Uwaga: wszystkie ryciny pochodzce z podrcznikw, rde internetowych oraz zapoyczone z innych prezentacji mog

suy wycznie do celw dydaktycznych.

Seminarium 10.

Cytofizjologia komrek rdbonka i komrek minia sercowego.

1. rdbonek naczyniowy (endothelium).

- Nabonek jednowarswowy paski pochodzenia mezenchymatycznego wyciela wszystkie

naczynia krwionone; masa czna rdbonka ok. 3 kg. Jedynie w naczyniach
zawosowatych niektrych narzdw limfatycznych zaktywowany rdbonek moe
przybiera ksztat komrek szeciennych (naczynia o wysokim rdbonku). Naczynia takie
s miejscem przechodzenie limfocytw do tkanki limfatycznej.

- Tworz go komrki paskie o ksztacie romboidalnym, sw dug osi zorientowane wzdu

dugiej osi naczynia, ktre wycielaj. Komrki te spoczywaj na bonie podstawnej, ktra w
zalenoci od rodzaju naczynia moe by ciga lub nieciga (naczynia zatokowe). Komrki
endotelialne na swojej powierzchni posiadaj pojedyncze mikrokosmki zwikszajce
powierzchni komrki. We wntrzu znajduje si wyduone jdro, ukadajce si wzdu
dugiej osi komrki. Liczne pcherzyki pinocytarne tworz przebiegajce przez ca
szeroko cytoplazmy kanay. Wynika to z faktu, e wiele substancji jest przenoszonych w
tych pcherzykach tranzytem przez rdbonek. Ulegaj one ezgocytozie na przeciwlegym
biegunie komrki (transcytoza). Cytoplazma zawiera rwnie elementy cytoszkieletu, w tym
filamenty aktynowe i porednie wimentynowe i desminowe. Dla rdbonka naczy
ttnicznych charakterystyczne s ciaka Weibla-Paladea, bdce ziarnami wydzielniczymi
zawierajcymi czynnik krzepnicia VIII (von Willebranda). W cytoplazmie komrek mog
znajdowa si regularnie rozmieszczone okienka przesonite biakow przepon o budowie
koa ze szprychami (rdbonek kapilar o budowie okienkowej) lub wiksze nieregularne
otwory (rdbonek naczy zatokowych). Boczne powierzchnie przylegajcych komrek w
czci szczytowej wytwarzaj poczenie zamykajce. Poniej znajduj si poczenia
jonowo-metaboliczne (typu nexus).

A B

Ryc. 1. Struktura komrek rdbonka. Panel B przedstawia powikszon cz panelu A

zaznaczon kkiem. Opis w tekcie powyej.
Funkcje rdbonka:

- Pokrywa naczynia krwionone wytwarzajc gadk warstw zapewniajc laminarny

przepyw krwi przez naczynia.

- Rola bariery anatomicznej oddzielanie ciany naczynia i tkanek otaczajcych od krwi

krcej.

- Regulacja transportu substancji z/do krwi przez cian naczynia.

- Produkcja substancji strukturalnych budujcych elementy naczynia.

- Produkcja wielu substancji o dziaaniu:

- endokrynowym
- parakrynowym
- pro/przeciwkrzepliwym
- pro/przeciwagregacyjnym (dla pytek krwi)
- kurczcym/rozkurczajcym naczynia
- pro/przeciwzapalnym
Ze wzgldu na swoj sumaryczn mas rdbonek stanowi najwikszy narzd
wewntrzwydzielniczy organizmu.

- Rola w przemianach substancji biologicznie czynnych.

- Regulacja przechodzenia leukocytw przez cian naczynia (czsteczki adhezyjne).

Tab. 1. Substancje produkowane przez komrki rdbonka.

Produkcja substancji o dziaaniu antagonistycznym (np. pro- i przeciwkrzepliwym)

powoduje wytworzenie pomidzy tymi czynnikami dynamicznej rwnowagi, ktra w szybki
sposb moe by przesunita na korzy jednej lub drugiej substancji. Dla przykadu
uszkodzenie naczynia powoduje przesunicie rwnowagi w stron czynnikw
proagregacyjnych, prokrzepliwych i kurczcych naczynie, co ma na celu zahamowanie
krwawienia. Nastpnie w celu usunicia skrzepu po ustaniu krwotoku, przewag zyskuj
czynniki dziaajce przeciwnie. Zapewnia to szybk reakcj na zmieniajce si w naczyniu
warunki i przyczynia si do utrzymania hemostazy.

2
 Przykad produkcji i dziaania substancji antagonistycznych przedstawiono poniej.

Synteza tlenku azotu w komrkach rdbonka naczy.

Tlenek azotu produkowany w rdbonku jest jednym z najsilniejszych czynnikw

rozkurczajcych naczynia. Leki uywane przez chorych na chorob niedokrwienn serca
(tzw. nitraty np. nitrogliceryna, ktre maj za zadanie rozszerzenie ttnic wiecowych i
redukcj blu wiecowego wynikajcego z niedokrwienia serca), s donorami substratw do
produkcji NO.

Ryc. 2. Synteza i dziaanie tlenku azotu w

cianie naczynia.

- NO syntetyzowany pod wpywem eNOS

- Czynniki stymulujce syntez (= agonici)

za porednictwem odpowiednich receptorw:
- acetylocholina
- bradykinina
- substancja P
- serotonina
EDNO endothelium-derived nitric oxide = NO
NO stymuluje cyklaz guanylow wzrost eNOS endothelial nitric oxide synthase - syntaza tlenku azotu
produkcji cGMP konstytutywny enzym komrek rdbonka
katalizujcy produkcj NO
- w kk. mini gadkich rozkurcz
FAD nukleotyd flawinowo-adeninowy
i hamowanie wzrostu
NADPH fosforan dinukleotydu dihydronikotynamido
-adeninowego
- w trombocytach dziaanie anty- BH4 tetrahydrobiopteryna
agregacyjne Wg: Wilson P. W. F (red.). Miadyca: czynniki ryzyka i leczenie
(rozdzia 1). W: Braunwald E. Atlas chorb serca. Via Medica,
Gdask 2006

Dziaanie przeciwne do tlenku azotu maj endoteliny (ET), szczeglnie endotelina 1

(ET-1). Pod jej wpywem dochodzi zwykle do skurczu naczynia.

W organizmie wystpuj trzy polipeptydy:

ET-1, ET-2, ET-3 produkowane przez komrki
rdbonka, komrki miniowe gadkie i makrofagi.

Posiadaj one trzy receptory ETA, ETB, ETC

- ETA komrki miniowe gadkie
pobudzenie - skurcz naczynia
- ETB rdbonek
pobudzenie - rozkurcz naczynia (poprzez NO).

Ryc.3 Dziaanie endoteliny 1 (ET-1).

3
ET-1 powoduje:
- skurcz naczy
- dziaanie prozapalne
- stymulacj proliferacji mini gadkich
- sprzyja rozwojowi zmian miadycowych.

Poprzez receptor ETB moliwe jest dziaanie endolin rozkurczajce naczynie. Zwykle
przewaa jednak wazokonstrykcja i inne dziaania wymienione powyej, ktre s
niekorzystne w przebiegu wielu chorb ukadu sercowo-naczyniowego. Dziaanie
naczynioskurczowe ET-1 jest szczeglnie wyraone w przypadku dysfunkcji rdbonka
(patrz poniej). Funkcja receptora ETC nie jest dokadnie poznana.

Angiogeneza.

Z funkcj rdbonka zwizana jest rwnie angiogeneza. Jest to proces prowadzcy

do powstania nowych naczy krwiononych z ju istniejcych naczy (wycielonych
rdbonkiem), poprzez ich rozgazianie i wyduanie.

Zachodzi w okresie rozwoju wewntrzmacicznego jak i po urodzeniu.

Angiogeneza stymulowana jest przez czynniki wzrostu, np. czynnik wzrostu

rdbonka naczy VEGF (ang. vascular endothelial growth factor), czynnik wzrostu
fibroblastw FGF (ang. fibroblast growth factor) i inne.

Czynniki regulujce angiogenez

Czynniki stymulujce Czynniki hamujce
Rodzina VEGF (VEGF A, B, C, D) Angiostatyna
Rodzina bFGF (FGF-1 FGF-9) Endostatyna
PDGF INF-, INF-, INF-
TGF- i TGF- IL-1, IL-12
Angiogenina
PAF
PGE1, PGE2

Tab. 2. Wybrane czynniki pobudzajce i hamujce angiogenez.

VEGF ang. vascular endothelial growt factor (czynnik wzrostu rdbonka naczy); bFGF ang. basic
fibroblast growth factor (zasadowy czynnik wzrostu fibroblastw); PDGF ang. platelet derived growth factor
(pytkopochodny czynnik wzrostu); TGF ang. transforming growth factor (transformujcy czynnik wzrostu);
PAF ang. platelet activating factor (czynnik aktywujcy pytki krwi); PGE prostaglandyna E (1 i 2); INF
interferon (, i ); IL- interleukina (1 i 12).

Wyrnia si:
Angiogenez fizjologiczn np. angiogeneza w trakcie owulacji (powstawanie ciaka
tego), w trakcie cyklu menstruacyjnego (wzrost warstwy czynnociowej
endometrium), remodelowanie koci zbitej
Angiogenez patologiczna np. angiogeneza nowotworowa, nieporzdana sprzyja
rozwojowi nowotworu; prowadzone s liczne badania nad sposobami hamowania
angiogenezy nowotworowej .

4
 Angiogenez w trakcie regeneracji tkanek gojenie si ran itp. Zachodzi w
przebiegu procesu patologicznego, jakim jest uszkodzenie tkanek. Jednake jest ona
korzystna przyczynia si do lepszego gojenia tych tkanek ze wzgldu na ich lepsze
ukrwienie.

Guz
Macica
angiogeneza w
endometrium

angiogeneza w trakcie
gojenia rany

Rana

Ryc. 4. Rodzaje angiogenezy. Opis w tekcie powyej.

Etapy angiogenezy:

(1) Inicjacja
- czynnikami inicjujcymi moe by uszkodzenie tkanki, proces zapalny, rozwj
nowotworu itp.; odbywa si ona przy udziale czynnikw stymulujcych angiogenez

(2) Proliferacja i inwazja

- na etap ten wpyw maj rwnie czynniki stymulujce angiogenez oraz czsteczki
adhezyjne uatwiajce sygnalizacj midzykomrkow i enzymy proteolityczne
degradujce macierz zewntrzkomrkow

(3) Rnicowanie i dojrzewanie.

Czstki adhezyjne:
integryny (grupa, ktra zawiera receptory adhezji powierzchniowej komrek, zbudowane z acuchw i ,
znanych jest 15 acuchw i 8 , wystpujcych w rozmaitych kombinacjach),
selektyny (rozpuszczalna forma selektyny E wczona jest w mediacj procesu angiogenezy)
rodzina spergenw dla immunoglobulin (rne czsteczki adhezji: VCAM-1, VCAM-2, PECAM-1 i inne),
kadheryny (poza faktem, e wykazano ich obecno na komrkach rdbonka, brak dowodw na ich udzia w
procesie angiogenezy).

Enzymy proteolityczne:
metaloproteazy,
ukad plazminogenu,
proteazy serynowe.
Tab. 3. Czsteczki wspdziaajce w procesie degradacji macierzy zewntrzkomrkowej w
trakcie angiogenezy.
VCAM ang. vascular cellular adhesion molecule (czsteczka adhezyjna rdbonka naczy); PECAM (ang.
platelet-endothelial cell adhesion molecule (czsteczka adhezji komrkowej pytek i rdbonka)

5
Zjawiska zachodzce podczas angiogenezy:

- zwikszenie przepuszczalnoci ciany i odkadanie wknika;

- rozlunienie warstwy pericytw;
- wydzielanie proteaz przez komrki rdbonka;
- trawienie bony podstawnej i macierzy pozakomrkowej otaczajcej naczynie krwionone;
- migracja i proliferacja komrek rdbonka;
- tworzenie wiata naczynia;
- fuzja nowych naczy;
- zahamowanie proliferacji i migracji komrek rdbonka towarzyszce inicjacji przepywu
krwi przez naczynia;
- synteza bony podstawnej.

W embriologii istnieje pojcie waskulogenezy. W przeciwiestwie do angiogenezy,

waskulogeneza to powstawanie naczy krwiononych z komrek macierzystych zwanych
hemangioblastami, dajcych pocztek angioblastowi, a potem komrkom krwi i rdbonka.
Zachodzi gwnie w okresie zarodkowym.
Tworzenie si naczy z komrek macierzystych moe wystpowa rwnie w okresie
pozazarodkowym np. w szpiku kostnym znajduj si komrki biorce udzia w cyklicznym
pojawianiu si i zaniku naczy krwiononych w jajniku.
Arteriogeneza to powstawanie duych dojrzaych naczy krwiononych z
istniejcych ju naczy kapilarnych, poprzez powikszanie ich wiata i pogrubianie ich cian.

Waskulogeneza
naczynia wosowate powstaj z
angioblast
naczynie wosowate komrek progenitorowych

Angiogeneza
wytwarzanie nowych naczy krwiononych
z naczy ju istniejcych

Arteriogeneza
wytwarzanie dojrzaych naczy
krwiononych,
rnicowanie si ttnic i y

Ryc. 5. Trzy sposoby formowania naczy krwiononych.

bFGF ang. basic fibroblast growth factor (zasadowy czynnik wzrostu fibroblastw), VEGF ang. vascular
endothelial growth factor (czynnik wzrostu rdbonka naczy), Ang1 ang. angiogenin 1 (angiogenina 1),
Ang-2 ang. angiogenin 2 (angiogenina 2), MCP-1 ang. monocyte chemotactic protein 1 (biako
chemotaktyczne monocytw typu 1), PDGF ang. platelet derived growth factor (pytkopochodny czynnik
wzrostu)

Angiogeneza w przebiegu rozwoju nowotworu sprzyja jego wzrostowi i stanowi jeden

z celw terapii przeciwnowotworowej. Leki hamujce angiogenez maj rny mechanizm
dziaania oraz punkt uchwytu (miejsce lub etap procesu, ktry hamuj). Wrd tych lekw
wyrnia si:
- leki hamujce proliferacj komrek rdbonka;
- leki blokujce migracj komrek rdbonka oraz formowanie nowych naczy;

6
- leki neutralizujce czynniki angiogenne;
- leki hamujce syntez i przeksztacanie bony podstawnej;
- leki hamujce biaka macierzy zewntrzkomrkowej;
- leki stymulujce naturalne inhibitory angiogenezy i inne.

O ile angiogeneza nowotworowa jest niekorzystna i prbuje si j hamowa, istniej

rwnie sytuacje kliniczne, w ktrych podan byaby stymulacja procesu angiogenezy
(angiogeneza terapeutyczna). Jest tak w przypadku niedokrwienia tkanek powodowanego np.
przez postpujcy proces miadycowy naczy ttniczych (choroba niedokrwienna serca,
niedokrwienie koczyn dolnych itp.). Prbuje si to uzyska poprzez stymulacj rekrutacji
komrek macierzystych (komrek progenitorowych dla rdbonka) ze szpiku kostnego za
pomoc odpowiednich czynnikw wzrostu. Inn strategi jest izolacja komrek
progenitorowych dla rodbonka ze szpiku kostnego lub ukadu krenia (na podstawie biaek
markerowych, ulegajcych ekspresji na ich powierzchni) i dostarczanie ich do
niedokrwionych narzdw. Ilustracj strategii stymulacji neoangiogenezy przedstawia Ryc. 6.

Ryc. 6. Charakterystyka komrek progenitorowych dla rdbonka mogcych suy do

terapeutycznej neoangigenezy niedokrwionych tkanek.
VE-cadherin ang. vascular endothelial cadherin (kadheryna rdbonka naczy), vWF ang. von Willebrand
factor (czynnik von Willebranda).

Dysfunkcja rdbonka.

W niektrych chorobach lub stanach patologicznych (nadcinienie ttnicze, cukrzyca,

dziaanie substancji toksycznych itp.) dochodzi do tzw. dysfunkcji rdbonka. Jest to
zaburzenie funkcji tych komrek bez widocznych cech ich uszkodzenia. W skrajnym
przypadku rodbonek pomimo, e jest obecny i nie przejawia morfologicznych cech
uszkodzenia, zachowuje si jak gdyby go nie byo. Dysfunkcja rdbonka powoduje:

- zwikszon przepuszczalno rdbonka dla substancji zawartych we krwi

- zwikszon produkcj czynnikw prokrzepliwych i proagregacyjnych
- zwikszon ekspresj biaek adhezyjnych
- zwikszone przyleganie leukocytw do rdbonka

7
 - zwikszon synteza chemokin (substancji powodujcych migracj innych komrek
do miejsca ich syntezy)
- zmniejszon aktywno eNOS i spadek syntezy NO.

Do dysfunkcji rdbonka prowadz:

- czynniki toksyczne (nikotyna !!!)

- czynniki zapalne, w tym infekcje
- dugotrwaa ekspozycja na zwikszone stenie niektrych zmodyfikowanych
lipoprotein, towarzyszce hipercholesterolemii i cukrzycy (szczeglnie utlenionych
LDL - lipoprotein o maej gstoci)
- zwikszone tzw. siy cinajce krwi (np. towarzyszce nadcinieniu ttniczemu). Jest
to dziaanie przepywajcych elementw krwi na cian naczynia. W warunkach
prawidowych rdbonek jest odporny na dziaanie tych si. W przypadku
wzmoonego i przyspieszonego przepywu utrzymujcego si dugi czas (jak w
nadcinieniu ttniczym), moe doj do zaburzenia funkcji a potem uszkodzenia
rdbonka.
Dysfunkcja rdbonka sprzyja i stanowi wstp do jego uszkodzenia oraz tworzenia
si zmian miadycowych w naczyniach ttniczych.

Aby rozpozna dysfunkcj, mona

przeprowadzi tzw. test funkcji rdbonka.
- Jest to test z podaniem acetylocholiny (ACh) do
badanego naczynia (np. do ttnicy wiecowej).
- Wizualizacji naczynia dokonuje si za pomoc
badania obrazowego (np. koronarografii = badania
rtg ttnic wiecowych po podaniu kontrastu).
- Prawidowa funkcja rdbonka - rozkurcz
naczynia (dziaanie NO syntetyzowanego w
rdbonku pod wpywem pobudzenia receptora
muskarynowego na powierzchni rdbonka przez
ACh). Ryc. 7. Test funkcji rdbonka z podaniem
acetylocholiny.
- Dysfunkcja rdbonka skurcz naczynia (wpyw
ACh na minie gadkie). W przypadku dysfunkcji rdbonka dochodzi do
zahamowania produkcji NO (spadek aktywnoci
eNOS). Przewag uzyskuje bezporednie dziaanie
Ach na minie gadkie naczynia (skurcz). Opis
skrtw, jak dla Ryc. 2.

Skurcz naczynia ttniczego pod wpywem acetylocholiny zwykle tumaczony jest

bezporednim dziaaniem tego przekanika na komrki miniowe gadkie poprzez receptor
muskarynowy, bez porednictwa rdbonka (zachowuje si jakby nie by obecny). Jednake,
w okrelonych warunkach (starszy wiek, istotne nadcinienie ttnicze) acetylocholina
pobudza nie tylko eNOS, ale rwnie szlak cyklookysgenazy, co skutkuje produkcj i
sekrecj prostanoidw, takich jak prostaglandyna H2 (PGH2) i tromboksan A2 (TXA2) oraz

8
tworzeniem wolnych rodnikw tlenowych, ktre powoduj skurcz naczynia. Wolne rodniki
tlenowe powoduj rwnie rozpad NO. Podobnie jak acetylocholina, pobudzenie
cyklooksygenazy mog wywoa inne substancje, zwykle stymulujce syntez tlenku azotu.
Ilustruje to Ryc. 8.

Ryc. 8. Schemat przedstawiajcy syntez rdbonkowego NO i zalenych od

cyklooksygenazy czynnikw kurczcych naczynia.
eNOS syntaza NO, PGH2 prostaglandyna H2, TXA2 tromboksan A2, Ach acetylocholina, BDK bradykinina, SP substancja P, 5-
HT serotonina.

Miadyca ttnic.

Dysfunkcja rdbonka po pewnym okresie czasu prowadzi zwykle do rozwoju

miadycy ttnic. Jest to choroba ttnic duego i redniego kalibru, charakteryzujca si
pogrubieniem i stwardnieniem ich cian w wyniku tworzenia si blaszek miadycowych w
obrbie bony wewntrznej i rodkowej.

Gwne etapy tworzenia zmian

miadycowych:

- dysfunkcja rdbonka;
- adhezja monocytw, limfocytw i pytek
krwi do rdbonka, diapedeza i tworzenie
tzw. komrek piankowatych (makrofagi),
obadowanych lipidami; makrofagi za
pomoc tzw. receptora zmiatajcego
endocytuj lipidy, zwaszcza utlenione
LDL lipoproteiny o maej gstoci (oxy-
LDL) powstajce w wyniku dziaania Ryc. 9. Wczesne etapy tworzenia zmian
wolnych rodnikw tlenowych w cianie miadycowych.
CCR2 - receptor dla MCP-1, MCP-1 - biako chemotaktyczne dla monocytw
naczynia z dysfunkcj rdbonka; takie typu 1, M-CSF - czynnik stymulujcy kolonie monocytw,
makrofagi przeksztacaj si w komrki MMP - metaloproteinazy, TF - czynnik tkankowy, VCAM-1 - czsteczka
adhezyjna rdbonka naczy typu 1.
piankowate bdce podstaw tworzenia
Wg: Undas A., Szczeklik A. Miadyca. W: Szczeklik A. Choroby wewntrzne.
jdra lipidowego blaszki miadycowej; Medycyna Praktyczna, Krakw 2005.

9
- proliferacja i migracja do bony wewntrznej komrek mm. gadkich;
- tworzenie pasm tuszczowych w ttnicy
- tworzenie blaszki miadycowej.

Ryc. 10. Hipoteza rozwoju miadycy w odpowiedzi na uszkodzenie (wg: Ross 1999;
Encyclopedia of Medical Images - zmodyfikowane).

Zmiany miadycowe zaczynaj si tworzy ju w pierwszej dekadzie ycia. Ich

rozwj prowadzi do powika takich jak zawa serca, udar niedokrwienny mzgu,
niedokrwienie koczyn dolnych i powstawanie ttniakw (poszerze) duych naczy
ttniczych, zwykle aorty. Powikania takie najczciej wystpuj od IV-V dekady ycia.

Ryc. 11. Historia naturalna rozwoju zmian miadycowych.

W tworzeniu si zmian miadycowych uczestnicz komrki oraz pytki krwi. Rola

rdbonka oraz monocytw/makrofagw zostaa omwiona powyej. Wanym etapem
rozwoju blaszki miadycowej jest proliferacja komrek miniowych gadkich medii ttnicy
i ich migracja do bony wewntrznej. Wraz z fibroblastami i substancj pozakomrkow
tkanki cznej tworz one czap wknist pokrywajc blaszk miadycow. Uszkodzona
lub pknita blaszka miadycowa jest miejscem adhezji i agregacji pytek krwi, ktre

10
zapocztkowuj proces wykrzepiania krwi w obrbie blaszki miadycowej, przyczyniajc si
do powikszenia tej blaszki lub cakowitego zamknicia wiata naczynia.

Budowa blaszki miadycowej.

Kada blaszka miadycowa skada si z jdra lipidowego i pokrywy (czapy)

wknistej. W zalenoci od struktury tych dwch elementw wyrnia si blaszki stabilne i
niestabilne.

Cechy stabilnej blaszki miadycowej.

- gruba czapa wknista blaszki nad jdrem lipidowym;

- dua ilo komrek miniowych gadkich;

- dua zawarto kolagenu;

Ryc. 12. Stabilna blaszka miadycowa.
- stosunkowo mae jdro lipidowe;

- brak komrek zapalnych w blaszce (limfocyty T, makrofagi, komrki tuczne).

Cechy niestabilnej blaszki miadycowej.

- due jdro lipidowe

- bardzo dua liczba komrek zapalnych obecnych w

blaszce, zwaszcza w regionach szczeglnie naraonych
na pknicie (tzw. ramiona blaszki)

- cienka czapa wknista blaszki ze zmniejszon liczb

komrek miniowych gadkich i wkien kolagenu

- zwikszona ekspresja czsteczek adhezyjnych na

powierzchni blaszki powodujcych migracj kolejnych Ryc. 13. Niestabilna blaszka miadycowa.
komrek zapalnych.

Choroby i objawy chorobowe zwizane z obecnoci blaszek miadycowych

wynikaj z zaburzonego przepywu krwi przez narzdy i pkania blaszek miadycowych. Z
fizjologicznego punktu widzenia, zwolnienie i zmniejszenie przepywu krwi nastpuje, gdy
blaszka miadycowa zamyka powyej 50% wiata naczynia (zmiany hemodynamicznie
istotne). Natomiast wielko blaszki nie ma nic wsplnego z pojciem jej stabilnoci. Blaszki
niestabilne s tymi ktre najczciej pkaj. Co gorsze, badania wykazay e wiksz
tendencj do pkania maj blaszki hemodynamicznie nieistotne (zwajce mniej, ni 50%
wiata naczynia). Utrudnia to rozpoznanie gronych blaszek miadycowych. Badania, ktre
pokazuj wielko blaszek (np. koronarografia, ultrasonografia) zwykle nie pokazuj bowiem,
ktre blaszki s niestabilne. Pewne nadzieje daj nowsze techniki obrazowania miadycy
ttnic np. ultrasonografia wewntrznaczyniowa z zastosowaniem komputerowej analizy
histologicznego skadu blaszek, czyli metody tzw. wirtualnej histologii.

11
 Ultrasonografia wewntrznaczyniowa (IVUS ang. intravascular ultrasonography)
pozwala na ogldanie naczynia od wewntrz za pomoc gowicy ultrasonograficznej
wprowadzonej do wiata naczynia. Mona okreli w niej wielko wiata naczynia oraz
oceni jej cian. W kompleksie intima media (w obrazie ultrasonograficznym obie te
warstwy naczynia s zwykle widoczne razem, dobrze rozrnialna jest natomiast blaszka
sprysta zewntrzna i granica medii i przydanki) widoczne mog by blaszki miadycowe.
Obraz taki nie pozwala na identyfikacje blaszek stabilnych i niestabilnych. Natomiast metoda
komputerowej analizy obrazu dodana do usg pozwala, na podstawie analizy gstoci
poszczeglnych elementw naczynia, odrni obszary tkanki cznej, jdro tuszczowe
blaszki miadycowej oraz zwapnienia. Z tego wzgldu zostaa ona nazwana metod
wirtualnej histologii.

Ryc. 14. Obraz ultrasonograficzny ttnicy wiecowej serca (IVUS).

Metoda wirtualnej histologii stanowi prb zobrazowania in vivo blaszek

miadycowych niestabilnych, stwarzajcych zagroenie pkniciem niezalenie od ich
rozmiarw. Jednake, jak wykazay badania poszerzanie zwe nieistotnych
hemodynamicznie (< 50% wielkoci wiata naczynia) nie przynosi korzyci klinicznych, a
stanowi ryzyko powstania zakrzepicy w poszerzanym segmencie wraz z cakowitym
zamkniciem jego wiata. Dotychczas nie wypracowano skutecznego sposobu zabiegowej
stabilizacji maych blaszek wykazujcych cechy niestabilnoci.

Ryc. 15. Metoda wirtualnej histologii w

ocenie miadycy naczy.

12
 Dodatkowym elementem zaburzajcym przepyw krwi w zmiadycowanym naczyniu
jest jego skurcz wynikajcy z dysfunkcji rdbonka. Zwykle blaszki miadycowe i
okresowy skurcz naczy wspistniej ze sob. Moliwa jest jednak czysta
naczynioskurczowa posta niedokrwienia narzdw i tkanek. Skurczu ttnic wiecowych w
sercu bez wspistniejcych istotnych hemodynamicznie zmian miadycowych jest
przyczyn tzw. naczynioskurczowej postaci dawicy piersiowej (dawica Prinzmetala).

Pknita blaszka miadycowa.

- tworzcy si zakrzep na powierzchni blaszki po

pkniciu czapy wknistej;

- prowadzi to do powika miadycy ttnic, jakimi s:

- udar niedokrwienny mzgu
- zawa serca
- ostre niedokrwienie koczyn
- zatory ttnic (urwane skrzepliny blokujce Ryc. 16. Pknita blaszka miadycowa.
obwodowe odcinki ttnic)

Pkanie blaszek miadycowych prowadzi do odsonicia podrdbonkowych warstw

naczynia, zawierajcych m.in. kolagen. Powoduje to aktywacj i agregacj pytek krwi oraz
aktywacj osoczowych czynnikw krzepnicia. W sekwencji zdarze najpierw nastpuje
aktywacja i agregacja pytek krwi. Pojedyncze pytki zaktywowane poprzez przyleganie do
kolagenu produkuj substancje biologicznie czynne, ktre aktywuj inne pytki a nastpnie z
nimi ulegaj agregacji. Hamowanie agregacji pytek krwi jest wic istotnym elementem
zapobiegania i leczenia powika pknicia blaszki miadycowej.

Ryc. 17. Tworzenie si zakrzepu naczyniowego aktywacja i agregacja pytek krwi i wtrna
aktywacja osoczowych czynnikw krzepnicia.

Pytki krwi maj na powierzchni szereg receptorw, za porednictwem ktrych ulegaj

aktywacji i agregacji. Omwienie caego procesu aktywacji i agregacji pytek wykracza poza
ramy niniejszego opracowania. Przedstawione zostan tylko te mechanizmy, ktre mona
hamowa za pomoc lekw.

(1). Po aktywacji pytki krwi produkuj z kwasu archidonowego (powstaego w wyniku

dziaania fosfolipazy A2 na fosfolipidy), pod wpywem cyklooksygenazy (COX-1)
tromboxan A2 (TXA2), ktry aktywuje inne pytki dziaajc przez receptory TP- i TP-;
kwas acetylosalicylowy (aspiryna) hamuje COX-1, dziaajc przeciwagregacyjnie;

13
(2). Aktywowane pytki krwi produkuj ADP, ktry przyczynia si do dalszej ich aktywacji a
w konsekwencji do agregacji. ADP dziaa poprzez receptor P2Y12. Mechanizm ten jest
hamowany przez leki zwane tienopirydynami (ticlopidyna, clopidogrel);

(3). Pytki krwi maj na swojej powierzchni glikoprotein IIb/IIIa (GP IIb/IIIa), ktra jest
receptorem fibrynogenu. W momencie aktywacji czy si ona z dimerem fibrynogenu.
Drugi koniec dimeru czy si z GP IIb/IIIa ssiedniej pytki, co powoduje ich agregacj;
mechanizm ten jest hamowany przez blokery GP IIb/IIIa (np. abciximab fragment Fab
przeciwciaa monoklonalnego przeciwko GP IIb/IIIa).

2 1

Ryc. 18. Mechanizmy aktywacji i agregacji pytek (A) i moliwoci ich hamowania (B). 1, 2,
3 odpowiada mechanizmom opisanym w tekcie powyej

Aspiryna, oprcz wpywu na pytki krwi wpywa te hamujco na COX-1 w

komrkach rdbonka, zmniejszajc syntez prostaglandyny I2 (PGI2), ktra dziaa
przeciwnie do TXA2. Dziaanie aspiryny jest nieodwracalne. Poniewa komrki rdbonka

14
s komrkami jdrzastymi, potrafi syntetyzowa mRNA i odnawia pul enzymatyczn.
Natomiast pytki krwi, jako fragmenty cytoplazmy megakariocytw, zostaj do koca swego
okresu ycia zablokowane przez kwas acetylosalicylowy. Powoduje to przewag dziaania
PGI2 nad TXA2 podczas przyjmowania aspiryny (Ryc. 19).

Ryc. 19. Dziaanie kwasu acetylosalicylowego (ASA) na komrki rdbonka i pytki krwi.
Opis w tekcie powyej.

15
2. Komrki minia sercowego.

- Komrki miniowe poprzecznie prkowane wywodzce si z mezodermy stanowi tzw.

komrki robocze;
- Dodatkowo komrki ukadu bodcotwrczo-przewodzcego serca
- pochodzenie podobne, jak kardiomiocyty robocze; mniej zrnicowane, cechujce si
automatyzmem (zdolno do cyklicznej spontanicznej spoczynkowej depolaryzacji bony
komrkowej rola rozrusznika pobudzajcego komrki robocze);
- Kardiomiocyty mog mie funkcj sekrecyjn:
- np. produkcja ANP (ang. atrial natriuretic peptide przedsionkowy peptyd
natriuretyczny) przez kardiomiocyty przedsionkw
- i BNP (ang. brain natriuretic peptide lub B-type natriuretic peptide mzgowy
peptyd natriuretyczny lub peptyd natriuretyczny typu B) przez komrki minia komr.
Czynnik ten zosta zidentyfikowany pierwotnie w mzgu wini. Z czasem okazao si, e u czowieka gwnym
miejscem jego wytwarzania s kardiomiocyty komr serca. Wydzielanie to jest niewielkie w prawidowym sercu
a zwiksza si przy nadmiernym obcieniu komr. W zwizku z tym BNP (wraz z jego prekursorem
zawierajcym fragment N-kocowy NT-proBNP) jest uznawany za marker niewydolnoci serca.

ANP i BNP zwikszaj wydalanie sodu (a wraz z nim take wody) z moczem oraz powoduj
rozkurcz bony miniowej gadkiej naczy krwiononych.

Charakterystyka histologiczna kardiomiocytw.

- mniejsze od wkien szkieletowych;

- rozgazione;
- cz si za pomoc wstawek;
- wkno minia sercowego to kardiomiocyty
poczone ze sob szeregowo, tworzce
funkcjonaln cao;
- brak komrek satelitarnych (wg obecnego stanu
wiedzy kardiomiocyty mog si dzieli i regenerowa, Ryc. 20. Misie sercowy.
jednake jest to proces powolny, wystpujcy gwnie przy
nadmiernym obcieniu, prawdopodobnie po wyczerpaniu
moliwoci hipertrofii istniejcych komrek - hipoteza
masy krytycznej Linzbacha).

Ultrastruktura kardiomiocytw.

- poprzeczne prkowanie obecno typowych

sarkomerw miofibryle mniej liczne
(obwodowe) lub pczki wkienek kurczliwych;
- jdra pooone centralnie;
- mitochondria 40% objtoci komrki;
- serce produkuje ok. 5 kg ATP/dob 80-85%
pochania praca hemodynamiczna;
Ryc. 21. Ultrastruktura kardiomiocytw.

16
- zapas ATP w kardiomiocycie wystarcza na ok. 10 sek. pracy;
- kanaliki T pooone w linii Z;
- cysterny brzene SER tworz diady z kanalikami T.

Ryc. 22. Aparat kurczliwy kardiomiocytw.

Mechanika skurczu serca.

- serce pompuje ok. 6500 litrw krwi/dob;

- skurcz serca jest skurczem objtociowym:
- wana synchronizacja elektryczna i
mechaniczna skurczu wszystkich
komrek;
- zapewnia j ukad bodcotwrczo-
przewodzcy, wstawki wraz z ich
poczeniami midzykomrkowymi
oraz poczenia kardiomiocytw z Ryc. 23. Szkielet cznotkankowy miokardium
otaczajc tkank czn !!! (po wytrawieniu kardiomiocytw).

Sprzenie elektryczno mechaniczne. Jest to mechanizm przeksztacajcy impuls

elektryczny pobudzajcy kardiomiocyty w mechaniczny skurcz tych komrek.

W trakcie skurczu:
(1) depolaryzacja dociera do kanalika T;
(2) otwieraj si kanay wapniowe typu L w bonie komrkowej napyw jonw wapnia do
cytoplazmy;
(3) wzrost stenia jonw wapnia w cytoplazmie powoduje otwarcie kanaw wapniowych
siateczki rdplazmatycznej (= receptor ryanodynowy (RYR2) calcium gated channel
kana otwierany jonami wapnia;

17
(4) powoduje to duy wzrost stenia jonw wapnia w cytoplazmie skurcz kardiomiocyta.

Ryc. 24. Sprzeenie elektryczno-mechaniczne skurcz. Opis w tekcie.

W trakcie rozkurczu:

(1) jony wapnia s transportowane do siateczki rdplazmatycznej przez pomp (ATPaz)

wapniow SERCA 2 (ang. sarcoplasmic endoreticulum calcium ATPase 2 ATPaza
wapniowa siateczki sarcoplazmatycznej typu 2);
(2) niewielka ilo jonw wapnia opuszcza kardiomiocyt przez wymiennik NaCa w
sarkolemie
(3) oraz jest transportowana na zewntrz przez pomp (ATPaz) wapniow bony
komrkowej (PMCA ang. plasma membrane calcium ATPase)
(4) pompa sodowo-potasowa (ATPaza NaK) repolaryzuj bone komrkow usuwajc
jednoczenie nadmiar jonw Na wynikajcy z pktu (2)

3 2 4

Ryc. 25. Sprzenie elektryczno-

mechaniczne rozkurcz.
Opis w tekcie.

18
 W trakcie cyklu skurcz-rozkurcz stenie jonw Ca2+ w sarkoplazmie zmienia si z
10-7 M w rozkurczu do 10-5 M w skurczu.

W trakcie rozwoju niewydolnoci serca (np. po zawale serca, pozapalnej itd.) w

mechanizmie sprzenia elektryczno-mechanicznego i samego skurczu zachodz istotne
zmiany:

- nastpuje rozkurczowy wyciek jonw Ca2+ z siateczki rdplazmatycznej do

cytoplazmy wskutek nieszczelnoci RYR2 (nadmierna fosforylacja kanau)

- spadek ekspresji SERCA2 i zaburzenie stosunku SERCA2/fosfolamban na korzy

tego ostatniego; fosfolamban jest czynnikiem hamujcym aktywno transportow SERCA2

- nadmierna ekspresja wymiennika NaCa w sarkolemie mechanizm kompensacyjny

dla spadku wychwytu jonw wapnia do siateczki rdplazmatycznej przez SERCA2.

Zmiany te sprawiaj, e siateczka rdplazmatyczna zawiera mniej jonw Ca2+. W

kadym nastpnym skurczu ilo jonw uwalniana do cytoplazmy spada. Uwaa si, e jest to
jeden z mechanizmw odpowiadajcy za spadek siy skurczu miokardium.

Mechanizm skurczu kardiomiocyta.

- miofibryle uoone zwykle

obwodowo, mniej regularne ni w
miniu szkieletowym;

- sarkomery;

- teoria lizgowa skurczu;

Napyw jonw wapnia do sarkoplazmy i

ich poczenie si z podjednostk C
troponiny powoduj zmian konformacji
kompleksu troponin troponina I i
tropomiozyna odsania miejsce wizania
miozyny na filamentach aktynowych.

W trakcie skurczu dochodzi do interakcji

gwek filamentw miozynowych z
filamentami aktynowymi; zmiana
konformacji gwki miozyny powoduje
przesuwanie si filamentw wzgldem Ryc. 26. Aparat kurczliwy kardiomiocyta.
siebie. Skraca si prek I i smuga H w
obrbie prka A.

19
Przebudowa mioardium komr serca w odpowiedzi na nadmierne obcienie.

(1) Przecienie cinieniowe:

- nadcinienie ttnicze,
- zwenie zastawki aorty,
- rwnolege dobudowywanie miofibryli (i
sarkomerw) pogrubienie kardiomiocytw
i ciany komory przerost dorodkowy
(zmniejszenie wiata komory).

(2) Przecienie objtociowe:

- niedomykalno zastawki aorty,
przewleka niewydolno serca,
- szeregowe dobudowywanie sarkomerw w
istniejcych miofibrylach wyduenie
miofibryli i powikszenie serca przerost Ryc. 27. Przebudowa serca w odpowiedzi
odrodkowy (poszerzenie i wyduenie na nadmierne obcienie.
wiata komory). naprenie cian komory.

Ukad bodcotwrczo-przewodzcy serca.

Ukad bodcotwrczo-przewodzcy tworz zmodyfikowane komrki minia

sercowego. Dziki spontanicznej spoczynkowej depolaryzacji generuj one bodce
przewodzone nastpnie do komrek roboczych, przez co nadaj rytm skurczom serca.

Ryc. 28. Wze zatokowo przedsionkowy.

20
 Pierwszym elementem ukadu jest wze zatokowo-przedsionkowy (zatokowy),
bdcy gwnym rozrusznikiem serca. Znajduje si w grnej cianie prawego przedsionka, w
pobliu ujcia yy gwnej grnej. W dolnej cianie prawego przedsionka znajduje si wze
przedsionkowo-komorowy (zwany te czem p-k). Oba wzy zbudowane s z komrek
mniejszych od komrek roboczych przedsionkw otoczonych wiksz, ni w innych
obszarach przedsionka, iloci tkanki cznej. Wze zatokowy otacza ttnic wza, bdc
odgazieniem prawej ttnicy wiecowej (55 60% przypadkw) lub gazi okalajcej lewej
ttnicy wiecowej (40 45% przypadkw). W przebiegu zawau serca moe doj do
zamknicia ttnicy zaopatrujcej ttnic wza zatokowego, co skutkuje niedokrwieniem i
zaburzeniem jego funkcji. Dochodzi wtedy do spadku czstoci skurczw serca (bradykardii)
lub do przejcia prowadzenia rytmu przez niszy w hierarchii element ukadu
bodcotwrczego. Najczciej towarzyszy to zawaom ciany dolnej lewej komory
zaopatrywanej zwykle przez praw ttnic wiecow.
Pomidzy wzem zatokowym a przedsionkowo-komorowym znajduj si trzy szlaki
uprzywilejowanego przewodzenia w obrbie miokardium prawego przedsionka (przedni,
rodkowy i tylny). S one sabo odrnialne histologicznie i anatomicznie od innych komrek
przedsionka, w zwizku z czym niektrzy badacze neguj ich istnienie. Maj one jednak nie
do koca poznane waciwoci elektrofizjologiczne pozwalajce na sprawniejsze
przewodzenie pobudze. Dodatkowo, pomidzy prawym a lewym przedsionkiem przebiega
tzw. pczek Bachmanna o podobnych waciwociach, przewodzcy bodce do lewego
przedsionka.

Ryc. 29. Ukad bodcotwrczo-

przewodzcy serca.
RBB prawa odnoga pczka Hisa, LBB lewa odnoga
pczka Hisa, LAF przednia wizka lewej odnogi pczka
Hisa, LPF tylna wizka tej odnogi.
Schemat przedstawia ukad trjwizkowy; nie jest
zaznaczony pczek Bachmanna.

Wze przedsionkowo-komorowy przedua si w pczek przedsionkowo-komorowy

(Hisa), penetrujcy boniast cz przegrody midzykomorowej, ktry z kolei na granicy
czci boniastej i miniowej tej przegrody oddaje dwie odnogi praw i lew dochodzce
do jednoimiennych komr. Prawa odnoga nie tworzy wikszych rozgazie, rozpadajc si
na wkna Purkinjego. Natomiast lewa odnoga dzieli si na zmienn osobniczo ilo
rozgazie zwanych wizkami. U wikszoci populacji wystpuje podzia na trzy wizki:
przedni, przegrodow i tyln. Jest to tak zwany ukad czwrwizkowy (liczc praw odnog
jako czwart wizk). W mniejszej iloci przypadkw wystpuje podzia na dwie wizki
(przedni i tyln), co tworzy ukad trjwizkowy. Pczek Hisa i jego rozgazienia budowane
s przez tzw. komrki przejciowe o cechach stopniowo upodabniajcych je do wkien
Purkinjego.

21
 Ryc. 30. Zmienno osobnicza budowy pczka Hisa i jego rozgazie.
Wedug prof. dr. Ryszard Piotrowicz, Klinika i Zakad Rehabilitacji i Elektrokardiologii Nieinwazyjnej, Instytut
Kardiologii, Warszawa Anin zmodyfikowane.

Kocowymi elementami ukadu bodcotwrczo-przewodzcego serca s wkna

Purkinjego. Odchodz one od prawej odnogi lub wizek lewej odnogi pczka Hisa. S to
komrki mniej zrnicowane od komrek roboczych. Rozmiarami przewyszaj te ostatnie.
W cytoplazmie zawieraj duo glikogenu i filamentw porednich a mao wkienek
kurczliwych. Cechy te nadaj komrkom charakterystyczny jasny wygld. Centralnie
pooone s due jdra komrkowe. Wkna Purkinjego cz si poczeniami typu nexus
pomidzy sob i komrkami roboczymi, przekazujc im pobudzenie.

W ukadzie bodcotwrczym istnieje zasada prowadzenia rytmu przez orodek

charakteryzujcy si najczstszymi wyadowaniami (najszybsz spoczynkow depolaryzacj).
Jest to zwykle wze zatokowy. Orodek ten depolaryzuje nie tylko wkna robocze ale take
nisze pitra ukadu bodcotwrczo-przewodzcego, niedopuszczajc do przekazywania
przez nie wasnych pobudze. Przy spadku czstoci generowania rytmu przez orodek
nadrzdny, funkcj gwnego rozrusznika przejmuje kolejny orodek. Bywa te, e orodki
podrzdne zwikszaj czsto swych wyadowa przejmujc prowadzenie rytmu (tzw.
overdrive). Jest to przyczyn niektrych zaburze rytmu serca. Podobnie, waciwoci
automatyzmu przejawiaj te komrki robocze, zwykle s jednak dopolaryzowane przez
pobudzenie z orodkw ukadu bodcotwrzego. W sprzyjajcych warunkach pobudzenia
komrek roboczych mog si przewodzi przez ten ukad, co rwnie prowadzi do zaburze
rytmu serca (pobudzenia lub rytmy przedsionkowe i komorowe). Wykonywana w leczeniu
niektrych arytmii defibrylacja elektryczna lub kardiowersja elektryczna (defibrylacja
sprzona czasowo z pobudzeniami elektrycznymi minia serca) ma na celu jednoczasow
depolaryzacj wszystkich komrek minia sercowego. Po takiej depolaryzacji czynno
pobudzania serca przejmuje orodek najszybciej generujcy bodce (zwykle wze
zatokowy), co przywraca prawidowy rytm. Natomiast pokazywana z uporem w niektrych
filmach defibrylacja lini izoelektrycznej w ekg (asystolii serca gdy aden orodek nie
wytwarza pobudze) nie ma sensu, poniewa w takiej sytuacji problemem jest brak
generowania bodcw przez elementy ukadu bodcotwrczego a nie ich nadmierna
pobudliwo.

22
 Ryc. 31. Podstawowa czsto rytmu
generowana przez poszczeglne komrki
ukadu bodcotwrczo-przewodzcego
Opis skrtw jak dla Ryc. 29.

Podsumowanie struktury ukadu bodcotwrczo-przewodzcego przedstawiono poniej.

Ukad bodcotwrczo-przewodzcy:

(1) wze zatokowy (zatokowo-przedsionkowy)

(2) szlaki uprzywilejowanego przewodzenia midzywzowego oraz pczek Bachmanna

(prawy lewy przedsionek)

(3) wze przedsionkowo-komorowy

(4) pczek przedsionkowo-komorowy (Hisa), dzielcy si na:

- odnog praw
- odnog lew ta dzieli si na:
- wizk przedni (grn)
- wizke tyln (doln)
- wizk przegrodow

(5) wkna Purkinjego odgazienia pczka Hisa, dochodz do komrek roboczych minia
sercowego

Ryc. 32. Wkna Purkinjego w

warstwie podwsierdziowej ciany
serca.

23