Machine Translated by Google

J. Nat. Sản phẩm. 2001, 64, 1201-1205 1201

Tổng hợp các chất tương tự Artemisinin Mới từ Axit Artemisinic được sửa đổi ở C-3
và C-13 và Hoạt động chống sốt rét của chúng

Jaehong Han, † Jung-Gul Lee, † Sun-Sik Min, † Si-Hyung Park, ‡ Cindy K. Angerhofer, §, Geoffrey A. Cordell, § và
Soo-Un Kim *, †

Trường Cao học Công nghệ Sinh học Nông nghiệp, Đại học Quốc gia Seoul, Suwon 441-744, và Nghiên cứu Chuyển hóa Thực vật
Trung tâm, Đại học Kyung Hee, Yongin 449-701, Hàn Quốc, Khoa Tài nguyên Thực vật Thuốc, Đại học Quốc gia Mokpo,
Mokpo 534-729, Hàn Quốc, và Chương trình Hợp tác Nghiên cứu trong Khoa học Dược phẩm, Trường Cao đẳng Dược,
Đại học Illinois tại Chicago, Chicago, Illinois 60612-7230

Nhận ngày 30 tháng 3 năm 2001

Axit artemisinic (2) được biến đổi thông qua quá trình oxy hóa allylic ở C-3 hoặc cộng hợp ở C-13 để đủ điều kiện
12 dẫn xuất metyl artemisinat (4-15). Quá trình oxy hóa các dẫn xuất tạo ra tám artemisinin mới
các chất tương tự, bao gồm 13-cyanoartemisinin (16), 13-methoxycarbonyl artemisinin (17), 13-methoxyarte misinin (18), 13-
ethylsulfonylartemisinin (19), 13-nitromethylartemisinin (20), 13- (1-nitroethyl) artemisinin
(21), (3R) -3-hydroxyartemisinin (22) và (3R) -3-acetoxyartemisinin (23). Trong số các chất tương tự, chỉ
hợp chất 20 có hoạt tính chống sốt rét tương đương với artemisinin (1).

Sốt rét, một bệnh dịch, là nguyên nhân chính
tử vong ở các khu vực nhiệt đới trên thế giới kể từ thời kỳ tiền
sinh và các chủng Plasmodium kháng thuốc mới
falciparum đang gây ra sự suy giảm đáng kể trong lâm sàng
Các nhà nghiên cứu Trung Quốc đã báo cáo về một hợp chất antima
larial, artemisinin (1), hiện được coi là một loại thuốc quan trọng
trong lâm sàng chống lại các chủng P. falciparum kháng chloroquine.1
bán tổng hợp (3S) -3-hydroxyartemisinin cũng được chuyển đổi theo
một dòng suy nghĩ tương tự với các tác giả.11
Về mặt hóa học, liên kết đôi C-11-C-13 của artemisinic
axit rất dễ phản ứng với các phản ứng kiểu Michael. Lông thú, những
sửa đổi hóa học này không có khả năng
can thiệp vào quá trình quang oxy hóa tiếp theo để hình thành
dẫn xuất artemisinin . 23-25 Sự thoái hóa vị trí C-3

Gần đây, hoạt động trong số 2 cũng có thể tạo ra các nins artemisi dẫn xuất C-3 quan
được cho là do quá trình dị hóa hemoglobin bị gián đoạn và trọng, có thể nâng cao kiến thức về
hệ thống giải độc heme trong ký sinh trùng.2 Artemisinin, cơ chế hoạt động của artemisinin (1) .12 Do đó, chúng tôi đã chọn

ở cấp độ phân tử, được phát hiện để tạo ra chất trung gian gốc tự phương pháp tiếp cận này để tổng hợp các chất tương tự artemisinin
do tập trung carbon trong ký sinh trùng trên khai thác sự biến đổi dạng dễ dàng của liên kết đôi C-11-C-13
tương tác với heme-sắt bằng cách mở endoperoxide và vị trí C-3 của allylic. Hoạt tính sinh học trong ống nghiệm của
chức năng của phân tử.3,4 các hợp chất được điều chế chống lại các chủng Plas modium kháng
chloroquine cũng được báo cáo.
Hoạt động sinh học và cấu trúc đầy thách thức của
artemisinin đã thúc đẩy các nỗ lực tổng hợp rộng rãi để Kết quả và thảo luận
tiết lộ các chất tương tự có hiệu lực cao hơn và tốt hơn
Axit artemisinic (2) lần đầu tiên được metyl hóa định lượng
các đặc tính dược động học so với phân tử mol mẹ, trong khi vẫn
với CH2N2 để bảo vệ nhóm cacboxyl. Khi lớn
giữ được endoperoxide quan trọng về mặt sinh học của nó
lượng dư của CH2N2 được sử dụng, chuyển hóa chu kỳ thành C-11-C-13
chức năng.5 Song song với những nỗ lực về tổng thể
liên kết đôi cũng xảy ra, và kết quả là diazo tuần hoàn
tổng hợp artemisinin (1) thông qua một số tuyến đường, 6 phương pháp
hợp chất đã được sử dụng để điều chế xyclopropan
tiếp cận chuyên đề bán tổng hợp từ axit artemisinic gần đây đã đạt được
dẫn xuất.9 Sự metyl hóa này hiệu quả hơn và dễ dàng hơn
sự chú ý do sự đơn giản trong việc thúc đẩy chuyển đổi
so với phương pháp đã công bố sử dụng metyl p-toluen sulfonat.13
thành artemisinin và sự phong phú của nó trong thực vật được so sánh
đến artemisinin. 7,8
Phản ứng cộng liên hợp và phản ứng oxi hóa allylic là
Các biến đổi đối với axit artemisinic do đó sẽ có mặt
thực hiện với metyl artemisinat (3), và kết quả là
khả năng có nhiều cấu trúc linh hoạt hơn vì nó sẽ
các dẫn xuất được trình bày, với phổ 13C NMR của chúng
chịu được các điều kiện phản ứng khắc nghiệt hơn artemisinin.
dữ liệu, trong Bảng 1 trong Thông tin hỗ trợ. Hydrocya country of
Hơn nữa, axit artemisinic (2) có nhiều chức năng hơn
3 với KCN trong AcOH tạo ra methyl 13-cyano 11-hydroartemisinate
nhóm có sẵn để tạo dẫn xuất hóa học hơn artemisi nin. Là nỗ lực
(4) với hiệu suất 50%. Sự bổ sung của
đầu tiên đối với phương pháp này, Kim et al.
nhóm nitrile được thành lập bởi sự cộng hưởng ở δ 2,80
báo cáo rằng một chất tương tự cyclopropyl của axit artemisinic (2)
(H-11) và 2,58 (H-13) từ phổ 1H NMR và
có thể được quang oxy hóa để tạo ra misinin tương ứng. 9 Acton et
νmax của 2225 cm-1 (CtN kéo dài) từ phổ IR.
al. cũng đã chuẩn bị một số tương tự ninja artemisi thông qua một Phản ứng này tạo ra hai hợp chất 11R- và 11S không đồng phân đối
chiến lược tương tự thông qua sửa đổi
quang (2.3: 1). Sự bổ sung liên hợp của metyl arte misininate ở
của artemisitene, một dẫn xuất didehydro của artemisinin.10 A
C-11-C-13 thường tiến hành với việc bổ sung
của nguyên tử hydro với mặt si ở C-11 để tạo ra chất đồng phân 11R
* Thư từ cần được giải quyết cho ai. ĐT: 82-31-290-2401. với sản lượng cao hơn so với 11S tương ứng
Fax: 82-31-293-8608. E-mail: soounkim@plaza.snu.ac.kr. đồng phân, vì dạng 11R bền hơn dạng 11S.9 Cộng hưởng H-5 của các
† Trường Cao học Công nghệ Sinh học Nông nghiệp, SNU (địa chỉ gửi thư)
và PMRC. ‡ đồng phân xuất hiện ở 5,04
Đại học Quốc gia Mokpo. (11R) và ở 5,20 ppm (11S). Photooxygenation tiếp theo
§
Đại học Illinois tại Chicago.
của artemisinate được dẫn xuất từ C-11 chỉ dẫn đến
Địa chỉ hiện tại: Tom's of Maine, 302 Lafayette Center, Kennebunk,
TÔI 04043. (11R) -artemisinin chất tương tự.

10.1021 / np0101752 CCC: $ 20,00 © 2001 Hiệp hội Hóa học Hoa Kỳ và Hiệp hội Dược lý học Hoa Kỳ
Xuất bản trên Web 09/07/2001
Machine Translated by Google
1202 Tạp chí Các sản phẩm tự nhiên, 2001, Vol. 64, số 9
Hỗn hợp đồng phân không đối xứng của 4 được thủy phân
bằng NaOH trong etylen glicol để thu được metyl 13-
cacboxy-11- hydroartemisinate (5) với hiệu suất 80%, và
sate thủy phân thô được este hóa với CH3I để tạo ra metyl
11-hydro-13- metoxycarbonylartemisinate ( 6) với hiệu suất
75%. Khi thêm NH3 2 M trong dung dịch CH3OH vào 3 với sự
có mặt của xúc tác là CH3ONa, metyl 11-hydro-13-meth
oxyartemisinate (7) được tạo thành với hiệu suất 60%.
Methyl 13-ethylthio-11-hydroartemisinate (8, 100% hiệu
suất) được tổng hợp thông qua xử lý ethanethiol trong môi
trường nitơ, với chất xúc tác là CH3ONa. Tỷ lệ đồng phân
không đối quang là 2: 1 với ưu tiên là 11R.
Methyl 13-ethylsulfonyl-11-hydroartemisinate (hiệu suất 9,
75%) được điều chế từ 8 thông qua xử lý với H2O2 dưới xúc
tác WO3 .
Việc bổ sung nitromethane vào liên kết đôi đầu cuối của
3 được thực hiện với t-BuOK làm chất xúc tác cho phản ứng
kiểu Michael này. Sự hình thành metyl 11-hydro 13-
nitromethylartemisinate (10, 45% hiệu suất) đã được xác
nhận thông qua các phân tích phổ NMR và HRMS. Sự hiện diện
của nhóm nitro được thiết lập thêm bởi các dải kéo dài NdO
(1556, 1374 cm-1) trong phổ IR. Phản ứng với nitroethane
tạo ra methyl (11R) -11-hydro-13- (1- nitroethyl)
artemisinate (11) là sản phẩm duy nhất, được xác nhận bằng
tín hiệu H-5 duy nhất ở δ 5,09. Điều này được ưu tiên hơn
đối với đồng phân 11R có lẽ là do sự cồng kềnh của nhóm
metyl bổ sung.
Một chất tương tự artemisinin được tạo dẫn xuất ở C-3
có thể quan trọng trong việc thiết lập sự chuyển hóa và cơ
chế hoạt động của artemisinin (1). Posner và cộng sự. báo
cáo về sự trừu tượng hóa HproR-3 bởi Fe2 + trong quá trình
hoạt hóa dược lý của artemisinin trong Plasmodium. 12 Do
đó, nếu đề xuất của họ được giữ nguyên, việc thay thế
HproR-3 bằng các nhóm chức năng khác có thể sửa đổi đáng kể
Han et al.
Hiệu quả của thuốc chống lại Plasmodium và phải có nhiều
thông tin hơn so với sự thay thế ở HproS-3 được báo cáo
bởi Acton.11 Quá trình oxy hóa allylic không sắc nét đã
được sử dụng để thay thế HproR-3 bằng một nhóm hydroxy,
dẫn đến kết luận tổng hợp của rượu allylic 12 ( Hiệu suất
78%) .14 Việc gán cấu hình tại C-3 được suy ra là 3R thông
qua việc kiểm tra JH2-H3 trong phổ 1H NMR và so sánh dữ
liệu phổ với dữ liệu của phổ. 11,15 Methyl (3R ) -3-
acetoxyartemisinat (hiệu suất 13, 96%) được điều chế thông
qua phản ứng với anhydrit axetic trong pyridin. Các hợp
chất tạo dẫn xuất ở C-3 được hydro hóa bằng cách sử dụng
phương pháp 8 của Acton để điều chế metyl (3R) -11,13-
dihydro-3-hydroxyartemisinate (14) và (3R) - 3-acetoxy-11,13-
dihydroartemisinate (15) với quy trình làm việc trung lập.
Nghiên cứu có tính axit được báo cáo 8 đã tạo ra một số
sản phẩm phụ, do đó dẫn đến năng suất thấp hơn 15.
Không thể xác nhận cấu hình tại C-11 trong 15 do các tín
hiệu proton chưa được phân giải của H-7, H-11 và H-13.
Tổng hợp các chất tương tự artemisinin từ các dẫn xuất
của axit artemisinin được thực hiện thông qua phương pháp
Haynes7 hoặc Acton8 với các thay đổi về nhiệt độ và thời
gian phản ứng. Dữ liệu phổ 13C NMR của chúng được thể hiện
trong Bảng 2 trong Thông tin hỗ trợ. Thời gian cần thiết
cho quá trình oxy hóa với các dẫn xuất axit artemisinic,
như được tiết lộ bằng cách theo dõi sự biến mất của nguyên
liệu ban đầu bằng cách sử dụng TLC, là khác nhau giữa các
hợp chất. Điều này có thể phản ánh khả năng dập tắt và
loại bỏ của các nhóm chức năng mới được giới thiệu ở C-3
và C-13. Ví dụ, bởi vì nhóm amin là chất loại bỏ 1O2 nổi
tiếng, 16 dẫn xuất amin cần thời gian quang oxy hóa lâu
hơn.
Hiệu suất phân lập của 13-cyanoartemisinin (16) là 5% từ
nguyên liệu ban đầu 4. Việc chuyển đổi sản phẩm phụ hydro
peroxit ban đầu thành 16 rất chậm, cần vài tuần.
Cấu trúc endo-peroxide đã được làm sáng tỏ thông qua sự
kết hợp của phổ IR (1109, 880, 827 cm-1), khối lượng và 1H
và 13C NMR, và mối tương quan của pro tấn được kiểm tra
thông qua 1H-1H COZY và HETCOR.
Độ chiral ở C-11 được xác nhận là R thông qua việc so sánh
hằng số ghép nối của nó, JH7-H11 ) 5,2 Hz, với artemisinin.
Chất đồng phân (11S) -diastereomer của 4 không được chuyển
đổi thành chất tương tự artemisinin tương ứng, nhưng một
phần của nó đã được cô lập lại từ sản phẩm phản ứng. Trong
phản ứng quang phân tử của metyl 13- carboxy -11-
hydroartemisinate (5), không thu được chất tương tự
artemisinin mong muốn bằng cách sử dụng phương pháp của
Haynes 'hoặc Acton. hydroarte misinate (5) không ổn định
đến mức chất trung gian hydroper oxit giả định dẫn đến một
số sản phẩm phụ không xác định, ngoài 13-carboxyartemisinin
dự kiến. Sự xuất hiện của nhóm cacboxyl rút điện tử có thể
đã cản trở quá trình oxy hóa oxy bộ ba điện tử, như Jung
đã báo cáo . tương ứng artemisinin ana logue, 13-
methoxycarbonylartemisinin (17), với sản lượng thấp 4,3%.
Sự hình thành chủ yếu của một diketon, metyl 11- hydro-13-
metoxycacbonylartemisinate, trong quá trình dation quangoxi
và hàm ý cơ học của nó đã được báo cáo ở những nơi khác.18
Mối quan hệ cấu trúc chặt chẽ của 13-methoxyartemisi
nin (18) và 13-ethylsulfonylartemisinin (19) với artemisi
nin (1) đã được chứng minh rõ ràng thông qua so sánh phổ
13C NMR của ba hợp chất (Bảng 2, Thông tin hỗ trợ). Quá
trình oxy hóa các hợp chất nitro (10, 11) tạo ra 13-
nitromethylartemisinin (20) và 13-
Machine Translated by Google
Tổng hợp các tương tự Artemisinin Mới
Bảng 1. Hoạt động chống sốt rét trong ống nghiệm của Artemisinin (1) và
Các dẫn xuất của nó chống lại P. falciparum Chủng D6 (Sierra Leone)
và W2 (Đông Dương) a
IC50 (ng / mL)
hợp chất D6
a . _ _ _ _ _ 0,5
_ _ _ _ _ _ _ 4,9
_ ) 19,6
6,3
6,2
18,4
46
75>
500 0,68
12,8
11,1
(3R) -3-acetoxyartemisinin (23)
a Hoạt động của các hợp chất 1, 16-21 và 23 so với KB là
> 20.000 ng / mL.
(1-nitroetyl) artemisinin (21). Quá trình photooxygenation của
metyl (3R) -11,13-dihydro-3-hydroxyartemisinate (14) và
metyl (3R) -3-acetoxy-11,13-dihydroartemisinate (15) và
sự sắp xếp lại tiếp theo được xúc tác bởi axit xảy ra tại
tốc độ rất chậm, việc sắp xếp lại cần một tháng
ở nhiệt độ phòng để thu được đủ 22 (hiệu suất 7,7%) và
23 (hiệu suất 3,1%) cho các phép phân tích quang phổ.
Hoạt tính chống sốt rét của 13-nitromethylartemisinin
(20) có thể so sánh với artemisinin (1) trong số
các chất tương tự đã chuẩn bị (Bảng 1), nhưng misinin 13- (1-
nitroetyl) arte (21) kém hoạt động hơn khoảng 20 lần, cho thấy rằng
hoạt động rất nhạy cảm với sự cồng kềnh của bên
chuỗi. Hoạt động của các dẫn xuất tổng hợp còn lại
kém hơn so với artemisinin. Thật thú vị, com pound 20 cho thấy
hoạt động chống lại chất kháng vinblastine
Dòng tế bào KB-V với giá trị IC50 là 5,1 và 5,4 ng / mL, với
hoặc không có vinblastine, tương ứng. Antiplasmodial
hoạt động của dẫn xuất (3R) -acetoxy (23) thấp hơn
của artemisinin, phản ánh tầm quan trọng của proton
trừu tượng đối với hành động của artemisinin . 3,4 Tuy nhiên,
hoạt động vẫn tốt hơn của quinine, cho thấy rằng
sự trừu tượng của nhóm acetoxy đủ hiệu quả để
thay thế cho HproR-3 mất mát. Các hoạt động của (3S) -8 và (3R) -
3-hydroxyartemisinin vẫn chưa được xác định là hoàn toàn
hiểu tác dụng của việc thay thế âm thanh nổi cụ thể bằng một
gốc hydroxy ở C-3.
Phần thực nghiệm
Quy trình thí nghiệm chung. Điểm nóng chảy là
được xác định bằng cách sử dụng thiết bị Meltemp (Thiết bị Phòng thí nghiệm,
Holliston, MA). Phổ NMR thu được trên Bruker AC80,
Máy quang phổ JEOL JNM-GSXN 400, hoặc Bruker ARX-400. Các
GC-MS được vận hành trên HP 5980II GC-HP 5988 MS trong
chế độ EI hoặc CI và SPB-5 (30 m × 0,25 mm × 0,25
µm) đã được sử dụng. Khối lượng trực tiếp và phổ IR là
thu được bằng máy quang phổ VG 70VS2Q và Perkin-Elmer
1710 Máy quang phổ FT-IR, tương ứng. Tính toán MMX là
được thực hiện bằng PCMODEL (Phần mềm Serena, Bloomington,
TRONG). Để có được các cấu trúc giảm thiểu năng lượng, các tần số
phụ MMX và RANDOMIZ đã được sử dụng. PMR đã được sử dụng để
tính toán hằng số liên kết của các proton dược liệu. Cột
sắc ký để tách quang oxy hóa
các sản phẩm thường được sử dụng bằng cách sử dụng hexan-axeton
hệ dung môi. VLC cũng được sử dụng khi cần thiết, áp dụng
cùng một hệ dung môi như sắc ký cột.19 Axit misinic arte (2) được
phân lập, theo phương pháp đã báo cáo,
từ A. annua L., đã được duy trì tại vườn
của Đại học Quốc gia Seoul.20 Độ tinh khiết của nó đã được kiểm tra thông qua
phép đo điểm nóng chảy (131 ° C) và thông số kỹ thuật NMR
Tạp chí Các sản phẩm tự nhiên, 2001, Vol. 64, số 9 1203
nội soi. Dữ liệu 13C NMR của các hợp chất 1-23 được trình bày trong
Bảng 1 và 2 (Thông tin hỗ trợ).
Thử nghiệm sinh học chống sốt rét. Hoạt động chống sốt rét in vitro
chống lại hai chủng Plasmodium falciparum đã được xác định
chống lại W2 kháng chloroquine và nhạy cảm với chloroquine
W2
Các chủng D6 như được mô tả ở những nơi khác . 21 Độc tính tế bào chống lại
0,2 Dòng tế bào KB cũng được đánh giá để ước tính độ chọn lọc.
66.4
Tổng hợp. Methyl artemisinate (3) được điều chế thông qua
102
metyl hóa axit artemisinic (2) bằng cách sử dụng CH2N2. Liên hợp
3.6
bổ sung xyanua tạo ra 13-cyano-11-hydroartemisinate (4),
4.3
và quá trình thủy phân bằng kiềm sau đó thu được metyl và metyl
8,4
13-cacboxy-11-hydroartemisinate (5). Methanolysis của
33
59 xyanua (4) dẫn đến sự hình thành metyl 11-hydro-13-
> 500 methoxycarbonylartemisinate (6). Phản ứng của este (3) và
0,26 metoxit tạo ra metyl 11-hydro-13-metoxyartemisiniat
3,86 (7) thông qua phép cộng liên hợp.22 Phép cộng liên hợp tương tự
2,07 của etyl sunfua tạo ra metyl 13-ethylthio-11-hydroarte misinate (8),
23 và metyl 13-ethylsulfonyl-11-hydroartemi sinat (9) được điều chế
thông qua quá trình oxy hóa tiếp theo 8 bằng cách
24
H2O2. Methyl 11-hydromethylartemisinate (10) và metyl
11-hydro-13- (1-nitroetyl) artemisinat (11) đã được thu được
thông qua phản ứng của 3 với nitroalkanes tương ứng trong
sự hiện diện của kim loại kali. 25 Sự oxy hóa không sắc nét14
đã giới thiệu thành công một nhóm hydroxy ở C-3 để sản xuất
metyl (3R) -3-hydroxyartemisinate (12), và quá trình tạo axit axetyl
tiếp theo của 12 tạo ra metyl (3R) -acetoxyartemisinate (13) .26
Giảm liên kết đôi C-11-C-13 của 12 và 13 bằng
NaBH4 tạo ra các hợp chất dihydro 14 và 15 thích hợp cho
phản ứng tiếp theo với oxy đơn lẻ, tương ứng.8 Quá trình oxy hóa
photpho của các dẫn xuất axit artemisinic 4-15 là
được thực hiện thông qua phương pháp của Haynes 'hoặc Acton7,8 để mang lại lợi nhuận
các dẫn xuất artemisinin 16-23, tương ứng. Chi tiết
các quy trình tổng hợp được đưa ra trong Thông tin hỗ trợ.
Methyl artemisinate (3): 1H NMR (CDCl3, 80 MHz) δ 6.28
(1H, s, H-12), 5,43 (1H, s, H-13), 4,99 (1H, br s, H-5), 3,73 (3H,
s, 12-COOCH3), 2,73 (1H, m, H-7), 2,54 (1H, br s, H-6), 1,59
(3H, s, CH3-15), 0,89 (3H, d, J ) 6 Hz, CH3-14); EIMS (70 eV,
int rel) m / z 248 ([M] +, 37), 121 (100).
Methyl 13-cyano-11-hydroartemisinate (4): Chỉ
phổ của sản phẩm chính 11R được trình bày ở đây. 1H NMR
(CDCl3, 80 MHz): δ 5,04 (1H, br s, H-5), 3,78 (3H, s, 12-
COOCH3), 2,80 (1H, m, H-11), 2,58 (2H, d, J ) 10,4 Hz, H-13),
2,40 (1H, br s, H-6), 1,55 (3H, s, H-15), 0,86 (3H, d, J ) 5,5
Hz, H-14); EIMS (70 eV, int rel) m / z 275 ([M] +, 3), 162 (100),
147 (20), 121 (10), 105 (11), 91 (16).
Methyl 13-carboxy-11-hydroartemisinate (5): Chỉ
phổ của sản phẩm chính được trình bày: IR (KBr) νmax 3200
(OH kéo dài), 1734 (CdO kéo dài), 1686 (CdO kéo dài ing) cm-1; 1H
NMR (CDCl3, 80 MHz) δ 7,83 (1H, br s, COOH),
5,37 (1H, s, H-5), 3,74 (3H, s, 12-COOCH3), 2,85 (1H, m, H-11),
2,70 (2H, s, H-13), 2,40 (1H, br s, H-6), 1,64 (3H, s, H-15), 0,88
(3H, d, J ) 5,0 Hz, H-14); EIMS (70 eV, int rel) m / z 294 ([M] +,
23), 276 ([M - H2O] +, 36), 249 ([M - COOH] +, 19), 162 (100),
147 (76), 107 (46), 91 (83).
Methyl 11-hydro-13-methoxycarbonylartemisinate (6):
Chỉ phổ của sản phẩm chính được trình bày: IR (KBr)
νmax 1740 (CdO kéo dài), 1438 (CdC kéo dài), 1260 (CO
kéo dài), 1165 (CO kéo dài) cm-1; 1H NMR (CDCl3, 400
MHz) δ 5,04 (1H, s, H-5), 3,61 (3H, s, 12-COOCH3), 3,56 (3H,
s, 16-COOCH3), 2,87 (1H, m, H-11), 2,52 (2H, d, J ) 7 Hz,
H-13), 2,33 (1H, br s, H-6), 1,63 (3H, s, H-15), 0,87 (3H, d, J )
6,5 Hz, H-14); EIMS (70 eV, int rel) m / z 308 ([M] +, 10), 277
([M - OCH3] +, 19), 249 ([M - COOCH3] +, 11), 162 (98), 146
(100), 114 (39), 107 (15), 91 (17); HREIMS (70 eV) m / z 308,1987
(obsd), 308,1988 (tính theo đơn vị C18H28O4).
Methyl 11-hydro-13-metoxyartemisinate (7): IR (KBr)
νmax 1740 (CdO kéo dài), 1436 (CdC kéo dài), 1165 (CO
kéo dài), 1115 (CO kéo dài) cm-1; 1H NMR (CDCl3, 400
MHz) δ 5,23 (1H, s, H-5), 3,72 (3H, s, 12-COOCH3), 3,63 (2H,
m, H-13), 3,32 (3H, s, OCH3), 2,82 (1H, m, H-11), 2,48 (1H, br
s, H-6), 1,62 (1H, m, H-9), 1,53 (3H, s, H-15), 1,18 (1H, m, H-8),
1,04 (1H, m, H-8), 0,89 (3H, d, J ) 6,5 Hz, H-14), 0,86 (1H, m,
H-9); EIMS (70 eV, int rel) m / z 280 ([M] +, 20), 248 ([M -
OCH3] +, 29), 217 (17), 162 (100), 147 (98), 119 (87), 105 (72),
Machine Translated by Google
1204 Tạp chí Các sản phẩm tự nhiên, 2001, Vol. 64, số 9
91 (60); HREIMS (70 eV) m / z 280.2018 (obsd), 280.2038 (calcd
cho C17H28O3).
Methyl 13-ethylthio-11-hydroartemisinate (8): Chỉ phổ của sản
phẩm chính được trình bày: IR (KBr) νmax 1739 (CdO kéo dài),
1420 (CdC kéo dài), 1145 (CO kéo dài), 690 (CS kéo dài) cm-1;
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 5,04 (1H, s, H-5), 3,63 (3H, s, 12-
COOCH3), 2,46 (2H, q, J ) 7,4 Hz, SCH2CH3), 2,41 (1H, br s,
H-6), 1,62 (3H, s, H-15), 1,61 (1H, m, H-10), 1,22 (3H, t, J )
7,4 Hz, SCH2CH3), 0,89 (1H, m, H -9), 1,02 (1H, m, H-10), 0,83
(3H, d, J ) 6,5 Hz, H-14); EIMS (70 eV, int rel) m / z 310 ([M]
+, 20), 295 ([M - CH3] +, 4), 281 ([M - C2H5] +, 3), 279 ([M -
OCH3] +, 4), 248 (7), 162 (100), 147 (20), 119 (8), 105 (9);
HREIMS (70 eV) m / z 310.1984 (obsd), 310.1967 (calcd cho
C18H30O2S).
Methyl 13-ethylsulfonyl-11-hydroartemisinate (9): Chỉ phổ của
sản phẩm chính được trình bày: mp 155-161 ° C; [R] 7 D + 29,17
° (c 0,01,kéo
CHCl3);
dài), IR (KBr)
1126 (SdOνmax
kéo 1739
dài) (CdO
cm-1;kéo
1H dài) 1305 (SdO
NMR (CDCl3, 400
MHz) δ 5,22 (1H, s, H-5), 3,73 (3H, s, 12-COOCH3), 2,98 (2H, q,
J ) 7,5 Hz, SOOCH2CH3), 1,62 (3H, s , H-15), 1,41 (3H, t, J )
7,5 Hz, SOOCH2CH3), 0,83 (3H, d, J ) 6,5 Hz, H-14); CIMS (CH4,
int rel) m / z 343 ([M + H] +, 100), 311 (88), 283 (20), 162
(19).
Methyl 11-hydro-13-nitromethylartemisinate (10): IR (KBr)
νmax 1723 (CdO kéo dài), 1556 (kéo dài NdO), 1374 (kéo dài
NdO), 1168 (kéo dài CO) cm-1; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz), δ 5,10
(1H, s, H-5), 4,36 (2H, m, CH2NO2), 3,72 (3H, s, 12-COOCH3),
2,6 (1H, tdd, J ) 11 , 4, 2 Hz, H-7), 2,5 (1H, br s, H-6), 2,45
(1H, ddd, J ) 14, 8, 4 Hz, H-13), 2,13 (2H, m, H -11, H-13),
2.0-1.8 (3H, m, H-2, H-3), 1.7-1.5 (5H, m, H-2, H-9, H-15),
1.46 (1H, m, H-1), 1,45 (1H, m, H-10), 1,25 (2H, m, H-8), 0,96
(1H, m, H-9), 0,87 (3H, d, J ) 6,5 Hz , H-14); EIMS (70 eV, int
rel) m / z 309 ([M] +, 0,93), 274 (34), 261 (10), 162 (100),
147 (32), 121 (17), 105 (22) ; HRCIMS (CH4) m / z 310.2033
(obsd cho [M + H] +), 310.2018 (calcd cho C17H28O4N).
Methyl 11-hydro-13- (1-nitroethyl) artemisinate (11): IR
(KBr) νmax 1727,7, 1552,4, 1358,8, 1168,2 cm-1; 1H NMR (CDCl3,
400 MHz), δ 5,09 (1H, s, H-5), 4,45 (2H, qt, J ) 6,7, 2,5 Hz,
H-16), 3,72 (3H, s, 12-COOCH3), 2,5 (2H, m, H-6, H-7), 2,4 (1H,
ddd, J ) 14,5, 10,5, 3,5 Hz, H-13), 2,0-1,75 (5H, m, H-2, H-3 ,
H-11), 1,83 (1H, ddd, J ) 14,5, 11,0, 3,0 Hz, H-13), 1,66 (3H,
s, CH3-15), 1,60 (1H, m, H-9), 1,55 ( 1H, d, J ) 6.7 Hz, H-17),
1.45 (1H, m, H-10), 1.35-1.2 (2H, m, H-1, H-8), 1.11 (1H, ddd,
J ) 24,8, 12,4, 3,2 Hz, H-8), 0,90 (1H, ddd, J )
25,9, 12,7, 3,7 Hz, H-9), 0,87 (3H, d, J ) 6,6 Hz, CH3-14);
HRCIMS m / z 324,2199 (obsd cho [M + H] +), 324,2175 (calcd cho
C18H30O4N).
Methyl (3R) -3-hydroxyartemisinate (12): IR (KBr) νmax 3201
(OH kéo dài), 1721 (CdO kéo dài), 1627 (CdC kéo dài), 1436 (OH
uốn), 1320 (OH uốn), 1044 (CO kéo dài) cm-1; 1H NMR (CDCl3, 400
MHz), δ 6,30 (1H, s, H-13), 5,46 (1H, s, H-13), 5,13 (1H, s,
H-5), 4,08 (1H, dd, J ) 10,4, 4,9 Hz, H-3), 3,76 (3H, s, 12-
COOCH3), 2,68 (1H, s, H-7), 2,67 (1H, s, H-6), 2,41 (1H, ddd,
J ) 13,3, 4,9, 3,5 Hz, HproR-2), 1,72 (3H, s, H-15), 1,70 (1H,
m, H-9), 1,60 (1H, m, H-1), 1,48 (1H , ddd, J ) 13,3, 10,4, 3,2
Hz, HproS-2), 1,38 (1H, m, H-10), 1,35 (2H, m, H-8), 1,04 (1H,
dd, J ) 12,6, 3,4 Hz, H-9), 0,96 (3H, d, J ) 6,5 Hz, H-14);
EIMS (70 eV, int rel) m / z 264 ([M] +, 2,2), 246 ([M - H2O] +,
100), 214 (50), 186 (78), 159 (66), 131 ( 52), 119 (100), 105
(65); HREIMS (70 eV) m / z 264.1709 (obsd), 264.1725 (calcd cho
C16H24O3).
Methyl (3R) -3-acetoxyartemisinate (13): IR (KBr) νmax 1737
(CdO kéo dài), 1717 (CdO kéo dài), 1626 (CdC kéo dài) cm-1; 1H
NMR (CDCl3, 400 MHz), δ 6,31 (1H, s, H-13), 5,47 (1H, s, H-13),
5,34 (1H, br t, H-3), 5,24 (1H, s, H-5), 3,75 (3H, s, 12-
COOCH3), 2,70 (1H, s, H-7), 2,68 (1H, s, H-6), 2,38 (1H, m,
H-2), 2,06 (3H, s, CH3COO-), 1,73 (1H, dd, J )
13,0, 3,0 Hz, H-9), 1,60 (1H, m, H-1), 1,58 (3H, s, H-15), 1,55
(1H, m, H-2), 1,44 (2H, m, H -8, H-10), 1,34 (1H, m, H-8), 1,04
(1H, dd, J ) 12,8, 3,5 Hz, H-9), 0,98 (3H, d, J ) 6,5 Hz, H-
14); HRCIMS (CH4) m / z 307.1911 (obsd cho [M + H] +), 307.1909
(calcd cho C18H27O4).
Methyl (3R) -11,13-dihydro-3-hydroxyartemisinate (14):
Methyl (3R) -11,13-dihydro-3-hydroxyartemisinate (14) luôn chứa
một tạp chất, ngăn cản phân tích quang phổ
Han et al.
ses. Tuy nhiên, sự tổng hợp của 14 là rõ ràng vì artemisinin
tương ứng sau đó được tổng hợp từ 14.
Methyl (3R) -3-acetoxy-11,13-dihydroartemisinate (15): IR
(KBr) νmax 1737 (CdO kéo dài), 1732 (CdO kéo dài) cm-1; 1H NMR
(CDCl3, 400 MHz) δ 5,35 (1H, s, H-3), 5,31 (1H, s, H-5), 3,67
(3H, s, 12-COOCH3), 2,62 (1H, br s, H -6), 2,51 (1H, m, H-11),
2,38 (1H, m, H-2), 2,07 (3H, s, CH3COO), 1,7- 1,4 (8H, m, H-1,
H-2 , H-7, H-9, H-10, H-15), 1,29 (2H, m, H-8), 1,15 (3H, d,
J ) 6,5 Hz, H-13), 1,04 (1H, m , H-9), 0,95 (3H, d, J ) 6 Hz,
H-14); HRCIMS (CH4) m / z 309.2084 (obsd cho [M + H] +),
309.2066 (calcd cho C18H29O4).
13-Cyanoartemisinin (16): IR (gọn gàng) νmax 2905, 2225 (CtN
kéo dài), 1730 (CdO kéo dài), 1186, 1109, 889, 827 (peroxide)
cm-1; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 6,00 (1H, s, H-5), 3,70 (1H,
ddd, J ) 10,8, 5,2, 5,1 Hz, H-11), 3,10 (1H, dd, J )
17,2, 10,8 Hz, H-13), 2,50 (1H, dd, J ) 17,2, 5,1 Hz, H-13),
2,45 (1H, m, H-3), 2,18 (1H, m, H-7), 2,15 (1H, m, H-3), 2,07
(1H, m, H-2), 1,85 (1H, m, H-8, H-9), 1,50 (2H, m, H-1 và
H-10 ), 1,48 (1H, m, H-2), 1,47 (3H, s, H-15), 1,20 (1H, m,
H-9), 1,17 (1H, m, H-8), 1,04 (3H, d, J ) 5,9 Hz, H-14); CIMS
(CH4) m / z 308 ([M + H] +, 100), 307 ([M] +, 4), 290 ([M + H -
H2O] +, 73), 276 ([M + H - O3] +, 9), 248 (75).
13-Methoxycarbonylartemisinin (17): [R] 7 D -54,05 ° (c 0,01,
CHCl3); IR (KBr) νmax 1730 (kéo dài CdO), 1104 (kéo dài CO),
1120, 880, 837 (peroxide) cm-1; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 5,83
(1H, s, H-5), 3,91 (1H, m, H-11), 3,72 (3H, s, 12-COOCH3), 2,99
(1H, dd, J ) 16,4, 6,8 Hz, H-13), 2,43 (1H, m, H-3), 2,36 (1H,
dd, J ) 16,4, 8,5 Hz, H-13), 2,05 (1H, m, H-3), 1,95 (1H, m,
H-7), 1,91 (1H, m, H-2), 1,71 (1H, m, H-8), 1,69 (1H, m, H-9),
1,58 (1H, m, H-2), 1,47 (3H, s, H-15), 1,43 (2H, m, H-1, H-10),
1,21 (1H, m, H-8), 1,16 (1H, m, H- 9), 1,03 (3H, d, J ) 5,9 Hz,
H-14); CIMS (CH4, rel int) m / z 341 ([M + H] +, 100), 340 ([M]
+, 4), 322 ([M + H - H2O] +, 73), 291 (45) ; HRCIMS (CH4) m / z
341.1587 (obsd cho [M + H] +), 341.1600 (calcd cho C17H25O7).
13-Methoxyartemisinin (18): mp 100-104 ° C; [R] 7 D + 82,38
° (c 0,01, CHCl3); IR (KBr) νmax 1730 (kéo dài CdO), 1188, 1104
(kéo dài CO), 1113, 889, 834 (peroxide) cm-1; 1H NMR (CDCl3,
400 MHz), δ 5,83 (1H, s, H-5), 3,81 (1H, dd, J ) 9,1, 4,3 Hz,
H-13), 3,53 (1H, dd, J ) 10,2, 4,3 Hz, H-13), 3,51 (1H, m,
H-11), 3,26 (3H, s, OCH3), 2,35 (1H, m, H-3), 1,98 (1H, m,
H-3), 1,95 (1H, m, H-7), 1,91 (1H, m, H-2), 1,81 (1H, m, H-8),
1,79 (1H, m, H-9), 1,38 (2H, m, H -1, H-10), 1,36 (3H, s, H-15),
1,35 (1H, m, H-2), 1,09 (1H, m, H-8), 1,05 (1H, m, H-9 ), 0,92
(3H, d, J ) 3,7, H-14); CIMS (CH4, rel int) m / z 313 ([M + H]
+, 100), 312 ([M] +, 4), 295 ([M + H - H2O] +, 73), 267 ([M +
H - O3] +, 9.16), 265 (14); HRCIMS (CH4) m / z 313.1648 (obsd
cho [M + H] +), 313.1651 (calcd cho C16H25O6).
13-Ethylsulfonylartemisinin (19): mp 169-172 ° C; [R] 7 D +
35,73 ° (c 0,01, CHCl3); IR (KBr) νmax 1735 (kéo dài CdO), 1325
( kéo dài không đối xứng SO2), 1136 ( kéo dài đối xứng SO2),
1115, 879, 840 (peroxit) cm-1; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 5,92
(1H, s, H-5), 4,06 (1H, ddd, J ) 10,2, 5,0, 4,2 Hz, H-11), 3,81
(1H, dd, J ) 14,6, 4,2 Hz, H-13), 3,11 (2H, q, J ) 7,4 Hz,
SO2CH2CH3), 3,00 (1H, dd, J ) 14,6, 5,0 Hz, H-13), 2,31 (1H, m,
H-3) , 1,46 (3H, s, H-15), 2,06 (1H, m, H-3), 1,44 (3H, t, J )
7,4 Hz, SO2CH2CH3), 1,01 (3H, d, J ) 5,9 Hz, H- 14); CIMS (CH4,
rel int) m / z 403 ([M + C2H5] +, 17), 375 ([M + H] +, 56), 315
(100), 281 (26), 221 (60); HRCIMS (CH4) m / z 375.1402 (obsd
cho [M + H] +), 375,1399 (calcd cho C17H26SO7).
13-Nitromethylartemisinin (20): IR (KBr) νmax 1734 (CdO kéo
dài), 1551 (NdO kéo dài), 1388 (NdO kéo dài ing), 1116, 883,
835 (peroxide) cm-1; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 5,89 (1H, s,
H-5), 4,83 (1H, ddd, J ) 14, 7,3, 7,3 Hz, H-16), 4,63 (1H, ddd,
J ) 14, 7,9, 5,9 Hz, H-16), 3,35 (1H, ddd, J ) 9,3, 5,0, 4,6
Hz, H-11), 2,45 (2H, m, H-2, H-13), 2,09 (1H, m , H-2), 2,05
(2H, m, H-3, H-13), 1,86 (2H, m, H-7, H-8), 1,83 (1H, m, H-9),
1,49 (1H , m, H-2), 1,45 (3H, s, H-15), 1,43 (1H, m, H-1), 1,14
(2H, m H-8, H-9), 1,02 (3H, d, J ) 3,8 Hz, H-14); CIMS (CH4,
int rel) m / z 342 ([M + H] +, 68), 324 (80), 296 (96), 282
(100), 249 (55); HRCIMS (CH4) m / z 342.1555 (obsd cho [M + H]
+), 342.1553 (calcd cho C16H24O7N).
13- (1-Nitroethyl) artemisinin (21): IR (KBr) νmax 1735,2,
1553,7, 1385,2, 1115, 883,2, 831,9 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 400
Machine Translated by Google
Tổng hợp các tương tự Artemisinin Mới
MHz), δ 5,87 (1H, s, H-5), 5,04 (1H, qt, J ) 7, 3,3 Hz, H-16),
3,30 (1H, dt, J ) 9, 4,5 Hz, H-11) , 2,43 (1H, dt, J ) 14, 3,5
Hz, H-3), 2,04 (1H, m, H-3), 2,03 (1H, m, H-13), 2,0,0 (1H, m,
H -2), 1,83 (1H, m, H-8), 1,81 (1H, m, H-7), 1,78 (1H, m, H-9),
1,61 (3H, d, J ) 7 Hz, H- 17), 1,45 (3H, s, CH3-15), 1,44 (1H,
m, H-10), 1,41 (1H, m, H-2), 1,13 (1H, m, H-8), 1,10 (1H , m,
H-9), 1,01 (3H, d, J ) 6,0 Hz, CH3-14); CIMS (CH4, int rel) m /
z 356 ([M + H] +, 57), 340 ([M - CH3] +, 39,3), 310 (100);
HRCIMS (CH4) m / z 356.1718 (obsd cho [M + H] +), 356.1709
(calcd cho C17H26O7N).
(3R) -3-Hydroxyartemisinin (22): IR (KBr) νmax 3468 (OH kéo
dài), 1747 (CdO kéo dài), 1148, 882, 826 (peroxide) cm-1; 1H
NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 5,75 (1H, s, H-5), 4,01 (1H, br s, H-3),
3,30 (1H, dq, J ) 7,3, 5,4 Hz, H-11), 2,16 (1H, ddd, J ) 14,7,
6,8, 2,7 Hz, H-2), 1,84 (1H, m, H-8), 1,79-1,72 (3H, m, H-2,
H-7, H-9 ), 1,54 (1H, ddd, J ) 11, 11, 6,8 Hz, H-1), 1,45 (3H,
s, H-15), 1,39 (1H, m, H-10), 1,16 (3H, d, J )
7,3 Hz, H-13), 1,03 (2H, m, H-8, H-9), 0,94 (3H, d, J ) 6,3 Hz,
H-14); CIMS (CH4, int rel) m / z 299 ([M + H] +, 20), 281 ([M +
H - H2O] +, 51), 239 (100), 207 (83).
(3R) -3-Acetoxyartemisinin (23): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ
5,87 (1H, s, H-5), 5,21 (1H, dd, J ) 11,5, 6,5 Hz, H-3), 3,40
(1H, m, H-11), 2,13 (3H, s, CH3COO-), 1,95-1,5 (5H, m, H-2,
H-7, H-8, H-9), 1,45 (3H, s , H-15), 1,42 (1H, m, H-10), 1,21
(3H, d, J ) 7 Hz, H-13), 1,17 (2H, m, H-1, H-8), 1,05 ( 1H, m,
H-9), 0,99 (3H, d, J ) 6 Hz, H-14); CIMS (CH4, int rel) m / z
341 ([M + H] +, 35), 281 ([M - C2H3O2] +, 75), 249 (100), 221
(64).
Nhìn nhận. S.-UK cảm ơn nguồn tài trợ từ PMRC do Quỹ Khoa học
và Kỹ thuật Hàn Quốc hỗ trợ, và khoản tài trợ (PF003102-00) từ
Chương trình Nghiên cứu Biên giới thông qua Trung tâm Nghiên
cứu Đa dạng Thực vật do Bộ Khoa học và Công nghệ Hàn Quốc tài
trợ. Dự án Brain 21 Hàn Quốc do Bộ Giáo dục Hàn Quốc quản lý
cũng được đánh giá cao. Học bổng cho JH và J.-GL đến từ Trung
tâm Nghiên cứu Vật liệu Sinh học Mới trong Nông nghiệp, Đại học
Quốc gia Seoul, và cho SSM từ Trung tâm Nghiên cứu Trồng trọt
Cận nhiệt đới, Đại học Quốc gia Cheju.
Thông tin hỗ trợ Có sẵn: Các phương pháp điều trị tổng hợp chuyên
nghiệp chi tiết và các bảng hiển thị dữ liệu 13C NMR của các hợp chất 1-23.
Tài liệu này được cung cấp miễn phí qua Internet tại http: // pubs.acs.org.
Tạp chí Các sản phẩm tự nhiên, 2001, Vol. 64, số 9 1205
Tài liệu tham khảo và ghi chú
(1) Marshall, E. Science 2000, 290, 438-439.
(2) Pandey, AV; Tekwani, BL; Singh, RL; Chauhan, VS J. Biol.
Chèm. 1999, 274, 19383-19388.
(3) Meshik, SR Med. Chốt. 1998, 58, 13-17.
(4) GHĐ; Vương, D.; Cumming, JN; Ồ, CH; Tiếng Pháp, AN; Bodley, AL; Shapiro,
TA J. Med. Chèm. 1995, 23, 2273-2275.
(5) Đồng, Y; Dễ bay hơi, H.; Chollet, J .; Kamisky, R .; Gỗ, JK; Venner
strom, JL J. Med. Chèm. 1999, 42, 1477-1480.
(6) Avery, MA; Quạt, P.; Karle, JM; Miller, R .; Goins, K. Tetrahedron Lett.
1995, 36, 3965-3968, và các tài liệu tham khảo trong đó.
(7) Haynes, RK; Vonwiller, SC J. Chem. Soc., Chem. Comm. 1990,
451-453.
(8) Acton, N.; Roth, RJ J. Org. Chèm. 1992, 57, 3610-3614.
(9) Kim, S.-U.; Choi, J.-H .; Kim, S.-S. J. Nat. Sản phẩm. 1993, 56, 857-863.
(10) Acton, N.; Karle, JM; Miller, RE J. Med. Chèm. 1993, 36, 2552-
2557.
(11) Acton, N. J. Nat. Sản phẩm. 1999, 62, 790-793.
(12) Máy định vị, GH; Cumming, JN; Ploypradith, P.; Ồ, CH J. Am.
Chèm. Soc. 1995, 117, 5885-5886.
(13) Vonwiller, SC; Warner, JA; Mann, ST; Haynes, RK J. Am.
Chèm. Soc. 1995, 117, 11098-11105.
(14) Không sắc nét, KB; Umbreit, MA J. Am. Chèm. Soc. 1977, 99, 5526-
5528.
(15) Elmarakby, SA; El-Feraly, FS; Elsohly, HN; Croom, EM; Hufford, CD
Phytochemistry 1988, 27, 3089-3091.
(16) Ogryzlo, EA Trong Oxy Singlet (Phản ứng với các hợp chất hữu cơ và
polyme); Ranby, B., Rabek, JF, Eds .; John Wiley & Sons: New York, 1976;
trang 17-27.
(17) Jung. M.; ElSohly, HN; Croom, EM; McPhail, AT; McPhail, D.
R. J. Tổ chức. Chèm. 1986, 51, 5417-5419.
(18) Lee, J.-K .; Hán, J.; Kim, J.-H .; Lim, Y.-H.; Kim, S.-U. J. Photoscience
1994, 1, 127-129.
(19) Targett, NM; Kikoyne, JP; Green, B. J. Org. Chèm. 1972, 44,
4962-4964.
(20) Kim, S.-U .; Lim, H.-J. J. Agricul Hàn Quốc. Chèm. Soc. 1989, 32, 178-
179.
(21) MacKinnson, S.; Durst, T.; Arnason, JT; Angerhofer, C.; Pezzuto, J .;
Sanchez-Vindas, Chuyên gia tư vấn; Poveda, LJ; Gbeassor, M. J. Nat. Sản
phẩm. 1997, 60, 336-341.
(22) Robert, VS; Cánh, HC; Andrej, RD J. Am. Chèm. Soc. 1986, 108, 1039-1049.
(23) Kuwajima, I .; Nakamura, E. J. Am. Chèm. Soc. 1972, 97, 3257-3258.
(24) Poje, M.; Balenovic, K. Tứ diện. Lett. 1978, 14, 1231-1232.
(25) Schmuff, NR; Trost, BM J. Org. Chèm. 1983, 48, 1404-1412.
(26) Paaren, HE; DeLuca, HF; Schnoes, HK J. Org. Chèm. 1980,
45, 3253-3258.
NP0101752