Νευρική Ακρολοφία

Φαρυγγικά τόξα
Κρανιοστοματογναθικό σύστημα
DENT587
Nευρικής ακρολοφία (neural crest) η
τέταρτη βλαστική στιβάδα
Πολλά δεν ήταν γνωστά για την
νευρική ακρολοφία πριν την
ανακάλυψη και χρήση μοντέρνων
μοριακών τεχνικών και χρώσεων
όπως επίσης πολλά οφείλονται και
στη μεγάλη πρόοδο της γενετικής
με την ανακάλυψη γονιδίων που
συμμετέχουν στις κυτταρικές
λειτουργίες και τα γονιδιακά
μονοπάτια.
Ιστορική αναδρομή
Wilhelm His (Ελβετία)

• Πειράματα σε έμβρυα όρνιθας (Gallus gallus):

Ανακάλυψη (1874) στιβάδας προγονικών
κυττάρων (progenitor cells) επάνω από τον νευρικό
σωλήνα (neural tube) στα οποία οφείλεται η
δημιουργία των κρανιακών και νωτιαίων
γαγγλίων (Zwischenstrang; ενδιάμεση χορδή [intermediate
cord]). Στην ουσία δεν ανακάλυψε την νευρική
ακρολοφία αλλά μια ομάδα κυττάρων της που
μετανάστευσαν από την νευρική ακρολοφία
στην περιοχή του νευρικού σωλήνα. (neural tube)
 Ιστορική αναδρομή
Arthur Marshall (Manchester, UK)
• Πειράματα σε έμβρυα όρνιθας: Ανακάλυψε τα
ίδια κύτταρα 1878 και χρησιμοποίησε τον όρο
νευρικό ύβωμα (neural ridge) για να περιγράψει την
συστάδα τους, αλλά αργότερα αναθεώρησε
αυτή την άποψη. Χρησιμοποίησε πρώτος τον
όρο νευρική ακρολοφία για να περιγράψει την
ένωση του επιδερμικού εξωδέρματος (ectoderm) με
το νευρικό πριν την ολοκλήρωση της
δημιουργίας του νευρικού σωλήνα.
Ιστορική αναδρομή
Julia Platt (ΗΠΑ)
• Ίσως η σπουδαιότερη ερευνήτρια στον τομέα της νευρικής
ακρολοφίας στις αρχές του προηγούμενου αιώνα που
μελετώντας ένα είδος σαλαμάνδρας που ζει σε ρυάκια και
ποτάμια (Mudpuppy) έχει την ικανότητα να δημιουργεί τον
χόνδρο του προσώπου και στα φαρυγγικά τόξα από εξωδερμικά
κύτταρα, όπως επίσης και την οδοντίνη των δοντιών. Μέχρι
τότε οι ερευνητές πίστευαν ότι ο σκελετός προέρχεται μόνο από
το μεσοδερμική στιβάδα.
Ιστορική αναδρομή
Sven Hörstadius
Η θεωρία της αποδείχτηκε σωστή ύστερα από 50 χρόνια
από τον Sven Hörstadius (έρευνα σε αχινούς) που έγραψε
το πρώτο κλασσικό σύγγραμμα για την νευρική ακρολοφία
(The neural crest: Its properties and derivatives in the light
of experimental research)
Ιστορική αναδρομή
• Άλλες προσωπικότητες στο χώρο και καινοτόμες ανακαλύψεις
• James Weston: Μελανοβλάστες
• Malcolm Johnston: Τα κύτταρα του συνδετικού ιστού του προσώπου
προέρχονται από την νευρική ακρολοφία
• Ανακάλυψη των γονιδίων hox (μέλη διατηρημένου συγκεκριμένης
αλληλουχίας DNA ~ 180 βάσεων, ομοιοτικά γονίδια
[homeobox=ομοιοπλαίσιο])
• Betty (Elizabeth) Hay*: Επιθηλιομεσεγχυματική μετάβαση (epithelial
mesenchymal transition; μεταμόρφωση transformation)
• Δημιουργία του προσώπου
• Σχιστίες προσώπου
• Καρκίνος
Τα γονίδια Hox είναι μια οικογέ νεια
γονιδίων που ενεργοποιού νται στα
πρώιμα στά δια σχηματισμού του
αρχιτεκτονικού σχεδίου του σώματος –
ελέ γχουν την ανά πτυξη κατά μή κος του
πρό σθιου-οπίσθιου ά ξονα του σώματος.

Παίζουν κύ ριο ρό λο στην ανά πτυξη των

φαρυγγικών τό ξων και η επίδρασή τους
εκτείνεται στους κρανιακού ς σωμίτες
και στα μεταμερή του ρομβεγκεφά λου
(ρομβομερίδια). Η οργά νωση των
εμβρυϊκών δομών σε τμή ματα γίνεται
βά σει μοριακών οδηγιών που βασίζονται
κυρίως στην έ κφραση γονιδίων Hox
Προέλευση, Επαγωγή και Εξειδίκευση

• Γαστριδίωση/Νευριδίωση
Όριο νευρικής πλάκας Νευρική πλάκα
• Επαγωγική δράση κυττάρων του
εξωδέρματος (μη-νευρωνικού) και ίσως και
του μεσοδέρματος στην νευρική πλάκα
(neural plate) Σύγκλιση
Νευρική αναδίπλωση
• Τα επαγωγικά εξωδερμικά σήματα είναι οι
οστικές μορφογενετικές πρωτείνες (BMP) και
Wnt (wingless-related intergration site)
Εξωδερμική στιβάδα
• Ενεργοποίηση γονιδίων της νευρικής πλάκας
MSX-1, MSX-2, Dlx-5, PAX-3/PAX-7, Gbx2
Νευρική
• Διαφοροποίηση κυττάρων της νευρικής ακρολοφία Νευρικός σωλήνας
ακρολοφίας (επιθηλιακής προέλευσης) σε
μεσεγχυματικά κύτταρα και απελευθέρωσή
τους από το νευροεπιθήλιο.
Επιθηλιομεσεγχυματική μετάβαση (EMM)

Μετα ΕΜΜ

Πριν ΕΜΜ

Μεταγραφικοί παράγοντες

E-cad

Strobl-Mazzulla and Bronner

Seminars in Cancer Biology; 22:411
Μόρια προσκόλλησης - μετανάστευσης

• Καντχερίνες (cadherins), ιντεγκρίνες (integrins), χημειοκίνες (chemokines) και η

υπεροικογέ νεια των ανοσοσφαιρινών (immunoglobulin superfamily)
• Διαφορετικά μόρια σε διαφορετικές περιοχές
• Snail1 / 2, Foxd3, Twist, Myc, και SOX9 /10 (snail2 = slug)
 Σε σημείο της εξωρμικής βλαστικής στιβάδας μάλλον και με την επίδραση της μεσοδερμικής γίνεται
διαφοροποίση κυττάρων προς κύτταρα της νευρικής ακρολοφίας με την δράση των οστικών
μορφογενετικών πρωτεινών και του Wnt (wingless-related intergration site)

Κατά την ΕΜΜ τα ΚΝΑ

Γονίδια που συνεισφέρουν συναντούν ένα περιβάλλον
στην προστασία της νευρικής χωρίς κύτταρα αλλά με
πλάκας είναι η νογγίνη και η ινονεκτίνη, λαμινίνη και
χορδίνη κολλαγόνο 4 που είναι όμως
φτωχό σε θεϊκή χονδροϊτίνη

Jodi L. Smith and Gary C. Schoenwolf, 1997

Σχηματισμός κάτω γνάθου, υοειδούς οστού και βράγχιου στο ψάρι Axolotl

Κύτταρα ΝΑ υοειδούς οστού

Κύτταρα ΝΑ βράγχιων

Ομαδοποίηση κυττάρων ΝΑ

Κύτταρα ΝΑ κάτω γνάθου

Νευρικός σωλήνας
Snail και
υπερωϊοσχιστία
• Δευτερογενής υπερώα
• Γονιδιακή οικογένεια snail
• Επίδραση – αποτυχία του χόνδρου
του Meckel να επεκτείνει την κάτω
γνάθο, παραμονή των υπερώιων
αποφύσεων και μη σύγκλειση
Επιγενετική τροποποίηση
• Πρωτείνες/ένζυμα που αλλάζουν την συμπεριφορά γονιδίων
• Αναδιαμόρφωση χρωματίνης κατά την επαγωγή και μετανάστευση
• Επίδραση ελικάσης CHD οδηγεί σε σοβαρές βλάβες και θάνατο
• CHD7 και φαινότυπος CHARGE σε ποντίκια
• Coloboma
• Heart disease
• Atresia of nasal choanae
• Retardation of development
• Genital hypoplasia in males
• Anomalies of the ear
Διαφοροποίηση κυττάρων νευρικής
ακρολοφίας
• Όλα τα κύτταρα έχουν τις ίδιες ιστογενετικές και δομικές
δυνατότητες και η διαφοροποίηση εξαρτάται από το περιβάλλον
που βρίσκονται
Ή
• Ομάδες κυττάρων είναι προγραμματισμένες από πριν την ΕΜΜ
Ή
• Και τα δύο
Διαφοροποίηση κυττάρων νευρικής
ακρολοφίας
• Τα πρώτα κύτταρα κατά την ΕΜΜ έχουν την δυνατότητα να
διαφοροποιηθούν σε διαφορετικούς τύπους
• Τα μετέπειτα δεν έχουν μάλλον αυτή τη δυνατότητα
• Τα τελευταία κύτταρα παράγουν μόνο μελανοκύτταρα
• Διαφοροποίηση και περιβάλλον
• Θωρακικά κύτταρα της ΝΑ εξελίσσονται σε συμπαθητικούς νευρώνες που εκκρίνουν
νορεπινεφρίνη
• Aν μεταμοσχευθούν στο κεφάλι διαφοροποιούνται σε χολινεργικούς
παρασυμπαθητικούς νευρώνες
• Περιοφθαλμικά κύτταρα ΝΑ πτηνών που εξελίσσονται σε χονδροκύτταρα, στην
εντερική περιοχή εξελίσσονται σε νευρώνες
ΕΙΔΟΣ Κορμός
Αισθητικό νευρικό σύστημα Νωτιαία και αισθητήρια γάγγλια,
κύτταρα Schwann, Merkel,
κύτταρα εντερικής γλοίας
Αυτόνομο νευρικό σύστημα Συμπαθητικά, μεσεντερικά και
κοιλιακά
Παρασυμπαθητικά γάγγλια
Μήνιγγες
. Χρωστικά κύτταρα Μελανοκύτταρα
Ενδοκρινικά, παραενδοκρινικά Μυελός επινεφριδίων,
κύτταρα νευροενδοκρινικά κύτταρα καρδιάς
και πνευμόνων
Σκελετός
Συνδετικός ιστός
Μυς
Κρανιακή και περιφαρυγγική ΚΑ
Παρασυμπαθητικά πχ υπογνάθια,
ηθμοειδή
Μελανοκύτταρα
Καρωτιδικό σωμάτιο
Οστά και χόνδροι
Χόριο, οδοντίνη, οστείνη, πολφός,
συνδετικός ιστός θυρεοειδούς,,
σιαλογόνων,, κλπ, βαλβίδες καρδιάς
Λείες μυϊκές ίνες, λείες μυϊκές ίνες
αγγείων, ίσως και κάποιες
γραμμωτές
 Μεταγραφικός παράγοντας μικροφθαλμίας Mitf

Αυξητικός παράγοντας γλοίας (νευριγουλίνη)

Νευροτροφικός παράγοντας γλοίας

Phox-2
Mash-1
Κρανιακά κύ τταρα νευρική ς ακρολοφίας

• Σκελετός του κρανίου

• Μελανοκύτταρα
• Κρανιακά γάγγλια
• Επιθήλιο κερατοειδούς
• Λείοι μύες
Επίπεδο ρομβεγκέφαλου
• Θύμος
• Δόντια εκτός της αδαμαντίνης!
• Οστά της γνάθου
Άλλα κύτταρα νευρικής ακρολοφίας
• Αυχενικά
• Ανάπτυξη καρδιά ς και του Εντερικού Νευρικού Συστή ματος (ΕΝΣ)
• Καρδιακά
• Μεσεγχυματικά κύ τταρα στην καρδιά και τις μεγά λες αρτηρίες, βαλβίδες και
διάφραγμα της καρδιά ς
• Κορμού
• Ραχιαία και συμπαθητικά γάγγλια του περιφερικού νευρικού συστήματος
• Ιερή περιοχή
• Μικρό τμήμα του ΕΝΣ
Παθολογικές οντότητες
• ΚΝΑ κορμού και νόσος Hirschprung (αγαγγλικό μεγάκολο)
• συγγενή απουσία μερικών ή όλων των φυσιολογικών εντερικών
γαγγλιοκυττάρων
• Πρωκτός και επέκταση στο μήκος του εντέρου με τα περισσότερα
περιστατικά να εντοπίζονται στη ορθοσιγμοειδή περιοχή
Παθολογικές οντότητες
• Κρανιακή μοίρα ΚΝΑ
• Βλάβες αορτής και πνευμονικής αρτηρίας, μη διαχωρισμός
• Οφθαλμικές βλάβες
• Σχιστίες
• Μετωπορινική δυσπλασία
• Σύνδρομο DiGeorge
• Οδοντικές βλάβες
Μετωπορινική
δυσπλασία
• Sedano and Gorlin (1970)
• Οστική δυσμορφία κεντρικού τμήματος του προσώπου
• Υπερτελορισμός
• Διεύρυνση της ρινικής ρίζας
• Κεντρική προσωπική σχιστία
• Μη δημιουργία του άκρου της μύτης
• Σχιστίες στις πλευρές (nasal alae)
Σύνδρομο DiGeorge
• Διαγραφή γονιδίων στο χρωμόσωμα 22
• Υποπλασία θύμου, θυρεοειδούς, παραθυρεοειδών,
καρδιαγγειακές βλάβες
• Σχιστίες
• Απουσία νεφρού
• Μικροκεφαλία, μικρά αυτιά, μικρά μάτια
• Διαταραχές αμυντικού συστήματος
• Ασυμμετρία προσώπου στο κλάμα
Νεοπλάσματα και φακοματώσεις (παθήσεις νευρικής ακρολοφίας)

• Φαιοχρωμοκύττωμα
• Νευροβλάστωμα
• Μυελοειδές καρκίνωμα θυρεοειδούς αδένα, σποραδικά και
συγγενή
• Καρκινοειδείς όγκοι
• Νευροϊνωμάτωση
• Εκ γενετής σπίλοι
 Νευροϊνωμάτωση
• Αυτοσωματική επικρατής διαταραχή
• Νευροϊνωμίνη, ενεργοποίσηση της GTPάσης Ras
• Δύο ή περισσότερα νευρινώματα οποιουδήποτε τύπου ή ένα πλεγματοειδές νευρίνωμα
• 6 ή περισσότερες κηλίδες ανοιχτού καφέ χρώματος >5χιλ. (προεφηβικά) ή >15 χιλ μετά την
ενηλικίωση
• Γλοίωμα οπτικού νεύρου
• Δύο ή περισσότερα οζίδια του Lisch
• Μασχαλιαίες φακίδες (σημείο Crowe)
• Δυσπλασία του σφηνοειδούς και λέπτυνση του φλοιού των μακρών οστών με ή χωρίς
ψευδάρθρωση
• Έναν συγγενή πρώτου βαθμού με νευροϊνωμάτωση
Σύνδρομα πολλαπλής ενδοκρινικής
νεοπλασίας (Multiple endocrine neoplasia)
• Τρεις τύποι
• Τύποι ΙΙΑ και ΙΙΒ παρουσιάζουν μυελοειδές καρκίνωμα
θυρεοειδούς αδένα
• Τύπος ΙΙΒ με κρανιοπροσωπικἀ χαρακτηριστικά
• Μαρφανοιηδές προσωπείο
Κρανιακή νευρική ακρολοφία
Σχέση νευρικής ακρολοφίας με φαρυγγικά τόξα
Μεσεγκέφαλος
Τρίδυμο

Ρομβομερή

Προσωπικό

Στατικοακουστικό

Προσεγκέφαλος
Γλωσσοφαρυγγικό Τελεγκέφαλος και
Διεγκέφαλος

Φαρυγγικά τόξα
Ωτικό κυστίδιο
Φαρυγγικά τόξα
και θύλακοι
 4η εβδομάδα

Μετωπική προεξοχή

Στοματικός κόλπος

Φαρυγγικά τόξα και σχισμές

Καρδιακή προεξοχή
 Δημιουργία φαρυγγικών τόξων

Έντερο
Βραγχιακά θυλάκια
Στοματοφαρυγγικός υμένας
ΣΦΥ

25η εμβρυϊκή μέρα 35η εμβρυϊκή μέρα

Άθικτος ΣΦΥ Στοματοεντερική επικοινωνία
Δεν υπάρχουν Αρχικά στάδια δημιουργίας
τόξων και θυλακίων
Φαρυγγικά τόξα
• Ο χωρισμός/διαμερισματοποίηση
ονομάζεται μεταμερισμός
• Μετανάστευση των κυττάρων
της νευρικής ακρολοφίας
• Τμηματική κατανομή των
κρανιακών νεύρων
Πλακοειδές ματιού
 Αγγεία Χόνδρος

Φαρυγγικά τόξα
Γλωσσικό έπαρμα
Νεύρο

Πρόσθιο έντερο σε σχήμα χωνιού Βραγχιακά θυλάκια

Πέντε τόξα I-VI Βραγχιακή σχισμή
Το V υποστρέφει άμεσα μετά την
δημιουργία
Το VI σχετίζεται με την ανάπτυξη του Τυφλό τρήμα
λάρυγγα

Εξώδερμα
Στόμιο λάρυγγα

Ενδόδερμα Μεσόδερμα* (εκτός του 1ου, εξωμεσέγχυμα)

 Κάθε τόξο έχει το δικό του
χόνδρο, νεύρο και δική του
22η μέρα αρτηρία

24η μέρα Θύλακος Σχισμή Στα ψάρια η σχισμή ρήγνυται

και δημιουργεί τα βράγχια
29η μέρα
(βραγχιακά τόξα)

Κινητική και αισθητική μοίρα σε

κάθε νεύρο
 1ο φαρυγγικό τόξο
• Αποτελείται από την ραχιαία άνω γναθιαία
απόφυση και την κοιλιακή κάτω γναθιαία
απόφυση ή χόνδρο του Meckel (νευρική
ακρολοφία)
• Υποστροφή του χόνδρο του Meckel εκτός από
δύο τμήματα που σχηματίζουν τον άκμονα και
τη σφύρα
• Το μεσέγχυμα της άνω γναθιαίας απόφυσης
σχηματίζει με υμενογενή οστέωση το
μεσογνάθιο (τομικό) οστό, άνω γνάθο και
μέρος του κροταφικού οστού
• Κάτω γνάθος: υμενογενής οστέωση
 1ο φαρυγγικό τόξο
• Μύες
• Από το 4ο κρανιακό σωματομέριο
• Μασητήρες, γναθοϋοειδή, πρόσθια γαστέρα
διγάστορα, τείνων το τύμπανο, τείνων την
υπερώα
• Νεύρο
• Άνω και κάτω κλάδο του τριδύμου (5η εγκ. συζυγία)
 2ο φαρυγγικό τόξο
• Χόνδρος του Reichert
• Αναβολέας
• Βελονοϋοειδής απόφυση
του κροταφικού οστού, το
βελονοϋοειδή σύνδεσμο,
το ελάσσον κέρας και την
άνω μοίρα του σώματος
του υοειδούς οστού
 2ο φαρυγγικό τόξο
• Μύες
• Από το 6ο κρανιακό σωματομέριο
• Βελονοϋοειδής, μυς αναβολέα, οπίσθια γαστέρα
του διγάστορα, ωτιαίοι και μιμικοί μύες του
προσώπου
• Νεύρο
• Προσωπικό νεύρο (7η εγκ. συζυγία)
 3ο φαρυγγικό τόξο
• Χόνδρος που με
ενδοχόνδρια οστέωση
σχηματίζει το κάτω τμήμα
και κέρας του υοειδούς
• Βελονοφαρυγγικός μυς
• Γλωσσοφαρυγγικό νεύρο
(9η εγκ. συζυγία)
 4 ο και 6 ο φαρυγγικά τόξα
• Χόνδροι του λάρυγγα
• Μύες 4ου
• Σφιγκτήρες του φάρυγγα
• Κρικοθυρεοιδής, ανελκτήρας υπερώας
• Νεύρο: Λαρυγγικός κλάδος
πνευμονογαστρικού (10η εγκ συζυγία)
• Μύες 6ου
• Λάρυγγας, γραμμωτοί οισοφάγου
• Νεύρο: Παλίνδρομος κλάδος
πνευμονογαστρικού (X)
Ακολουθία Pierre Robin

• Μικρογναθία κάτω γνάθου

• Σχιστίες
• Γλωσσόπτωση
• Απόφραξη αναπνευστικής οδού
 Σύδρομο Treacher Collins

• Γναθοπροσωπική δυσόστωση
• ΑΕ, νέες μεταλλάξεις
• Ανωμαλί5858ες 1ου και 2ου βραγχιακού τόξου
• Υψηλή γωνιώδης υπερώα, σχιστίες
• Υποπλασία ζυγωματικού και κάτω γνάθου
• Υποπλασία ή απλασία παρωτίδας
• Βλεφαρικές σχισμές φέρονται λοξά κάτω και έξω
• Προβλήματα ακοής
• Έλλειψη αυτιού σε βαρέα περιστατικά
• Απουσία ακουστικών πόρων (conductive hearing loss)
• Κολόβωμα στην εξωτερική πλευρά του κάτω βλέφαρου
• Απουσία τριχών
Θύλακοι
Σχισμές
Συρίγγια και κύστεις Προωτιαίο συρίγγιο
Γλώσσα

Τυφλό τρήμα
Γλώσσα

Τυφλό τρήμ,α

Τυφλό τρήμ,α
Τυφλό τρήμα
Ινιακοί σωμίτες θα συνεισφέρουν
στη διάπλαση των μυών της
γλώσσας
 Θυλές και γευστικοί κάλυκες

παραπληρωματικό
8η εβδομάδα
XI (posterior)
VII (anterior) ενδόδερμα
ενδόδερμα
Φυλλοειδείς 8η εβδομάδα
εξώδερμα

Τριχοειδείς
περιχαρακωμένες
10η-11η εβδομάδα
IX
Γλωσσοφαρυγγικό
Γευστικοί κάλυκες 11-13 βδομάδες
Ενδοδερμικής προέλευσης χωρίς συμμετοχή
της νευρικής ακρολοφίας
εξώδερμα
10η-11η εβδομάδα
μυκητοειδείς
VII προσωπικό
Αγκυλογλωσσία
T-box μεταγραφικός παράγοντας TBX22
Θυρεοειδής
αδένας
• Ενδόδερμα
• Τυφλό τρήμα
• Μεταναστευτική οδός στη μέση
γραμμή του τραχήλου
• Θυρεογλωσσικός πόρος
• Θυρεογλωσσική κύστη
• Έκτοπος (γλωσσικός) θυρεοειδής
 Έκτοπος (γλωσσικός) θυρεοειδής

Θυρεογλωσσική κύστη