Istota działania układu odpornościowego

Główne komponenty układu odpornościowego

Komórki
Narządy i tkanki
Cząsteczki, mediatory
Komórki zaangażowane w odporność wrodzoną i nabytą
Leukocyty pochodzenia mieloidalnego
1. Mastocyty
2. Monocyty
a. Makrofagi
3. Granulocyty
a. Eozynofile
b. Bazofile
c. Neutrofile
4. Komórki dendrytyczne mDC, DC1
indukcja odpowiedzi komórkowej z udziałem Th1
produkcja IL-12 z wykorzystaniem receptorów TLR2 i TLR4

Leukocyty pochodzenia limfoidalnego

1. Limfocyty B
Receptor BCR
a. Plazmocyty
2. Limfocyty T
Receptor TCR
a. Limfocyty Tc
TCR, CD3, CD8
b. Limfocyty Th
TCR, CD3, CD4
i. Th1
ii. Th2
iii. Th17
c. Limfocyty Treg
TCR, CD3, CD4, CD25, foxp3
3. Komórki NK
4. Komórki dendrytyczne pDC, DC2
produkcja IFN typu I z wykorzystaniem receptorów TLR7 i TLR9

Fagocyty
1. Makrofagi
2. Neutrofile

Komórki prezentujące antygen (APC)

ekspresja MHC II
1. Makrofagi
2. Limfocyty B
3. Komórki dendrytyczne
a. Główne APC
b. Po sfagocytowaniu patogenu migrują do najbliższego naczynia limfatycznego, gdzie
prezentują antygen limfocytom
Narządy limfatyczne
Narządy limfatyczne pierwotne
1. szpik kostny
2. grasica
3. kępki Peyera (przeżuwacze, świnie)
4. kaletka Fabrycjusza (ptaki)
Charakterystyka narządów limfatycznych pierwotnych
 miejsce powstawania i dojrzewania limfocytów
 powstają we wczesnym okresie embrionalnym
 wczesne usunięcie powoduje utratę limfocytów
 niereaktywne na obce antygeny

Narządy limfatyczne wtórne

1. Szpik kostny
2. Kępki Peyera
3. Węzły chłonne
4. Śledziona
5. Migdałki
Charakterystyka narządów limfatycznych wtórnych
 Miejsce kontaktu limfocytów z obcym antygenem
 Powstają w późnym okresie płodowym
 Obecne u dorosłych osobników
 Usunięcie nie wpływa na liczbę limfocytów
 W pełni reaktywne na obce antygeny

"Szkolenie" i krążenie limfocytów

Limfocyty B – dojrzewanie i szkolenie w szpiku kostnym
Limfocyty T – dojrzewanie i szkolenie w grasicy
1. Intensywna proliferacja tymocytów pod osłonką grasicy (CD3-, CD4-, CD8-)
2. Selekcja pozytywna: kontakt z komórkami nabłonkowymi wykazującymi ekspresję MHC,
„promocja” komórek wiążących się z MHC (CD3+, CD4+, CD8+)
3. Selekcja nnegatywna: kontakt z komórkami dendrytycznymi prezentującymi autoantygeny,
„promocja” komórek, których TCR nie pasuje do autoantygenów (CD3+, CD4+, CD8- lub
CD3+, CD4-, CD8+)

Narządy limfatyczne
Grasica
 Dwa płaty podzielone na mniejsze płaciki
 Zewnętrzna kora
 Wewnętrzny rdzeń
 Limfocyty napływają z wątroby (w życiu płodowym) i ze szpiku kostnego
 Bariera krew-grasica: zapobiegani tolerancji obcych antygenów obecnych we krwi w czasie
szkolenia
 Inwolucja grasicy: stopniowe zanikanie z wiekiem

Śledziona
 Narząd krwiolimfatyczny
 Odpowiedzialna za filtrację krwi
 Nie dochodzą do niej naczynia limfatyczne
 Miazga czerwona
  Wyspy miazgi białej
a. Limfocyty
b. APC

Węzły chłonne
1. Filtracja limfy
2. Rozpoznawanie antygenów przez limfocyty B – plazmocyty i komórki pamięci
3. Prezentacja antygenów limfocytom T
4. Przemiana aktywowanych llimfocytów B w plazmocyty mogące wytwarzać przeciwciała i
komórki pamięci

Układ odpornościowy związany z błonami śluzowymi (MALT)

 GALT – tkanka limfatyczna związana z przewodem pokarmowym
 SALT – tkanka limfatyczna związana ze skórą
 BALT – tkanka limfatyczna związana z drzewem oskrzelowym (plamki mleczne)

Odporność wrodzona
 Pierwsza i najszybsza
 Głównie granulocyty i makrofagi, komórki NK
 Jedna komórka rozpoznaje wiele patogenów
 Każda komórka ma wiele typów PRR dla różnych antygenów

Mechanizmy odporności wrodzonej

Bariery nabłonkowe
Pot, łój, włoski, rzęski, zgrubiały naskórek
1. Bariera fizyczna
2. Zabicie patogenów przez antybiotyki peptydowe
3. Zabicie patogenów przez leukocyty nabłonkowe

Niespecyficzne usuwanie patogenów

Wymioty, kaszel, łzy

Bariery fizjologiczne
Nisze zajęte przez bakterie symbiotyczne

Komórki uczestniczące w odporności wrodzonej

 Makrofagi
o Obecne w tkankach
 Mastocyty
o W tkance łącznej i błonach śluzowych
o W pobliżu naczyń krwionośnych i zakończeń nerwowych
o Ziarnistości:
 Histamina
 Heparyna
 Leukotrieny
 Neutrofile
 Eozynofile
 Nazofile
 Komórki NK
Składniki biochemiczne układu odpornościowego
Cytokiny
 Regulatory odpowiedzi immunologicznej
 Regulują powstawanie, proliferację, różnicowanie i ruchliwość komórek
 Produkowane przez np. limfocyty, komórki nabłonka
 Wymagany receptor do aktywacji
 Plejotropia – jedna cytokina, wiele efektów
 Redundancja – kilka cytokin o podobnym działaniu
 Synergia – działanie dwóch cytokin = nasilony efekt
 Antagonizm – jedna cytokina przeciwdziała innej
 Indukcja kaskady – dana cytokina indukuje powstawanie kolejnej
1. Hematopoetyny
a. IL-2
b. IL-7
c. IL-9
d. G-CSF
2. Interleukiny
a. IL-1
3. Cytokiny TNF-podobne
a. TNF-α
4. Interferony
a. IFN-α
b. IFN-γ
5. Chemokiny
a. IL-8
b. MCP-1
Cytokiny prozapalne
 IL-1β
 IL-6
 IFN-γ
 TNF-α
 HMGB-1
Cytokiny przeciwzapalne
 IL-4
  IL-10
 TGF-β
Obszary i efekty działania cytokin prozapalnych
1. Podwzgórze
a. Gorączka
b. Anoreksja
c. Senność
d. Zmęczenie
2. Wątroba
a. Synteza białek ostrej fazy
b. Sekwestracja żelaza
3. Szpik kostny
a. Zwiększona produkcja leukocytów
Przekraczanie BBN przez cytokiny
 Cytokiny prozapalne powodują rozszczelnienie BBN
Droga nerwowa
 Wysokie lokalne stężenie cytokin
 Pobudzenie docelowych struktur mózgu poprzez nerw błędny
 Pobudzenie produkcji cytokin i prostaglandyn w OUN
Droga humoralna
 Wysoki poziom cytokin w krwioobiegu
 Bezpośrednie przekroczenie bariery krew-mózg przez cytokiny
 Pobudzenie produkcji cytokin i prostaglandyn w OUN

Chemokiny
Rodzina Przykłady Receptory

CXC IL-8 (CXCL8) CXCR

MIP-2
GRO-a
CC MCP-1 (białko CCR
chemotaktyczne
monocytów)
RANTES
C (XC) Limfotaktyna CR

CX3C Neurotaktyna CX3CR

 Fraktalina

Integryny
Integryny Ligandy (cząsteczki
immunoglobulinopodobne)
LFA-1 ICAM-1 (CD54)
ICAM-2 (CD102)
Mac-1 ICAM-1 (CD54)
ICAM-2 (CD102)
CR4

VLA-4 VCAM-1 (CD106)

α4β7 VCAM-1 (CD106)
MadCAM-1

Białka ostrej fazy

 Syntezowane w wątrobie
 Pozytywne – synteza pobudzana przez cytokiny prozapalne
o CRP (białko C-reaktywne)

o SAA (surowiczy amyloid A)

o Składniki dopełniacza C3 i B

o α2M (α2-makroglobulina)

 Negatywne – synteza hamowana przez cytokiny prozapalne

o Albuminy

Etapy odpowiedzi wrodzonej

1. Rozpoznanie patogenu
2. Reakcja naczyniowa
3. Aktywacja i migracja leukocytów
4. Eliminacja patogenu
5. Wyciszenie reakcji

Rozpoznanie patogenu
Związane z patogenami wzorce PAMP
 Wzorce molekularne związane z patogenami, obecne na każdym patogenie
 Wielocukry, białka ściany komórkowej, kwasy nukleinowe
 Niezbędne do przeżycia patogenów
 Konserwatywne (niezmienne) ewolucyjnie
 Typowe dla dużych grup patogenów
 Nie występują w komórkach gospodarza
  Dany patogen może mieć wiele PAMP
 Jeden PAMP może być rozpoznawany przez wiele PRR
Powierzchniowe:
 Bakterie – peptydoglikany ściany komórkowej
 Bakterie Gram- – lipopolisacharyd (LPS)
 Bakterie Gram+ – kwasy tejchojowe (LTA)
 Grzyby, drożdze – zymosan
Wewnątrzkomórkowe:
 Wirusy – dwuniciowe RNA
 Bakterie – wyspy CpG – niemetylowane sekwencje DNA
DAMP
 Sygnały zagrożenia
 Uwalniane przez komórki gdy dojdzie do jej uszkodzenia – sygnał dla układu
odpornościowego do fagocytozy komórki
 Białka szoku cieplnego Hsp
 Białko wysokiej mobilności B1 – HMGB1
 S100

Receptory wiążące patogeny PRR

 Receptory rozpoznające wzorce
 Obecne na makrofagach i mastocytach
 Rozpoznają PAMP
 Dzielone na: wydzielane, powierzchniowe, wewnątrzkomórkowe
 Uczestniczące w fagocytozie
o Receptory lektynowe CLR
 Receptor dla mannozy, dektyna 1
 Domena rozpoznająca węglowodany (np. betaglukan)
o Zmiatacze (scavenger)
 MARCO, CD36
 4 klasy (A, B, E, H)
 Rozpoznają lipoproteiny
 Pomagają rozpoznać LPS i kwas tejchojowy
o Integryny
 TREM, CD20R
 Receptory aktywujące komórki

PRR Lokalizacja Ligandy Pochodzeni Efekt działania Uwagi, przykłady

e liganda
Receptory Błona Lipoproteiny Bakterie NFκB Domena TIR wspólna
TLR komórkow DNA Wirusy AP-1 dla receptora TOLL i
a (TLR1, RNA Pierwotniak IRF receptora IL-1
TLR2, Endotoksyny i Cytokiny MyD88 – uniwersalne
TLR4, DAMP Grzyby prozapalne białko adaptorowe
TLR5, IFNα i IFNβ wszystkich TLR (poza
TLR6, Dojrzewanie TLR3)
TLR10, komórek
TLR11) dendrytycznyc
Endosomy h
(TLR3,
TLR7,
 TLR8,
TLR9)
Receptory Cytoplazm Peptydoglikan Bakterie Cytokiny NOD 1 i 2
NLR a y ssRNA prozapalne NALP 1-14
Dipeptydy Inflamosom (wewnątrzkomórkow
muramylowe IFN e)
DAMP
Receptory Cytoplazm dsRNA Wirusy RNA IFN typu I Helikaza RIG-1
RLR a Wirusy MDA5
ssRNA (cytoplazmatyczne,
Wirusy wykrywają PAMP
dsRNA wirusowe)
Cytozolow Cytoplazm DNA Wirusy DNA IFN typu I AIM2
e a
receptory
DNA

Aktywacja odpowiedzi przeciwwirusowej

 PRR (RLR) rozpoznają wirusowe kwasy nukleinowe
 Przekazanie sygnału, aktywacja IRF3 i IRF7
 Synteza IFN typu I
 Aktywacja białek przeciwwirusowych

Rozpoznanie antygenu. Kluczowa rola NFκB w aktywacji odpowiedzi immunologicznej

 Nieaktywny NFκB znajduje się w cytoplazmie
 Związanie PAMP przez PRR; aktywacja kaskady przekaźników wewnątrzkomórkowych
 Odłączenie inhibitora od NFκB, translokacja NFκB z cytoplazmy do jądra
 Wiązanie NFκB ze specyficznymi sekwencjami DNA
 Transkrypcja i translacja genów kodujących białka prozapalne (cytokiny, cząsteczki
adhezyjne)
Efekt aktywacji NFκB
 Stymulacja ekspresji cytokin prozapalnych i chemokin (TNF, IL-6, IL-1, IL-8)
 Regulacja cyklu komórkowego
 Stymulacja ekspresji czynników anty-apoptotycznych (BcL-2, BcLx)
 Stymulacja eekspresji cząsteczek przylegania (ICAM, VCAM)

Inflamasom
 Niektóre cytokiny wymagają aktywacji – powstania kompleksu inflamosomu
 W inflamosomie dochodzi do aktywacji kaspazy
 Kaspaza-1 powoduje potranslacyjną modyfikację IL-1b, IL-18, IL-33 i ich aktywację
 Czynniki aktywujące inflamosom: PAMP, DAMP
 Najważniejsze elementy: receptory NLR i AIM2 aktywowane przez wirusowe DNA, NLPR3
aktywowany przez kryształy szczawianu

Reakcja naczyniowa
Cytokiny prozapalne:
 IL-1β
 IL-6
 IFN-γ
  TNF-α
 HMGB-1

Odczyn zapalny
 Odpowiedź organizmu na infekcję lub uszkodzenie tkanek
 Inicjowana prawie natychmiastowo
 Cel: wyeliminowanie przyczyny
Objawy zapalenia
 Ocieplenie – zwiększony napływ krwi połączony z wypełnianiem się sieci naczyń
krwionośnych
 Zaczerwienienie – efekt wypełnienia naczyń krwionośnych i zwolnionego odpływu krwi
 Obrzęk – skutek wysięku białek osocza
 Ból – stymulacja zakończeń nerwowych przez mediatory zapalenia: bradykininę,
prostaglandyny
Funkcja bólu:
o Ochrona miejsca zranienia

o Ograniczenie ruchliwości

o Oszczędności energetyczne

Przyczyna bólu:
o Obniżenie progu pobudliwości nocyreceptorów

o Sumowanie przestrzenne i czasowe bodźców

o Aktywacja uśpionych nocyreceptorów

o Po wygojeniu tkanek właściwości nocyreceptorów wracają do normy

Hiperalgezja – odczuwanie bólu nieproporcjonalnie do bodźca (PGE2)
Allodynia – odczuwanie bodźca neutralnego jako bodźca bólowego
CIPA – wrodzony brak czucia bólu
Choroby autozapalne
 Zaburzenia w funkcjonowaniu odporności wrodzonej
 Objawy zapalenia przy braku zakażenia
 Zmieniona budowa i czynność białek wchodzących w skład inflamasomu

Przebieg reakcji naczyniowej

 Inicjowana przez cytokiny prozapalne wydzielane przez mastocyty i makrofagi (TNF-α, IL-1β,
IL-6)
Zmiany przepuszczalności naczyń
 W wyniku działania histaminy (wydzielanej przez mastocyty) i leukotrienów cysteinowych
(wydzielanych przez makrofagi)
 Wysięk białek do miejsca zapalenia:
 o Albuminy

o Składniki układu dopełniacza (C3a, C4a, C5a)

o Przeciwciała

Wysięk zapalny
 Napływ płynu wysiękowego fo miejsca zapalenia
 Wraz z płynem – napływ leukocytów
Zmiany naczyniowe w trakcie zapalenia
 Zwiększony napływ krwi
 Spowolniony odpływ krwi
 Wypełnienie naczyń kapilarnych

Zachowania chorobowe
 Gorączka
 Anhedonia
 Zaburzenia snu
 Zaburzenia poznawcze
 Zmęczenie
 Ból
 Zaburzenia łaknienia, anoreksja, kacheksja
Gorączka
 Działanie cytokin: IL-1β, TNF-α, IL-6
 Zwiększenie temperatury ciała w punkcie nastawczym „set point”
 Zwiększona termogeneza
 Zmniejszenie utraty ciepła
 Odczucie zimna w środowisku obojętnym termicznie
Termoregulacja
 Ośrodek odpowiedzialny za termoregulację – podwzgórze
 Termoreceptory badające temperaturę krwi
 Termoreceptory w skórze badające temperaturę zewnątrzną
 Mechanizmy:
o Pocenie się
o Rozszerzenie/skurcz tętniczek
o Stroszenie włosów, sierści
o Dreszcze
o Zmiany metaboliczne

Pyrogeny
 IL-1β, TNF-α, IL-6
 Inicjacja produkcji PGE2
 PGE2 wiąże się do receptora EP3 na neuronach termoregulacyjnych w podwzgórzu
 IL-6 – pbudzanie produkcji białek ostrej fazy w wątrobie
 Neutralizacja IL-6 prowadzi do hamowania powstawania gorączki
Wpływ gorączki na odpowiedź immunologiczną
 Zwiększona aktywność leukocutów w wyższej temperaturze
 Temperatura ponad optymalną dla namnażania się patogenu
  Początkowo intensywniejsza produkcja cytokin przez makrofagi
 Redukcja poziomu cynku i żelaza, odpowiedź alimentacyjna
Zaburzenia łaknienia
 IL-1β, TNF-α, PGE2
 Mediacja obwodowa i centralna
 Anoreksja – zmniejszenie ilości pobieranego pokarmu
 Adipsja – zmniejszenie ilości pobieranych płynów
 Zmniejszenie częstości posiłków
Adaptacyjna rola zaburzeń łaknienia
 Ograniczenie wydatków energetycznych
 Zmniejszenie szansy spotkania drapieżnika
 Spadek poziomu żelaza w osoczu
Zachowania seksualne
 LPS, IL-1β
 Redukcja libido samic
 Zapobieganie rozprzestrzenianiu się choroby
Zachowania macierzyńskie
 Ograniczenie instynktu macierzyńskiego do karmienia potomstwa i budowania gniazda
 Zanik zachowań pielęgnacyjno-higienicznych
Zapalenie w chorobach
Zapalenie ostre Zapalenie chroniczne
Korzystne Patologiczne
Krótkotrwałe Angiogeneza, zwłóknienie i martwica tkanek
Cele: Długi czas trwania
 Likwidacja czynników szkodliwych Nadprodukcja mediatorów prozapalnych
 Zahamowanie infekcji Nadmierna akumulacja płynów i leukocytów
 Przywrócenie homeostazy Choroby:
Patologie:  Reumatoidalne zapalenie stawów
 SIRS – zespół ogólnoustrojowej reakcji  Choroba Crohna
zapalnej  Nieswoiste zapalenie jelita
 SEPSA
Choroba Alzheimera (AD)
 Postępujące zaburzenia pamięci, orientacji, zubożenie języka prowadzące do demencji
 Przyspieszone zanikanie neuronów cholinergicznych
 Nadmierne pobudzenie neuronów glutaminergicznych; uszkodzenie wskutek przeładowania
jonami Ca+
 Blaszki starcze na zewnątrz neuronów
 Złogi β-amyloid w naczyniach krwionośnych
 Zwyrodnienia neurofibrylarne wypełniające neurony (hiperfosforylacja białka tau)
Powstawanie blaszek starczych
 Zmiana konformacji białek Aβ40aa i Aβ42aa
 Agregacja białek
 Apoptoza neuronów w wyniku neurotoksyczności agregatów

Aktywacja i migracja leukocytów

Dwie fale migracji komórek podczas zapalenia:
 1. Neutrofile (IL-2)
2. Monocyty (MCP-1)

Etapy diapedezy
1. Marginalizacja leukocytu do ścian naczynia i toczenie się
a. Selektyny
Ligandy: glikolipidy, glikoproteiny
i. Selektyna L (leukocytarna)
1. Obecna na leukocytach
2. Rozpoznaje fragmenty cukrowe na śródbłonku
ii. Selektyna E (endotelialna)
1. Obecna w śródbłonku
2. Rozpoznaje fragmenty cukrowe na powierzchni leukocytów
iii. Selektyna P (płytkowa)
1. Obecna w płytkach krwi i ciałkach Weibela-Palada w komórkach
śródbłonka
2. Ulega ekspresji w ciągu kilkudziesięciu sekund
2. Aktywacja leukocytu
a. Cytokiny (TNF-α)
b. Składniki dopełniacza (C3a-C5a)
c. LTB4 (silnie pobudza migrację neutrofili)
d. Substancje wydzielane przez bakterie
e. Chemokiny (IL-8/CXCL8, MIP-2, GRO-a, MCP-1, RANTES, limfotaktyna, neurotaktyna,
fraktalina)
3. Przyleganie leukocytu do śródbłonka
a. Integryny
 LFA-1 (ICAM-1/CD54, ICAM-2/CD102)
 Mac-1 (ICAM-1/CD54, ICAM-2/CD102)
 CR4
 VLA-4 (VCAM-1/CD106)
 α4β7 (VCAM-1/CD106, MadCAM-1)
i. Ulegają zmianom konformacyjnym pod wpływem czynników zapalnych
4. Transmigracja – przenikanie leukocytu przez ścianę naczynia
a. PECAM-1
Eliminacja patogenu
Sposoby eliminacji patogenu przez neutrofile
 Fagocytoza – ROS, NO, peptydy bakteriobójcze, enzymy
 Degranulacja
 NET – zewnątrzkomórkowe sieci neutrofilowe
Pyroptoza
 Śmierć komórkowa na skutek utworzenia porów w błonie komórkowej i jej pęknięcia
 Zachodzi gdy w komórce jest inflamosom = wysoka produkcja cytokin prozapalnych
 Charakterystyczna dla toczącego się stanu zapalnego
 Powoduje wydzielenie jeszcze większej ilości czynników zapalnych

Polaryzacja makrofagów na drodze klasycznej (M1) – makrofagi zapalne

 Pobudzenie stanu zapalnego
 Eliminacja patogenu (te same sposoby, co w przypadku neutrofili)
 Polaryzacja pod wpływem czynników prozapalnych:
o LPS

o TNF-α

o IFN-γ

 Wydzielane substancje:
o Tlenek azotu (NO)

o ROS

o Cytokiny prozapalne

 TNF-α
 IL-1β
 IL-6

Wyciszenie reakcji
Polaryzacja makrofagów na drodze alternatywnej (M2) – makrofagi przeciwzapalne
 Wyciszenie reakcji
 Polaryzacja pod wpływem cytokin przeciwzapalnych:
o IL-4

o IL-10

o IL-13

o TGF-β

 Wydzielają arginazę powodującą powstawanie poliaminy i proliny

 Pozostałe substancje hamujące reakcję:
 o Hamowanie rozpoznania PAMP

 sST2
 ST2L
o Hamowanie działania cytokin prozapalnych

 sTNFR
 IL-1RA (antagonista receptora dla IL-1)
 PGD2
o Hamowanie aktywności chemokin

 MMP
o Usuwanie wolnych rodników

 Dysmutaza ponadtlenkowa
 Katalaza
 Peroksydaza glutationowa

Badania przebiegu odczynu zapalnego

Białko C-reaktywne CRP
 Wiązanie fosfatydocholiny na powierzchni martwych komórek (opsonizacja)
 Wiązanie chromatyny z rozpadłych komórek (ochrona przed autoimmunizacją)
 Indukcja aktywacji dopełniacza
 Wspomaganie rekrutacji monocytów
 Pobudzanie ekspresji białek przylegania
 Wysokie stężenie w czasie stanu zapalnego
Poziom (mg/L) Natężenie zapalenia i rodzaj infekcji

<10 Brak infekcji

10-40 Słabe zapalenie
Infekcja wirusowa/bakteryjna
40-100 Średnie zapalenie
Infekcja wirusowa/bakteryjna
100-200 Silne zapalenie
Infekcja bakteryjna
>200 Bardzo silne zapalenie
Uszkodzenie tkanek
Odczyn Biernackiego OB
 Wskaźnik sedymentacji erytrocytów w niekrzepnącej krwi w ciągu godziny
 Przyłączenie się aglomeryn (fibrynogen, haptoglobina, ceruloplazmina, białka ostrej fazy) do
powierzchni erytrocytów powoduje aglomerację
o Aglomeracja i rulonizacja

o Jednostajne opadanie aglomeratów

o Zwolniona sedymentacja

Odporność nabyta
 Wolniejsza
 Odpowiedź humoralna – limfocyty B
 Odpowiedź komórkowa – limfocyty T
 Każdy limfocyt rozpoznaje jeden epitop
 Każdy limfocyt ma liczne, identyczne receptory TCR lub BCR

Elementy komórkowe odpowiedzi nabytej

 Limfocyty T
o Odporność komórkowa
o Patogeny wewnątrzkomórkowe i zewnątrzkomórkowe
o Komórki efektorowe – komórki T
 Limfocyty B
o Odporność humoralna
o Patogeny zewnątrzkomórkowe
o Komórki efektorowe - plazmocyty

Schemat działania odpowiedzi nabytej

1. Infekcja
2. Transport antygenu do narządów limfatycznych
3. Rozpoznanie antygenu przez naiwne limfocyty T i B
4. Ekspansja klonalna
5. Różnicowanie do komórek efektorowych
6. Eliminacja patogenu

Etapy nabytej odpowiedzi immunologicznej

1. Rozpoznanie
2. Aktywacja
3. Faza efektorowa
4. Wyciszenie
5. Pamięć

Antygen
 Immunogenność – zdolność do wywołania odpowiedzi przeciwko sobie
 Antygenowość – zdolność do wiązania się ze swoistymi przeciwciałami i receptorami
limfocytów T
 Białka, węglowodany, rzadziej lipidy

Typy antygenów
 Immunogen – wzbudzający specyficzną odpowiedź
 Tolerogen – wzbudzający tolerancję immunologiczną
  Alergen – wzbudzający reakcję alergiczną

Autoantygeny
 Antygeny wytwarzane przez prawidłowe komórki
 Większość ulega ekspresji w grasicy
o Insulina
o Dekarboksylaza kwasu glutaminowego
o Zasadowe białko mieliny (MPB)
o Receptor acetylocholinowy (AChR)
 Ekspresja w grasicy kontrolowana przez gen AIRE
 Przyczyny obecności autoreaktywnych limfocytów w obwodzie:
o Brak ekspresji epitopu w grasicy
o Ekspresja odmiennych izoform autoantygenu w grasicy i na obwodzie
o Mutacja AIRE

Hapteny
 Antygen wykazujący tylko antygenowość
 Po połączeniu z nośnikiem zyskuje immunogenność i staje się pełnowartościowym
antygenem
o Hapten – rozpoznawany przez limfocyty B
o Nośnik – rozpoznawany przez limfocyty T
o Reakcja wywołana przez łączną odpowiedź limfocytów B i T
 Przykłady: glukoza, metale ciężkie, leki
Epitop – determinanta antygenowa wiązana przez Ig; w obrębie jednego antygenu może znajdować
się ich wiele

Rodzaje antygenów
 Antygeny monowalentne
o Zawierają jeden epitop
o Łączą się z pojedynczym paratopem przeciwciał
 Antygeny poliwalentne
o Posiadają wiele epitopów
o Antygeny multiwalentne jednodeterminantowe
 Posiadają wiele identycznych epitopów
o Antygeny multiwalentne wielodeterminantowe
 Posiadają wiele różnych epitopów
 Antygeny ciągłe
o Aminokwasy antygenu białkowego konraktujące się z przeciwciałem zawarte w 1
odcinku łańcucha białkowego
 Antygeny konformacyjne (nieciągłe)
o Aminokwasy oddalone od siebie w łańcuchu białkowym
o Zbliżają się przy danej konformacji białka
 Antygeny grasiczozależne
o Wzbudzenie odpowiedzi wymaga udziału limfocytów Th
o Większość antygenów
o Reakcja organizmu zależna od ilości antygenu
o Możliwość pobudzenia wszystkich typpów przeciwciał
 Antygeny grasiczoniezależne
o Wzbudzenie odpowiedzi bez udziału limfocytów T
o Polimery z powtarzającymi się epitopami
 o Odpowiedź niezależna od dawki antygenu i liczby podań
o Pobudzają wydzielanie głównie IgM i IgG3

Nadrodzina immunoglobulin
 Nie to samo co immunoglobuliny (przeciwciała)
 Budowa domenowa
 Pętle zamknięte mostkami dwusiarczkowymi
 Ig, TCR, CD8, CD4, MHC I, MHC II

Przeciwciała
 Swoiście wiążą się z antygenem
 Paratop – miejsce wiązania przeciwciała z epitopem antygenu

Budowa przeciwciał

 Łańcuchy ciężkie H z dołączonymi łańcuchami lekkimi L

 Łańcuch L – dwie domeny: zmienna V, stała C
 Łańcuch H – domena zmienna V, kilka domen stałych C
 Region Fab – zmienny, wiążący antygen, odmienny dla każdej klasy przeciwciał
 Region Fc – stały, taki sam w każdej klasie przeciwciał
 CD1, CD2, CD3 – regiony hiperzmienne w rejonie domen zmiennych
 FR – regiony zrębowe, utrzymują odpowiednią konformację; część wiążąca (paratop)
Wiązanie antygenu z przeciwciałem
 Siły niekowalencyjne
 Siły elektrostatyczne
 Wiązania wodorowe
 Siły Van der Waalsa
 Oddziaływania hydrofobowe
Klasy przeciwciał
Klasa Wartościowość Funkcje
IgG γ 2 Neutralizacja
Opsonizacja
Cytotoksyczność
Aktywacja
dopełniacza
IgA α 4 Neutralizacja
IgE ε Degranulacja MC
IgD δ Cytotoksyczność
IgM μ 10 Aktywacja
dopełniacza
Wartościowość – liczba epitopów, które może związać cząsteczka przeciwciała

Powinowactwo – siła wiązania epitopu z paratopem

Awidność – siła wiązania poliwalentnego antygenu z kilkoma paratopami

Funkcje przeciwciał
 Opsonizacja
 Aktywacja dopełniacza
 Neutralizacja wirusów i toksyn
 Cytotoksyczność
 Działanie przeciwbakteryjne
 Działanie ochronne na tkanki
 Pobudzenie ROS
 Immunomodulacja (regulacja odpowiedzi immunologicznej)
ADCC: cytotoksyczność komórkowa zależna od przeciwciał
 Przeciwciało łączy się z antygenem

 Produkcja perforyn i granzyn

 Przeciwciało pośredniczy w zabiciu komórki

Receptory związane z limfocytami B i T

Receptory BCR
 Przeciwciało zakotwiczone w błonie limfocytu B
 Połączone z odpowiedzialnymi za sygnalizację Igα i Igβ
 Po związaniu antygenu zmienia się konformacja BCR, limfocyt przekształca się w plazmocyt,
następuje pobudzenie Igα i Igβ

Receptory TCR
 Dwa łańcuchy
 Domeny: β i α, ewolucyjnie starsze γ i δ
 Kodowane w postaci segmentów
 Regiony zmienne odpowiedzialne za rozpoznanie antygenu
 Regiony stałe odpowiedzialne za transdukcję sygnału
 Występuje w połączeniu z CD3 umożliwiającym sygnalizację o związaniu TCR z antygenem
 Wszystkie TCR na powierzchni limfocytu T są identyczne – dany limfocyt może rozpoznać
tylko jeden antygen
Różnice między epitopami BCR i TCR
Epitopy dla limfocytów T Epitopy dla limfocytów B
Receptor TCR BCR
Natura Krótkie peptydy Białka, polisacharydy
Typ Liniowe Liniowe lub konformacyjne
Pozycja Każda pozycja w antygenie Antygeny powierzchniowe

Główny układ zgodności tkankowej

MHC I MHC II
Występowanie Wszystkie komórki jądrzaste Komórki APC (komórki
organizmu dendrytyczne, makrofagi,
limfocyty B)
Typ łańcucha Trójdomenowy łańcuch α Dwudomenowe łańcuchy α i β
Domeny Domeny α1 i α2 tworzą rowek Domeny α1 i β1 tworzą rowek
wiążący antygen wiążący antygen
Umiejscowienie antygenu Cały antygen mieści się w rowku Antygen wystaje poza rowek
Długość antygenu 8-10 aminokwasów 10-20 aminokwasów
Ekspresja białek w różnych komórkach
Limfocyty T +++ +
Limfocyty B +++ +++
Makrofagi +++ ++
Pozostałe APC +++ +++
Komórki nabłonkowe w + +++
grasicy
Neutrofile +++ x
Hepatocyty + x
Nerki + x
Mózg + x

Odpowiedź komórkowa
 Z udziałem limfocytów T
 Patogeny wewnątrzkomórkowe i zewnątrzkomórkowe
Odpowiedź komórkowa na patogeny wewnątrzkomórkowe

 Prezentacja białek patogenu przez MHC I na zainfekowanej komórce

 Rozpoznanie antygenu przez limfocyt Tc
 Wydzielanie przez limfocyt Tc perforyn i granzyn
 Zniszczenie zainfekowanej komórki i patogenu
Odpowiedź komórkowa na patogeny zewnątrzkomórkowe

 Pobranie antygenu przez APC

 Przetworzenie antygenu w przedziale lizosomalnym
 Synteza MHC II i jego transport do endosomu
 Prezentacja białek patogenu przez MHC II na komórce APC
 Rozpoznanie antygenu przez limfocyt Th1
 Wydzielanie IFN-γ i aktywacja APC
 Wydzielanie toksyn przez APC i aktywacja Th1
Odpowiedź humoralna
 Antygen zewnątrzkomórkowy
 Makrofagi, komórki dendrytyczne, limfocyty B
 Rozpoznanie antygenu przez limfocyt B
 Prezentacja białek antygenu przez MHC II
 Rozpoznanie antygenu przez limfocyt Th2
 Wydzielanie przez limfocyt Th2 cytokin aktywujących limfocyty B
o IL-4, IL-5, IL-6, IL-10
 Przekształcenie limfocytu B w plazmocyt i produkcja przeciwciał
Aktywacja limfocytów T

 Sygnał 1: specyficzny antygen

 Sygnał 2: kostymulacja – B7; CD80-CD28
o Przy braku kostymullacji – sygnał blokujący: ekspresja CTLA-4 i unieczynnienie
limfocytów (anergia)
 Sygnał 3: cytokiny
o Determinacja kierunku reakcji
o TNF-β, IFN-γ – odpowiedź komórkowa
o IL-4, IL-5, IL-13 – odpowiedź humoralna
Pamięć i swoistość odporności z udziałem limfocytów i przeciwciał
Przetworzenie antygenu
Przetworzenie antygenu zewnątrzkomórkowego
Przetworzenie antygenu wewnątrzkomórkowego
Prezentacja antygenu
Cząsteczki głównego układu zgodności tkankowej (MHC)
Cząsteczki wiążące antygen i organizacja kodujących je genów
Receptory limfocytów T (TCR) i limfocytów B (BCR/Ig)
Aktywacja limfocytów
Mechanizmy cytotoksyczności limfocytów
Struktura i funkcje przeciwciał
Regulacja odpowiedzi immunologicznej
Pamięć immunologiczna
Odpowiedź przeciwnowotworowa
Podział i funkcje limfocytów
Klasy i funkcje przeciwciał
Drogi aktywacji dopełniacza
Pomiar miana przeciwciał i aktywności dopełniacza

Niedobory odporności
Pierwotne niedobory odporności (SCID, zespół Hioba)
Wtórne niedobory odporności (AIDS)

Immunologia transplantacyjna
Dobór dawców
Reakcje HvG i GvH

Reakcje nadwrażliwości typu I, II, III i IV

Alergie
Pojęcie alergenu
Reakcja anafilatoksyczna
Choroba atopowa
Immunohematologia
Grupy krwi
Konflikt serologiczny
Reakcja potransfuzyjna
Reakcja Arthusa i choroba posurowicza
Nadwrażliwość
Nadwrażliwość kontaktowa
Nadwrażliwość tuberkulinowa
Nadwrażliwość ziarniniakowa
Celiakia

Choroby autoimmunizacyjne
Charakterystyka chorób autoimmunizacyjnych
Autoantygeny
Tolerancja centralna i obwodowa
Sekwestracja antygenu
Miejsca immunologicznie uprzywilejowane
Anergia
Rola limfocytów T regulatorowych
Przyczyny chorób autoimmunizacyjnych
Endogenne przyczyny chorób autoimmunizacyjnych
Egzogenne przyczyny chorób autoimmunizacyjnych
Zjawisko mimikry molekularnej
Przykłady chorób autoimmunizacyjnych
Choroba Gravesa-Basedova
Miastenia
Cukrzyca typu I
Stwardnienie rozsiane

Ontogeneza odporności
Immunologia ciąży
Starzenie się układu odpornościowego
Zjawisko inflamaging
Wpływ hormonów na odporność

Naturalna i sztuczna odporność czynna i bierna

Podstawy i znaczenie szczepień profilaktycznych