Regulatory metabolizmu:

cytokiny, eikozanoidy
Cytokiny
• Są białkowymi lub polipeptydowymi
regulatorami metabolizmu.

• Działają zwykle na komórki sąsiednie (działanie

parakrynne) lub własne (działanie autokrynne).

• Niektóre działają drogą endokrynną na komórki

odległe.

• Większość z nich jest produkowana w postaci

prekursorów.

• Są rzadko produkowane ze stałą prędkością,

zwykle ich synteza jest indukowana przez różne
bodźce.
• Okres biologicznego trwania jest bardzo krótki.

• Działają poprzez receptor błonowy.

• Na ogół działają
poprzez fosforylację
samego receptora lub białek
wewnątrzkomórkowych.
Wśród cytokin wyróżniamy

• Peptydowe czynniki wzrostowe

• Interleukiny

• Interferony

• Czynniki martwicy nowotworów

Peptydowe czynniki wzrostowe (PGF)
Peptydowe czynniki wzrostowe są zwykle określane
symbolami literowymi wywodzącymi się od ich nazw
anglojęzycznych. Wyróżniamy:
– Czynnik wzrostowy naskórka - EGF

– Insulinopodobne czynniki wzrostowe - IGF-I i IGF-II

– Płytkowy czynnik wzrostowy - PDGF

– Czynniki wzrostowe fibroblastów - FGF

– Transformujący czynnik wzrostowy β - TGF-β

Wspólną ich cechą jest pobudzanie wzrostu
• Są polipeptydami, działają poprzez receptor

• Efektem działania jest hipertrofia (powiększenie

wymiarów komórki) lub hiperplazja
(powiększenie liczby komórek)

• Pobudzają procesy anaboliczne

• Modulują ekspresję genów.

 Czynnik wzrostowy naskórka - EGF
(epidermal growth factor)
• Najlepiej poznany czynnik wzrostowy. Masa cząsteczkowe 6 kDa,
wyizolowany po raz pierwszy ze ślinianki mysiej.
• EGF wykazuje aktywność mitogenną wobec wielu linii
komórkowych. Pobudza proliferację i rogowacenie naskórka,
proliferację i różnicowanie się nabłonka pęcherzyków płucnych,
wzmaga regenerację nabłonka rogówki, powoduje hipertrofię i
hiperplazję komórek wątrobowych, opóźnia rozwój jajnika i porost
włosów, hamuje sekrecję soku żołądkowego.
• Receptor EGF znajduje się w błonie komórkowej. Związanie EGF z
jego receptorem powoduje fosforylację zarówno samego
receptora, jak i szeregu białek wewnątrzkomórkowych.
 Insulinopodobne czynniki wzrostowe:
IGF-I i IGF-II (insulin-like growth factors)
• Są polipeptydami o m.cz. 7,5 kDa, podobnymi do proinsuliny. Są
produkowane głównie przez wątrobę. Synteza i sekrecja IGF-I jest
pobudzana przez hormon wzrostu (GH). GH wywiera swoje
działanie anaboliczne za pośrednictwem IGF-I .
• W stężeniach fizjologicznych IGF-I i IGF-II wywierają przede
wszystkim efekty mitogenne – pobudzają podziały komórek oraz
pobudzają syntezę składników macierzy pozakomórkowej.
• Działają w sposób autokrynny, parakrynny i endokrynny. Krążą w
osoczu w postaci kompleksów z białkami wiążącymi (BP)
• Receptor IGF-I jest heterotetramerem (2α,2β). Związanie IGF-I
skutkuje aktywnością kinazy białkowej, która fosforyluje inne
białka.
IGF_I
 Płytkowy czynnik wzrostowy - PDGF
(platelet-derived growth factor)

• Wyizolowany z płytek krwi, lecz powstaje także w innych

komórkach. M.cz. - 30 kDa, składa się z 2 łańcuchów, połączonych
mostkami dwusiarczkowymi - dimeryczna struktura warunkuje
aktywność biologiczną PDGF.
• PDGF, oprócz aktywności wzrostowej, moduluje aktywność
receptorów hormonów i innych czynników wzrostowych, pobudza
chemotaksję, zwiększa wydalanie jonów H+ z komórki, zamieniając
je na jony Na+.
• Receptory PDGF są zlokalizowane w błonach komórkowych:
fibroblastów, mięśni gładkich i komórek glejowych, nie ma ich
natomiast w komórkach krwi i w komórkach nabłonkowych.
 Czynniki wzrostowe fibroblastów - FGF
(fibroblast growth factors)
• Stanowią grupę 23 strukturalnie podobnych peptydów. FGF-1 i
FGF-2 zostały dość dokładnie scharakteryzowane.
• FGF wykazują szczególną zdolność do wiązania się z
proteoglikanami, zawierającymi siarczan heparanu – jeden z
głównych składników macierzy pozakomórkowej. Z tego powodu
macierz pozakomórkowa jest bogatym rezerwuarem FGF.
• FGF wykazują wielokierunkową aktywność biologiczną. Pobudzają
podziały i różnicowanie się komórek, chemotaksję. Przypisuje się
im dużą rolę w angiogenezie, rozwoju układu szkieletowego i w
gojeniu się ran.
• Związanie FGF przez receptor aktywuje fosfolipazę C- produkty
reakcji - DAG i IP3 aktywują kinazę białkową, która fosforyluje
receptor i inne białka.
 Interleukiny (IL)
• Są polipeptydami o różnym stopniu glikozylacji.

• Produkowane są przez komórki układu immuno-

logicznego lub działają na te komórki.

• Opisano ponad 20 interleukin. Niektóre z nich

działają pro lub przeciwzapalnie.
• Interleukina 1 (IL-1) jest produkowana głównie przez monocyty,
lecz także przez wiele innych komórek. Występuje w 2
odmianach: α i β. Pobudza syntezę przeciwciał, prostaglandyn i
innych interleukin.
• Interleukina 2 (IL-2) jest produkowana niemal wyłącznie przez
limfocyty T. Działa na drodze autokrynnej. Pobudza podziały
limfocytów T.
• Interleukina 3 (IL-3) jest produkowana wyłącznie przez limfocyty
T. Pobudza podziały wielu komórek nie będących limfocytami, np.
prekursorów krwinek czerwonych, megakariocytów.
• Interleukina 4 (IL-4) jest produkowana wyłącznie przez limfocyty
T. Działa przede wszystkim na limfocyty B, pobudzając ich
podziały.
• Interleukina 5 (IL-5) jest produkowana przez limfocyty T. Pobudza
podziały prekursorowych form eozynofilów oraz ich dojrzewanie i
funkcje. Przypisuje się jej rolę w wywoływaniu stanów
alergicznych.
• Interleukina 6 (IL-6) jest produkowana przez monocyty,
makrofagi, fibroblasty i komórki śródbłonka. Pobudza limfocyty B
do produkcji przeciwciał oraz komórki wątrobowe do syntezy
białek ostrej fazy. Wywołuje odczyny gorączkowe.
• Interleukina 7 (IL-7, jest produkowana przez komórki zrębu
szpikowego. Nasila podziały prekursorowych form limfocytów B.
• Interleukina 8 (IL-8) jest produkowana przez monocyty i
makrofagi. Przyciąga neutrofile i aktywne limfocyty T do
uszkodzonej lub zmienionej zapalnie tkanki. Pobudza funkcje
fagocytarne neutrofilów.
INERLEUKINA
• Cytokiny prozapalne – od nich zależy inicjacja
reakcji zapalnej.
Najważniejsze z nich to IL-1, IL-6 i TNF

• Cytokiny przeciwzapalne:
IL-4, IL-10, IL-13
 Interferony (INF)
• Zostały opisane jako substancje produkowane
przez komórki zakażone wirusami.

• Wykazują działanie antywirusowe.

• Hamują podziały komórkowe, przyspieszają

różnicowania się komórek.

• Dzielą się na INF , β i γ.

Interferon
Przekazywanie Ekspresja genu
sygnału

mRNA

Białka TIP
Inhibitory
translacji

Translacja
Rybosomy

Wirusowy RNA
INTERFERON
Czynniki martwicy nowotworów (TNF)
• Powstają w komórkach układu limfoidalnego.
• Regulują morfogenezę narządów limfoidalnych.
• Niektóre TNF pobudzają apoptozę komórek
układu limfoidalnego.
• Inne regulują rozwój i różnicowanie
komórek.
TNF
Eikozanoidy
 Eikozanoidy (Prostanoidy)

• Dwudziestowęglowe, wielonienasycone kwasy

tłuszczowe są substratami, z których powstają
związki o różnorodnych funkcjach biologicznych,
noszące nazwę eikozanoidów.

• Wykazują one cechy hormonów o działaniu

miejscowym. Należą do nich: prostaglandyny,
tromboksany i leukotrieny.
• Prostaglandyny (PG) są zbudowane z 20 atomów
węgla, zawierają pierścień cyklopentanowy i dwa
łańcuchy boczne: α i ω.

• Wszystkie naturalnie występujące prostaglandyny

mają w łańcuchu ω podwójne wiązanie.

• Ze względu na strukturę pierścienia wyróżnia się

3 główne klasy prostaglandyn:

PGA

PGE

PGF
Budowa pierścienia prostaglandyn
Prostaglandyny
• Prostacyklina (PGI2) – jedna z prostaglandyn
wytwarzana w ścianach naczyń krwionośnych.
• Hamuje zlepianie (agregację) płytek krwi, działa
rozkurczowo na naczynia krwionośne i obniża
ciśnienie krwi.
• Prostacyklina została odkryta w 1976 przez zespół
polsko-brytyjski (m.in. R. Gryglewski, A. Szczeklik).
• Odkrycie prostacykliny otwiera nowe możliwości w
zapobieganiu zawałowi serca i w jego leczeniu.
 Tromboksany (TX)

• Tromboksany są również dwudziestowęglowymi

kwasami organicznymi o strukturze podobnej do
prostaglandyn.

• Nazwa tej grupy eikozanoidów wywodzi się od ich

trombogennych (prozakrzepowych) właściwości
(thrombus - łac. - zakrzep).

• Tromboksan powstają przez przekształcenie

prostaglandyn,
• Różnią się od prostaglandyn budową pierścienia.
Pierścień tromboksanu jest sześcioczłonowy –
zawiera dodatkowy atom tlenu.

• Tromboksany występują w dwu postaciach: A i B

Tromboksan
 Właściwości biologiczne prostaglandyn
i tromboksanów
• Prostaglandyny są mediatorami procesu zapalnego.
Objawy zapalenia - zaczerwienienia i obrzęku, jako
następstwa lokalnego rozszerzenia małych naczyń
tętniczych i zwiększonej przepuszczalności naczyń
włosowatych, wzrost temperatury ciała i uczucie bólu.
• Prostaglandyny wywierają efekt kurczący na mięsień
macicy w okresie menstruacyjnym i w czasie porodu.
• Obniżają ciśnienie tętnicze poprzez działanie
rozkurczające na mięśnie gładkie ścian drobnych tętnic,
natomiast tromboksan wywiera efekt odwrotny.
• Niektóre z nich hamują agregacje płytek, natomiast inne
wywierają efekt proagregacyjny
• Tromboksan produkowany przez płytki krwi, może
wywołać ich agregację, jednak równoczesne wydzielanie
prostacykliny przez zdrowy, nieuszkodzony śródbłonek
hamuje ten proces i skutecznie zapobiega powstawaniu
zakrzepów. Właściwości przeciwzakrzepowe prostacykliny
są przedmiotem szczególnego zainteresowania
farmakologii i innych specjalności medycznych.
• Prostaglandyny zmniejszają wydzielanie soku
żołądkowego i HCl, dlatego ułatwiają i przyspieszają
gojenie się wrzodów trawiennych żołądka. Zatrzymują w
organizmie Na+ i wodę. Hamują lipolizę.
• Substratami w syntezie prostaglandyn są 20-węglowe,
nienasycone kwasy tłuszczowe. Najważniejszym jest
kwas eikozatetraenowy, czyli arachidonowy.
• Głównym źródłem kwasu arachidonowego, jest
przemiana kwasu linolowego (18C:2Δ) oraz hydroliza
fosfolipidów błonowych.
• Kluczową rolę w syntezie prostaglandyn i
tromboksanów pełni cyklooksygenaza (COX),
występująca w dwu postaciach izoenzymatycznych:
COX-1 i COX-2.
• Synteza poszczególnych prostaglandyn jest
zróżnicowana narządowo.
Synteza prostaglandyn i tromboksanów
Syntaza prostaglandynowa
• Niesteroidowe leki przeciwzapalne, jak aspiryna są
inhibitorami cyklooksygenazy. Hamują syntezę
prostaglandyn, a przez to łagodzą objawy zapalenia.
Działają przeciwbólowo, przeciwgorączkowo,
zmniejszają obrzęki.
• Glukokortykoidy również hamują syntezę
prostaglandyn
 Leukotrieny (LT)

• Leukotrieny są także produktami przekształceń

kwasu arachidonowego. Pod działaniem
lipooksygenaz kwas arachidonowy przekształca
się w różne kwasy hydroperoksyeikozatetraenowe
– HPETE, z których powstają kwasy
hydroksyeikozatetraenowe (HETE).
• Są to prekursory leukotrienów
 Leukotrieny
Leukotrieny i ich prekursory są zaliczane do
mediatorów procesów zapalnych, szczególnie
alergicznych. Regulują funkcje granulocytów
obojętnochłonnych i kwasochłonnych. Wzmagają
migrację tych komórek do miejsc objętych procesem
zapalnym. Pobudzają degranulację leukocytów z
uwalnianiem enzymów.
Zapoczątkowanie reakcji alergicznej, poprzez wiązanie
przeciwciał IgE z ich receptorem na powierzchni
komórek tucznych, powoduje wyzwalanie
leukotrienów.
• Leukotrienom przypisuje się zdolność do powolnego
kurczenia mięśni gładkich dróg oddechowych i
przewodu pokarmowego oraz zwiększania
przepuszczalności naczyń włosowatych, co sprzyja
powstawaniu obrzęków zapalnych.
• Ponadto leukotrieny pośredniczą w regulacji sekrecji
insuliny, pobudzają wzrost niektórych komórek oraz
uczestniczą w regulacji homeostazy Ca2+.
KSENOBIOTYKI
Metabolizm
ksenobiotyków
• Organizm pobiera szereg substancji zbędnych,
nieprzydatnych do celów metabolicznych, nierzadko
toksycznych

• Noszą one nazwę ksenobiotyków - substancji

obcych, niebędących naturalnymi składnikami
żywego organizmu

• Ksenobiotyki rozpuszczalne w wodzie są dość łatwo

wydalane z moczem lub z żółcią

• Ksenobiotyki hydrofobowe, lipofilne mają tendencję

do gromadzenia się w strukturach bogatych w lipidy
• Do ksenobiotyków należą liczne składniki pokarmów
roślinnych.

• Są one na ogół nieszkodliwe i łatwo wydalają się,

często w postaci niezmienionej.

• Poważniejszy problem stwarzają: leki, używki,

dodatki do żywności (poprawiające jej smak
i przedłużające trwałość), produkty powstające
podczas termicznej obróbki żywności (pieczenie,
smażenie, wędzenie), składniki dymu tytoniowego,
insektycydy i herbicydy czy bardzo liczne produkty
syntezy chemicznej.
Mechanizmy oddziaływania ksenobiotyków:

• mogą być inhibitorami enzymów

• wiązać się z różnymi metabolitami, uniemożliwiając
ich dalsze przekształcanie
• hamować syntezę białek
• blokować receptory hormonów
• zaburzać funkcjonowanie kanałów transbłonowych
• naruszać równowagę kwasowo-zasadową
• pozbawiać hemoglobinę zdolności do wiązania tlenu
• wykazywać właściwości antygenowe
• wiązać się z DNA, wywołując efekty mutagenne.
• Efekty biologiczne działania ksenobiotyków mogą
ujawniać się po różnym czasie.

• Jeżeli ksenobiotyki hamują podstawowe czynności

życiowe komórek, takie jak: funkcjonowanie
łańcucha oddechowego, fosforylacja oksydacyjna,
transport, to skutkuje natychmiastową śmiercią.

• W wielu przypadkach efekty działania

ksenobiotyków mogą ujawniać się po wielu dniach,
czy nawet latach.
 Biotransformacja ksenobiotyków

• Przetwarzanie ksenobiotyków nosi nazwę

biotransformacji.
• Wątroba i jelita metabolizują głównie ksenobiotyki,
które dostają się do organizmu drogą pokarmową.
• Płuca przetwarzają te, które dostają się z powietrzem
oddechowym.
Biotransformacja spełnia dwa zasadnicze cele:

 przemienia ksenobiotyk z formy toksycznej

w postać nietoksyczną
 przekształca lipofilny substrat w hydrofilny
produkt, dobrze rozpuszczalny w wodzie.
• Niektóre ksenobiotyki w wyniku biotransformacji
przekształcają się w produkty o większej
toksyczności.

• Dlatego nie można utożsamiać pojęć

biotransformacji i detoksykacji ksenobiotyków.

• Nie każdy bowiem przypadek biotransformacji

jest równoznaczny z jego detoksykacją.

• Przebieg procesu biotransformacji ksenobiotyków

ma charakter dwufazowy.
• Faza pierwsza

Polega na utlenieniu ksenobiotyku, zwykle poprzez

wprowadzenie jednej albo kilku grup
hydroksylowych lub grupy epoksydowej.

• Faza druga

Polega na dalszym zwiększeniu hydrofilności.

• Hydrofilne produkty tych przemian łatwo wydalają

się z moczem lub z żółcią.
 Faza pierwsza
• Zachodzi z udziałem cząsteczki tlenu (O2)
i NADPH+H+ w cytochromie P-450.
• Mianem cytochromu P-450 określa się liczną grupę
białek enzymatycznych, zawierających hem. Opisano
około 150 izoform cytochromu.
• Cytochromy P-450 cechują się małą swoistością
substratową. Występują najobficiej w hepatocytach
i w enterocytach.
• Przynależność enzymu do cytochromów P-450
sygnalizuje symbol trójliterowy - CYP.
• Cytochromy P-450 należą do enzymów podatnych
na indukcję substratową.
• Jeden ksenobiotyk może indukować kilka
cytochromów, zdolnych do biotransformacji wielu
ksenobiotyków. Na przykład fenobarbital – lek o
działaniu przeciwpadaczkowym – indukuje
syntezę cytochromów P-450, które unieczynniają
zarówno fenobarbital jak i inne leki, wśród nich
dikumarol i warfarynę – substancje o działaniu
przeciwzakrzepowym.
Cytochrom P 450
• Cytochromy P-450 uczestniczą także
w przekształcaniu fizjologicznych metabolitów,
np. cholesterolu w kwasy żółciowe i hormony
steroidowe lub witaminy D w kalcytriol.
• Około 50% wszystkich leków przetwarza się
w organizmie z udziałem cytochromu P-450.
• Hydroksylacja i epoksydacja nie są jedynymi
procesami katalizowanymi przez cytochromy
P-450.
Cytochrom P-450
• Nie w każdym przypadku hydroksylacja ksenobiotyku
zmniejsza jego toksyczność i nie zawsze pozbawia
lek jego aktywności farmakologicznej. Niekiedy
wywiera skutki odwrotne do wyżej opisanych.

• W następstwie hydroksylacji niektóre ksenobiotyki

(np. benzopiren zawarty w dymie tytoniowym)
przekształcają się w substancje o właściwościach
kancerogennych, a nieaktywne prekursory leków
(proleki) zamieniają się w farmakologicznie aktywne
metabolity (właściwe leki).
 Faza druga
Jej celem jest dalsze zwiększenie polarności
i hydrofilności.
• Efekt ten jest osiągany poprzez:
• wiązanie kwasu glukuronowego - najczęściej
• wiązanie siarczanu
• wiązanie glutationu
• również poprzez: wiązanie glicyny, glutaminy,
procesy acetylacji, metylacji, rozkładu epoksydów.
Produkty przekształceń drugiej fazy mogą być
wydalone z moczem lub z żółcią.
• Sprawność biotransformacji ksenobiotyków jest
zróżnicowana zarówno gatunkowo, jak i osobniczo.
• Zależy od płci, wieku, cech genetycznych,
wcześniejszego kontaktu z ksenobiotykami i stanu
narządów uczestniczących w tym procesie.
• Uszkodzenie wątroby (marskość) dotkliwie upośledza
jej zdolność do detoksykacji.
• Dość dobrze poznano biotransformację niektórych
leków.