Nadwrażliwość typu I = Alergia

Atopia = cecha, polegająca na dziedzicznej skłonności do

nadmiernego wytwarzania IgE rozpoznających
antygeny powszechnie występujące w środowisku.

Przykłady chorób atopowych:

• astma oskrzelowa
• atopowe zapalenie skóry (AZS)
• sezonowy lub przewlekły katar sienny
• pokrzywka
• alergiczne zapalenie spojówek
Nadwrażliwość typu I = Alergia
Ryzyko alergii u dziecka, gdy:
a) 1 rodzic alergik = 40%
b) 2 rodziców alergików = 60%
c) Jest chłopcem = 150% ryzyka dziewczynki
d) Matka jest alergiczką > niż gdy ojciec jest
alergikiem

Silny związek pomiędzy niektórymi polimorfizmami

genu dla IL-13, a podwyższonym stężeniem IgE i
ostatecznie częstością alergii.
Sprzyja rozwojowi alergii
Dominacja limf. Th2
Zakażenie wirusem RSV we wczesnym
dzieciństwie
Zakażenia rynowirusami wzmagają objawy
astmy.
Zmniejszenie liczby/opóźnienie kolonizacji
jelita grubego przez Bacteroides, E. coli (np.
poród przez cięcie cesarskie zamiast porodu
naturalnego)
Nadmierna kolonizacja jelita grubego przez
S. aureus i Cl. difficile
Tłuszcze utwardzane
Zanieczyszczenia motoryzacyjne
Dym papierosowy (zwiększa stężenie IgE
oraz IL-4)
Zmniejsza ryzyko alergii
Zrównoważona funkcja limf. Th1 i Th2
Osłabienie dominacji limf. Th2 podczas
zakażenia np. HAV, Toxoplasma, gruźlica
(stymulują wyrzut IL-12 i IFN-gamma, a
przecież to one działają hamująco na Th2)
Zakażenie pasożytami wielokomórkowymi
(np. owsik, tasiemiec) -> stymulacja Th2 ->
synteza poliklonalnych IgE -> poliklonalne IgE
blokują wiele receptorów na kom. tuczne
Zakażenie pasożytami wielokomórkowymi ->
wzmożona aktywność limf. Treg;
Pasożyty wytwarzają np. ES-62, która hamuje
działanie kom. tucznych.
Tłuszcze omega-3 (np. w oleju ryb morskich)
Karmienie piersią (obecność IgA, TGF-beta,
wpływ na wykształcenie prawidłowej flory
jelita, mniejsze narażenie na alergeny)
 IgA
• Human secretory IgA (sIgA) and secretory
component are stable to the effects of
digestion in the stomach when treated under
conditions simulating those in vivo
• IgAs have direct anti-inflammatory effects by
directly chelating bacterial and viral antigens
• Human IgA reduces the oxidative burst and
down-regulates TNF-α and IL-6 in human
monocytes
Unikanie określonych alergizujących składników
pożywienia i potraw przez kobietę w ciąży nie
ma istotnego wpływu na wystąpienie alergii u
dziecka!* (no prawie…)

Najskuteczniejszym sposobem zmniejszenia

objawów alergii, gdy już dojdzie do rozwoju
choroby, jest maksymalne ograniczenie
kontaktu z alergenem bądź jego źródłem.
• In this prospective birth cohort study of French mother–child pairs, we found
beneficial associations between cooked green vegetable consumption before
pregnancy and childhood asthma; consumption of eggs and raw vegetables
before and during pregnancy, consumption of grains before pregnancy, and
consumption of cooked green vegetables during pregnancy and allergic rhinitis.
To our knowledge, this study is the first to show a significant positive
association between meat intake during the preconceptional period and a risk of
wheezing, allergic rhinitis and atopic dermatitis in young children.
• More recently, a study found that a higher maternal intake of food allergens,
including peanut and wheat, during early pregnancy was associated with a
lower risk of allergy and asthma in the offspring at 8 years of age
Nazewnictwo trójczłonowe:
1. Pierwsza część nazwy rodzajowej
2. Pierwsza litera nazwy gatunkowej
3. Cyfra arabska

Np. Api m 1 = Apis mellifera (pszczoła miodna)

Gal d 1 = Gallus domesticus (kura domowa)
Ogromna większość alergenów to białka
globularne o masie 10 – 40 kDa.
Liczną grupę wśród alergenów stanowią białka
enzymatyczne o właściwościach hydrolaz.
Alergeny wziewne dostają się do dróg
oddechowych w cząstkach kurzu (związki
występujące w kurzu mogą działać jak
adiuwanty)
Zwróć uwagę na IL-4 (i jej wpływ na
bazofile, eozynofile oraz limf. Th2 i
B oraz syntezę przeciwciał)

Nabłonek np. drzewa oskrzelowego,

wydziela czynniki stymulujące
rozwój limf. Th2 (astma, azs?)

Ochronny udział limf. Treg w

zjawiskach alergicznych. Funkcja
Treg osłabiona u alergików, defekt
genu FOXP3 ujawnia się klinicznie
w postaci zespołu chorobowego z
objawami alergii i
autoimmunizacji .
IgE występują w surowicy w bardzo niskim
stężeniu. Dlaczego?
1. Mają krótki okres półtrwania = 2-3 dni
2. Są bardzo silnie związane z receptorami na
powierzchni kom. tucznych
2 bardzo ważne receptory dla IgE do FcepsilonRI oraz
FcepsilonRII
FcepsilonRI = typowy dla kom. tucznych, ale obecny też
na innych komórkach. Bardzo trwale wiąże IgE. Posiada
sewkencje ITAM, dzięki którym może przekazywać
pobudzające informacje do wnętrza komórek.

FcepsilonRII = uczestniczy w niszczeniu pasożytów przez

eozynofile (ADCC). Obecny na kom. jelit umożliwia
transport IgE do światła jelita i ze światła do blaszki
właściwej.
Funkcje kom. tucznych: odpowiedź przeciwzakaźna
(w tym przeciw pasożytom), neutralizacja jadów i
toksyn, angiogeneza, przebudowa tkanek.

Jak kom. tuczne wydzielają swoje mediatory?

1. Jeśli przyłączy się alergen to -> degranulacja ->
uwolnienie zawartości ziaren
2. Jeśli ligand przyłączy się do TLR -> proces
cząstkowego uwalniania mikropęcherzyków np.
wyrzut TNF-alfa, IL-5, IL-10, IL-13 z zachowaniem
ziaren.
Aktywacja komórek tucznych/bazofilów następuje
po związaniu antygenu (alergenu) przez IgE
związane z FcepsilonRI.

Alergen musi mieć ważną właściwość = łączyć

jednocześnie do co najmniej 2 przeciwciał IgE.

Skupianie IgE przez alergen w jednym miejscu

powierzchni komórki umożliwia przekazywanie
sygnału do wnętrza komórki i w efekcie jej
degranulację.
 Anafilatoksyny
C3a = chemotaksja eozynofilów i bazofilów
C3a i C5a = degranulacja kom. tucznych
C4a, C3a i C5a = wzrost adherencji, chemotaksji i
procesów oddechowych neutrofili
1. Magazynowane w ziarnach (preformowane)

2. Powstające, w wyniku określonego bodźca

(generowane)

3. Cytokiny
 Mediatory preformowane
1. Aminy biogenne = histamina oraz serotonina (przy czym
serotonina nieobecna w kom. tucznych człowieka)
W alergii istotny wpływ histaminy na rec. H1 i H2.
H1 H2
Odpowiada za miejscowe działanie prozapalne
Przekazuje informacje przez metabolity Przekazuje informacje przez cAMP
fosfatydyloinozytolu
Wzmagają aktywność Th1 Hamują aktywność Th2 (głównych
kom. alergii)

Histamina: wzrost przepuszczalności naczyń -> obrzęk;

skurcz mm. gładkich oskrzeli -> duszność;
Podrażnienie zakończeń nerwów czuciowych
Chemotaksja, wydzielanie innych mediatorów zapalnych
 Mediatory preformowane
2. Proteoglikany = heparyna i siarczan chondroityny

3. Neutralne proteazy serynowe, metaloproteinazy i

kwaśne hydrolazy

4. Białko kryształów Charcota-Leydena (funkcja

nieznana)

5. TNF-alfa.
 Mediatory generowane

1. Prostaglandyny = najistotniejszą, wydzielaną przez kom.

tuczne jest PGD2. Funkcja: wzrost przepuszczalności
naczyń, ich rozszerzenie, skurcz oskrzeli
2. Leukotrieny = (a) LTB4 -> chemotaksja
(b) LTC4, LTD4 i LTE4 (wszystkie zawierają cysteinę) -> wzrost
kurczliwości mięśni gładkich i przepuszczalności naczyń
3. PAF (czynnik aktywujący płytki) -> funkcje jak wyżej
4. Fosforan sfingozyny -> funkcje jak wyżej
 Cytokiny
TNF-alfa = wytwarzany konstytutywnie

TNF-alfa i IL-4 = główne cytokiny wydzielane po

stymulacji alergenem

Ponadto: IL-5, 6 oraz 8.

 Udział eozynofilów
Powstają w szpiku, dojrzewają 5-6 dni, na ich rozwój
mają wpływ GM-CSF, IL-3 i przede wszystkim IL-5.
We krwi krążą króciutko -> po 6 godzinach przechodzą
do tkanek (liczba eozynofilów we krwi jest
kilkusetkrotnie mniejsza od liczby w tkankach).
Eozynofile lekkie Eozynofile typowe
Aktywowane Spoczynkowe
Mniej ziaren Więcej ziaren
Więcej receptorów dla IgE i dopełniacza Mniej receptorów dla IgE i dopełniacza
Dłuższe przeżycie Krótsze przeżycie
Syntezują dużo leukotrienów i nadtlenków
Stanowią 10% eozynofilów u ludzi
zdrowych
Stanowią 30-60% eozynofilów u
astmatyków, osób z katarem siennym
 Wydzielanie eozynofilów
1. Główne białko zasadowe (MBP) = cytotoksyczne
dla komórek ssaczych, organizmów niższych i
pasożytów. Powoduje skurcz oskrzeli.
2. Peroksydaza eozynofilowa = inicjuje
powstawanie ROS, tym samym
współuczestniczy w zabijaniu wirusów, bakterii,
kom. nowotworowych. Ogranicza aktywność
niektórych leukotrienów. Może indukować
degranulację komórek tucznych.
3. Białko kationowe eozynofilów (ECP).
4. Neurotoksyna pochodząca z eozynofilów
Reakcje anafilaktyczne = reakcja przebiegająca z
udziałem IgE, ma podłoże immunologiczne
Reakcje anafilaktoidalne = reakcja przebiegająca bez
udziału IgE, nie ma podłoża immunologicznego

Reakcja natychmiastowa
„Standardowe nasilenie”
Max nasilenie po 10-20 minutach od
kontaktu z alergenem
Ustępuje po 1-2h
Wyższe piętra drzewa oskrzelowego
Leki przeciwhistaminowe skuteczne
LPR
Reakcja późna (late-phase reaction, LPR)
U 50% alergików mających reakcję
natychmiastową
Zwiększone nasilenie
Max nasilenie po 6-10h od kontaktu z
alergenem
Ustępuje po 12-24h
Niższe piętra drzewa oskrzelowego
Leki przeciwhistaminowe raczej
nieskuteczne, wybierz sterydy
 Odczulanie np. SCIT
Mechanizmy:
1. Desensytyzacja (jesteśmy mniej wrażliwi na
alergen, bo zużyliśmy mediatory kom. tucznych i
bazofilów + pojawiają się na tych komórkach
hamujące ich funkcję receptory H2)
2. Synteza przeciwciał IgA, IgG (gł. IgG4), które
wyłapują alergen i nie pozwalają na jego
połączenie z IgE.
3. Wzrost aktywności Treg wydzielających IL-10
4. Wzrost liczby i aktywności limf. Th1 (które
ograniczają aktywność limf. Th2)
Efekty immunoterapii alergenowej
 Metody odczulania
Konwencjonalną metodą jest podawanie
podskórne = SCIT
Odmianą SCIT jest rush immunotherapy =
podawanie alergenu we wzrastających
dawkach co kilkadziesiąt minut w ciągu
jednego dnia. Odczulanie na jady owadów.
SLIT = podanie podjęzykowe. Mniej działań
niepożądanych za cenę mniejszej skuteczności.
 A może oznaczać IgG?
To date, there are no data linking food-specific IgG to immediate-type reactions. In
fact, on the contrary, allergen-specific IgG4 is commonly accepted as a marker of
tolerance induced by allergen immunotherapy, and many recent studies on food allergy
immunotherapy (whether by oral, epicutaneous, or sublingual route) support
this concept.
Based on available data, there clearly is no role for IgG testing for immediate-type food
reactions. For delayed “food allergies” or chronic complaints that may be related to
foods, there are some studies that have suggested that dietary modification based
on IgG testing does lead to symptom improvement; however, one must realize that
these studies are likely to be biased because of the placebo effect, and more rigorous
studies are clearly needed to support its use.
 A co, jeśli nie odczulanie?
1. Hamowanie IL-4 lub IL-13, promujących
reakcje alergiczne (zarejestrowany dupilumab
blokujący rec. dla IL-4 i IL-13)
2. Hamowanie TNF-alfa
3. Blokowanie (obniżanie stężenia) IgE
(omalizumab i ligelizumab o znacznie
wyższym powinowactwie)
4. Blokowanie funkcji eozynofilów
(mepolizumab, reslizumab anty IL-5)