Artykuł-ANTG AT1

Kalina Kawecka-Jaszcz, Danuta Czarnecka, SUPLEMENT A
Wiktoria Wojciechowska
I Klinika Kardiologii Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego
Antagoniści receptora AT1 dla angiotensyny II
nione. Synteza związków blokujących powstawanie

Wstęp
angiotensyny II lub jej receptorów oraz ich skutecz-
Od momentu odkrycia zjawiska nadciśnienia tęt- ność w leczeniu nadciśnienia tętniczego, jak również
niczego dzieli nas stulecie. Nowe metody leczenia tej dodatkowe korzyści u chorych z angiopatiami
choroby odzwierciedlają postęp w poznawaniu me- miażdżycowymi (zawał serca, udar mózgu) lub cu-
chanizmów patofizjologicznych, prowadzących do krzycowymi (nefropatia, retinopatia), w ostatnich la-
wzrostu wartości ciśnienia tętniczego. Układ renina– tach znacznie nasiliły zainteresowanie tym układem.
–angiotensyna–aldosteron (RAA) był jednym z pierw- Poszukiwanie leków hamujących układ RAA do-
szych opisanych systemów endokrynnych u człowie- prowadziło do powstania w 1977 roku inhibitorów
ka. Historia jego odkrycia sięga końca XIX wieku, konwertazy angiotensyny (ACE I, angiotensin-con-
gdy Tiegerstadt ze studentem Bergmanem wykazali, verting enzyme 1), które, jak się okazało, skutecznie
że wyciągi z kory nerek wstrzyknięte królikowi wy- kontrolują ciśnienie tętnicze i zapobiegają narządo-
wołują długotrwały wzrost ciśnienia tętniczego [1]. wym powikłaniom nadciśnienia. Zahamowanie kon-
Wówczas naukowcy nazwali białko odpowiedzialne wertazy angiotensyny I przez leki z grupy ACE I nie
za ten efekt reniną. W następnych latach wyjaśniono wystarcza do całkowitego zablokowania powstawa-
właściwości enzymatyczne i budowę reniny oraz nia angiotensyny II. Oktapeptyd ten może bowiem
peptydów angiotensynowych, powstających w wyni- powstawać w wyniku działania na angiotensynę I lub
ku działania reniny i enzymu konwertującego an- bezpośrednio na angiotensynogen innych enzymów,
giotensynę I do jej aktywnej postaci — angiotensy- takich jak chymaza, katepsyna G, kalikreina. Nie wy-
ny II. Ostatnia należy do najważniejszych regulato- klucza się również możliwości zwiększenia wrażli-
rów wydzielania aldosteronu. wości receptora AT1 u chorych leczonych ACE I.
Niewątpliwie odkrycie układu RAA miało istotne Inhibitory konwertazy angiotensyny I cechuje wystę-
znaczenie w wyjaśnieniu patomechanizmów nadciś- powanie swoistych działań niepożądanych, najczę-
nienia tętniczego. Odgrywa on ważną rolę zarówno ściej uciążliwego, suchego kaszlu, pojawiającego się
w doraźnej, jak i przewlekłej regulacji ciśnienia tęt- u kilku procent chorych leczonych tymi lekami.
niczego, a ponadto poprzez działanie angiotensyny Antagoniści receptorów dla angiotensyny II (sar-
II wpływa na układ sercowo-naczyniowy. Niezależ- tany, ARB [angiotensin receptor blockers], AIIA [an-
nie od osoczowego układu RAA wykryto jego tkan- giotensin II receptor antagonists]) stanowią wynik po-
kowe analogi w mięśniu sercowym, naczyniach szukiwań skuteczniejszej blokady układu RAA, po-
krwionośnych, nerkach, nadnerczach oraz ośrodko- tencjalnie pozbawionej działań niepożądanych inhi-
wym układzie nerwowym. Lokalne wytwarzanie an- bitorów ACE. Pierwszym peptydowym analogiem
giotensyny II i aldosteronu przyczynia się do rozwo- angiotensyny II, blokującym działanie angiotensyny
ju przerostu lewej komory serca i przebudowy ścian II na receptor AT1, była salarazyna, opisana w 1971
tętnic. Badania nad lekami działającymi na poszcze- roku [2]. Jej wpływ na obniżenie ciśnienia ograniczał
gólne ogniwa układu RAA są więc w pełni uzasad- się do czasu trwania wlewu dożylnego. Poza tym
krótki czas półtrwania, właściwości agonistyczne
i brak możliwości doustnego stosowania ograniczyły
Adres do korespondencji: dr hab. med. Danuta Czarnecka
I Klinika Kardiologii Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego przyjmowanie tego leku w przewlekłej terapii
ul. Kopernika 17 nadciśnienia tętniczego. Skuteczność salarazyny,
31–501 Kraków
tel.: (012) 424–73–00; faks: (012) 421–37–32 przy jednoczesnych wadach, przyczyniła się do sze-
e-mail: dczarnecka@interia.pl roko zakrojonych badań nad następnymi lekami z tej
Copyright © 2006 Via Medica, ISSN 1428–5851 klasy. W połowie lat 80. ubiegłego stulecia badania
www.nt.viamedica.pl A1
nadciśnienie tętnicze rok 2006, Suplement A
nad strukturalnymi aspektami działania salarazyny i tetrazolu. Tylko telmisartan i eprosartan nieco róż-
i innych peptydowych analogów angiotensyny II do- nią się budową; pierwszy z nich ma co prawda dwa
prowadziły do scharakteryzowania fragmentów pierścienie fenylowe, ale zamiast tetrazolu posiada
przestrzennej struktury w obrębie cząsteczki angio- grupę karboksylową. Natomiast eprosartan ma tylko
tensyny II, odpowiedzialnych za wiązanie tego pep- jeden pierścień fenylowy. Różnorodność tej grupy nie
tydu z receptorem AT1. Pierwszym lekiem z grupy kończy się na odmiennościach budowy poszczegól-
antagonistów receptorów dla angiotensyny, który nych sartanów, różnią się one również niektórymi
znalazł zastosowanie w codziennej praktyce, był nie- właściwościami farmakokinetycznymi jak również
peptydowy losartan, wprowadzony do użytku po- farmakodynamicznymi [6].
wszechnego w 1995 roku. W 2 lata po losartanie do Wszystkie sartany, z wyjątkiem irbesartanu, cha-
praktyki klinicznej wprowadzano walsartan. rakteryzuje znaczne wiązanie z białkami surowicy
W Raporcie Światowej Organizacji Zdrowia i stosunkowo mała biodostępność. Telmisartan, ol-
i Międzynarodowego Towarzystwa Nadciśnienia mesartan i irbesartan wyróżniają się długim okresem
Tętniczego z 1999 roku po raz pierwszy zaliczono półtrwania. Losartan posiada metabolit o silniejszym
antagonistów receptorów angiotensyny II, obok diu- od niego wpływie na receptor AT1 (EXP-3174). Me-
retyków, b-adrenolityków, a-adrenolityków, antago- tabolity innych sartanów nie zmieniają skuteczności
nistów wapnia i inhibitorów konwertazy, do leków terapeutycznej tych leków. Istotny jest również fakt,
pierwszego rzutu w monoterapii łagodnego i umiar- że cyleksetyl kandesartanu i medoksomil olmesarta-
kowanego nadciśnienia tętniczego [3]. Tym samym nu są prolekami, które w przewodzie pokarmowym
można je uznać za najmłodsze leki przeciwnadciś- ulegają hydrolizie do aktywnych metabolicznie od-
nieniowe wśród podstawowych zalecanych obecnie powiednio kandesartanu i olmesartanu.
w farmakoterapii. Efekt przeciwnadciśnieniowy wy- Postuluje się różnicę w sile wiązania poszcze-
wierany przez omawianą klasę leków jest wynikiem gólnych sartanów do receptora AT1. Wszystkie se-
selektywnej blokady receptorów AT1, prowadzącej lektywnie blokują receptor AT1, współzawodnicząc
do obniżenia oporu obwodowego, zazwyczaj bez z angiotensyną II. Cechuje je bardzo duże powino-
zmian w częstości rytmu serca. Podkreśla się, że an- wactwo do receptora, wskutek czego nie działają na
tagoniści receptorów angiotensyny II charakteryzują inne receptory angiotensynowe. Największe powino-
się niewielkim odsetkiem występowania działań nie- wactwo do receptora cechuje olmesartan i kandesar-
pożądanych, który — zdaniem niektórych autorów tan. Siła wiązania receptorów angiotensynowych
— jest porównywalny z placebo. Jest to niewątpliwy przez poszczególne sartany zależy ponadto od dyso-
postęp w farmakoterapii nadciśnienia tętniczego, cjacji do receptora. Czas dysocjacji kandesartanu,
przyczyniając się w wydatnym stopniu do poprawy przekraczający 5-krotnie czas dysocjacji angiotensy-
skuteczności leczenia. Zgodnie z aktualnie obowią- ny II, czyni takie wiązanie w praktyce „nieodwracal-
zującymi zaleceniami Europejskiego [4] i Polskiego nym” [7]. Pomimo dokładnej analizy in vitro i po-
Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego [5] sartany sta- działu sartanów według siły wiązania receptora AT1
ły się jednym z pięciu podstawowych leków w mono- na „odwracalnych” bądź „nieodwracalnych” antago-
terapii nadciśnienia tętniczego. nistów kompetycyjnych, różnice te nie są tak oczywi-
ste w badaniach in vivo. Uwzględniając powinowac-
two do receptora łącznie z czasem dysocjacji leku,
można stwierdzić, iż najsilniejsze działania antago-
Ogólna charakterystyka farmakologiczna
nistyczne cechują olmesartan, kandesartan i telmi-
Zarejestrowanie w 1995 roku w Stanach Zjedno- sartan [8]. Ważniejsze cechy farmakokinetyczne róż-
czonych losartanu — pierwszego leku przeciwnad- niące poszczególne sartany zebrano w tabeli I.
ciśnieniowego nowej klasy — zapoczątkowało inten-
sywne badania nad antagonistami receptorów angio- Losartan
tensynowych. Wprowadzenie kolejnych przedstawi- Losartan jako pierwszy z grupy sartanów włączo-
cieli tej klasy do praktyki klinicznej stwarza potrzebę no do praktyki klinicznej i, jak dotąd, został najlepiej
badań porównawczych tych leków. Jest to konieczne poznany. Jest przekształcany w wątrobie przez cyto-
w celu zrozumienia, jak różnice farmakokinetyczne chrom P450 do aktywnego metabolitu oznaczonego
i farmakodynamiczne pomiędzy sartanami wpływają symbolem EX-3174 (E-3174) i kilku nieaktywnych
na ich skuteczność terapeutyczną. Spośród dostęp- metabolitów. Metabolit EX-3174 wykazuje aktyw-
nych leków z klasy antagonistów receptora AT1 ność farmakologiczną 10–40-krotnie większą od ma-
większość ma strukturę podobną do losartanu, bo- cierzystego związku, a ponadto jego okres półtrwa-
wiem zawierają charakterystyczną grupę bifenylu nia jest istotnie dłuższy od macierzystego związku
A2 www.nt.viamedica.pl
Kalina Kawecka-Jaszcz i wsp. Antagoniści receptora AT1 dla angiotensyny II
Tabela I. Podstawowe parametry farmakokinetyczne omawianych antagonistów receptorów AT1 dla angiotensyny II
Table I. Main pharmacological parameters of angiotensin receptor blockers
Parametr Losartan (EXP3174) Walsartan Irbesartan Kandesartan Telmisartan Eprosartan Olmesartan
Biodostępność (%) 33 25 60–85 42 42–58 13 26–29

Wpływ pokarmu Minimalny Obniżenie Bez wpływu Bez wpływu Minimalny Minimalny Bez wpływu
na wchłanianie o 40–50%*
Czas do osiągnięcia 1 2–4 1,5–2 3–4 0,5–1,5 1–3 1,4–2,8
stężenia maksymalnego [h]
Wiązanie z białkami surowicy (%) 99 85–98 90–95 > 99 > 99 98 99
Objętość dystrybucji (l) 34 (12) 17 50–90 9 500 13 17
Okres półtrwania [h] 2 (6–9) 6 11–15 9–12 24 5–9 10–15
Wydalanie przez nerki/wątrobę (%) 35/65 113/83 20/80 33/67 1/99 10/90 40/60
Zalecana dawka dobowa [mg] 50–100 80–320 150–300 8–16 40–80 400–800 5–80
*Bez wpływu na osłabienie klinicznego efektu leczniczego
i wynosi 3–9 godzin. Maksymalna aktywność losar- cy minimalne powinowactwo do receptora AT1.
tanu występuje po 3 tygodniach leczenia. Ze wzglę- Walsartan wiąże się z białkami surowicy w 85–98%.
du na niewielkie wchłanianie z przewodu pokarmo- Biodostępność leku wynosi około 25%, a przyjmowa-
wego jako samodzielny preparat EXP-3174 nie jest ny jednocześnie pokarm może ją zmieniać. Objętość
stosowany w praktyce klinicznej. Losartan i jego ak- dystrybucji walsartanu jest równa około 17l. Okres
tywny metabolit wiążą się w 98–99% z białkami su- półtrwania wynosi 5–9 godzin, ale wysoki wskaźnik
rowicy. Objętość dystrybucji losartanu wynosi około T/P (stosunek maksymalnego efektu hipotensyjnego
13 litrów, a wydalany jest z moczem i żółcią. Szcze- do minimalnego) zapewnia ponad 24-godzinny efekt
gólną cechą losartanu jest obniżanie stężenia kwasu hipotensyjny i umożliwia stosowanie go w terapii nad-
moczowego we krwi u chorych z nadciśnieniem pier- ciśnienia tętniczego raz dziennie. Początek działania
wotnym, jednak dotychczas nie wyjaśniono mecha- występuje w ciągu 2 godzin, a maksymalny efekt tera-
nizmu tego działania. Właściwości tych wydaje się peutyczny osiąga się po 4–6 godzinach. Do maksy-
nie posiadać jego aktywny metabolit EXP-3174. Opi- malnego obniżenia ciśnienia tętniczego dochodzi za-
sana właściwość uzasadnia kojarzenie leku z prepa- zwyczaj w ciągu 2–4 tygodni i utrzymuje się ono
ratami moczopędnymi [9]. Losartan wykazuje ko- w czasie długotrwałego leczenia. Wydalany jest
rzystny wpływ na profil lipidowy osocza. Działanie przede wszystkim z żółcią oraz z moczem [10].
to oraz poprawa wrażliwości tkanek na insulinę sta- Walsartan stosuje się raz dziennie w dawce 80–
wia losartan w rzędzie leków przeciwnadciśnienio- –160 mg. Wykazano skuteczność połączenia walsar-
wych, zalecanych u chorych z zespołem metabolicz- tanu z lekiem moczopędnym, a zwłaszcza małą
nym. Losartan jest zarejestrowany w wielu krajach dawką diuretyku tiazydowego. Walsartan nie wcho-
jako preparat prosty i złożony (w połączeniu z 12,5 mg dzi w istotne interakcje lekowe, a u osób w pode-
hydrochlotiazydu), który ma zastosowanie, gdy mo- szłym wieku i pacjentów z umiarkowaną niewydol-
noterapia dawką 100 mg nie jest skuteczna. nością nerek obniżenie dawki nie jest konieczne.
Walsartan Irbesartan
Walsartan był kolejnym, po losartanie, antagonistą Irbesartan jest wysoce wybiórczym, silnym antago-
receptora dla angiotensyny II wprowadzonym do nistą receptorów AT1. Jego właściwości farmakokine-
praktyki klinicznej. Charakteryzuje się długim okre- tyczne należą do najkorzystniejszych pośród dostęp-
sem działania oraz łagodnym jego początkiem, jak nych w praktyce klinicznej sartanów. Irbesartan cechu-
również nie wywołuje odruchowej tachykardii. Szyb- je wysoka biodostępność, odpowiadająca 60–
ko wchłania się z przewodu pokarmowego. Charak- –85%. Po podaniu doustnym wchłania się szybko
teryzuje się bardzo dużym powinowactwem do re- z przewodu pokarmowego i ulega częściowemu meta-
ceptora AT1 (blokada receptora AT1 jest około 30 000 bolizmowi w wątrobie do nieaktywnych metabolitów.
razy większa od blokady receptora AT2). W małym Maksymalny efekt terapeutyczny występuje po 3–6 go-
stopniu ulega metabolizmowi — głównym metabo- dzinach i trwa około 24 godzin. Optymalny efekt hipo-
litem jest walerylo-4-hydroksywalsartan, wykazują- tensyjny osiąga się po 4–6-tygodniowej terapii. Lek wią-
A3
że się z białkami surowicy w 90–95%. Okres półtrwania sze jego wchłanianie przez kobiety, aczkolwiek nie
wynosi około 11–20 godzin. Wydala się w postaci me- potwierdzono tego w badaniach klinicznych. Umiar-
tabolitów i w postaci niezmienionej z żółcią i moczem. kowana niewydolność nerek nie wpływa istotnie na
W terapii nadciśnienia tętniczego najczęściej sto- parametry farmakokinetyczne leku i niewydolność
suje się go w dawce 150–300 mg. Stwierdzono wy- wątroby, może natomiast doprowadzić do jego nie-
soką skuteczność połączenia irbesartanu z lekami bezpiecznej kumulacji w organizmie [13].
moczopędnymi w leczeniu cięższych postaci nadciś- Telmisartan jest podawany w dawkach 40 mg
nienia tętniczego, szczególnie z małą dawką diure- lub 80 mg. W terapii skojarzonej nadciśnienia tętni-
tyku tiazydowego [11]. czego podkreśla się skuteczność połączeń z małą
dawką diuretyku.
Kandesartan
Cileksetyl kandesartanu, antagonista receptorów Eprosartan
angiotensyny II o właściwościach proleku, jest prze- Lek o strukturze nieco odmiennej w porównaniu
kształcany w organizmie człowieka do aktywnej po- z losartanem, kandesartanem i irbesartanem. Cha-
staci w procesach szybkiej i całkowitej hydrolizy enzy- rakteryzuje się 15-procentową biodostępnością,
matycznej. Kandesartan odznacza się istotnym powi- a przyjmowanie pokarmu prawdopodobnie jeszcze
nowactwem, podobnie jak irbesartan, do receptora ją podwyższa; obserwowano też wzrost biodostęp-
AT1. W przeciwieństwie do innych sartanów jego an- ności u osób starszych. Maksymalne stężenie w su-
tagonizm do receptora nie może być pokonany przez rowicy jest osiągane po upływie 1–3 godzin od poda-
wzrost stężenia angiotensyny II [12]. Kandesartan nia doustnego, natomiast okres półtrwania leku wy-
wchłania się z przewodu pokarmowego w około 14% nosi 5–9 godzin. Eprosartan w 98% wiąże się z biał-
po zażyciu tabletek. Zdolność wiązania z białkami kami osocza. Lek ulega minimalnemu metabolizmo-
osocza sięga 99%. Okres półtrwania podczas przewle- wi w wątrobie, natomiast w 90% wydala się w postaci
kłej terapii wynosi około 9–12 godzin. Wydala się niezmienionej z kałem. Nie jest on metabolizowany
z żółcią i moczem w postaci niezmienionej i w postaci w układzie cytochromu P450, nie wykazuje zatem
nieaktywnych metabolitów. Efekt hipotensyjny wi- istotnego ryzyka interakcji z innymi lekami, co jest
doczny jest po 2 godzinach, a maksymalne stężenia szczególnie istotne u chorych otrzymujących polite-
leku w surowicy odnotowywane są po upływie około rapię. U osób z niewydolnością nerek czy wątroby
3–4 godzin od podania doustnego. Pełne działanie stosowanie eprosartanu nie wymaga modyfikacji da-
hipotensyjne występuje po 4 tygodniach stosowania wek. Zalecany jest w dawce 400–800 mg 1–2 razy
i utrzymuje się podczas długotrwałego leczenia. dziennie w dawce podzielonej. Eprosartan, w prze-
Kandesartan jest podawany w dawkach 8 mg lub ciwieństwie do innych sartanów, hamuje aktywność
16 mg. W terapii skojarzonej nadciśnienia tętniczego układu adrenergicznego, wykazuje większe powino-
podkreśla się skuteczność połączeń z małą dawką wactwo do presynaptycznych receptorów AT1, ha-
diuretyku tiazydowego lub antagonistą wapnia. mując uwalnianie noradrenaliny przez zakończenia
nerwów współczulnych [14].
Telmisartan
Po podaniu doustnym telmisartan wchłania się Olmesartan
w 40–50%. Spożywanie pokarmu może w niewielkim Medoksomil olmesartanu jest prolekiem prze-
stopniu upośledzać biodostępność. Telmisartan w wy- kształcanym w przewodzie pokarmowym do aktyw-
sokim stopniu wiąże się z białkami osocza, to znaczy nej postaci — olmesartanu. Jego biologiczna dostęp-
powyżej 99,5%. Długi okres półtrwania (16–24 go- ność wynosi 26% i nie zależy od przyjmowanych jed-
dzin) zapewnia całodobową kontrolę ciśnienia tętni- nocześnie pokarmów. Jest wysoce selektywnym an-
czego, w tym podczas najbardziej krytycznych godzin tagonistą receptora AT1, o dużym powinowactwie
porannych. Po podaniu pierwszej dawki doustnej do receptora AT1 (blokada receptora AT1 jest ok.
działanie hipotensyjne pojawia się stopniowo w ciągu 12 500 razy większa od blokady receptora AT2), wol-
3 godzin. Działanie przeciwnadciśnieniowe utrzymu- nej dysocjacji z połączenia z receptorem oraz długim
je się przez 24 godziny po zażyciu leku. Maksymalne okresem półtrwania. Ponadto uważa się, że wydłu-
obniżenie ciśnienia tętniczego osiąga się po 4–8 tygo- żenie czasu działania olmesartanu jest spowodowa-
dniach stosowania. Po odstawieniu leku nie obserwu- ne również kumulacją leku na poziomie receptora
je się nadciśnienia z odbicia. Lek wydala się z kałem AT1 oraz ponownym wiązaniem z receptorem po
(99%) i w śladowych ilościach z moczem. Nie stwier- dysocjacji. Te szczególne cechy farmakologiczne ol-
dzono wpływu wieku ani płci na biodostępność telmi- mesartanu, podobnie jak kandesartanu, powodują
sartanu. W niektórych badaniach sugerowano więk- długotrwały efekt hipotensyjny tych leków [15].
Sartany dostępne obecnie w praktyce klinicznej są tensyny II poprzez receptor AT1 prowadzi do prze-
zarejestrowane w Polsce ze wskazaniem do stosowa- budowy naczyń krwionośnych oraz procesów prze-
nia w nadciśnieniu tętniczym, a niektóre, jak losar- rostu, przebudowy i włóknienia mięśnia sercowego,
tan, walsartan i kandesartan, również do leczenia jak również zaburzeń rytmu serca oraz czynności
niewydolności serca; ponadto irbesartan podawany mikrokrążenia nerkowego i mózgowego. Ponadto
jest w nefropatii cukrzycowej u chorych na nadciś- aktywacja receptora AT1 prowadzi do upośledzenia
nienie tętnicze i cukrzycę typu 2. W większości kra- wrażliwości na insulinę, zwiększenia aktywności
jów zarejestrowanych jest kilka preparatów, najczę- układu sympatycznego oraz inicjacji procesów za-
ściej: losartan, walsartan, irbesartan, kandesartan, krzepowych i zapalnych. Dodatkowo angiotensyna II,
telmisartan, eprosartan i olmesartan. Ostatni, nazy- poprzez receptor AT1, reguluje aktywność kinazy ty-
wany „siódmym saratanem”, nie został zarejestrowany rozynowej, która wydaje się być odpowiedzialna za
w Polsce. działania angiotensyny II, skutkujące hipertrofią i hi-
W dotychczas przeprowadzonych badaniach nad perplazją komórek w wybranych narządach [16]. Re-
losartanem — najstarszym przedstawicielem tej gru- ceptor AT1 reguluje również procesy zapalne i atero-
py — nie stwierdzono istotnych interakcji z poda- genne w chorobach sercowo-naczyniowych. Aktywa-
waną równocześnie digoksyną, hydrochlorotiazydem, cja śródbłonkowych receptorów AT1 przez angioten-
warfaryną, cymetydyną, ketokonazolem i fenobarbi- synę II wywołuje jego zapalną odpowiedź, wyrażoną
talem. Opisywano natomiast możliwość wystąpienia upośledzonym wytwarzaniem naczynioochronnych
interakcji lekowych kandesartanu z digoksyną, war- przekaźników, z jednoczesnym nadmiernym wytwa-
faryną i hydrochlorotiazydem oraz telmisartanu z di- rzaniem cytokin prozapalnych, chemokin, i cząste-
goksyną. Alkohol może zmniejszać efekt hipotensyj- czek adhezyjnych. Dodatkowo dochodzi do aktywa-
ny losartanu oraz sprzyjać występowaniu zawrotów cji mechanizmów prozakrzepowych śródbłonka. Na-
głowy. Działanie sartanów nasila jednoczesne stoso- leży również zaznaczyć, iż liczba receptorów AT1
wanie innych leków hipotensyjnych. Diuretyki zmienia się w zależności od procesów patofizjolo-
oszczędzające potas i preparaty potasu mogą przy gicznych zachodzących w ustroju. Stwierdzono istot-
łącznym podawaniu z sartanami zwiększać ryzyko nie większą ich ekspresję w miokardium u pacjen-
hiperkaliemii. Przy stosowaniu sartanów z solami tów z niestabilną dusznicą bolesną w porównaniu
litu istnieje możliwość wzrostu stężenia litu w suro- z chorymi z jej postacią stabilną [17].
wicy. Przypuszcza się, że działanie hipotensyjne sar- W przeprowadzonych badaniach eksperymental-
tanów nie jest zmniejszane przez niesteroidowe leki nych zidentyfikowano ponadto inne receptory dla
przeciwzapalne w takim stopniu, jak inhibitorów angiotensyny II, jak: AT2, AT3, AT4 i AT1–7. Ko-
konwertazy angiotensyny II. rzystne działania sartanów tłumaczone są obecnie
nie tylko blokowaniem receptora AT1, ale również
pobudzeniem innych niż AT1 typów receptorów an-
giotensynowych przez krążącą angiotensynę II, przy
Mechanizm działania sartanów
selektywnym antagonizowaniu receptorów AT1 pod-
Angiotensyna II odgrywa kluczową rolę w choro- czas przewlekłego stosowania leków tej grupy.
bach układu sercowo-naczyniowego — nadciśnienia W tym kontekście szczególną uwagę przywiązuje
tętniczego, niewydolności serca, cukrzycy, w tym jej się do pobudzenia receptorów AT2, zwłaszcza że
makro- i mikroangiopatycznych powikłań. Biolo- w wyniku wybiórczego zablokowania receptorów
giczne skutki angiotensyny II zależą przede wszyst- AT1 stężenie endogennej angiotensyny II w osoczu
kim od pobudzenia receptorów AT1, zlokalizowa- może ulegać zwiększeniu w wyniku wzrostu wydzie-
nych między innymi w naczyniach krwionośnych, lania reniny. Co więcej, pobudzone receptory AT2
mięśniu sercowym, nerkach i nadnerczach. Pośred- mogą dezaktywować receptory AT1 przez mechani-
niczą one w większości znanych mechanizmów fi- zmy heterodimeryzacji. Rola receptorów AT2 w pato-
zjologicznego działania AII. mechanizmach układu krążenia jest mniej poznana
Receptor AT1 należy do rodziny receptorów w porównaniu z receptorami AT1. Odgrywają one
sprzężonych z białkiem G, którego rola polega na istotną rolę w regulacji dojrzewania i różnicowania
regulowaniu poziomu wtórnego przekaźnika infor- tkanek płodu. U dorosłej osoby podtyp AT2 receptora
macji w komórce. Uczestniczy więc w aktywacji fos- angiotensyny II jest zlokalizowany przede wszystkim
folipazy C, która uruchamia kaskadę reakcji prowa- na komórkach śródbłonka jak również w sercu, móz-
dzących do wzrostu poziomu wapnia wewnątrzko- gu, nerkach, płucach, nadnerczach i macicy. Postulu-
mórkowego. Ostatecznie zwiększony poziom wap- je się, że jego aktywacja, poprzez szereg wewnątrzko-
nia prowadzi do skurczu naczyń. Działanie angio- mórkowych reakcji, prowadzi do przeciwstawnych
A5
efektów w stosunku do uruchamianych przez receptor która działając poprzez swoiste receptory prowadzi do
AT1. W dotychczasowych badaniach udowodniono an- zwiększenia wewnątrzkomórkowego stężenia wapnia,
typroliferacyjne działanie receptorów AT2 na poziomie co powoduje wzrost syntezy w komórkach śródbłonka
mięśni gładkich naczyń tętniczych, miocytów, komó- tlenku azotu, prostaglandyn i czynnika hiperpolaryzu-
rek śródbłonka i fibroblastów [18]. Udowodniono rów- jącego pochodzenia śródbłonkowego. Uwolnione
nież, iż pośredniczy on w procesach apoptozy komó- w tym mechanizmie substancje wywierają silne ochron-
rek. Korzystne działania sartanów wywołane poprzez ne działanie na śródbłonek. Śródbłonkowe wydziela-
receptor AT2 mogą mieć szczególne znaczenie w cho- nie bradykininy wiąże się z jednej strony z korzystnym
robach układu sercowo-naczyniowego, zwłaszcza wpływem sartanów na czynność śródbłonka, z drugiej
w nadciśnieniu, przeroście lewej komory serca, zawale zaś prawdopodobnie zapobiega występowaniu napa-
i niewydolności serca, neuropatii cukrzycowej oraz uda- dów kaszlu podczas stosowania tej grupy leków.
rze mózgu. Podobnie jak w przypadku receptorów Zablokowanie przez sartany docelowego recepto-
pierwszego typu, gęstość receptorów AT2 w poszcze- ra AT1 powoduje nie tylko zwiększone pobudzanie
gólnych narządach i tkankach ulega modyfikacji w za- receptora AT2, ale również wzmożoną konwersję
leżności od sytuacji patofizjologicznych. Uważa się, iż angiotensyny I i angiotensyny II do angiotensyny (1–7),
ich liczba wzrasta w takich sytuacjach klinicznych jak która pobudza wytwarzanie tlenku azotu i rozsze-
ostry zespół wieńcowy, uszkodzenie ściany naczynio- rzających naczynia prostaglandyn (ryc. 1).
wej, niedokrwienie mózgu czy niewydolność serca. Po- Omawiając mechanizm działania antagonistów
nadto wzrasta ekspresja receptorów drugiego typu receptora AT1 dla angiotensyny II, należy wspo-
w stabilnej dusznicy bolesnej i migotaniu przedsion- mnieć o doniesieniach udowadniających, że niektóre
ków [19]. Gęstość receptorów ulega modyfikacji przede preparaty z tej klasy mogą aktywować receptory
wszystkim pod wpływem angiotensyny II, jak również PPAR-g (peroxisome proliferator-activated receptor
wielu innych czynników, w tym adrenaliny, insuliny gamma). Agoniści receptorów PPAR-g — tiazolidy-
i czynników wzrostu. Wydaje się więc, iż korzystne nediony (glitazony) — to nowe leki przeciwcukrzy-
działanie sartanów poprzez receptor AT2 jest ograni- cowe zmniejszające insulinooporność. Spośród sar-
czone do tkanek, w których toczący się proces chorobo- tanów podobne działanie stwierdzono w przypadku
wy doprowadził do ich zwiększonej ekspresji. telmisartanu i irbesartanu. Pobudzając receptor
W przeciwieństwie do receptora AT1 aktywacja pod- PPAR-g, poza zasadniczym działaniem przeciwnad-
jednostki AT2 przez angiotensynę II zwiększa wytwa- ciśnieniowym, prowadzą one do nasilenia lipogene-
rzanie tlenku azotu, nasila aktywność dysmutazy po- zy, wychwytu kwasów tłuszczowych i glukozy. Te
nadtlenkowej oraz hamuje aktywację mechanizmów unikatowe właściwości wspomnianych sartanów
zakrzepowych i zapalnych śródbłonka. Dochodzi rów- mogą wynikać z odmienności w strukturze chemicz-
nież do uwolnienia śródbłonkowej bradykininy [20], nej i właściwościach farmakokinetycznych.
Angiotensyna Angiotensyna
I (1–7)
AIIA
Angiotensyna
II Receptor
AT1
Receptor
AT 1–7
Receptor
AT2
h NO
h prostaglandyny
i syntezy kolagenu i czynników wzrostu
i czynników wzrostu i ciśnienia tętniczego
Rycina 1. Mechanizm działania antagonistów receptora AT1

Figure 1. Mechanisms of action of AT1 receptor antagonists
Jeszcze lepsze wyniki przemawiające na korzyść

Efekty działania antagonistów receptora podawania losartanu w badaniu LIFE zanotowano
angiotensyny w nadciśnieniu tętniczym u chorych na cukrzycę. W tej grupie obserwowano
— omówienie dużych randomizowanych 25-procentowe zmniejszenie ryzyka wystąpienia zło-
prób klinicznych
żonego punktu końcowego (17,6 vs. 22,8%, p = 0,03)
Autorzy zaleceń VII Raportu JNC (Joint National i 39-procentowe zmniejszenie śmiertelności całkowitej
Committee), Europejskiego Towarzystwa Nadciśnie- w porównaniu z grupą otrzymującą atenolol (10,8
nia Tętniczego i Europejskiego Towarzystwa Kar- vs. 17,1%, p = 0,002).
diologicznego (ESH/ESC European Society of Hy- Leczenie losartanem chorych na nadciśnienie tęt-
pertension/European Society of Cardiology) oraz Pol- nicze ze współistniejącym przerostem lewej komory
skiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego (PTNT) — w porównaniu ze stosowaniem atenololu — wią-
z 2003 roku zaliczają antagonistów receptorów AT1 an- zało się zatem z mniejszą śmiertelnością i chorobo-
giotensyny II do głównych pięciu klas leków stosowa- wością sercowo-naczyniową, rzadszą zapadalnością
nych w terapii nadciśnienia tętniczego [4, 5]. na cukrzycę i większą regresją przerostu masy lewej
komory serca, a efekt ten był lepiej wyrażony w pod-
Wpływ sartanów na powikłania narządowe nad- grupie chorych ze współistniejącą cukrzycą.
ciśnienia — przerost mięśnia lewej komory Podsumowując wnioski wynikające z badania, na-
Sartany to nie tylko leki obniżające ciśnienie, ale leży podkreślić nie tylko skuteczność hipotensyjną
także leki kardioprotekcyjne — najskuteczniej losartanu porównywalną z b-adrenolitykiem (ateno-
zmniejszające przerost mięśnia lewej komory serca, lol), ale bardzo dobrą tolerancję leku, wyrażającą się
będący jednym z najpoważniejszych czynników ry- znamiennie mniejszym odsetkiem chorych, którzy
zyka sercowo-naczyniowego. zaniechali leczenia. Obserwowano również zna-
Na zainteresowanie zasługuje wieloośrodkowe ba- miennie mniejszą częstość objawów niepożądanych.
danie kliniczne The Losartan Intervention For End- Szeroko zakrojone badanie LIFE po raz pierwszy
point reduction in hypertension trial (LIFE) [21], dostarczyło dowodów wskazujących na wyższość jed-
przeprowadzone wśród 9100 chorych w wieku po- nych grup leków hipotensyjnych nad innymi. Jedna-
wyżej 55 lat z nadciśnieniem tętniczym i współistnie- kowe obniżenie ciśnienia osiągnięte w obydwu gru-
jącym przerostem mięśnia lewej komory serca. Pod- pach sugeruje, że zmniejszenie ryzyka śmiertelności
czas 4-letniej obserwacji oceniano wpływ losartanu i chorobowości sercowo-naczyniowej wynika nie tyl-
oraz atenololu na pierwszorzędowy punkt końcowy, ko z obniżenia ciśnienia tętniczego.
obejmujący łącznie śmiertelność z przyczyn sercowo- Dzięki badaniu LIFE po raz kolejny wykazano,
-naczyniowych, częstość zawału serca i udaru mózgu. że przerost lewej komory serca może być dobrym
Włączani chorzy (śr. wiek 67 lat, 54% kobiet, 16% punktem końcowym, dlatego w trakcie terapii szcze-
palaczy tytoniu, 13% chorych na cukrzycę, 16% osób gólną wagę powinno się przywiązywać do kontroli
z chorobą niedokrwienną serca) otrzymywali losar- tego parametru.
tan w dawce 50 mg/dobę (4605 chorych) lub atenolol Rodzi się pytanie, w jakim stopniu efekt działania
w dawce 50 mg/dobę (4588 chorych). W razie braku losartanu można przypisać redukcji przerostu lewej
kontroli ciśnienia tętniczego w każdej z grup doda- komory serca, a w jakim jest on wynikiem działania
wano hydrochlorotiazyd. przeciwmiażdżycowego, wynikającego z hamowania
Po około 5 latach terapii kontrola ciśnienia tętni- działania angiotensyny II. Wyniki badania LIFE nie
czego była porównywalna w obu grupach, jednak przynoszą jednak odpowiedzi na to pytanie. Chociaż
u chorych leczonych losartanem w porównaniu prawdopodobnie efekt działania losartanu można
z otrzymującymi atenolol stwierdzono istotne, odnieść nie tylko do pacjentów z przerostem lewej
13-procentowe zmniejszenie ryzyka wystąpienia zło- komory serca, ale do wszystkich pacjentów z grupy
żonego pierwszorzędowego punktu końcowego. wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego, nie zosta-
Różnica ta wynikała głównie z istotnego, 25-procen- ło to jeszcze udowodnione.
towego zmniejszenia ryzyka udaru mózgu w grupie Również na podstawie wyników badania LIFE lo-
leczonej losartanem w porównaniu z grupą otrzy- sartan uzyskał nowe wskazanie kliniczne — prewen-
mującą atenolol (10,8 vs. 14,5%, p = 0,001). cja pierwotna udaru mózgu w tej grupie chorych.
Analiza drugorzędowych punktów końcowych ba- Wpływ sartanów na obniżenie masy lewej komo-
dania wykazały 25-procentowe zmniejszenie ryzyka ry potwierdzono również w mniejszych badaniach
wystąpienia cukrzycy de novo, jak i 10-procentowe klinicznych, w których do oceny masy lewej komory
zmniejszenie całkowitej śmiertelności w grupie le- wykorzystywano nowoczesne techniki echokardio-
czonej losartanem. grafii trójwymiarowej czy magnetycznego rezonansu
A7
jądrowego. Stosowanie sartanów (telmisartanu) a wybór leków przeciwnadciśnieniowych wydaje się

w porównaniu ze stosowaniem diuretyku (hydro- nie być taki istoty.
chlorotiazyd) czy b-adrenolityku (karwedilolu) wią- Wykorzystując specyficzne metody analizy staty-
zało się ze zmniejszeniem przerostu lewej komory stycznej, próbowano wyeliminować różnice ciśnienia
serca, mimo porównywalnego obniżenia ciśnienia między grupami. Porównano 5006 par dobranych pod
tętniczego [22]. względem wieku, płci i wartości skurczowego ciśnie-
nia tętniczego. Nie wykazano różnic odnośnie do pier-
Redukcja ryzyka sercowo-naczyniowego wotnego punktu końcowego, nie obserwowano też
— The Valsartan Antihypertensive Long-term różnic pomiędzy grupami w występowaniu zawału
Use Evaluation trial (VALUE) serca. Stwierdzono natomiast istotny statystycznie spa-
Badanie miało odpowiedzieć na pytanie, czy przy dek incydentów niewydolności serca w grupie otrzy-
jednakowym obniżeniu ciśnienia tętniczego walsar- mującej walsartan. Jednakże zastosowanie takiego po-
tan w większym stopniu zmniejszy ryzyko powikłań równania nadal nie pozwoliło na potwierdzenie po-
sercowo-naczyniowych w porównaniu z amlodipiną. stawionej na wstępie hipotezy, że przy jednakowym
Powyższą hipotezę weryfikowano w grupie 15 245 obniżeniu redukcji ciśnienia tętniczego walsartan
pacjentów w wieku powyżej 50 lat, z nadciśnieniem w porównaniu z amlodipiną w większym stopniu
tętniczym i wysokim ryzykiem sercowo-naczynio- zmniejsza ryzyko sercowo-naczyniowe.
wym. W tym prospektywnym, randomizowanym ba-
daniu, z użyciem metody podwójnie ślepej próby,
włączani chorzy otrzymywali walsartan (80–160 mg)
lub amlodypinę (5–10 mg), w razie konieczności
Wpływ AT1 na choroby współistniejące
z nadciśnieniem
z możliwością dołączenia hydrochlorotiazydu (12,5–
–25 mg) lub innych leków przeciwnadciśnieniowych.
Średni czas trwania obserwacji wynosił 4 lata. Już na Prewencja nowych przypadków cukrzycy typu 2
początku badania uzyskano większe obniżenie ci- Antagoniści receptora AT1 wywierają potencjal-
śnienia w grupie przyjmującej amlodipinę w porów- nie korzystne działanie w prewencji cukrzycy typu 2,
naniu z grupą otrzymującą walsartan, wynoszącą dzięki zwiększeniu wrażliwości tkanek na insulinę
4,0/2,1 mm Hg odpowiednio dla ciśnienia skurczo- oraz przez protekcyjne działanie na komórki beta
wego i rozkurczowego. W czasie trwania obserwacji wysp Langerhansa. Leki z grupy antagonistów re-
różnica ta zmniejszyła się do 2 mm Hg. Jednak unie- ceptora AT1 zmniejszają włóknienie oraz stres oksy-
możliwiło to potwierdzenie postawionej na wstępie dacyjny, co ma szczególne znaczenie dla wrażliwych
hipotezy. na to działanie komórek wysp Langerhansa, prowa-
Mimo różnicy ciśnienia pomiędzy grupami wyka- dząc do zwiększenia wydzielania insuliny.
zano porównywalny wpływ walsartanu i amlodipiny Zwiększenie wrażliwości tkanek na insulinę
na zmniejszenie częstości głównego punktu końco- może wynikać również z podobieństwa struktural-
wego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, nego niektórych leków z tej grupy do agonistów re-
zawał serca zakończony/niezakończony zgonem). ceptorów jądrowych PPAR-g. Agoniści PPAR-g mogą
Pierwotny złożony punkt końcowy wystąpił u 810 zwiększać wrażliwość na insulinę, prowadzić do ob-
pacjentów leczonych walsartanem (10,6%) i 789 le- niżenia stężenia triglicerydów oraz zmniejszenia ry-
czonych amlodipiną (10,4%). zyka rozwoju miażdżycy tętnic.
Istotne statystycznie różnice obserwowano nato- W badaniu oceniającym zdolność różnych sarta-
miast w wypadku drugorzędowych punktów końco- nów do aktywacji PPAR-g, leki z tej grupy podawano
wych. W grupie leczonej walsartanem stwierdzono w wysokim stężeniu 10 mmol/l. Telmisartan, jako
mniej zawałów serca, a także istotnie mniej nowych jedyny spośród ARB, powodował silną (27-krotną)
przypadków cukrzycy (13,1% vs. 16,4%). Nie obser- aktywację; nieznaczną bo 2–3-krotną aktywację re-
wowano różnic między grupami w odniesieniu do ceptorów jądrowych obserwowano także po poda-
śmiertelności ogólnej, niewydolności serca czy incy- niu irbesartanu. Telmisartan był również jedynym
dentów mózgowo-naczyniowych. Najwyraźniejsze z sartanów, który aktywował PPAR-g w niższych stę-
różnice w analizie punktów końcowych obserwowa- żeniach, jakie można uzyskać w warunkach fizjolo-
no w czasie największej różnicy ciśnienia pomiędzy gicznych (1–5 mmol/l). Zatem można powiedzieć, że
grupami, czyli w trakcie pierwszych 6 miesięcy. Na- telmisartan działa jako częściowy agonista PPAR- g [23].
suwa to prosty wniosek, że kluczowym czynnikiem Korzystne działanie leków z tej grupy, zapobiega-
odpowiedzialnym za zmniejszenie liczby incyden- jące rozwojowi nowych przypadków cukrzycy typu 2,
tów sercowo-naczyniowych jest obniżenie ciśnienia, potwierdzają cytowane wyżej wyniki badania LIFE
(25-procentowe zmniejszenie ryzyka wystąpienia no- irbesartan w dawce 300 mg/dobę, amlodipinę w daw-
wych przypadków cukrzycy w grupie leczonej losar- ce 10 mg/dobę lub placebo. Po upływie średnio 2,5
tanem w stosunku do leczonych atenololem) i VA- roku w grupie leczonej irbesartanem, w porównaniu
LUE (liczba nowych przypadków cukrzycy była z placebo, obserwowano 20-procentowe zmniejsze-
istotnie mniejsza u leczonych walsartanem niż nie pierwszorzędowego punktu końcowego (podwo-
amlodipiną — redukcja ryzyka o 23% (13,1% vs. jenie stężenia kreatyniny we krwi, rozwój terminal-
16,4%) oraz SCOPE (The Study on Cognition and nej niewydolności nerek lub zgon). W porównaniu
Prognosis in the Elderly) (w grupie otrzymującej kan- z leczonymi amlodipiną obniżenie pierwszorzędo-
desartan obserwowano 20% mniej nowych przypad- wego punktu końcowego była jeszcze większa i wy-
ków cukrzycy w porównaniu z grupą kontrolną). nosiła 23%.
Znamienne obniżenie wydalania albumin z mo-
czem udokumentowano również w badaniu
MARVAL. Do badania włączono 332 chorych na cu-
Nefropatia cukrzycowa
krzycę typu 2 i mikroalbuminurię (30–300 mg/d.),
Antagoniści receptora AT1 wykazują działanie randomizowanych do leczenia walsartanem (80 mg)
nefroprotekcyjne zbliżone do inhibitorów ACE. Po- lub amlodipiną (5 mg) przez 24 tygodnie. W celu
prawiają funkcję śródbłonka nerek i przepływ osocza osiągnięcia założonych wartości ciśnienia tętnicze-
oraz zmniejszają opór naczyń nerkowych. Ponadto go, czyli 135/85 mm Hg, w razie konieczności po-
zmniejszają albuminurię u chorych na nadciśnienie dwajano dawkę powyższych leków albo dołączano
tętnicze ze współistniejącą cukrzycą oraz hamują bendroflumetiazyd lub doksazosynę. Pierwszorzędo-
progresję niewydolności nerek. Zwalniają obniżenie wym punktem końcowym badania była redukcja wy-
wskaźnika filtracji kłębkowej u osób z cukrzycą typu dalania albumin z moczem. Pomimo jednakowego
2 oraz zmniejszają sztywność naczyń tętniczych. obniżania ciśnienia tętniczego w obu grupach (11,2/
Nefroprotekcyjne działanie blokerów receptora an- /6,6 mm Hg vs. 11,6/6,5 mm Hg odpowiednio w gru-
giotensyny II wykazano w kontrolowanych placebo ba- pie przyjmującej walsartan i amlodipinę), pod ko-
daniach u pacjentów z nefropatią cukrzycową [24–26] niec badania obserwowano znaczące różnice wyda-
— w dwu z nich stosowano irbesartan, w pozostałych lania albumin z moczem. Zmniejszenie wydalania
losartan, kandesartan i telmisartan. Wykazano 20–30- albumin z moczem w grupie leczonej walsartanem
-procentowe zwolnienie progresji uszkodzenia nerek. wynosiła 92% w porównaniu z 56% w grupie otrzy-
Wyniki badań Reduction of Endpoints in NIDDM mującej amlodipinę (p = 0,001). Powrót do prawi-
with the Angiotensin II Antagonist Losartan (RENAAL), dłowego wydalania białka z moczem uzyskano
The Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial (IDNT) u 29,9% leczonych walsartanem i tylko u 14,5% le-
i Microalbuminuria Reduction with Valsartan czonych amlodipiną (p = 0,001).
(MARVAL) wskazują na wpływ wykraczający poza Nefroprotekcyjne działanie antagonistów recepto-
obniżenie ciśnienia tętniczego. ra angiotensyny II (poprawę funkcji śródbłonka ne-
Szczególnie interesujące w świetle cytowanego rek) wykazano również w badaniu Telmisartan ver-
wyżej badania LIFE są wyniki badania RENAAL. sus Ramipril in renal ENdothelial Dysfunction
U pacjentów z nadciśnieniem, cukrzycą typu 2 oraz (TRENDY) u pacjentów z nadciśnieniem, cukrzycą
nefropatią (grupa 1513 chorych) dodanie losartanu typu 2, dobrą funkcją nerek i niewielką mikroalbu-
(50––100 mg/d.) do konwencjonalnej terapii spowo- minurią lub bez mikroalbuminurii [27].
dowało znaczące, 16-procentowe obniżenie pierwot- W celu zapewnienia kontroli ciśnienia tętnicze-
nego złożonego punktu końcowego (podwojenie stę- go pacjenci otrzymywali telmisartan w dawce 40 mg
żenia kreatyniny we krwi, terminalna niewydolność lub ramipril w dawce 5 mg przez 3 tygodnie, a na-
nerek lub zgon), w porównaniu z grupą otrzymującą stępnie telmisartan w dawce 80 mg lub ramipril
placebo i poddaną konwencjonalnej terapii (p = 0,02). w dawce 10 mg przez 6 tygodni, łącznie z lekiem
Ponadto w badaniu RENAAL po raz pierwszy wyka- dodatkowym (hydrochlorotiazyd, metoprolol lub ate-
zano znaczące, 28-procentową zmniejszenie termi- nolol). Funkcję śródbłonka oceniano, mierząc prze-
nalnej niewydolności nerek (p = 0,002) oraz kardio- pływ osocza przez nerki w odpowiedzi na wlew
protekcyjne działanie losartanu, wyrażone 32-procen- z octanu N(G)-monometylo-L-argininy (L-NMMA).
towym obniżeniem częstości pierwszej hospitalizacji Telmisartan powodował istotną poprawę funkcji śród-
z powodu niewydolności serca (p = 0,005). błonka w stosunku do wartości wyjściowych.
W badaniu IDNT 1715 pacjentów z nadciśnie- W badaniu TRENDY porównywano także prze-
niem i nefropatią w przebiegu cukrzycy typu 2 pływ osocza przez nerki oraz opór naczyń nerko-
(z białkomoczem powyżej 900 mg/d.), otrzymywało wych w spoczynku (tj. bez stymulacji wlewem
A9
z L-NMMA). Telmisartan istotnie poprawiał prze- ku (70–89 lat), z łagodnym i umiarkowanym nadciś-
pływ osocza przez nerki oraz zmniejszał opór na- nieniem tętniczym. Do badania włączono 4964 cho-
czyniowy. Ramipril nie zmieniał tych parametrów. rych, przy czym 2/3 stanowiły kobiety.
U pacjentów uczestniczących w badaniu TRENDY Średnie wartości ciśnienia tętniczego nie przekra-
wyjściowe stężenie albuminurii było niskie. Mimo to czały 160/90 mm Hg, 4% pacjentów przebyło zawał
stosowanie telmisartanu powodowało istotne serca, tyle samo udar mózgu. Obniżenie ciśnienia
zmniejszenie albuminurii. skurczowego i rozkurczowego było nieco większe w gru-
W badaniu Diabetics Exposed to Telmisartan And pie otrzymującej kandesartan niż w grupie kontrolnej,
enalaprIL (DETAIL) oceniano zachowanie się funk- wynosząc odpowiednio 21,7/10,8 vs. 18,5/9,2 mm Hg.
cji nerek w ciągu 5 lat w grupie 250 pacjentów z cu- Po średnio 4 latach leczenia obserwowano nieistotną,
krzycą typu 2, nadciśnieniem łagodnym do umiar- 11-procentowe zmniejszenie pierwotnego złożonego
kowanego i z prawidłowym lub zaburzonym w nie- punktu końcowego (śmiertelność sercowo-naczynio-
wielkim stopniu wskaźnikiem filtracji kłębkowej. Po wa, zawał serca lub udar mózgu) w grupie leczonej
2 miesiącach stosowania leków metodą podwójnie kandasartanem.
ślepej próby (telmisartan w dawce stopniowo zwięk- Nie odnotowano również istotnych różnic mię-
szanej do 80 mg/d. lub enalapril w dawce stopniowo dzy grupami w zakresie drugorzędowego punktu
zwiększanej do 20 mg/d.) dołączano drugi lek prze- końcowego. Jednak w grupie przyjmującej kandesar-
ciwnadciśnieniowy (z grupy leków a- lub b-adreno- tan obserwowano znamienne, 28-procentowe obni-
litycznych, antagonistów wapnia lub diuretyków), je- żenie niezakończonych zgonem udarów mózgu oraz
śli mierzone w pozycji siedzącej ciśnienie rozkurczowe 20% mniej nowych przypadków cukrzycy w porów-
przekraczało 100 mm Hg lub skurczowe przekraczało naniu z grupą kontrolną.
160 mm Hg. Po 5 latach obserwacji nie stwierdzono istot- Uzyskane wyniki są prawdopodobnie skutkiem
nego zmniejszenia wskaźnika filtracji kłębkowej w gru- małych różnic w wartościach ciśnienia między grupą
pie leczonych, a działanie telmisartanu w tym zakresie leczoną i kontrolną, co drastycznie zmniejsza moc
było porównywalne z działaniem enalaprilu. próby konieczną do wykazania różnic. Choć pier-
Biorąc pod uwagę ciągłe obniżenie wskaźnika fil- wotnie badanie było zaplanowane tak, aby porównać
tracji kłębkowej (o 10–12 ml/min/1,73 m2/rok) u nie- skuteczność kandesartanu z placebo, to jednak 84%
leczonych pacjentów z nefropatią cukrzycową, brak uczestników grupy kontrolnej przyjmowało leki
istotnych zmian tego parametru w ciągu 5 lat lecze- przeciwnadciśnieniowe. Zatem SCOPE to badanie
nia telmisartanem lub enalaprilem (wskaźnik filtra- porównujące różne strategie leczenia przeciwnadciś-
cji kłębkowej obniżył się w ciągu 5 lat o 17,9 ml/min/ nieniowego. Ponadto ocena funkcji poznawczych
/1,73 m2 ) wskazuje na zahamowanie procesu nefro- była przeprowadzona tylko z wykorzystaniem skali
patii cukrzycowej. Mini Mental State Examination (MMSE). Mała czu-
Obniżenie wskaźnika filtracji kłębkowej, obserwo- łość tego testu neuropsychologicznego uniemożliwia
wane w 1. roku leczenia, wynikało prawdopodobnie rozpoznanie pogorszenia funkcji poznawczych
z efektu hemodynamicznego związanego z obniżeniem u osób bez otępienia, z wysoką punktacją w MMSE
ciśnienia tętniczego i następowo ciśnienia wewnątrzkłęb- (śr. liczba punktów wynosi 28,5), a to z kolei może
kowego. Obserwowane tempo obniżania wskaźnika fil- zafałszowywać różnice między leczonymi a grupą
tracji kłębkowej zostało w znacznym stopniu zahamo- kontrolną i utrudniać porównania.
wane, a efekt ten zwiększał się z roku na rok. W badaniu LIFE, mimo jednakowego obniżenia
ciśnienia osiągniętego w grupie przyjmującej losar-
tan i atenolol, jedynie w grupie leczonej losartanem
uzyskano istotne 25-procentowe zmniejszenie ryzy-
Udar mózgu
ka udaru mózgu w stosunku do grupy otrzymującej
atenololu (10,8 vs. 14,5%, p = 0,001).
Prewencja pierwotna Podobnie w badaniu SCOPE zmniejszenie ciśnie-
W dotychczasowych badaniach dobrze udoku- nia było porównywalne w grupie leczonej kandesarta-
mentowano prognostyczne korzyści leczenia obni- nem i w kontrolnej (leczonej innymi lekami przecinad-
żającego ciśnienie u pacjentów w podeszłym wieku ciśnieniowymi), jednak redukcja ryzyka udaru była
[28, 29]. o 28% większa w grupie otrzymującej kandesartan.
Celem badania The Study on Cognition and Pro- Podsumowując, wyniki obu badań sugerują, że
gnosis in the Elderly (SCOPE) [30] była ocena wpły- blokada układu renina–angiotensyna–aldosteron
wu kandesartanu na funkcje poznawcze i incydenty niesie ze sobą dodatkowe korzyści, wykraczające
sercowo-naczyniowe u pacjentów w podeszłym wie- poza obniżenie ciśnienia tętniczego.
Prewencja wtórna li przyjęcia zazwyczaj wiąże się z lepszym rokowa-

U chorych po udarze mózgu AT1 zmniejszają niem, a zastosowanie leków przeciwnadciśnienio-
ryzyko ponownego udaru mózgu i powikłań serco- wych w ciągu pierwszych 24 godzin udaru może po-
wo-naczyniowych [31, 32]. gorszyć przebieg choroby.
Dodatkowe dowody kliniczne na neuroprotekcyj- Jednak w badaniu Acute Candesartan Cilexetil
ne działanie antagonistów receptora angiotensyny Therapy in Stroke Survivors (ACCESS), wykazano,
pochodzą z badania Morbidity and mortality after że zastosowanie antagonisty receptora angiotensy-
Stroke, Eprosartan compared with nitrendipine for se- ny II (kandesartanu) w ostrej fazie udaru może po-
condary prevention study (MOSES ). Włączonych do wodować lepsze wyniki odległe lub zmniejszać ry-
badania 1405 pacjentów (śr. wieku 68 lat, 55% męż- zyko ponownego udaru. Pomimo podobnych war-
czyzn) z nadciśnieniem tętniczym, którzy przebyli tości ciśnienia tętniczego pomiędzy grupą leczoną
incydent mózgowo-naczyniowy (TIA, transient ische- kandesartanem i kontrolną, u leczonych obserwo-
mic attack/udar mózgu, potwierdzony w tomografii wano istotne obniżenie liczby zakończonych i nie-
komputerowej), randomizowano do grupy otrzymu- zakończonych zgonem powikłań sercowo-naczy-
jącej nitrendipinę (10 mg) lub eprosartan (600 mg). niowych (2 vs. 10, odpowiednio w grupie kandesar-
Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy badania tanu i placebo), istotne zmniejszenie śmiertelności
obejmował śmiertelność całkowitą oraz incydenty całkowitej oraz redukcję liczby powtórnych uda-
sercowo-naczyniowe i mózgowo-naczyniowe. Dru- rów (13 vs. 19, odpowiednio w grupie kandesartanu
gorzędowym punktem końcowym była ocena funk- i placebo). Na podstawie wyników badania
cji poznawczych. Średni czas trwania obserwacji wy- ACCESS uznano wczesną blokadę receptorów AT1
nosił 2,5 roku. Wyjściowo nie odnotowano różnic angiotensyny II za bezpieczną i korzystnie wpły-
między grupami. Redukcja ciśnienia tętniczego była wającą na chorobowość i śmiertelność chorych
większa w grupie leczonej nitrendipiną, wynosząc z niedokrwiennym udarem mózgu.
16/7 mm Hg, w porównaniu z otrzymującymi epro-
sartan 13,2/3,2 mm Hg (odpowiednio dla ciśnienia
skurczowego i rozkurczowego).
Effekty pozahipotensyjne
W czasie obserwacji pierwotny punkt końcowy
i inne wskazania
wystąpił u 205 pacjentów z grupy eprosartanu i 255
z grupy nitrendipiny, co oznacza 21-procentowe ob- Sartany są klasą leków, które podobnie jak inhibi-
niżenie złożonego, pierwszorzędowego punktu koń- tory konwertazy angiotensyny, chronią przed nieko-
cowego u leczonych eprosartanem w porównaniu rzystnymi skutkami nadmiaru angiotensyny II
z nitrendipiną (p = 0,014). i oprócz działania przeciwnadciśnieniowego wyka-
Analiza drugorzędowego punktu końcowego wy- zują ochronny wpływ w stosunku do powikłań na-
kazała 25-procentowe zmniejszenie incydentów mó- rządowych. Uznanym czynnikiem ryzyka wystąpie-
zgowo-naczyniowych zakończonych i niezakończo- nia chorób układu sercowo-naczyniowego jest prze-
nych zgonem (p = 0,02) u leczonych eprosartanem. rost lewej komory. W jednej z subanaliz cytowanego
W tej grupie obserwowano również nieistotną staty- już badania LIFE oceniono wpływ obniżenia masy
stycznie redukcję ryzyka incydentów sercowo-naczy- lewej komory na zmniejszenie ryzyka wystąpienia
niowych. Nie było różnicy między grupami odno- powikłań sercowo-naczyniowych, niezależnie od
śnie do śmiertelności całkowitej. kontroli ciśnienia tętniczego. W grupie 754 chorych
w 2. i 3. roku obserwacji zaobserwowano dalsze nie-
Ostra faza udaru wielkie obniżenie ciśnienia tętniczego, ale za to wy-
Chociaż nie ulega wątpliwości, że leczenie nadciś- raźne zmniejszenie masy lewej komory serca [33].
nienia tętniczego jest zasadniczą strategią w prewen- Mechanizmy działania antagonistów receptora
cji udaru mózgu, to istnieją rozbieżne opinie, jak AT1 angiotensyny II, jak i badania eksperymentalne
należy postępować w przypadku wysokiego ciśnie- mogą wskazywać na bezpośredni korzystny wpływ
nia tętniczego w ostrej fazie udaru. W ostatnich la- tych leków na strukturę i funkcję dużych naczyń tęt-
tach zgromadzono jednolite dowody naukowe doty- niczych. Potwierdzono to w niewielkich w badaniach
czące zależności między ciśnieniem i przebiegiem klinicznych. Jako przykład może posłużyć analiza 45
udaru, które mają znaczenie przy zaplanowaniu osób, u których przy porównywalnym obniżeniu
optymalnego sposobu leczenia. Po pierwsze stwier- wartości ciśnienia tętniczego, podczas 3-letniego le-
dzono, że ciśnienie samoistnie zmniejsza się w ciągu czenia, obserwowano istotnie większe zmniejszenie
pierwszego tygodnia od wystąpienia objawów udaru grubości kompleksu błona wewnętrzna–błona środ-
mózgu. Po drugie, wyższe ciśnienie tętnicze w chwi- kowa tętnicy szyjnej wspólnej u leczonych losarta-
A11
nem w porównaniu z tymi, którym podawano ateno- punktów końcowych badania podczas stosowania
lol [34]. Ponadto Asmar i wsp. stwierdzili obniżenie kandesartanu [42]. Należy podkreślić również, że
sztywności aorty, ocenianej prędkością fali tętna, przy w przeciwieństwie do Valsartan in Heart Failure Tral
stosowaniu innego leku z klasy sartanów — telmi- (Val-HeFT) [43] w omawianym badaniu korzyść ze
sartanu (0,95 m/s; 95% CI: 1,67, 0,23 m/s; p = 0,013) stosowania sartanu odnotowano też w grupie leczo-
[35]. Konieczne jest potwierdzenie wyników w du- nej b-adrenolitykiem. Sartany obecnie traktuje się
żych badaniach klinicznych. jako alternatywę dla ACE I u chorych z objawami
Narastająca liczba chorych z zespołem metabo- klinicznymi dysfunkcji skurczowej lewej komory,
licznym zwiększyła zainteresowanie metaboliczny- nietolerujących leki z tej grupy.
mi działaniami leków przeciwnadciśnieniowych. Interesujące są również inne, potencjalnie poza-
Szczególnie wskazaną kategorią leków w tej popula- hipotensyjne, różnice w działaniu pomiędzy sarta-
cji chorych stanowią terapeutyki pod tym względem nami. Wspomniano już o wyjątkowym efekcie obni-
neutralne: inhibitory enzymu konwertującego angio- żania stężenia kwasu moczowego w wyniku stoso-
tensynę, antagoniści receptora angiotensyny II oraz wania losartanu. Wiele wskazuje na to, że antagoni-
antagoniści wapnia. U chorych z zespołem metabo- ści receptorów angiotensyny II mogą także różnić się
licznym, podobnie jak z cukrzycą, za leki przeciw- pod względem wpływu na układ krzepnięcia, co
nadciśnieniowe z wyboru uznano ACE I oraz sarta- istotnie różnicowałoby je pod względem dodatko-
ny. Udowodniono, że w porównaniu z innymi klasa- wych korzyści u pacjentów z chorobami układu ser-
mi leków przeciwnadciśnieniowych sartany pro- cowo-naczyniowego. Stwierdzono na przykład uza-
wadzą do obniżenia albuminurii i opóźnienia wystą- leżnione od wielkości dawki działanie losartanu jako
pienia krańcowej niewydolności nerek [36–39]. Po- substancji antagonizującej aktywacje płytek wywoły-
nadto podczas stosowania sartanów istotnie rzadziej waną adenozynodifosforanem (ADP, adenosine di-
rozwija się cukrzyca de novo. phosphate) lub trombiną [44]. Obserwacje polskich
Bardzo obiecujące są doniesienia na temat dodat- farmakologów wskazują, że w grupie antagonistów
kowych, potencjalnie korzystnych właściwościach sarta- receptorów angiotensyny mogą istnieć pod tym
nów, a właściwie dwóch przedstawicieli tej klasy — tel- względem istotne różnice. Postuluje się, że leki o bu-
misartanu i irbesartanu. W badaniach eksperymental- dowie imidazolowej, na przykład losartan, antagoni-
nych cechuje je bowiem zdolność do korekty zaburzeń zują receptor dla tromboksanu TXA2 i prostaglan-
glikemii i lipemii poprzez oddziaływanie na receptory dyny H2, podczas gdy inne są tego działania pozba-
PPAR-g [40]. wione. Buczko i wsp. porównali działanie losartanu,
Na podstawie aktualnego stanu wiedzy należy walsartanu i kaptoprilu pod względem zależnej od
stwierdzić, że inhibitory ACE, ze względu na dawki aktywacji płytek krwi w modelu doświadczal-
większą liczbę przekonujących dowodów w postaci nej zakrzepicy tętniczej u myszy. Wykazywali kilka-
wyników badań klinicznych oraz dłuższe doświad- krotnie większe działanie przeciwzakrzepowe losar-
czenie w ich stosowaniu, są lekami pierwszego wy- tanu niż walsartanu. Natomiast kaptopril nie cecho-
boru w leczeniu pozawałowej niewydolności serca. wało działanie przeciwzakrzepowe w żadnej z za-
W większości opublikowanych dotychczas badań kli- stosowanych dawek [44]
nicznych w leczeniu pozawałowej niewydolności ser- Badania przeprowadzone z udziałem sartanów
ca nie wykazano przewagi antagonistów receptora dowodzą, iż są one skuteczne w prewencji migotania
angiotensyny II nad inhibitorami enzymu konwer- przedsionków, jak również w utrzymywaniu rytmu
tującego angiotensynę. Aczkolwiek w badaniu Val- zatokowego w napadowej postaci choroby. W suba-
sartan in Acute Myocardial Infarction Trial nalizie badania LIFE wykazano, iż mimo podobne-
(VALIANT), w analizie non-inferiority potwierdzono, go obniżenia ciśnienia tętniczego migotanie przed-
że walsartan nie był mniej skuteczny od kaptoprilu [41]. sionków wystąpiło u 150 chorych leczonych losarta-
Aktualnie sartany pozostają alternatywnym wyjściem nem w porównaniu z 221 leczonych atenololem; po-
dla pacjentów nietolerujących inhibitor ACE. nadto udar mózgu wystąpił istotnie częściej u osób
W badaniu Candesartan in Heart failure — As- z zarejestrowanym napadem migotania przedsionków
sessment of Reduction in Mortality (CHARM-Added), [45]. W badaniu ukierunkowanym na ocenę wpływu
będącym częścią badania CHARM, analizie podda- antagonistów receptora AT1 angiotensyny II na sku-
no wpływ dołączenia kandesartanu do terapii inhibi- teczność w utrzymaniu rytmu zatokowego stwierdzo-
torem enzymu konwertującego na częstość zgonów no, iż dołączenie irbesartanu do terapii amiodaronem
lub hospitalizacji z przyczyn sercowo-naczyniowych spowodowało, że istotnie więcej osób pozostawało
u chorych z niewydolnością serca. Wyniki tego bada- w rytmie zatokowym po skutecznej kardiowersji w po-
nia potwierdziły znamiennie rzadsze występowanie równaniu z leczonymi tylko amiodaronem [46].
Angiotensyna II odgrywa istotną rolę w patogene- kowanym nadciśnieniem tętniczym nie wykazywa-
zie bólu głowy i migreny. Niektóre leki przeciwnad- no istotnych różnic w zakresie objawów niepożąda-
ciśnieniowe, jak na przykład b-adrenolityki, znajdują nych pomiędzy sartanami a placebo. Co więcej,
zastosowanie w zapobieganiu i leczeniu bólów gło- w wielu badaniach opisywano mniejszą liczbę dzia-
wy. Precyzyjne zablokowanie receptora angiotensy- łań niepożądanych w grupie aktywnie leczonych
ny II przez leki z grupy sartanów, zapobiegając nie- w porównaniu z grupą placebo. Bóle głowy występo-
korzystnym skutkom jej działania, może ugrunto- wały istotnie rzadziej u chorych leczonych sartanem
wać pozycję tych leków w profilaktyce bólów głowy, w porównaniu z przyjmującymi placebo.
zważywszy na bardzo istotną cechę tych leków — W odróżnieniu od inhibitorów enzymu konwer-
profil bezpieczeństwa porównywalny do placebo. tującego sartany nie zwiększają stężenia bradykini-
Systematyczna analiza 27 dotychczasowych badań ny, które, jak się uważa, jest przyczyną działań nie-
klinicznych, obejmujących ponad 12 tysięcy pacjen- pożądanych inhibitorów konwertazy — w tym kasz-
tów leczonych z powodu nadciśnienia tętniczego do- lu (5–20% pacjentów ) i obrzęku naczynioruchowe-
wodzi, że ryzyko wystąpienia bólu głowy było o 31% go (0,1–0,2% pacjentów). Rzadsze występowanie
mniejsze w grupie leczonej antagonistą receptora kaszlu lub jego brak stanowi niewątpliwą zaletę sar-
AT1 w porównaniu z placebo [47]. W badaniu po- tanów. Należy jednak zachować ostrożność przy sto-
świeconym leczeniu migreny w grupie 60 osób z 2–6 sowaniu sartanów u osób po przebytym obrzęku na-
atakami choroby miesięcznie, randomizowano cho- czynioruchowym, spowodowanym przez inhibitor
rych do terapii kandesartanem bądź przyjmowania enzymu konwertującego angiotensynę I. W opisy-
placebo. Po 12 tygodniach obserwacji liczba dni, wanych przypadkach obrzęku naczynioruchowego
w których wystąpił ból głowy wyniosła 18,5 w grupie u pacjentów leczonych sartanami 32% chorych
placebo oraz 13,7 u leczonych sartanem (RR 0,74; w przeszłości doznało takiego obrzęku po ACE I
p = 0,001). Korzystne działanie antagonistów recep- [50]. Podobnie jak inhibitory enzymu konwertujące-
tora AT1 dla angiotensyny II u pacjentów z przewle- go sartany mogą wywołać hiperkaliemię u chorych
kłymi bólami głowy wymaga jednak potwierdzenia z przewlekłą niewydolnością nerek oraz u osób
w dużych badaniach klinicznych [48]. przyjmujących równocześnie preparaty potasu lub
diuretyki oszczędzające potas. Dlatego też terapia
sartanami wymaga monitorowania czynności nerek
i oznaczenia stężenia potasu w surowicy. Wśród obja-
Działania niepożądane wów niepożądanych opisywano również pojawianie
i przeciwwskazania się nacieków limfoidalnych w skórze oraz przejściowe
Dotychczasowe badania dowodzą, że jakość zaburzenia smaku po losartanie i eprosartanie.
życia chorych na nadciśnienie tętnicze jest niższa niż Przeciwwskazaniem do stosowania antagonistów
osób zdrowych. Wdrożenie farmakoterapii nadciś- receptora AT1 dla angiotensyny II jest ciąża — ze
nienia tętniczego powinno zatem przyczyniać się do względu na działanie teratogenne oraz obustronne
jej długotrwałej poprawy, co pozwoliłoby na utrzy- zwężenie tętnic nerkowych i znacznego stopnia nie-
manie dobrej współpracy z pacjentem w czasie le- wydolność nerek.
czenia. Antagoniści receptora angiotensyny II należą
do leków przeciwnadciśnieniowych bardzo dobrze
tolerowanych. W badaniach własnych potwierdzo-
no, iż preparaty z tej grupy są lekami bezpiecznymi
Podsumowanie
i skutecznymi zarówno w monoterapii, jak i w lecze- Ze względu na znaczenie nadciśnienia tętnicze-
niu skojarzonym. Powodują bowiem całodobową go jako czynnika ryzyka chorób układu sercowo-na-
kontrolę ciśnienia tętniczego, bez istotnych działań czyniowego oraz jego rozpowszechnienia potrzeba
niepożądanych. Przyczyniają się również do polep- skutecznych działań terapeutycznych jest oczywista.
szenia funkcjonowania w zakresie ważnych sfer Biorąc pod uwagę bardzo ważną rolę układu renina–
życia pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, co pro- –angiotensyna–aldosteron (RAA) w patogenezie
wadzi do poprawy jakości ich życia [49]. nadciśnienia tętniczego i rozwoju jego powikłań, nie
Do najczęściej zgłaszanych objawów niepożąda- budzi zdziwienia fakt, że leki hamujące układ RAA
nych podczas stosowania sartanów należą zawroty odgrywają dominującą rolę we współczesnej farma-
i bóle głowy oraz uczucie osłabienia. U niektórych koterapii chorób układu sercowo-naczyniowego.
chorych mogą powodować nieznaczne zmniejszenie Należące do nich antagoniści receptora AT1 są
stężenia hemoglobiny i wartości hematokrytu. W ba- najnowszą grupą leków przeciwnadciśnieniowych.
daniach klinicznych u chorych z łagodnym i umiar- Cechuje je potwierdzona skuteczność kliniczna
A13
w monoterapii lub skojarzeniu z innymi lekami 4. 2003 European Society of Hypertension-European Society
przeciwnadciśnieniowymi, zarówno u chorych z ła- of Cardiology guidelines for the management of arterial hy-
pertension. J. Hypertens. 2003; 21 (6): 1011–1053.
godnym, umiarkowanym, jak i ciężkim nadciśnie-
5. Zasady postępowania w nadciśnieniu tętniczym. Stanowi-
niem tętniczym. Wyniki dotychczasowych badań kli- sko Polskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego 2003.
nicznych wykazują, że efekt przeciwnadciśnieniowy Nadciśnienie Tętnicze 2003; 7 (supl. A): A1–A21.
sartanów jest porównywalny z działaniem innych 6. Januszewicz A., Januszewicz W., Rużyłło W. Antagoniści
klas leków, w tym b-adrenolityków, inhibitorów kon- receptora angiotensyny II w leczeniu chorób układu sercowo-
wertazy angiotensyny I, antagonistów wapnia i le- -naczyniowego. Med. Prakt. Kraków, 2006.
7. Vanderheyden P.M., Fierens F.L., Vauquelin G. Angioten-
ków moczopędnych. Objawy niepożądane występu-
sin II type 1 receptor antagonists. Why do some of them pro-
jące w czasie leczenia są podobne do tych, jakie duce insurmountable inhibition? Biochem. Pharmacol. 2000;
w próbach klinicznych stwierdzono przy zastosowa- 60 (11): 1557–1563.
niu placebo. Leki z grupy antagonistów II są co naj- 8. Drelicharz Ł., Jakubowski A., Chłopicki S. Zarys farmako-
mniej tak samo skuteczne jak inhibitory ACE, ale logii antagonistów receptora angiotensyny II. Antagoniści re-
charakteryzują się mniejszą ilością działań niepożą- ceptora angiotensyny II w leczeniu chorób układu sercowo-
-naczyniowego. Medycyna Praktyczna, Kraków 2006; 149–165.
danych. Uważa się je za najlepiej tolerowane wśród
9. Nakashima M., Uematsu T., Kosuge K., Kanamaru M. Pi-
wszystkich dostępnych preparatów przeciwnadci- lot study of the uricosuric effect of DuP-753, a new angioten-
śnieniowych, a długotrwały czas działania, zapew- sin II receptor antagonist, in healthy subjects. Eur. J. Clin.
niający całodobową kontrolę ciśnienia tętniczego, Pharmacol. 1992; 42 (3): 333–335.
przyczynia się do poprawy współpracy z chorymi. 10. Markham A., Goa K.L. Valsartan. A review of its pharma-
Badania ostatnich lat dowodzą również, że sarta- cology and therapeutic use in essential hypertension. Drugs
1997; 54 (2): 299–311.
ny należą do leków o neutralnym profilu metabo-
11. Croom K.F., Curran M.P., Goa K.L., Perry C.M. Irbesar-
licznym i z tego względu są szczególnie wskazane tan: a review of its use in hypertension and in the manage-
u chorych na nadciśnienie tętnicze współistniejące ment of diabetic nephropathy. Drugs 2004; 64 (9): 999–1028.
z zaburzeniami lipidowymi lub cukrzycą, zwłaszcza 12. Vauquelin G., Fierens F., Van Liefde I. Long-lasting an-
powikłaną nefropatią. Antagoniści receptora AT1 giotensin type 1 receptor binding and protection by candesar-
znajdują również zastosowanie u pacjentów z prze- tan: comparison with other biphenyl-tetrazole sartans. J. Hy-
pertens. 2006; 24 (supl. 1): S23–S30.
rostem mięśnia sercowego, po udarze mózgu oraz
13. Battershill A.J., Scott L.J. Telmisartan: a review of its use in
w niewydolności serca. the management of hypertension. Drugs 2006; 66 (1): 51–83.
Podsumowując, należy zwrócić uwagę na fakt, 14. Hedner T. The clinical profile of the angiotensin II re-
iż jednak zarówno w przypadku ACE I, jak i sarta- ceptor blocker eprosartan. J. Hypertens. supl. 2002; 20 (5):
nów, nie osiąga się całkowitej blokady układu reni- S33–S38.
na–angiotensyna–aldosteron. Dlatego też wyniki 15. Mire D.E., Silfani T.N., Pugsley M.K. A review of the struc-
tural and functional features of olmesartan medoxomil, an an-
badań ostatnich lat weryfikują hipotezę, że skoja-
giotensin receptor blocker. J. Cardiovasc. Pharmacol. 2005; 46
rzone stosowanie leków z obu grup może być sku- (5): 585–593.
teczniejsze niż monoterapia. Rola takiego połącze- 16. Berk B.C., Corson M.A. Angiotensin II signal transduc-
nia zostanie definitywnie oceniona po zakończeniu tion in vascular smooth muscle: role of tyrosine kinases. Circ.
dużego programu Ongoing Telmisartan alone and Res. 1997; 80 (5): 607–616.
in combination with Ramipril global endpoint trial 17. Neri Serneri G.G., Boddi M., Poggesi L. i wsp. Activation
of cardiac renin-angiotensin system in unstable angina. J. Am.
(ONTARGET), którego głównym celem będzie
Coll. Cardiol. 2001; 38 (1): 49–55.
zbadanie wpływu leczenia telmisartanem, ramipri- 18. Batenburg W.W., Tom B., Schuijt M.P., Danser A.H. An-
lem oraz skojarzeniem leków na główny złożony giotensin II type 2 receptor-mediated vasodilation. Focus on
punkt końcowy, obejmujący częstość zgonów bradykinin, NO and endothelium-derived hyperpolarizing
z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału serca, factor(s). Vascul. Pharmacol. 2005; 42 (3): 109–118.
udaru oraz hospitalizacji z powodu niewydolności 19. Goette A., Arndt M., Rocken C. i wsp. Regulation of an-
giotensin II receptor subtypes during atrial fibrillation in hu-
serca.
mans. Circulation 2000; 101 (23): 2678–2681.
20. Soares de Moura R., Resende A.C., Emiliano A.F. i wsp.
Piśmiennictwo The role of bradykinin, AT2 and angiotensin 1–7 receptors in
the EDRF-dependent vasodilator effect of angiotensin II on
1. Tigerstedt R., Bergman P.G. The kidneys and the circula- the isolated mesenteric vascular bed of the rat. Br. J. Pharma-
tion. Skand. Arch. Physiol. 1898; 8: 223–271. col. 2004; 141 (5): 860–866.
2. Pals D.T., Masucci F.D., Sipos F., Denning G.S. Jr. A spe- 21. Dahlof B., Devereux R.B., Kjeldsen S.E. i wsp. LIFE Stu-
cific competitive antagonist of the vascular action of angioten- dy Group. Cardiovascular morbidity and mortality in the Lo-
sin. II. Circ Res. 1971; 29 (6): 664–672. sartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension
3. Postępowanie w nadciśnieniu tętniczym. Aktualne (1999) study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet 2002;
wytyczne WHO/ISH. Med. Prakt. 1999; 5: 15–68. 359: 995–1003.
22. Galzerano D., Tammaro P., Cerciello A. i wsp. Freehand three- 37. Viberti G., Wheeldom N.M., for the MARVAL study inve-
dimensional echocardiographic evaluation of the effect of telmi- stigators. Microalbuminuria reduction with valsartan in pa-
sartan compared with hydrochlorothiazide on left ventricular mass tiens with type 2 diabetes mellitus. A blood pressure indepen-
in hypertensive patients with mild-to-moderate hypertension: dent effect. Circulation 2002; 106: 672–678.
a multicentre study. J. Hum. Hypertens 2004; 18: 53–59. 38. Brenner B.M., Cooper ME., de Zeeuw D. i wsp.: RENAAL
23. Benson S.C., Pershadsingh H.A., Ho C.I. i wsp. Identifi- Study Investigators.: Effects of losartan on renal and cardio-
cation of telmisartan as a unique angiotensin II receptor anta- vascular outcomes in patients with type 2 diabetes and neph-
gonist with selective PPARgamma-modulating activity. Hy- ropathy. N. Engl. J. Med. 2001; 345: 861–869.
pertension 2004; 43: 993–1002. 39. Lewis E.J., Hunsicker L.G., Clarke W.R. i wsp.: Renopro-
24. Brenner B.M., Cooper M.E., de Zeeuw D. i wsp. RENA- tective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan
AL Study Investigators. Effects of losartan on renal and car- in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N. Engl.
diovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and ne- J. Med. 2001; 345: 851–860.
phropathy. N. Engl. J. Med. 2001; 345: 861–869. 40. Schupp M., Clemenz M., Gineste R. i wsp. Molecular cha-
25. Lewis E.J., Hunsicker L.G., Clarke W.R. i wsp. Collabo- racterization of new selective peroxisome proliferator-activa-
rative Study Group. Renoprotective effect of the angiotensin- ted receptor {gamma} modulators with angiotensin receptor
receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy blocking activity. Diabetes 2005; 54 (12): 3442–3452.
due to type 2 diabetes. N. Engl. J. Med. 2001; 345: 851–860. 41. Pfeffer M.A., McMurray J.J., Velazquez E.J. i wsp. Valsar-
26. Parving H.H., Andersen S., Jacobsen P. i wsp. Angioten- tan, captopril, or both in myocardial infarction complicated
sin receptor blockers in diabetic nephropathy: renal and car- by heart failure, left ventricular dysfunction, or both. N. Engl.
diovascular end points. Semin. Nephrol. 2004; 24: 147–151. J. Med. 2003; 349: 1893–1906.
27. Barnett A.H., Bain S.C., Bouter P. i wsp. Diabetics Expo- 42. McMurray J.J., Young J.B., Dunlap M.E. i wsp. CHARM
sed to Telmisartan and Enalapril Study Group. Angiotensin-re- Investigators. Relationship of dose of background angioten-
ceptor blockade versus converting-enzyme inhibition in type 2 sin-converting enzyme inhibitor to the benefits of candesar-
diabetes and nephropathy. N. Engl. J. Med. 2004; 351: 952–1961. tan in the Candesartan in Heart failure: Assessment of Re-
28. SHEP Cooperative Research Group. Prevention of stroke duction in Mortality and morbidity (CHARM)-Added trial.
by antihypertensive treatment in older persons with isolated Am. Heart J. 2006; 151 (5): 985–991.
systolic hypertension. JAMA 1991; 265: 3255–3264. 43. McMurray J.J. Val-HeFT: do angiotensin-receptor bloc-
29. Staessen J.A., Fagard R., Thijs L. i wsp. Randomised do- kers benefit heart failure patients already receiving ACE in-
uble-blind comparison of placebo and active treatment for ol- hibitor therapy? Nat. Clin. Pract. Cardiovasc. Med. 2005;
der patients with isolated systolic hypertension. The Systolic 2 (3): 128–129.
Hypertension in Europe (Syst-Eur) Trial Investigators. Lan- 44. Buczko W., Matys T., Pawlak R. i wsp. Studies on the an-
cet 1997; 350: 757–764. tithrombotic action of AT1 receptor antagonists. Med. Sci.
30. Lithell H., Hansson L., Skoog I. i wsp. SCOPE Study Monit. 2001; 7 (4): 600–605.
Group. The Study on Cognition and Prognosis in the Elderly 45. Wachtell K., Lehto M., Gerdts E. i wsp. Angiotensin II
(SCOPE): principal results of a randomized double-blind trial. receptor blockade reduces new-onset atrial fibrillation and
J. Hypertens. 2003; 21: 875–886. subsequent stroke compared to atenolol: the Losartan Inte-
31. Lees K.R., Bath P.M., Naylor A.R. Secondary prevention rvention For End Point Reduction in Hypertension (LIFE)
of transient ischaemic attack and stroke. West. J. Med. 2000; study. J. Am. Coll. Cardiol. 2005; 45 (5): 712–719.
173 (4): 254–258. 46. Madrid A.H., Marin I.M., Cervantes C.E. i wsp. Pre-
32. Hankey G.J., Warlow C.P. Treatment and secondary prevention of recurrences in patients with lone atrial fibrilla-
vention of stroke: evidence, costs, and effects on individuals tion. The dose-dependent effect of angiotensin II receptor
and populations. Lancet 1999; 354: 1457–1463. blockers. J. Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2004; 5 (3):
33. Devereux R.B., Palmieri V., Liu J.E., i wsp. Progressive 114–120.
hypertrophy regression with sustained pressure reduction in 47. Etminan M., Levine M.A., Tomlinson G., Rochon P.A.
hypertension: the Losartan Intervention For Endpoint Reduc- Efficacy of angiotensin II receptor antagonists in preventing
tion study. J. Hypertens. 2002; 20 (7): 1445–1450. headache: a systematic overview and meta-analysis. Am.
34. Olsen M.H., Wachtell K., Neland K. i wsp. Losartan but J. Med. 2002; 112 (8): 642–646.
not atenolol reduce carotid artery hypertrophy in essential hyper- 48. Tronvik E., Stovner L.J., Helde G. i wsp. Prophylactic tre-
tension. A LIFE substudy. Blood Press. 2005; 14 (3): 177–183. atment of migraine with an angiotensin II receptor blocker:
35. Asmar R., Gosse P., Topouchian J. i wsp. Effects of telmi- a randomized controlled trial. JAMA 2003; 289 (1): 65–69.
sartan on arterial stiffness in Type 2 diabetes patients with es- 49. Klocek M., Kawecka-Jaszcz K. Walsartan — skuteczność
sential hypertension. J. Renin Angiotensin Aldosterone Syst. przeciwnadciśnieniowa, tolerancja i wpływ na jakość życia.
2002; 3 (3): 176–180. Nadciśnienie Tętnicze 2005; 9: 415–424.
36. Parving H.H., Lehnert H., Brochner-Mortensen J. i wsp. The 50. Warner K.K., Visconti J.A., Tschampel M.M. Angiotensin
effect of irbesartan on the development of diabetic nephropathy in II receptor blockers in patients with ACE inhibitor-induced
patients with type 2 diabetes. N. Engl. J. Med. 2001; 345: 870–878. angioedema. Ann. Pharmacother. 2000; 34 (4): 526–528.
A15

Artykuł-ANTG AT1

Uploaded by

Document Information

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

Artykuł-ANTG AT1

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

Kalina Kawecka-Jaszcz, Danuta Czarnecka, SUPLEMENT A

Antagoniści receptora AT1 dla angiotensyny II

nione. Synteza związków blokujących powstawanie

Parametr Losartan (EXP3174) Walsartan Irbesartan Kandesartan Telmisartan Eprosartan Olmesartan

Biodostępność (%) 33 25 60–85 42 42–58 13 26–29

*Bez wpływu na osłabienie klinicznego efektu leczniczego

Rycina 1. Mechanizm działania antagonistów receptora AT1

Jeszcze lepsze wyniki przemawiające na korzyść

jądrowego. Stosowanie sartanów (telmisartanu) a wybór leków przeciwnadciśnieniowych wydaje się

Prewencja wtórna li przyjęcia zazwyczaj wiąże się z lepszym rokowa-

You might also like