国家药品监督管理局药品审评中心

发布日期 2022 年 4 月

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一、基本信息 ...................................................................................................................................2
(一)申请人信息.......................................................................................................................2
(二)药品的信息.......................................................................................................................2
(三)审评经过 ...........................................................................................................................4
(四)其他 ....................................................................................................................................5
二、核查检验及合规评价情况 ...................................................................................................5
(一)研制和生产现场检查情况 ...........................................................................................5
(二)样品检验情况 ..................................................................................................................5
(三)合规性评价.......................................................................................................................5
三、综合审评意见 ..........................................................................................................................6
（一）适应症 ...........................................................................................................................6
（二）药理毒理评价 .............................................................................................................7
（三）临床药理学评价 .........................................................................................................7
（四）有效性评价 ..................................................................................................................8
（五）安全性评价 ................................................................................................................12
（六）风险分析与控制 .......................................................................................................15
（七）获益与风险评估 .......................................................................................................15
（八）说明书审核 ................................................................................................................15
四、处理意见 .................................................................................................................................16
（一）技术结论.....................................................................................................................16
（二）上市后要求 ................................................................................................................16
（三）上市后风险控制 .......................................................................................................16

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批准日期：2021 年 04 月 07 日
批准文号：国药准字 HJ20170166
国药准字 HJ20170167

甲磺酸奥希替尼片（JXHS2000150-151）申
请上市技术审评报告
一、基本信息

(一)申请人信息

名称 地址

SE-151 85 Sodertalje,
上市许可持有人 AstraZeneca AB
Sweden

Gartunavagen ， SE-151 85
生产企业 AstraZeneca AB
Sodertalje，Sweden

(二)药品的信息

通用名 甲磺酸奥希替尼片

英文名 Osimertinib Mesylate Tablets

N-{2-{[2-(二甲氨基)乙基](甲基)氨基}-

4-甲氧基-5-{[4-(l-甲基-lH-吲哚-3- 基)
化学名
嘧啶-2-基]氨基}苯基)丙-2 烯酰胺甲磺酸

2
 化学结构

.
C28H33N7O2 CH4O3S/595.71
分子式/分子量

□新化学实体

□已有化合物的成盐或酯等
结构特征
□不适用

其他：已上市产品新增适应症

剂型及规格 片剂，40mg，80mg

适应症 □功能主治 □接种人群

新增适应症：

用 于 IB-IIIA 期 存 在 表 皮 生 长 因 子 受 体

适应症等 （EGFR）外显子 19 缺失或外显子 21（L858R）

置换突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治

疗，患者须既往接受过手术切除治疗，并由

医生决定接受或不接受辅助化疗。

用法用量 80 mg 口服，每日一次

受理的注册分类 注册分类：2.4

境内□Ⅰ期□Ⅱ期Ⅲ期

完成的临床试验内容 境外□Ⅰ期□Ⅱ期Ⅲ期

其他：国际多中心临床试验

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 临床试验批件号：2016L04388-9

临床试验的合规性 伦理审查批件：有□无

知情同意书：有□无

附条件批准 □是 否

是 □否

□（一）临床急需的短缺药品、防治重大传染病
和罕见病等疾病的创新药和改良型新药；

□（二）符合儿童生理特征的儿童用药品新品种、
剂量和规格；
优先审评审批
□（三）疾病预防、控制急需的疫苗和创新疫苗；

□（四）纳入突破性治疗药物程序的药品；

□（五）符合附条件批准的药品；
（六）国家药品监督管理局规定其他优先审评
审批的情况。

申报情况 □首次申请上市 增加新适应症

(三)审评经过

受理日期：2020 年 9 月 27 日

召开会议情况：

序号 会议名称 会议时间

临床专业讨论会（上市许可申请前沟
1 2019 年 8 月 26 日
通交流期间）

沟通交流情况：2020 年 7 月 27 日递交了上市许可申请前沟通交流

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申请，临床专业以书面形式答复，同意本品递交增加适应症的上市许可

申请。

(四)其他

二、核查检验及合规评价情况

(一)研制和生产现场检查情况

不适用。

(二)样品检验情况

不适用。

(三)合规性评价

根据《药品审评中启动核查检验工作的标准与程序（暂行）》，对

ADAURA 研究进行常规 GCP 核查。按照药品技术审评需求，国家局核查

中心联合上海市药品监督管理局于 2021 年 1 月 11 日-14 日、1 月 21

日-23 日对该品种申报的药物临床试验数据开展了现场核查，被检查单

位为临床试验机构苏北人民医院（肿瘤专业）、中国医学科学院肿瘤医

院（肿瘤内科）。未发现真实性问题。

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三、综合审评意见

（一）适应症

肺癌是世界上发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一。NSCLC 占所有

肺癌的 80%-85%。手术切除是早期 NSCLC 患者主要的治疗手段之一。但

40%-75%的 I 到 IIIA 期 NSCLC 患者会在 5 年内出现复发。对 II 期和可

手术切除的 III 期 NSCLC 患者，美国国家综合癌症网络（NCCN）肺癌

指南（2020 版）
、中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肺癌诊疗指南（2019

年版）等均推荐开展术后辅助治疗或术前新辅助治疗。

由于新辅助化疗和辅助化疗的疗效有限，靶向和免疫的新辅助治

疗和辅助治疗正进行进一步探索。ADJUVANT、EVAN、RADIANT 等研究显

示术后应用 EGFR TKI 辅助治疗，可延长无病生存期、控制局部复发和

远处转移，包括推迟 CNS 转移。目前国内对于 EGFR+的 NSCLC 术后人群

尚未批准任何靶向治疗药物，急需新的治疗方案改善现状。

甲磺酸奥希替尼(Osimertinib,AZD9291)是由阿斯利康公司原研

的口服、小分子、第三代不可逆的针对表皮生长因子受体（EGFR）敏感

突变和 T790M 耐药突变型的受体酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。本品已在

全球多个国家获批上市，2017 年 3 月，本品在中国获批上市，适应症

为“既往经 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗时或治疗后出现疾病进

展，并且经检测确认存在 EGFRT790M 突变阳性的局部晚期或转移性

NSCLC 成人患者的治疗”。2019 年 8 月基于 FLAURA 研究和中国扩展队

列，获批用于具有表皮生长因子受体（EGFR）外显子 19 缺失或外显子
6
21（L858R）置换突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人

患者的一线治疗。

本次申请人依据已完成的国际多中心 III 期研究 ADAURA（中国患

者占比为 28.6%）的结果，申请增加 EGFR 敏感突变 NSCLC 辅助治疗的

适应症。

（二）药理毒理评价

奥希替尼可选择性、不可逆抑制突变型 EGFR，可抑制 EGFRm+（PC9）

或 EGFRm+/T790M（H1975 和 PC9VanR）细胞增殖，对 EGFR 野生型细胞

株的增殖抑制作用较弱。本品临床前安全性研究提示本品毒性靶器官

为眼、皮肤/口鼻部、舌、睾丸、附睾、子宫、卵巢和雄性肠系膜淋巴

结。非临床毒性反应与临床常见的不良反应基本吻合。基于生殖毒性研

究，本品存在母体毒性和早期胚胎发育毒性。本品未见潜在遗传毒性、

生殖毒性和光毒性。

综上，申请人依据 ICH 相关指导原则进行了一系列非临床安全性

研究，本品药理作用、药代特征明确，一般毒性（大鼠和犬给药周期分

别达 6 个月和 9 个月）、遗传毒性、生殖毒性、致癌性、光毒性研究均

支持本品拟定适应症。药理毒理专业认为，非临床药理毒理研究可支持

本品上市申请。

（三）临床药理学评价

此次是增加新适应症，不涉及新的临床药理学内容评价。

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（四）有效性评价

1.关键临床试验设计和结果

支持奥希替尼增加 NSCLC 辅助治疗适应症的关键证据为 ADAURA 研

究。这是一项随机、双盲、安慰剂对照、III 期研究，评估奥希替尼对

比安慰剂在携带敏感性 EGFR 突变（Ex19del 和/或 L858R），并且已接

受完全肿瘤切除术（伴有或不伴有术后辅助化疗）的 IB-IIIA 期 NSCLC

患者中的有效性和安全性。
SCREENING
筛选期 治疗期
TREATMENT PERIOD
疾病复发随访（随机后
第I部分
Part I
）
中心实验 直至首次治疗 治疗结束
已行完全切除术
Completely 室测定 A组 日期后3年或  第12周和第24周
评估（末
resected
的 IB 期、II 期、 EGFR突变 AZD9291 80 mg 更早（如果出  然后，每24周一
stage IB, II, IIIA 次治疗给
IIIA 期 NSCLC 状态（ ，每日一次 现疾病复发/ 次，直至第5年
NSCLC
随 药后4周）
患者 Exdel19或 不可控制的毒  此后每年一次
疾病复发随访
机
化 性）
第II部分
Part II B组
确认合格 安慰剂，每日  每 24 周一次，直至第 5
性 一次 年，此后每年一次

 可能通过电话随访收集

随访数据
*分层：
- 分期（IB 期 vs.II 期 vs.IIIA 期）
- EGFR 突变（Exdel19或 L858R）
- 人种（亚洲人种/非亚洲人种）

随机比例为1:1

图 1、ADAURA 研究设计

研究入选携带经中心实验室确认常见的敏感性 EGFR 突变（Ex19del

和/或 L858R，伴有或不伴有其他 EGFR 突变），并且已接受完全肿瘤切

除术（伴有或不伴有术后辅助化疗）的 IB-IIIA 期非鳞状 NSCLC 患者，

排除了仅行肺段切除术或楔形切除术的患者。按 1：1 随机接受奥希替

尼（80mg QD，治疗直至疾病复发、符合治疗终止标准或完成 3 年）或

安慰剂治疗。进行随机分组的患者中 IB 期患者占比 30%，II-IIIA 期

8
患者占比 70%。根据疾病分期（IB 期 vs II 期 vs IIIA 期）、突变类型

状态（Ex19del 或 L858R）和人种（亚洲人种或非亚洲人种）对患者进

行分层。主要终点为研究者评估的无病生存期（DFS），次要终点包括 2、

3、4、5 年 DFS 率，OS 及 2、3、4、5 年 OS 率，以及健康相关生活质量

评估。安全性终点中包括不良事件、临床化学、血液学及尿液分析等以

对安全耐受性进行评估。

原计划当全球队列 II-IIIA 期患者人群中出现约 247 例 DFS 事件

（50%）的成熟度时进行主要分析。IDMC 在第 7 次会议上对疗效数据进

行审阅后，建议研究提前揭盲并提前完成对疗效和安全性数据的全面

分析和报告。基于此建议，在本报告中对数据截止日期（DCO）为 2020

年 1 月 17 日的疗效数据进行了总结和报告，中国队列、亚洲亚组和全

球队列均采用本截止日期。

共 682 例患者被随机分配至奥希替尼治疗组（n=339）或安慰剂治

疗组（n=343）
。总体上，患者中位年龄为 63 岁（范围：30～86 岁），

≥65 岁的患者（44%）；女性（70%）；亚洲人（64%），从未吸烟者（72%）。

基线 WHO 体力状况评分为 0（64%）或 1（36%）

；IB 期（31%），II 期

（34%），IIIA 期（35%）。就 EGFR 突变状态而言，19 号外显子缺失突变

（55%），21 号外显子 L858R 置换突变（45%）；9 例患者（1%）还合并原

发 T790M 突变。大多数患者（60%）在随机分组前接受辅助化疗（26%

ⅠB 期；71% ⅡA 期；73% ⅡB 期；80% ⅢA 期)。

在全球队列 470 例 II-IIIA 期患者中发生 156 起 DFS 事件（数据

成熟度为 33.2%）。其中奥希替尼组 26 例患者（11.2%）和安慰剂组 130

9
例患者（54.9%）发生 DFS 事件。奥希替尼组患者未达到中位 DFS（95%CI：

38.8，NC），安慰剂组则为 19.6 个月（95%CI：16.6,24.5）。相比安慰

剂组，奥希替尼治疗组的 DFS 具有统计学显著性和临床意义的改善（HR：

0.17；99.06% CI：0.11，0.26；p 值<0.0001）

，与安慰剂组相比，奥

希替尼组疾病复发或死亡风险降低约 83%。

总体人群(IB-IIIA)的无病生存期 DFS

在全球队列 682 例总体研究人群中记录的 196 起 DFS 事件（数据

成熟度为 28.7%），其中奥希替尼组 37 例（10.9%）和安慰剂组 159 例

（46.6%）
。奥希替尼组患者未达到中位 DFS（95%CI：NC，NC），安慰剂

组则为 27.5 个月（95%CI：22.0，35.0）。相比安慰剂组，奥希替尼治

疗组的 DFS 具有统计学显著性和临床意义的改善（HR：0.20；95%CI：

0.15，0.27；p 值<0.0001），与安慰剂组相比，奥希替尼组疾病复发或

死亡风险降低约 80%。

使用 Cox 比例风险模型按特定人口统计学和患者/疾病特征亚组进

行 DFS 分析。在所有亚组中一致地观察到奥希替尼的治疗获益，所有

亚组的 HR 低于 0.4。在安慰剂组中，IB 期患者的事件数少于 II 期或

IIIA 期患者，这与 IB 期疾病患者预后良好是一致的。

次要疗效变量:总生存期 OS

在此次分析的 DCO 时，认为 OS 数据尚不成熟，总体人群中仅报告

了 29 起事件（数据成熟度为 4.3%）。

中国队列（大陆）的有效性数据

ADAURA 研究中，中国队列中的患者招募在全球入组期间完成。中
10
国队列数据分析采用与全球队列相同的数据截止日期（DCO）。中国队列

包括于中国大陆的 30 家研究中心入组的 159 例中国患者（奥希替尼组

77 例，安慰剂组 82 例）。

中国队列 II-IIIA 期 NSCLC 患者中，共发生 36 例 DFS 事件（数据

成熟度为 39.6%），其中奥希替尼组 4 例，安慰剂组 32 例。与安慰剂组

相比，奥希替尼组的患者表现出了具有临床意义的 DFS 获益（HR=0.16；

95%CI：0.08，0.31；p<0.0001）。奥希替尼组疾病复发或死亡风险相比

安慰剂组降低 84%。奥希替尼组中位 DFS 的 KM 估计值未达到（95%CI：

NC，NC）
，安慰剂组患者中位 DFS 为 18.3 个月（95%CI：10.8，22.3）。

中国队列 IB-IIIA 期 NSCLC 患者中，共发生 42 例 DFS 事件（数据

成熟度 27.0%），其中奥希替尼组 6 例，安慰剂组 37 例。与安慰剂组相

比，奥希替尼组的患者表现出了具有临床意义的 DFS 获益（HR=0.18；

95%CI：0.10，0.33；p<0.0001）。奥希替尼组疾病复发或死亡风险相比

安慰剂组降低 82%。奥希替尼组中位 DFS 的 KM 估计值未达到（95%CI：

NC，NC），安慰剂组患者中位 DFS 为 24.9 个月（95%CI：21.9，NC）。

2.临床与统计评价

在 EGFR 敏感突变的 II-IIIA 期 R0 切除后接受或不接受辅助化疗

后的 NSCLC 患者中，奥希替尼对比安慰剂，DFS 获益显著：奥希替降低

了 83%的复发或死亡风险（HR 为 0.17），P<0.0001，对比安慰剂奥希替

尼取得具有统计学意义的临床获益。

在总体人群（IB-IIIA 期）患者中，奥希替尼对比安慰剂，也取得

显著突出的临床获益。奥希替尼降低了 80%的疾病复发或死亡风险（HR
11
为 0.20），P<0.0001，对比安慰剂奥希替尼取得具有统计学意义的临床

获益。

DFS 亚组分析显示，各亚组患者均可从奥希替尼治疗获益（所有亚

组 HR＜0.40）。DFS 的敏感性分析结果与主分析结果一致。次要终点 OS

虽然成熟度低但显示出奥希替尼组初步数值上的获益趋势。

奥希替尼组颅内复发率显著低于安慰剂组，显示出对颅内疾病控

制的优势。

综上，在目前国内携带 EGFR 敏感突变的早期 NSCLC 术后接受或不

接受辅助治疗后，奥希替尼作为辅助治疗或辅助维持治疗，疗效显著。

（五）安全性评价

1.安全性数据

ADAURA 试验有 680 例接受研究治疗纳入安全性分析集：奥希替尼

组 337 例，安慰剂组 343 例。ADAURA 研究中奥希替尼使用剂量与既往

研究一致，均为 80mgQD。治疗时间有所不同，方案规定最长治疗持续

时间为 3 年。奥希替尼组患者的中位总暴露持续时间为 22.5 个月，安

慰剂组患者为 18.7 个月。这与奥希替尼组的中位 DFS 更长一致，也与

奥希替尼组 DFS 的中位随访时间一致（22.1 月）。

安全性概况：奥希替尼组和安慰剂组分别有 90.5%和 56.0%患者发

生治疗相关 AE,其中≥3 级为 9.5%vs2.3%。两组的治疗相关的 SAE 发生

率为 2.4%vs0.6%。两组导致中断给药、剂量减少和停止治疗的 AE 分别

为：23.7%vs10.8%、8.6%vs0.9%和 11.0%vs2.9%。对比奥希替尼既往报

12
告的减量率（2.1%）和停药率（4.3%），本研究中奥希替尼的发生率有

所上升，与更长的治疗时间相关（22.5 月）。

AE：在奥希替尼组，最常报告的 AE（≥15%的患者）为腹泻、甲沟

炎、皮肤干燥、瘙痒症、咳嗽和口腔黏膜炎。在安慰剂组，最常报告的

AE 为腹泻和咳嗽。共有 90.5%患者至少出现 1 例研究者认为与奥希替

尼存在因果关系的 AE，最常报告治疗相关的 AE（≥10%）为腹泻、甲沟

炎、皮肤干燥、瘙痒症和口腔黏膜炎。

≥CTCAE3 级 AE：两治疗组中发生≥CTCAE3 级 AE 的患者比例均较

低：奥希替尼：20.2%；安慰剂组：13.4%。奥希替尼组最常见的≥CTCAE3

级 AE 为腹泻、口腔黏膜炎和感染性肺炎，安慰剂组为感染性肺炎和高

血压。

共有 32 例患者（9.5%）发生研究者认为与奥希替尼治疗相关的

≥CTCAE3 级 AE，在≥2 例治疗相关 AE 为甲沟炎、腹泻、口腔黏膜炎、

腹泻、心电图 QT 间期延长和食欲下降。这些 AE（除了食欲下降）是已

充分表征的奥希替尼 ADR。

导致剂量调整的不良事件：在奥希替尼组和安慰剂组中，发生导致

剂量调整的 AE 的患者比例分别为 28.8%和 11.4%。

导致剂量降低的不良事件：在奥希替尼组和安慰剂组中，发生导致

剂量降低的 AE 的患者比例分别为 8.6%和 0.9%。奥希替尼组中>1 例患

者报告的导致剂量降低的不良事件为：口腔黏膜炎（5 例；1.5%）、甲

沟炎（4 例；1.2%）和高血压、腹泻、恶心、ECGQT 延长（各 2 例；0.6%）。

导致研究治疗中断的不良事件：在奥希替尼组和安慰剂组中，发生
13
导致治疗中断的 AE 的患者比例分别为 23.7%和 10.8%。在奥希替尼组，

因 AE 中断治疗主要是由于腹泻和口腔黏膜炎。

死亡：在 FAS 中，DCO 时，奥希替尼组 9 例患者（2.7%）和安慰剂

组 20 例患者（5.8%）死亡。疾病复发（根据研究者的评估）是奥希替

尼组报告的唯一死因，并且是安慰剂组最常见的死因。

间质性肺疾病（ILD）：奥希替尼组间质性肺疾病（分组术语）的报

告率低，但其患者比例（10 例患者[3.0%]；8 例患者为报告术语为 ILD，

2 例患者报告术语为非感染性肺炎），所有报告的事件的严重程度为轻

度或中度（6 例[1.8%]为 1 级，4 例[1.2%]为 2 级事件，所有患者均痊

愈）。仅 1 例事件报告为 SAE（因住院治疗）。辅助治疗维持阶段 ILD 发

生率和严重程度均未超过既往晚期肺癌研究。

心肌收缩力的变化-左心室射血分数（LVEF）随时间的测量值：两

组中，大多数患者（奥希替尼组：92.6%；安慰剂组：96.5%）进行了基

线和基线后 LVEF 评估，发生 LVEF 降低≥10 个百分点且 LVEF 绝对值

<50%的患者比例相等（两治疗组均为 1.5%）。

2.评价

总体上，本研究报告奥希替尼的安全性特征与以往报告一致，未出

现非预期的严重不良事件。主要的不良反应仍是腹泻、皮肤黏膜系统疾

病和轻微的血液学毒性等，值得临床关注的间质性肺炎和心脏毒性在

本研究也有报告，发生率和严重程度均在既往报告范围内，总体评估认

为本品 3 年辅助及辅助维持治疗的总体安全性可控。

14
（六）风险分析与控制

本次所提交的风险管理计划较此前版本未发生风险变更，参见甲磺

酸奥希替尼片(JXHS1800054-55)公开审评报告。

（七）获益与风险评估

在 EGFR 敏感突变的 IB-IIIA 期 NSCLC 中，手术仍为主要治疗手段，

围手术期的新辅助和辅助化疗可降低疾病复发，但疗效有限，需要有效

治疗手段。

ADAURA 试验显示，在 IB-IIIA 期 EGFR 敏感突变的 NSCLC 患者中，

对比安慰剂，奥希替尼可显著降低疾病复发和死亡风险，中国患者获益

与全球一致。奥希替尼 80mg 口服每日一次未报告新的非预期不良事件，

间质性肺病和心脏毒性是重要的用药风险，绝大多数患者可以耐受。

综上，认为 EGFR 敏感突变的 IB-IIIA 期 NSCLC 患者，在经医生评

估接受或不接受辅助化疗后，选择奥希替尼作为后续治疗，可显著降低

EGFR 基因敏感突变的肺癌术后患者的疾病复发风险，为该类患者提供

了一种有效的治疗选择。

（八）说明书审核

详见所附说明书。

15
四、处理意见

（一）技术结论

经风险获益评估，现有研究和数据支持本品进口用于 IB-IIIA 期

存在表皮生长因子受体（EGFR）外显子 19 缺失或外显子 21（L858R）

置换突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗，患者须既往接受过手

术切除治疗，并由医生决定接受或不接受辅助化疗。

（二）上市后要求

1、依据已有的研究数据，不断完善本品风险管理计划，加强上市

后风险控制。

2、基于更新的临床数据和分析结果，及时更新本品说明书。

（三）上市后风险控制

详见本报告文末所附临床风险管理计划摘要。

16
附：奥希替尼（泰瑞沙 TM）临床风险管理计划摘要

产品信息

商品名： 泰瑞沙

活性成分 奥希替尼

上市许可持有人： 阿斯利康

中国批准上市时间： 2017 年 03 月 22 日
2019 年 08 月 29 日
2020 年 04 月 07 日

中国获批适应症： 用于治疗表皮生长因子受体（EGFR）T790M 突变阳

性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成
人患者。
EGFR 外显子 19 缺失或外显子 21（L858R）置换突
变的局部晚期或转移性 NSCLC 成人患者的一线治
疗。
用于 IB-IIIA 期存在表皮生长因子受体（EGFR）外显
子 19 缺失或外显子 21（L858R）置换突变的非小细
胞肺癌（NSCLC）患者的治疗，患者须既往接受过
手术切除治疗，并由医生决定接受或不接受辅助化
疗。

安全性问题总结

重要已确定风险 间质性肺疾病（ILD）

重要潜在风险： 心力衰竭

重要缺失信息 无

额外药物警戒活动 根据《药品不良反应报告和监测管理办法》（卫生
部第 81 号令），在中国开展药品重点监测（DIM）
项目。

上市后有效性研究 无

额外风险最小化措施 无

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