Co przeszczepiamy?

niebieski- często, czerwony- eksperymentalnie

przeszczepiany narząd​ przykłady chorób​
rogówka​ stożek rogówki, dystrofia, zapalenie rogówki​
nerka​ końcowe stadium niewydolności nerek​
serce​ niewydolność serca​
płuca/serce-płuca​ nadciśnienie płucne, włóknienie​
wątroba​ rak, marskość, zarośnięcie dróg żółciowych​
komórki macierzyste (szpik kostny/krew białaczka, niedobór odporności​
obwodowa)​
skóra (przeszczep autologiczny)​ oparzenia​
trzustka​, wyspy trzustkowe cukrzyca​
jelito cienkie​ rak, niewydolność jelitowa​
komórki nerwowe​ choroba Parkinsona​
Uprzywilejowanie immunologiczne może być cechą tkanki lub miejsca ​przeszczepu ​
Skóra przeszczepiona na przednią komorę oka (gdzie jest rogówka) wykazuje niższą ​
szybkość odrzucenia niż skóra przeszczepiona w inne miejsca.
Miejscami immunologicznie uprzywilejowanymi są: ​rogówka, tylna komora oka, jądra, mózg
i torebka policzkowa chomika
RODZAJE PRZESZCZEPÓW
auto - sami sobie

izo = takie same /bliźniaki jednojaj. lub szczep

wsobny <- czyli taki o prawie identyko genotypie/

allo = w obrębie gatunku

kseno - różne gatunki
- Tu najbliższej Nam do świnek

A tak naprawdę to chodzi o rozmiar narządów. /chociaż jest jakieś tam białko, na które my
mamy naturalnie antygeny/
 ANTYGENY TRANSPLANTACYJNE
- głównie problem z antygenami HLA (to nazwa specyficzna dla ludzi), szersza grupa
MHC (Główny Układ Zgodności Tkankowej)
Są dziedziczone od obu rodziców w haplotypach /btw. takich pakietach sprzężonych genów./

WRACAMY DO HLA
DWIE GŁÓWNE KLASY
● HLA klasy 1
Występują na wszystkich komórkach jądrzastych +erytrocyty.
Budowa:
- łańcuch lekki (lekki -> beta-mikroglobulina) i łańcuch alfa
(ciężki -> trzy domeny:alfa1,2,3,)
Funkcje determinują domeny alfa1 i 2 -> tworzy się ROWEK -> tu
wiązanie peptydów, które potem prezentowane są limfocytom T
/SKUPIĆ SIĘ: pojedynczy łańcuch alfa ma 4 pasma beta i jedną alfa helisę/

● HLA klasy 2
Występują tylko na komórkach prezentujących antygen tzw.
APC (profesjonalne/nieprofesjonalne tego nie musicie
wiedzieć)
Budowa: dwa łańcuchy (alfa,beta) o podobnej masie.
Też powstaje ROWEK (między alfa1,beta1) jest BARDZIEJ
OTWARTY (peptydy dłuższe)
Funkcja: uczestniczą w rozwoju odporności SWOISTEJ
TE DOMENY ZEWNĘTRZNE HLA są megga

👏
polimorficzne/różne, z genetyki to wynika/

🙁
+ mogą prezentować wiele wiele różnych peptydów
- mamy problem w doborze dawca-biorca

Jak coś to te HLA są kodowane na krótszym ramieniu

chromosomu 6./rysunek dla ciekawskich/
RESTRYKCJA MHC
- proces prezentacji peptydu /produkcji degradacji antygenu/ w obecności HLA, dotycy
LIMFOCYTÓW T
O co chodzi? (tak, żebyście zrozumieli) Zmiana ekspresji białek powierzchniowych CD8
i CD4 w zależności od tego jaką funkcję będzie dalej pełnił limfocyt oraz
sprawdzanie zgodności między TCR (receptor limf.T) a MHC /jak nie zgodne to Treg

😡
usuwają/
Temat rzeka, nie ma na to czasu
TO WAŻNE:
MHC I - LIMFOCYTY CYTOTOKSYCZNE, CD8+
MHC II - LIMFOCYTY POMOCNICZE, CD4+
REAKCJA NA PRZESZCZEP=faza indukcji + faza efektorowa
Faza indukcji może przebiegać w dwóch mechanizmach
a) prezentacja bezpośrednia
Odpowiedź (limfocyty T) biorcy powstaje w wyniku rozpoznania
MHC dawcy
b) prezentacja pośrednia
Odpowiedź powstaje w wyniku prezentowania przez komórki APC
biorcy zniszczonych, prezentowanych antygenów dawcy.

Faza efektorowa= odrzucenie przeszczepu

rodzaj odrzucenia​ mechanizmy odrzucenia​

odrzucenie nadostre Przeciwciała przeciwko antygenom przeszczepu są obecne w

(minuty do godzin​ organizmie biorcy. już przed przeszczepem /np. po
wielokrotnych transfuzjach, po ciążach albo też tak z natury.
(tu problem z przeszczepem kseno)
Te przeciwciała łączą się z antygenami przeszczepu
->aktywacja dopełniacza +ADCC (toksyczność zależna od
przeciwciał), limfocyty cytotoksyczne, komórki NK->
uszkodzenia śródbłonka, aktywacja śródbłonka,-> wzrost
przepuszczalności naczyń, odpowiedź zapalna /INF-gamma/ +
skrzepy krwi/zatory płytek
odrzucenie ostre​ aktywacja alloreaktywnych komórek T​i przeciwciał przez
(dni do tygodni) alloantygeny dawcy.
limfocyty T cytotoksyczne niszczą narząd bezpośrednio, a Th
->cytokiny-> stan zapalny
odrzucenie przewlekłe powolna odpowiedź komórkowa, odpowiedź narządu na
(miesiące do lat)​ zniszczenie
co bierze udział? słaba odpowiedź k.T, przeciwciała
(odkładanie dopełniacza), nawrót choroby pierwotnej,
toksyczność leków
ogólnie chodzi o zwężenie naczyń krwionośnych [pogrubienie
błony wewnętrznej ala miażdżyca] -> niedokriwenie->martiwca
Metody zapobiegania odrzutom:
- zgodność dawcy i biorcy minimalizuje różnice antygenowe​
- leczenie immunosupresyjne, które blokuje odpowiedź immunologiczną przeciw
narządowi ->KOKTAJL (lek blokujący aktywację limfocytów T​+ antyproliferacyjny​+
czynnik przeciwzapalny -GKS)
- 6-MP, azatiopryna i MPA są lekami antyproliferacyjnymi
- Cyklosporyna, takrolimus(RK p.12) i sirolimus (blok IL-2) są ​inhibitorami
aktywacji komórek T
FTY 720<- lek w trakcie badań

Uczulenie antygenami HLA /surowica krwi biorcy+ limfocyty 50 innych biorców

- cross match /próba krzyżowa/
- antibody screening PRA
DOBÓR DAWCA-BIORCA​
Typowanie HLA: wymagana jest zgodność w zakresie antygenów HLA klasy I
A i B ​(typowanie serologiczne) oraz w zakresie HLA DR (typowanie
molekularne, PCR)​
Pule dawców:​rodzice, rodzeństwo. Kompleks genów HLA dziedziczy się w
sposób kodominujący ​(tj. ekspresji ulegają geny zarówno chromosomu
6 uzyskanego od matki, jak i geny ​uzyskane od ojca). Możliwość
powtórzenia się określonej kombinacji wynosi 25% ​dla każdego brata lub
siostry. ​
- rodziny poszerzone, rejestry honorowych dawców szpiku​
- banki krwi pępowinowej

Zgodność w zakresie HLA:

- wymagana przy nerkach i szpiku
- niekonieczna, bo zycia ważniejsze: serce, wątroba
- nie ma roli przy rogówce
Przeszczepy komórek krwiotwórczych​
Przeszczepy allogeniczne: ​śmiertelność ok. 10% u osób w b. dobrym stanie ogólnym, ​
50%-70% w złym stanie ogólnym​
Przeszczepy autologiczne: ​sporadyczne u osób w dobrym stanie ogólnym, ​15-30% w złym
stanie ogólnym​
Kiedy?
● Wrodzone defekty komórek krwiotwórczych​
● Choroby nowotworowe​
● Choroby autoimmunizacyjne
​Warunki wstępne:​
Nie przeszczepia się szpiku w chorobie łagodnej, którą można wyleczyć ​
tą metodą, ale która stwarza dla chorego mniejsze zagrożenie niż sam zabieg​

Ogólny stan kliniczny chorego musi być na tyle dobry,​by mógł on przeżyć zabieg przeszczepienia​

Wiek chorego: p. allogeniczny do 55 r. ż., p. autologiczny do 65 r. ż.​

​SKŁADOWE ZABIEGÓW PRZESZCZEPIANIA KOMÓREK KRWIOTWÓRCZYCH​

1. Czynności wstępne​
2. Decyzja auto/allo​
3. Źródło komórek krwiotwórczych

Choroba przeszczep przeciw gospodarzowi (GvH) ​

50% przeszczepów od dawców spokrewnionych, 5-10% zgonów​
90% przeszczepów od dawców niespokrewnionych, 20-40% zgonów​
częstość występowania i przebieg zależy od wieku chorego chorego. ​
​
Jest następstwem reakcji przeciw słabym antygenom zgodności tkankowej​
Postać ostra (skóra, wątroba, p.pokarmowy, limfocyty obecne w
przeszczepie)/100 dni ​/ Postać przewlekła​(limofcyty wytworzone u biorcy,
postać uogólniona- twardzina itp…)

Korzystne skutki reakcji GvH​ przeszczep przeciw białaczce​

​Diagnostyka​
➔ kolonizacja naskórka przez limfocyty i apoptoza keratynocytów ​
➔ kolonizacja gruczołów jelitowych i przewodów gruczołowych przez
​limfocyty, apoptoza enterocytów​
➔ poziom białka C-reaktywnego – odzwierciedla intensywność zapalenia ​
bakteryjnego lub grzybiczego​
➔ wzrost aktywności enzymów wątrobowych i poziomu bilirubiny
Przeszczepy nerek​
Dobór immunologiczny dawcy i biorcy​
Cross-match (krzyżowy test cytotoksyczny z użyciem surowicy biorcy i ​
limfocytów dawcy).
Przechowywanie nerek przed transplantacją​:w hipotermii, 24 h, po
przepłukaniu płynem konserwujących ​(Eurocollins, Vispan, Custodiol)​
Z żywych dawców – bezpośrednio​
​
Odrzucanie przeszczepu nerki ​
​Nadostre – bezpośrednio po przeszczepie, przeciwciała przeciw HLA I i ABO​
Ostre – w ciągu 3 mieś. po przeszczepie, 75% biorców​
Przewlekłe – występuje powszechnie, głównie na zasadzie nadwrażliwości
typu późnego

ciekawostka: objawowo: białkomocz, NT, niewydolność narządu

może pójść w powikłania sercowo-naczyniowe, posocznicę, ZUM, ZOMR,
nowotwory

Przeszczepy wątroby​
KIEDY?
- Zaawansowana niewydolność wątroby, która zagraża życiu chorych​
/wirusy HBV,HCV, marskość wątroby, pierwotne stw.zap.dż., nowotowory/
Wskazania wynikające z jakości życia/cholestaza=> świąd, uporczywe
wodobrzusze, krwawienie z GOPP..

ciekawostka: Uwaga: nie wolno u pacj. z HIV, megga niewydolności innych

narządów
Wątroba jest nisko immunogenna, nie ma typowania tkankowego, nie
potrzebujemy ujemnego wyniku próby krzyżowej - tak, można przy dodatnim;
dobór na zasadzie GRUP KRWI.

Przeszczepy rogówki​
Rogówka bierze udział w tworzeniu odmienności immunologicznej przedniego ​
obszaru gałki ocznej​, miejsce uprzywielejowane?
Odrzucenie przeszczepu rogówki​
Załamanie się pow. mechanizmów​
Przeszczepy trzustki​
Cel: zatrzymanie rozwoju lub złagodzenie już istniejących powikłań cukrzycy
typu I​
Wskazania: schyłkowa niewydolność nerek w nefropatii cukrzycowej​

Dobór dawca-biorca​
zgodność w zakresie AB0​
ujemny wynik krzyżowego testu cytotoksycznego​
możliwie najlepszy dobór w zakresie HLA​

* izolowane wyspy trzustki -> uzyskamy normoglikemię normoglikemii ​

/ faza eksperymentu​/

Przeszczepy skóry​
kiedy? Opatrunki ze skóry ksenogenicznej​
Skóra allogeniczna ze zwłok​
autologiczne przeszczepy naskórkowe​
substytuty skóry właściwej hodowane in vitro​

Przeszczep serca​
KIEDY?
- schyłkowa niewydolności krążenia​
- zagrożeni ryzykiem nagłego zgonu​
- zagrażające życiu arytmie komorowe ​
- Ciężkie niedokrwienie​
- bardzo duże i nieodwracalne upośledzenie kurczliwości lewej komory
- ciężkie, złożone, wrodzone wady serca​
- krańcowe stadium kardiomiopatii​