gondii προκαλεί μετανάστευση που μοιάζει
με αμοιβοειδή των δενδριτικών κυττάρων σε μια τρισδιάστατη μήτρα
κολλαγόνου. PLoS One 10, e0139104
ΑΝΟΙΧΤΗ ΠΡΟΣΒΑΣΗ
82. Olafsson, EB et al. (2018) Η μόλυνση από τοξόπλασμα gondii μετατοπίζει τα δενδριτικά
κύτταρα σε έναν τρόπο ταχείας μετανάστευσης αμοιβοειδών που περιλαμβάνει
διάλυση ποδοσώματος, έκκριση TIMP-1 και μειωμένη σύσταση πρωτεόλης της
εξωκυτταρικής μήτρας. Κύτταρο. Microbiol. 20, e12808 83. Olafsson, EB et al. (2020)
Convergent Met και voltage-gated Ca2+ Η σηματοδότηση καναλιών οδηγεί στην
υπερμετανάστευση των δενδριτικών κυττάρων που έχουν προσβληθεί από
τοξόπλασμα . J. Cell Sci. 134, jcs241752 84. Liu, YJ et αϊ. (2015) Ο περιορισμός και η
χαμηλή πρόσφυση προκαλούν γρήγορη μετανάστευση αμοιβοειδών αργών μεσεγχυματικών
κυττάρων. Cell 160, 659-672
85. Courret, Ν. et al. (2006) Τα λευκοκύτταρα ποντικού που εκφράζουν CD11c και CD11b
μεταφέρουν μεμονωμένους ταχυζωίτες Toxoplasma gondii στον εγκέφαλο. Blood 107,
309-316
86. John, Β. et al. (2011) Ανάλυση συμπεριφοράς και διακίνησης δενδριτικών κυττάρων
εντός του εγκεφάλου κατά τη διάρκεια της τοξοπλασματικής εγκεφαλίτιδας. PLoS
Pathog. 7, e1002246 87. Furtado, JM et al. (2012) Οι ταχυζωίτες Toxoplasma gondii
διασχίζουν το ενδοθήλιο του αμφιβληστροειδούς υποβοηθούμενοι από το ενδοκυτταρικό
μόριο προσκόλλησης-1 in vitro. Immunol. Cell Biol. 90, 912–915 88. Weight, CM et al.
(2015) Διευκρινίζοντας μονοπάτια της εισβολής του Toxoplasma gondii στη
γαστρεντερική οδό: εμπλοκή της πρωτεΐνης σφιχτής σύνδεσης οκλουδίνη. Μικρόβια
μολύνουν. 17, 698–709
89. Lambert, H. and Barragan, A. (2010) Modeling parasite dissemination: host cell subversion
and immune evasion by Toxoplasma gondii. Κύτταρο. Microbiol. 12, 292–300 90.
Lachenmaier, SM et αϊ. (2011) Ενδοκυτταρική μεταφορά Toxoplasma gondii μέσω του
αιματοεγκεφαλικού φραγμού.
J. Neuroimmunol. 232, 119–130
91. Baba, Μ. et αϊ. (2017) Η προσκόλληση λευκοκυττάρων-φορέα μολυσμένων με ταχυζωίτη
Toxoplasma gondii σε τριχοειδή ενδοθηλιακά κύτταρα πυροδοτεί την έγκαιρη εξαγωγή
παρασίτου. Sci. Απ. 7, 5675 92. Nasuhidehnavi, A. and Yap, GS (2021) Αποκρίσεις
μικρογλοίας και αστροκυττάρων σε νευροπαθογόνα πρωτόζωα παράσιτα. Fac. Αναθ. 10, 69
93. Lambert, Η. et αϊ. (2009) Η λειτουργία μετατόπισης του Toxoplasma gondii των
δενδριτικών κυττάρων συνδέεται με τον γονότυπο του παρασίτου. Μολύνω.
Immun. 77, 1679–1688 94.
Weidner, JM et al. (2016) Μεταναστευτική ενεργοποίηση παρασιτισμένων δενδριτικών
κυττάρων από το πρωτόζωο Toxoplasma gondii 14-3-3 πρωτεΐνη.
Κύτταρο. Microbiol. 18, 1537–1550 95.
Sangare, LO et al. (2019) Η in vivo οθόνη CRISPR προσδιορίζει το TgWIP ως διαμορφωτή
τοξόπλασμα της μετανάστευσης δενδριτικών κυττάρων.
Cell Host Microbe 26, 478–492 e8
96. Salvioni, Α. et al. (2019) Ισχυρός έλεγχος ενός παρασίτη που επιμένει στον
εγκέφαλο μέσω της παρουσίασης MHC I από μολυσμένους νευρώνες. Cell
Rep. 27, 3254–3268 e8
97. French, T. et al. (2021) Οι υπομονάδες ανοσοπρωτεασώματος LMP2, LMP7
και MECL-1 είναι κρίσιμες για την πρόκληση εγκεφαλικής τοξοπλάσμωσης.
Εμπρός. Immunol. 12, 619465
Trends in Parasitology, Ιούνιος 2022, Vol. 38, Νο. 6 461