PENDEKATAN DIAGNOSIS

Spinal
Muscular
Atrophy
Cindy Clarissa Thandy (01073210041)
Griin Geraldo (01073210075)
Dimbimbing oleh: dr. Andry Juliansen Sp.A
 PENDAHULUAN
95% CASE
Spinal muscular atrophy → penyakit kompleks dan sistemik
- penyakit genetik tanpa terapi definitif
- manifestasi mempengaruhi kualitas hidup

Thomas W Prior, PhD, FACMG, Meganne E Leach, MSN, PNP, and Erika Finanger M. Spinal Muscular Atrophy. 2020;
Kolb SJ, Kissel JT. Spinal Muscular Atrophy. Neurol Clin. 2015 Nov;33(4):831–46.
Schorling DC, Pechmann A, Kirschner J. Advances in Treatment of Spinal Muscular Atrophy - New Phenotypes, New Challenges, New Implications for Care. J Neuromuscul Dis. 2020;7(1):1–13.
Spinal
Muscular
Atrophy
Penyakit genetik autosomal
resesif yang menyebabkan
degenerasi sel anterior horn
dan menyebabkan atrofi dan
kelemahan dari otot.
 EPIDEMIOLOGI

1: 6000 - 10000
Angka Insidensi di seluruh
dunia

1/40 - 1/60
Karier mutasi SMN1

Arnold WD, Kassar D, Kissel JT. Spinal muscular atrophy: diagnosis and management in a new therapeutic era. Muscle Nerve. 2015 Feb;51(2):157–67.
Adele D’Amico,1 Eugenio Mercuri,corresponding author2 Francesco D Tiziano 3 and Enrico Bertini. Spinal Muscular Atrophy. StatPearls Publ. 2021;
 chromosome 5

ETIOLOGI
Homozygous deletion gen SMN1
chromosome 5q13

C→T
2.
95% CASE
PATOGENESIS
1. Bagaimana protein SMN terbentuk oleh gen SMN1 dan SMN2?
Bagaimana SMA bisa terjadi?
 PATOGENESIS

Gen SMN1
menghasilkan
full-functioning
mRNA
95% CASE Gen SMN2
menghasilkan
SMNΔ7
(unstable)

HOMOZYGOUS DELETION GEN SMN1

Copy Number Variations in the Survival Motor Neuron Genes: Implications for Spinal Muscular Atrophy and Other Neurodegenerative Diseases - Scientific Figure on
ResearchGate. Available from:
https://www.researchgate.net/figure/The-effect-of-the-C-to-T-transition-in-exon-7-between-SMN1-and-SMN2-on-splicing-Adapted_fig1_297721364 [accessed 12 Feb, 2023]
 95% CASE
Protein SMN
→ aktivitas fisiologis (snRNP, kompleks multiprotein, metabolisme mRNA) & kehidupan LMN

Motor Neuron Gene Therapy: Lessons from Spinal Muscular Atrophy for Amyotrophic Lateral Sclerosis - Scientific Figure on ResearchGate. Available from:
https://www.researchgate.net/figure/Spinal-muscular-atrophy-mechanisms-and-genetics-A-Multiple-hypothetical-mechanisms_fig1_321627797 [accessed 12 Feb, 2023]
 Protein SMN
→ aktivitas fisiologis (snRNP, kompleks
multiprotein, metabolisme mRNA) &
kehidupan LMN
 Gen SMN2 ↑ = Manifestasi klinis ↓

https://www.nature.com/articles/gt201752/figures/1
 Tipe Spinal Muscular Atrophy
Angka Harapan
Tipe Onset Kegagalan Fungsi Otot
Hidup

0 Prenatal Gagal nafas Beberapa minggu

1 0-6 bulan Tidak bisa duduk sendiri <1 tahun

Tidak bisa berdiri, dapat duduk

2 <18 bulan >25 tahun
sendiri

Gangguan dalam berdiri dan berjalan

3 >18 bulan Dewasa
saat dewasa

4 30 tahun Dapat berdiri tanpa bantuan Dewasa

Arnold WD, Kassar D, Kissel JT. Spinal muscular atrophy: diagnosis and management in a new therapeutic era. Muscle Nerve. 2015 Feb;51(2):157–67.
Kolb SJ, Kissel JT. Spinal Muscular Atrophy. Neurol Clin. 2015 Nov;33(4):831–46.
 DIAGNOSIS

Diagnosis Elektro Biopsi

Molekular diagnostik Otot
Gold standard EMG, CMAP, MUNE Tidak rutin
dilakukan
 Kecurigaan SMA secara klinis:
DIAGNOSIS MOLEKULAR
- Kelemahan dominan
proksimal Yes Confirmed 5q SMA
- Refleks menurun/hilang SMN1 Deletion Testing:
- Fasikulasi lidah
- Polyminimyoclonus Homozygous deletion?

SMN1 Dosage Testing:

No Yes
Non-5q SMA? Heterozygous deletion?

EMG, creatine kinase, imaging

No Sequencing of SMN1
gene:

Mutation of SMN1?

Arnold WD, Kassar D, Kissel JT. Spinal muscular atrophy: diagnosis and management in a new therapeutic era. Muscle Nerve. 2015
Feb;51(2):157–67.
PCR
Mendeteksi delesi homozygous gen SMN1

quantitative PCR
Menentukan jumlah gen SMN2

Diagnostik Molekular
di Indonesia
 Elektrodiagnostik
Electromyogram (EMG)
Menilai respon otot sebagai respon dari
stimulasi saraf → aksi potensial unit motor

Compound muscle action

potential (CMAP)
Menggambarkan keparahan klinis SMA

Motor unit number estimation

(MUNE)
Kegagalan transmisi neuromuskular
 Hasil Pemeriksaan Elektrofisiologi pada
Spinal Muscular Atrophy

David Arnold W, Porensky PN, Mcgovern VL, Iyer CC, Duque S, Li X, et al. Electrophysiological biomarkers in spinal muscular atrophy: Proof of concept. Ann Clin
Transl Neurol. 2014;1(1):34–44.
Biopsi Otot
Tidak rutin digunakan

→ tidak bisa membedakan subtipe SMA

 Diagnosis Banding
Poliomyelitis Spinal Muscular Atrophy
Menyerang anterior horn dari spinal cord

Gejala LMN (+)

Kelemahan otot terutama proksimal

Fungsi kognitif tidak terganggu

Manifestasi kelemahan asimetris Manifestasi kelemahan simetris

Penyakit infeksius (fecal - oral) Penyakit genetik

Onset akut Onset kronik

 Diagnosis Banding
Duchene Muscular Dystrophy Spinal Muscular Atrophy

Kelemahan otot

Pseudo-hypertrophy, refleks bisa normal Atrofi otot, refleks menurun, fasikulasi

Enzim otot meningkat, hasl EMG miopati, biopsi enzim otot mungkin normal, hasil EMG
otot distrofi neurogenik, biopsi otot atrofi

Degenerasi sel otot Degenerasi sel saraf pada anterior horn

Fungsi kognitif mungkin terganggu Fungsi kognitif normal

Onset: 3-4 tahun Tergantung klasifikasi

 Diagnosis Banding
Diagnosis banding lain yang berhubungan dengan hipotonia & kelemahan seperti:
● Miopati kongenital
● Distropi myotonik kongenital
● Sindrom myasthenic kongenital
● Miopati metabolik
● Kelainan kongenital dari neuron motorik dan saraf perifer (congenital
hypomyelinating neuropathy)
● Kelainan non-neuromuskular seperti Prader-Willi syndrome, ensefalopati iskemik

Thomas W Prior, PhD, FACMG, Meganne E Leach, MSN, PNP, and Erika Finanger M. Spinal Muscular Atrophy. 2020;
 TATALAKSANA DEFINITIF
01 02
Splicing SMN2 Small-Molecules
Nusinersen Salbutamol. Asam Valproat
Risdiplam, Branaplam

03 04
Terapi Gen Meningkatkan Massa Otot
AAV09 (Zolgensma) Myostatin-Inhibitors
Fast Skeletal Muscle Troponin Activators (FSTA)

Thomas W Prior, PhD, FACMG, Meganne E Leach, MSN, PNP, and Erika Finanger M. Spinal Muscular Atrophy. 2020;
Kolb SJ, Kissel JT. Spinal Muscular Atrophy. Neurol Clin. 2015 Nov;33(4):831–46.
Schorling DC, Pechmann A, Kirschner J. Advances in Treatment of Spinal Muscular Atrophy - New Phenotypes, New Challenges, New Implications for Care. J Neuromuscul Dis. 2020;7(1):1–13.
 KOMPLIKASI
01 02
Respiratori Saluran Cerna
Gagal nafas, batuk tidak Disfungsi bulbar, konstipasi,
adekuat, pneumonia gastrofaringeal refluks

03 04
Ortopedi Nutrisi
Skoliosis, Diskolasi panggul, Gizi kurang di awal
Kontraktur sendi, kifosis kehidupan, obesitas pada
yang tidak gawat darurat

Thomas W Prior, PhD, FACMG, Meganne E Leach, MSN, PNP, and Erika Finanger M. Spinal Muscular Atrophy. 2020;
Kolb SJ, Kissel JT. Spinal Muscular Atrophy. Neurol Clin. 2015 Nov;33(4):831–46. .
 TATALAKSANA SIMTOMATIK
01 02
Respiratori Saluran Cerna
BiPAP, suction, oximetry Diet konsistensi bubur
Trakeostomi Gastrostomy <12 bulan

03 04
Ortopedi Nutrisi
Stretching & Bracing Monitor dengan Sp. Gizi
Terapi Fisik, Spinal Orthosis Vit D + Calcium

Thomas W Prior, PhD, FACMG, Meganne E Leach, MSN, PNP, and Erika Finanger M. Spinal Muscular Atrophy. 2020;
Kolb SJ, Kissel JT. Spinal Muscular Atrophy. Neurol Clin. 2015 Nov;33(4):831–46. .
2.
95% CASE
PROGNOSIS
1. Bagaimana harapan hidup pasien SMA?
Apakah akan selamanya ada di semua keturunan?
3. Apakah saya sebagai orang tua bisa terkena juga?
 KONSELING GENETIK

Orang Tua Anak Keturunan?

98% orang tua dengan Akan tergantung dari tipe Sudah pasti minimal
anak SMA merupakan SMA merupakan karier
heterozigot!
2% = de novo

Thomas W Prior, PhD, FACMG, Meganne E Leach, MSN, PNP, and Erika Finanger M. Spinal Muscular Atrophy. 2020;
Adele D’Amico,1 Eugenio Mercuri,corresponding author2 Francesco D Tiziano 3 and Enrico Bertini. Spinal Muscular Atrophy. StatPearls Publ. 2021; .
 Konseling Genetik

25% 50% 25%

Karier
Clear Karier SMA

50% 50%
SMA
Karier SMA

Pemeriksaan Genetik!
 Aborsi?
Pasal 75 ayat (2):
Berisi ketentuan aborsi yang boleh
dilakukan, sebagai berikut:
1. Adanya indikasi darurat medis yang
dideteksi pada usia dini kehamilan.
2. Mengancam nyawa ibu dan janin.
3. Adanya penyakit genetik yang tidak
bisa diperbaiki sehingga dapat
menyulitkan bayi ketika lahir.
4. Kehamilan akibat pemerkosaan
sehingga trauma psikologis ibu.
Pasal 76:
“aborsi sebagaimana dimaksud pada pasal
75 hanya dapat dilakukan:
a. Sebelum kehamilan berumur 6 minggu
dihitung dari hari pertama haid terakhir,
kecuali dalam hal kedaruratan medis;
b. Oleh tenaga kesehatan yang memiliki
keterampilan dan kewenangan yang memiliki
sertifikat yang ditetapkan oleh menteri
c. dengan persetujuan ibu hamil yang
bersangkutan;
d. dengan izin suami, kecuali koerban
perkosaan; dan
e. penyedia layanan kesehatan yang memenuhi
syarat yang ditetapkan oleh Menteri.
KESIMPULAN:

- 95% CASE
Spinal Muscular Atrophy
Penyakit genetik autosomal resesif → mutasi gen SMN1 → protein
SMN ↓ → degenerasi anterior horn cell → kelemahan otot
- 5 tipe berdasarkan onset dan severitas
- Diagnosis baku emas: diagnostik molekular
- Terapi simtomatik dan terapi gen
- Pentingnya konseling genetik
 Daftar Pustaka
● Pierce Burr; Anil Kumar Reddy Reddivari. Spinal Muscular Atrophy. StatPearls Publ [Internet]. 2022; Available from:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK560687/
● Ogino S, Wilson RB. Spinal muscular atrophy: molecular genetics and diagnostics. Expert Rev Mol Diagn. 2004 Jan;4(1):15–29.
● Arnold WD, Kassar D, Kissel JT. Spinal muscular atrophy: diagnosis and management in a new therapeutic era. Muscle Nerve. 2015 Feb;51(2):157–67.
● Thomas W Prior, PhD, FACMG, Meganne E Leach, MSN, PNP, and Erika Finanger M. Spinal Muscular Atrophy. 2020;
● Kolb SJ, Kissel JT. Spinal Muscular Atrophy. Neurol Clin. 2015 Nov;33(4):831–46.
● Schorling DC, Pechmann A, Kirschner J. Advances in Treatment of Spinal Muscular Atrophy - New Phenotypes, New Challenges, New Implications for Care. J
Neuromuscul Dis. 2020;7(1):1–13.
● Adele D’Amico,1 Eugenio Mercuri,corresponding author2 Francesco D Tiziano 3 and Enrico Bertini. Spinal Muscular Atrophy. StatPearls Publ. 2021;
● Shababi M, Lorson CL, Rudnik-Schöneborn SS. Spinal muscular atrophy: A motor neuron disorder or a multi-organ disease? J Anat. 2014;224(1):15–28.
● Jablonka S, Rossoll W, Schrank B, Sendtner M. The role of SMN in spinal muscular atrophy. J Neurol. 2000 Mar;247 Suppl 1:I37-42.
● Hahnen E, Forkert R, Marke C, Rudnik-Schöneborn S, Schönling J, Zerres K, et al. Molecular analysis of candidate genes on chromosome 5q13 in autosomal recessive
spinal muscular atrophy: evidence of homozygous deletions of the SMN gene in unaffected individuals. Hum Mol Genet. 1995 Oct;4(10):1927–33.
● Lefebvre S, Bürglen L, Reboullet S, Clermont O, Burlet P, Viollet L, et al. Identification and characterization of a spinal muscular atrophy-determining gene. Cell.
1995 Jan;80(1):155–65.
● David Arnold W, Porensky PN, Mcgovern VL, Iyer CC, Duque S, Li X, et al. Electrophysiological biomarkers in spinal muscular atrophy: Proof of concept. Ann Clin
Transl Neurol. 2014;1(1):34–44.
 Daftar Pustaka
● Groen EJN, Talbot K, Gillingwater TH. Advances in therapy for spinal muscular atrophy: promises and challenges. Nat Rev Neurol. 2018 Apr;14(4):214–24.
● Finkel RS, McDermott MP, Kaufmann P, Darras BT, Chung WK, Sproule DM, et al. Observational study of spinal muscular atrophy type I and implications for
clinical trials. Neurology. 2014 Aug;83(9):810–7.
● Shorrock HK, Gillingwater TH, Groen EJN. Overview of Current Drugs and Molecules in Development for Spinal Muscular Atrophy Therapy. Drugs. 2018
Mar;78(3):293–305.