Leki Stosowane w Leczeniu

NOWOTWORÓW

Dr Leszek Nowiński
Katedra Farmakodynamiki UJ CM
CYKL KOMÓRKOWY –
OD POWSTANIA KOM. DO JEJ PODZIAŁU
G1 – faza wzrostu 1
wzrost komórki i różnicowanie określonych
struktur cytoplazmatycznych, ilość DNA stała,
synteza RNA i niektórych swoistych białek
Komórki klonogeniczne
nieproliferujące, spoczynkowe
przechodzą do fazy spoczynkowej
S G0. mogą pod wpływem
faza aktywnej syntezy DNA, pewnych czynników wejść do cyklu
tworzenie podwójnej ilości DNA,
garnitur chromosomowy
zostaje podwojony i komórka
przygotowuje się do podziału 48h Komórki klonogeniczne
proliferujące, które
regularnie przechodzą
przez cykl komórkowy

G2 – faza wzrostu 2
faza między syntezą DNA a mitozą

M – faza mitozy
zachodzi podział komórek
(profaza, metafaza, anafaza, telofaza)
Komórki nieklonogeniczne
nieproliferujące, opuszczają
cykl podziałowy, dojrzewają
różnicują się i umierają
(np. granulocyty)
CZYNNIKI REGULUJĄCE CYKL KOMÓRKOWY

 Pozytywne regulatory – aktywacja przejścia do kolejnej

fazy
 Czynniki wzrostowe i ich receptory (TGF-β, EGF i in.)
 Białka aktywujące szereg kinaz odpowiadających za przejścia międzyfazowe
(cykliny)
 Kinazy białkowe zależne od cyklin (CDK), (tyrozynowe, serynowo-
treoninowe, mieszane)
 Negatywne regulatory – hamują przejścia międzyfazowe
 Białko p53 – kodowane przez gen supresorowy nowotworu – mutacje w
50% nowotworów złośliwych
 Rola naprawcza i kontrolna punkt. I (G1-S – p21/G2-M – p16) – hamują
kinazy białkowe zależne od cyklin (CKI)
 Jeśli nie uda się naprawić - Apoptoza
POWSTAWANIE NOWOTWORU

 Komórki nowotworowe pochodzą od zdrowych komórek

organizmu
 utrata zdolności różnicowania w komórki konkretnych tkanek
 utrata stabilności genowej – zaburzenie równowagi na linii
proliferacja - apoptoza
Apoptoza

Proliferacja
CECHY KOMÓREK NOWOTWOROWYCH

Komórki rosnące niezależnie od mechanizmów

kontroli cyklu komórkowego

 Niekontrolowany wzrost/proliferacja
 Komórki niezróżnicowane – brak funkcji
 Wzrost destrukcyjny
 Wzrost inwazyjny i naciekowy
 Skłonność do przerzutów
PROTOONKOGENY

 Odcinki DNA kodujące białka odpowiedzialne za

regulacje procesów wzrostu i podziałów
 Geny kodujące cz. wzrostowe TGF-β, EGF
 Geny kodujące rec. dla cz. wzrostowych
 Geny kodujące szereg kinaz białkowych cyklu kom.

 Mogą ulec przemianie w onkogeny – zamiana funkcji z

fizjologicznej na nowotworzenie
 Mutacja punktowa (zmiana struktury – ciągły sygnał)
 Amplifikacja (bez zmiany – wzrost stężenia)
 Translokacja (bez zmiany – wzrost stężenia)
 Zakażenia niektórymi wirusami (HPV, HTL-1) (zmiana struktury)
APOPTOZA

 Swoisty sygnał uruchamia programowaną śmierć komórki w

konkretnym punkcie czasowym
 Usuwanie zbędnych/uszkodzonych/starych komórek
 Aktywacja
 Receptory śmierci (TNF i TNFR-I; Fas i FasR)
 Aktywacja FADD na wewnętrznych tyrozynowych domenach receptorów –
aktywacja kaspaz
 Cytochrom C – uwalniany z mitochondriów – por – kaspazy
 Aktywacja - białka proapoptyczne (Bak, Bax), cytostatyki, radioterapia
 Hamowanie – białka antyapoptyczne (Bcl-2)
 W nowotworach proces apoptozy jest upośledzony – nasilona
ekspresja m.in. Bcl-2
TELOMERY I TELOMERAZA

 Telomery – końce chromosomów – DNA o powtarzającej się

sekwencji TTAGGG
 Podczas każdej replikacji telomery ulegają skróceniu
 Krytyczne skrócenie – koniec podziałów – apoptoza
 Telomeraza – odwrotna transkryptaza
 Utrzymuje bezpieczną długość telomerów
 Zniesienie procesu starzenia komórek
 Brak w zdrowych komórkach
 NOWOTWORY mają telomerazę !!! – nieśmiertelność komórek nowotworowych
ANGIOGENEZA
są w stanie przełączyć swój
fenotyp na tzw. angiogenny, co
komórki nowotworowe -
prowadzi do zaburzenia lokalnej
bardzo aktywne metabolicznie,
równowagi między czynnikami
ulegają szybkim podziałom i
stymulujacymi i hamującymi
przemianom, w związku z tym
tworzenie naczyń na korzyść
wymagają bardzo dobrego
tych pierwszych
unaczynienia
 ANGIOGENEZA
ETAPY:
Niedotlenienie tkanek (HIF-1)

Wytwarzanie i uwalnianie czynników wzrostu naczyń (np. VEGF)

Związanie z receptorami na powierzchni komórek śródbłonka i pobudzenie ich – receptory

sprzężone z kinazami tyrozynowymi (VEGFR)

Fosforylacja i aktywacja angiopoetyny

Przemiana otaczających komórek tkanki łącznej w komórki naczyniowe

Tworzenie cewek naczyniowych i ich stabilizacja

*Talidomid, Lenalidomid, Endostatyna, Angiostatyna

PRZERZUTOWOŚĆ
 INTRAWAZJA
 TRANSPORT
 EKSTRAWAZJA
 WZROST W NOWYM
MIEJSCU

 MMP – metaloproteinazy
macierzy
zewnątrzkomórkowej –
upłynniają błony komórkowe
i rozkładają składniki
macierzy zewnątrzkom. –
ułatwienie przenikania
komórek nowotworowych
 Marimastat, Batimastat,
Prinomastat
TERAPIA

 Można zniszczyć nowotwór

 Można zahamować wzrost nowotworu
 Nadal jednak nie jest możliwa przemiana komórki
nowotworowej w komórkę zdrową
 Terapia obarczona jest ciężkimi efektami niepożądanymi
 Wiek – przewidywana długość życia
 Rodzaj i stadium nowotworów
 Skuteczność i tolerancja terapii
POSTĘPOWANIE TERAPEUTYCZNE - RODZAJE

 Terapia podstawowa/agresywna – cel – wyleczenie

 Niewielka liczba nowotworów (chłoniaki, nowotwory zarodkowe,
nowotwory jądra, kostniakomięsaki, białaczki, ziarnica)
 Najczęściej dzieci
 Terapia paliatywna – cel – poprawa jakości życia i wydłużenie
życia
 Osoby starsze o odpowiednio krótkim przewidywanym czasie przeżycia
 Oporność, działania niepożądane – uszk. części kom. nowotw. – remisja –
ryzyko nawrotu
 Większość nowotworów narządowych
POSTĘPOWANIE TERAPEUTYCZNE - TECHNIKI

 Przerywane podawanie cytostatyków *

 Podawanie leków wspomagających: leki stymulujące wzrost
element. morfot. krwi, leki p/wymiotne, p/bólowe, osłaniające i
in.
 Synchronizacja/Mobilizacja (G0)
 Polichemioterapia – opóźnienie oporności i mniej działań
niepożądanych - synergizm
 Sekwencyjna
 Jednoczesna
 Schematy leczenia – największe zasługi w terapii
MOBILIZACJA I SYNCHRONIZACJA

SYNCHRONIZACJA
zahamowanie jak największej liczby
MOBILIZACJA komórek w jednej fazie cyklu przez
przyspieszenie przejścia
podanie leku działającego krótko w
komórek z fazy spoczynku
niewielkiej dawce, nieniszczącej jedynie
do cyklu komórkowego
hamującej procesy życiowe komórki
(hydroksykarbamid)

podanie dużej dawki innego leku „synchronizacja” dużej

działającego na następną fazę cyklu liczby komórek
w jednej fazie
spowoduje zniszczenie zwiększonej
liczby komórek
POSTĘPOWANIE TERAPEUTYCZNE - TECHNIKI

 Terapia systemowa
 Terapia wstępna (neoadiuwantowa) – osłabienie guza przed bardziej
radykalnym postępowaniem terapeutycznym – chirurgia, radioterapia
 Terapia uzupełniająca (adiuwantowa) – po zabiegach chirurgicznych czy
radioterapii – eliminacja pozostałości i mikroprzerzutów
 Terapia regionalna - stosowana miejscowo (dotętniczo,
podpajęczynówkowo), do jam ciała (jama opłucnowa i
otrzewnowa) lub w postaci izolowanej perfuzji kończynowej.
ZASADY SKUTECZNEJ CHEMIOTERAPII

 Rozpoczynanie leczenia jak najwcześniej

 Mniejsza masa nowotworu – większa wrażliwość na chemioterapię
 W rozrośniętym nowotworze prawdopodobieństwo wytworzenia
lekoopornych klonów jest większe, przenikanie leku do tkanek
nowotworowych słabsze z powodu ich gorszego unaczynienia
 Dążenie do maksymalnego zniszczenia populacji komórek
nowotworowych
 Jedna klonogeniczna komórka nowotworowa może zrodzić generację
komórek potomnych
 masa nowotworu = 1g to stanowi > 109 komórek
 CHEMIOTERAPIA daje możliwość zniszczenia 99.9% nowotworu zniszczenie
99.9% 1g nowotworu pozostawi 1mg tj. 106 komórek!!!
ZASADY SKUTECZNEJ CHEMIOTERAPII

 Stosowanie maksymalnych tolerowanych dawek

chemioterapeutyków z przerwami, długotrwale w
odpowiedniej kolejności
 Ograniczeniem stosowania dużych dawek jest działanie uszkadzające
prawidłowe szybko rosnące komórki (szpik, komórki nabłonkowe, komórki
immunokompetentne, gametocyty)
 Stosowanie terapii wspomagającej i ochronnej
 Terapia wielolekowa (polichemioterapia) – stosowanie
równocześnie kilku leków co daje lepsze wyniki
PODZIAŁ CYTOSTATYKÓW W ASPEKCIE MECHANIZMU
DZIAŁANIA

 Leki alkilujące
 Antymetabolity
 Antybiotyki cytostatyczne
 Inhibitory topoizomerazy
 Inhibitory mitozy
 Hormony
 Przeciwciała
 Inhibitory kinaz
 Inhibitory proteasomu
PODZIAŁ CYTOSTATYKÓW W ASPEKCIE CYKLU
KOMÓRKOWEGO

 Niespecyficzne
 Działają na wszystkie fazy cyklu
 Słabiej działają na komórki w fazie G0
 Leki alkilujące
 Antybiotyki cytostatyczne
 Specyficzne dla fazy – niszczą komórki w określonej fazie
cyklu
 W fazie S – antymetabolity, hydroksykarbamid, ATB cytostatyczne
 W fazie G1 – asparaginaza
 W fazie G2 – bleomycyna, amsakryna, razoksan
 W fazie M – inhibitory mitozy: taksany, alkaloidy barwinka, lignany
LEKI
ALKILUJĄCE
LEKI ALKILUJĄCE

 Mają zdolność przyłączania reaktywnych rodników

alkilowych w miejsce H w różnych grupach funkcyjnych
DNA, RNA, białek, hormonów reaktywnych miejscach
cząsteczek
 Alkilacja prowadzi do utraty funkcji wspomnianych
elementów, zwłaszcza DNA i zakłócenia czynności
biologicznej komórki – ŚMIERĆ
 Działają na wszystkie fazy cyklu
 Możliwa oporność krzyżowa
LEKI ALKILUJĄCE – POCH. IPERYTU AZOTOWEGO

 Cyklofosfamid (krwotoczne zapal. pęcherza – mesna,

amifostyna)
 Chlormetyna
 Ifosfamid
 Trofosfamid
 Mefalan (siatkowiak plazmocytowy)
 Chlorambucil (białaczka limfatyczna z wyboru)

 Typowe działania niepożądane

 Szeroki zakres wskazań nowotworowych
LEKI ALKILUJĄCE – ESTRY KWASU SULFONOWEGO

 Busulfan – przewlekłe białaczki szpikowe (zwłaszcza

granulocytowa)
 Treosulfan – paliatywne leczenie raka jajnika

 Typowe działania niepożądane jednak mniej nasilone w

odniesieniu do innych alkilujących + okluzyjna choroba
naczyń wątroby
LEKI ALKILUJĄCE – POCH. NITROZOMOCZNIKA

 Alkilacja – usieciowienie + hamowanie polimeraz DNA i

RNA – uniemożliwienie naprawy DNA
 Karmustyna
 Lomustyna
 Semustyna
 Nimustyna
 Fotemustyna
 Łatwo penetrują BBB – nowotwory OUN, inne
nowotwory narządowe
 Typowe działania niepożądane + uszkodzenie nerek i
wątroby
LEKI ALKILUJĄCE – KOMPLEKSY PLATYNY

 Cisplatyna
 Karboplatyna
 Oksaliplatyna
 Szeroki zakres wskazań nowotworowych
 Typowe działania niepożądane + uszkodzenie nerek i
narządu słuchu (cis-, karbo-) + nurotoksyczność (oksali-)
– amifostyna (zasadowe fosfatazy – aktywne tiole –
addukty lub mesna, ponadto silne wymioty
LEKI ALKILUJĄCE – INNE

 Dakarbazyna – szerokie zastosowanie

 Temozolomid – łatwo penetruje do OUN – nowotwory
OUN
 Pipobroman – wybiórczy do układu krwiotwórczego –
czerwienica złośliwa
 Zbliżone działania i mechanizm działania do pozostałych
ANTYMETABOLITY
ANTYMETABOLITY - PODZIAŁ

Antagoniści kwasu foliowego

 Metotreksat
 Trimetreksat
 Edatreksat
 Raltitreksed
 Pemetreksed
 Lometreksol

 Antagoniści puryn
 Merkaptopuryna Antagoniści pirymidyn
 Tioguanina  Fluorouracyl
 Pentostatyna *  Tegafur
 Kladrybina *  Floksurydyna
 Cytarabinam*
 Fludarabina *
 Gamecytabina *
 Kapecytabina * ***
ANTYMETABOLITY – MECHANIZM DZIAŁANIA I
ZASTOSOWANIE

 Konkurują o miejsce wiązania w układach enzymatycznych z

metabolitami (jednostkami budulcowymi) i/lub zostają
wbudowane jako fałszywe jednostki budulcowe do struktur
pełniących ważną funkcję biologiczną w komórce – zaburzenie i
zahamowanie syntezy DNA i RNA – śmierć komórki
 Niektóre mają charakter proleków – cytarabina, merkaptopuryna,
tioguanina – muszą zostać fosforylowane do aktywnych
metabolitów
 Specyficzne dla fazy S
 Białaczki różnego rodzaju, nowotwory narządowe – ogólnie
szeroki zakres działania p/nowotworowego
 Ponadto leki immunosupresyjne
ANTYMETABOLITY KWASU FOLIOWEGO

 Hamują reduktazę dihydrofolianową i syntazę tymidylanową –

hamowanie syntezy i naprawy DNA
 Szerokie zastosowanie
 Typowe działania niepożądane (patrz wcześniej)
 Zatrucia – Antidotum – zredukowany kwas foliowy
(leukoworyna/kwas folinowy) – ominięcie bloku enzymatycznego
 Salicylany, sulfonamidy – wypierają metotreksat z białek – ↑tox.
 Salicylany, sulfonamidy, probenecid, penicyliny – konkurencja o
układy przenośnikowe – ↑tox.
 Edatreksad – podobny zakres wskazań i mniejsza tox. od
metotreksatu
 Raltitreksed – j.w.
ANTYMETABOLITY PURYN

 Ulegają przekształceniu w organizmie do rybonukleotydów –

fosforylacja + sprzężenie z resztą cukrową
 Fałszywe jednostki budulcowe
 Inhibicja enzymów naprawczych i syntezujących DNA i RNA
 Upośledzenie syntezy nukleotydów o znaczeniu energetycznym (ATP, GTP i
in.)
 Szerokie zastosowanie zwłaszcza białaczki
 Typowe działania niepożądane + dodatkowo ↑ poziomu puryn –
hiperurkemia
 Przeciwwskazane w chorobach nerek – hiperurykemia
ANTYMETABOLITY PIRYMIDYN
 Ulegają przekształceniu w organizmie do nukleotydów DNA i RNA –
fosforylacja + sprzężenie z resztą cukrową
 Fałszywe jednostki budulcowe
 Inhibicja enzymów naprawczych i syntezujących DNA i RNA
 Upośledzenie syntezy nukleotydów o znaczeniu energetycznym (ATP, GTP i in.)
 Typowe działania niepożądane
 FU – nowotwory narządowe , rozkładany przez dehydrogenazę
dihydropirymidynową
 Tegafur/Uracyl – przekształcany w wątrobie do 5-FU, uracyl blokuje
enzym dehydrogenazę dihydropirymidynową – przedłużenie działania –
raki p. pok.: jelita grubego, odbytnicy
 Kapecytabina – w guzie pod wpływem fosforylazy tymidynowej
przechodzi w 5-FU – zastosowanie w rakach p.pok.
 Cytarabina – białaczki różnego rodzaju
 Gamecytabina – rak trzustki
INHIBITORY
TOPOIZOMERAZ
INHIBITORY TOPOIZOMERAZ – MECHANIZM DZIAŁANIA
INHIBITORY TOPOIZOMERAZ

 Inhibitory topoizomerazy I – pochodne kamptotecyny

 Topotekan (rak jajnika, rak oskrzeli/d.n. zapalenie bł. śluz. jelit)
 Irinotekan (aktywne metabolity o wysokiej sile działania na
topoizomerazę/nowotwory p.pok oraz układu
oddechowego/biegunka i zespół cholinergiczny - atropina)
 Inhibitory topoizomerazy II – pochodne podofilotoksyny
 Etopozyd (białaczki, chłoniaki, raki płuc/supresja szpiku i
hipotonia)
 Tenipozyd (chłoniaki, ziarnica, nowotwory pęcherza
moczowego i mózgu/supresja szpiku i spadki p. krwi)
INHIBITORY
MITOZY
INHIBITORY MITOZY

 Inhibitory tworzenia wrzeciona podziałowego

 Naturalne i Półsyntetyczne alkaloidy z Barwinka (Vinca)
 Winkrystyna – ostre białaczki, chłoniaki, czarniak, nowotwory
piersi, nowotwory OUN/silna neurotoksyczność!
 Winblastyna – ziarnica, chłoniaki, rak sutka, rak jądra/głównie
mielosupresja
 Windezyna – ostre białaczki, czerniak, rak płuc/mniejsza od
winkrystyny neurotoksyczność
 Winorelbina – nowotwory narządowe/najmniejsza
neurotoksyczność z pochodnych barwinka
INHIBITORY MITOZY

 Inhibitory rozkładu wrzeciona podziałowego

 Naturalne i Półsyntetyczne alkaloidy z różnych gatunków cisa
(Taxus brefifolia, Taxus baccata)
 Paklitaksel – oporne rak piersi, rak jajnika, czerniak/silna
neurotoksyczność, mielotoksyczność, kardiotoksyczność,
napady padaczkowe, bóle mięśniowe, alergie (GKS, anty-H)
 Docetaksel - rak piersi, rak płuca, rak jajnika/większa
toksyczność od paklitakselu
 Kabazytaksel – rak prostaty nieodpowiadający na leczenie
hormonalne/stosowany w skojarzeniu z prednisonem lub
prednisolonem/podobnie j.w.
ANTYBIOTYKI
CYTOSTATYCZNE
ANTYBIOTYKI CYTOSTATYCZNE

 Naturalne
 Aktinomycyny
 Antracykliny
 Bleomycyna
 Mitomycyna
 Syntetyczne
 Amsakryna
 Mitoksantron
AKTINOMYCYNY

 Daktynomycyna
 Wiąże się stabilnie do DNA i hamuje syntezę RNA –
zahamowanie syntezy białek
 Rozkłada się z wytworzeniem wolnych rodników – alkilacja (?)
 Blokada topoizomerazy II (?)
 Jeden z najsilniejszych leków p/nowotworowych
 Szeroki zakres wskazań
 Toksyczne uszkodzenie płuc, okluzyjna choroba naczyń
wątroby
ANTRACYKLINY

 Interkalacja do DNA i hamuje syntezę RNA – zahamowanie

syntezy białek
 Rozkłada się z wytworzeniem wolnych rodników – alkilacja
 Blokada topoizomerazy II
 Łączy się z elementami błony komórkowej – wzrost jej płynności i
przepuszczalności
 I generacja: Daunorubicyna (białaczki) i Doksorubicyna
(narządowe nowotwory)
 II generacja: Alkarubicyna, Epirubicyna (lipid), Idarubicyna
(↓tox)
 Kardiotoksyczne – wolne rodniki – Deksrazoksan –
kompleksowanie Fe – nie możność wytworzenia wolnych
rodników
BLEOMYCYNA

 Rozkłada się z wytworzeniem wolnych rodników – alkilacja

 Blokada topoizomerazy II – fragmentacja DNA
 Nowotwory jajnika, jądra piersi, krtani, chłoniaki, raki skóry
 Pneumotoksycznie, mielotoksycznie, immunosupresja –
zapadalność na infekcje bakteryjne
MITOMYCYNA
 Rozkłada się z wytworzeniem wolnych rodników – alkilacja
 Nowotwory trzustki, żołądka, przełyku, pęcherza moczowego
 Immunosupresja, mielotoksyczność
MITOKSANTRON I AMSAKRYNA

 Syntetyczne środki p/nowotworowe

 Interkalacja do DNA
 Blokada topoizomerazy II (Mitoksantron)
 Białaczka, chłoniaki, rak piersi
 Mielotoksycznie, mniejsza kardiotoksyczność od doksorubicyny
INNE
CYTOSTATYKI
ASPARAGINAZA/PEGASPARAGINAZA
 Niektóre nowotwory nie posiadają zdolności syntezy kwasu
asparaginowego – pobierają go z zewnątrz
 Asparaginaza hydrolizuje kwas asparaginowy i uniemożliwia wzrost
komórek
 Specyficzna dla fazy G1
 Białaczki
 Neurotoksyczność , Zaburzenia układu krzepnięcia, zaburzenia
insulinowe

HYDROKSYKARBAMID/HYDROKSYMOCZNIK
 Hamuje reduktazę difosforanu rybonukleotydu – zahamowanie przejścia
z G1 do S - synchronizacja
MILTEFOSTYNA
 Budowa fosfolipidowa zbliżona do budowy lipidowej błon
komórkowych – wchodzi w interakcję z lipidami błonowymi.
 Hamuje PKC – zahamowanie sygnału proliferacyjnego w
komórkach rakowych
 Miejscowo w rakach skóry

TRETYNOINA, ALTRETYNOINA, BEKSAROTEN

 Przyspieszają wzrost i różnicowanie komórek bezpostaciowych –
nasilenie ekspresji genów odpowiedzialnych za wzrost i
różnicowanie
 Białaczka promielocytowa – bezpostaciowe, niedojrzałe komórki,
uszkodzenia skóry w przebiegu nowotworów skóry, objawy
dermatologiczne chłoniaków
TYPOWE DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE CHEMIOTERAPII I
METODY ICH ZWALCZANIA

• uszkodzenia układu krwiotwórczego: leukopenia, skaza krwotoczna

spowodowana małopłytkowością, niedokrwistość
• Leki stymulujące wzrost koloni :
• G-CSF - filgrastim, pegfilgrastim, lenograstim, leridistim
• GM-CSF – molgramostim
• Leki stymulujące i płytek krwi
• Trombopoetyna (TPO), Neumega (r. IL-11) – aktywacja
magakariopoezy
• Leridistim
• Leki stymulujące wzrost erytrocytów
• Erytropoetyna (EPO)
• Darbopoetyna, CERA – agoniści rec. EPO – dłuższe działanie
• Zredukowany kwas foliowy
TYPOWE DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE CHEMIOTERAPII I
METODY ICH ZWALCZANIA

• zniszczenia układu chłonnego, granulocytopenii: osłabienie sił

odpornościowych organizmu
• Leki stymulujące wzrost koloni – G-CSF, GM-CSF
• uszkodzenia tkanek nabłonkowych: biegunka, owrzodzenia i nadżerki
przewodu pokarmowego, zmiany skórne i wypadanie włosów
• Leki osłaniające – mesna, amifostyna, sukralfat, zredukowany kwas
foliowy
• uszkodzenia kom. rozrodczych: zaburzenia spermatogenezy lub
zaburzenia miesiączkowania
• kwas foliowy, zredukowany kwas foliowy
• nadmierna zawartość moczanów i kwasu moczowego, towarzysząca
szybkiemu rozpadowi nowotworu: objawy skazy moczanowej i
niewydolności nerek
• allopurinol, probenecid, benzbromaron, rasburikaza (oksydaza
ksantynowa modyfikowana)
TYPOWE DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE CHEMIOTERAPII I
METODY ICH ZWALCZANIA

• Pobudzenie ośrodka wymiotnego i uszkodzenie tkanek

nabłonkowych warunkuje także nudności i wymioty
• Leki osłaniające – mesna, sukralfat
• Leki p/wymiotne
• Antagoniści 5-HT3: granisetron, ondansetron, tropisetron
• Antyhistaminiki i cholinolityki: fenotiazyny, prometazyna,
dimenhydrynat, cyklizyna
• Cholinolityki: Hioscyny HBr
• Antagoniści D2: haloperidol, domperidol, fenotiazyny,
metoklopramid
• Antagoniści 5-HT2: lewomepromazyna
• Benzodiazepiny: lorazepam
• Kanabinoidy: nabilon
• GKS: zmniejeszenie przepuszczalności BBB
SPECYFICZNE DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE
CHEMIOTERAPII - NEUROTOKSYCZNOŚĆ

• Alkaloidy barwinka i taksany

• Wiążą się z tubuliną aksonów nerwowych i uszkadzają mikrotubule
• Zaburzenia przewodnictwa czuciowego, ruchowego, autonomicznego
• Asparaginaza
• Jej metabolity – kw. glutaminowy i asparaginowy – zaburzenia
psychiczne
• Prokarbazyna
• Przenika BBB – słaby IMAO – objawy psychotyczne i neurologiczne
• Cisplatyna, Karboplatyna
• Wybiórcze gromadzenie się w neuronach obwodowych i słuchowych
• Neuropatie obwodowe i ototoksyczność
SPECYFICZNE DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE
CHEMIOTERAPII - PNEUMOTOKSYCZNOŚĆ

• Bleomycyna
• Gromadzi się w skórze i płucach gdzie brak enzymów inaktywujących
(aminopeptydaz)
• Wolne rodniki, stan zapalny i włóknienie płuc
• Metotreksat
• Gromadzenie w płucach – proces autoimmunologiczny – ostre
śródmiąższowe zapalenie płuc - GKS
• Alkilatory: Karmustyna i Busulfan
• Gromadzenie w tkance płuc, zapalenie i nieodwracalne włóknienie
płuc
SPECYFICZNE DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE
CHEMIOTERAPII - NEFFROTOKSYCZNOŚĆ

• Cyklofosfamid i Ifosfamid
• Jałowe zapalenie pęcherza moczowego przez metabolit działający
miejscowo drażniąco – akroleina
• Stosuje się wymuszoną diurezę oraz mesnę
• Cisplatyna
• Bezpośrednie uszkadzanie nabłonka kanalików nerkowych
• Nawadnianie, wymuszona diureza i amifostyna
• Metotreksat
• W dużych dawkach wytrąca się w kanalikach nerkowych –
bezpośrednie uszkodzenie
• Nawadnianie, wymuszona diureza i alkalizacja moczu
INHIBITORY
ANGIOGENEZY
TALIDOMID, LENALIDOMID
 Działanie p/zapalne, immunomodulujące, hamujące tworzenie naczyń,
indukujące apoptozę w komórkach naczyń
 Hamuje zasadowy czynnik wzrostu fibroblastów (bFGF)- hamowanie tworzenia
cewek naczyniowych
MARIMASTAT, NEOVASTAT
 Hamuje metaloproteinazę macierzy zewnątrzkomórkowej – hamowanie
przenikania komórek tworzących się cewek naczyniowych przez bariery
biologiczne – zahamowanie angiogenezy i przerzutów
NATURALNE INHIBITORY ANGIOGENEZY
 Endostatyna, Angiostatyna
MODULATORY
PRZEKAZU SYGNAŁU
IMATYNIB, DAZATYNIB, NILOTYNIB (20-50 X SILNIEJ OD IMATYNIBU)
 Hamowanie cytoplazmatycznej (ABL) i receptorowej (KIT)
kinazy tyrozynowej oraz ich aktywnych form (BCR-ABL)
oraz kinaz PDGFR
 Wysoka swoistość względem kinaz BCR-ABL
 Przewlekłe białaczki szpikowe (ABL) oraz nowotwory
podścieliska przewodu pokarmowego (KIT)
 Działania niepożądane: nudności, wymioty, obrzęki,
kurcze mięśniowe, biegunka, bóle głowy, rzadziej –
małopłytkowość, neutropenia, możliwe uszkodzenie
mięśnia sercowego
ERLOTYNIB, GEFITYNIB
 Hamowanie receptorowej (KIT) kinazy tyrozynowej
ludzkiego EGF (EGFR, HER1)
 W niedrobnokomórkowym raku płuc, rak okrężnicy,
głowy szyi, prostaty, jajnika
 Działania niepożądane: wysypka, neutropenia,
niedokrwistość,
SORAFENIB
 Hamowanie kinaz tyrozynowych i serynowo-
treoninowych w komórkach nowotworowych
 Zaawansowany rak nerek
 Działania niepożądane: nudności, wymioty, biegunka,
wysypka, łysienie
KRYZOTYNIB
 Zaawansowany lub przerzutowy niedrobnokomórkowy
rak płuc z pozytywną mutacją w genie ALK (4-5%)
 Selektywny inhibitor kinaz MET i ALK płuc, rak okrężnicy,
głowy szyi, prostaty, jajnika
 Działania niepożądane: neutropenia, ↑ALAT
(hepatotoksyczność!!!)
AFATYNIB
 Nieodwracalny inhibitor kinaz z rodziny ErbB (EGFR,
HER1, HER2) – przełamywanie oporności na erlotynib i
gefitynib
 Zaawansowany lub przerzutowy rak płuc, piersi, głowy i
szyi
LAPATYNIB
 Inhibitor kinaz tyrozynowych aktywowanych przez rec.
HER1, HER2
 Mała cząsteczka i łatwe przenikanie BBB – guzy OUN

SUNITYNIB
 Inhibitor kinaz VEGF
 Hamowanie angiogenezy, stosowany w nowotworach
podścieliskowych p. pokarmowego (GIST) oraz w
zaawansowanym raku nerki
 Liczne i ciężkie działania niepożądane – wysoki koszt
terapii
WEMURAFENIB
 Hamowanie kinazy B-RAF i aktywacji szlaku sygnałowego
MAP (obejmujący kolejne kinazy RAS/RAF/MEK/ERK)
 Mutacje RAS wiążą się z wczesną ekspozycją skóry na
działanie UV
 Leczenie nieoperacyjnego, miejscowo-zaawansowanego
czerniaka z pozytywną mutacją B-RAF (60% przypadków)
 Działania niepożądane: nudności, wymioty, biegunka,
wysypka, łysienie, nadwrażliwość na światło. Po ok. 10
tygodniach terapii wtórny rozwój raka
podstawnokomórkowego skóry (15-30%)
PAZOPANIB
 Hamowanie kinazy tyrozynowej rec. EGFR oraz PDGFR
 Mutacje RAS wiążą się z wczesną ekspozycją skóry na
działanie UV
 Leczenie zaawansowanego raka nerki I linia i kolejne po
nie udanej terapii cytokinami oraz mięsaki pochodzące z
tkanek miękkich
 Działania niepożądane: nudności, zmęczenie, biegunka,
wymioty, spadek masy ciała, ból głowy, zaburzenia
smaku, duszność, nadciśnienie, obniżenie apetytu, ból ze
strony guza i mięsni, przebarwienia skóry.
WANDETANIB
 Hamowanie kinazy rec. EGF, VGF oraz RET
 Leczenie miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego
raka rdzeniastego tarczycy
 Działania niepożądane: nudności, biegunka, wysypka,
bóle łowy, wzrost ciśnienia krwi, wydłużenie QT
INHIBITORY
PROTEASOMU
 Proteasom jest kompleksem enzymów, znajdującym się w
cytoplazmie komórki, który degraduje białka przeznaczone do
usunięcia. Zbudowany jest z części korowej i rdzeniowej. Może
zniszczyć tylko te białka, które są naznaczone do usunięcia.
Naznaczenie tych białek odbywa w części korowej proteasomu
przez połączenie ich z ubikwityną, a następnie tak naznaczone
białka w części rdzeniowej proteasomu ulegają pocięciu przez
enzymy proteolityczne (chymotrypsyna, trypsyna, hydrolaza) na
mniejsze peptydy i aminokwasy.
Kluczową rolę w procesie hamowania wzrostu nowotworu odgrywa
czynnik jądrowy NF-κB
BORTEZOMIB
 jest silnym, odwracalnym w działaniu i swoistym
inhibitorem proteasomu. Zahamowanie działania
proteasomu prowadzi bezpośrednio do apoptozy
komórek nowotworowych, poprzez wpływ hamujący na
ich wzrost, rozprzestrzenianie się oraz angiogenezę.
 zablokowanie proteasomu prowadzi do zahamowania
aktywacji jądrowego czynnika NF-κB (nuklear
transcription factor) i do zahamowania rozwoju
nowotworu.
 Stosowany w szpiczaku mnogim
 Jest neurotoksyczny – powoduje neuropatie obwodowe
oraz działa toksycznie na szpik
PRZECIWCIAŁA
MONOKLONALNE
BEWACIZUMAB
 Ludzkie humanizowane przeciw VEGF – hamuje
waskularyzację guza
 Zaawansowany nowotwór j. grubego w połączeniu z FU
 zwiększone ryzyko wystąpienia powikłań zakrzepowo-
zatorowych, krwawienia, nadciśnienie, białkomocz,
neuropatie
CETUKSIMAB
 Himeryczne skierowane przeciw EGFR
 pierwsza linia leczenia w połączeniu z cisplatyną/karboplatyną
i 5-fluorouracylem przerzutów raka płaskonabłonkowego
głowy i szyi oraz raka jelita grubego z przerzutami
wykazującego ekspresję EGFR w połączeniu z chemioterapią
 zwiększone ryzyko wystąpienia powikłań reakcje alergiczne,
zapalenie spojówek, duszność
TRASTUZUMAB, PERTUZUMAB
 Ludzkie humanizowane przeciw rec. HER-2 (EGF)
 Rozsiany rak piersi z nadekspresją HER-
2/niedrobnokomórkowy rak płuc, rak jajnika, pęcherza
moczowego, p. pokarmowego
 Monoterapia lub terapia skojarzona
 kardiotoksyczny
FIGITUMUMAB
 Ludzkie humanizowane skierowane przeciw IGF-1R
 Rak płuc
RITUKSIMAB, IBRYTUMOMAB, TOZYTUMOMAB
 Himeryczne skierowane przeciw antygenowi
powierzchniowemu CD-20
 Chłoniak grudkowaty
 Działania niepożądane: gorączka, dreszcze, nudności,
wymioty, zaczerwienienie skóry, pokrzywka, ból głowy,
duszność, skurcz oskrzeli, obniżenie ciśnienia
 Premedykacja: GKS, paracetamol, anty-H
 Można je łączyć z radioizotopami
ALEMTUZUMAB
 Humanizowane przeciw antygenowi powierzchniowemu
CD-52
 Chłoniak T-komórkowy
 Działania niepożądane: niedociśnienie tętnicze, dreszcze,
sztywność mięśni, gorączka, zadyszka, wysypka, nudności,
pokrzywka, wymioty, zmęczenie, duszność, ból głowy,
świąd, biegunka, skurcz oskrzeli
 Premedykacja: GKS, paracetamol, anty-H
IPILIMUMAB
 Humanizowane przeciw antygenowi powierzchniowemu
CTLA-4
 I i II linia terapii czerniaka z przerzutami
 Baaaardzo droga terapia

GEMTUZUMAB OZOGAMYCIN
 Humanizowane przeciw antygenowi powierzchniowemu CD-33 w
połączeniu z ATB cytostatycznym kalicheamycyną
 Kompleks antygen-przeciwciało jest internalizowany przez komórkę
docelową a kalicheamycyna uwalniana w komórkach białaczkowych
przyłącza się do DNA powodując jego pękanie i w efekcie śmierć
komórki
 Ostra białaczka szpikowa
 Dreszcze, gorączka, nudności, wymioty, bóle głowy, mielosupresja,
hepatotoksyczność, zapalenie błon śluzowych