ĐORĐE BRZAK PREDAVANJE BROJ 12 – AUTOZOMNO DOMINANTNE BOLESTI

АУТОЗОМНО ДОМИНАНТНЕ БОЛЕСТИ

Група моногенских поремећаја у којима је мутирани алел са доминантним ефектом, те је

генотип особа доминантно хомозиготан или хетерозиготан.
Све ове болест имају одређене заједничке особине.
1. ВАРИЈАБИЛНА ЕКСПРЕСИВНОСТ- носиоци болести који имају исти генотип не
морају имати исти фенотип (болест се не испољава исто код сваке особе, није увек
потпуно развијен сваки симптом обољења).
2. ВАРИЈАБИЛНА ПЕНЕТРАНТНОСТ - последица варијабилне експресивности, особа
која има доминантни алел не мора увек да испољи болест или је не испољи одмах на
рођењу, већ током живота.
ПРИМЕР: Од 100 хетерозигота, 10 нема симптоме – пенетрантност је 90 %
*Пенетрантност значи пробојност!
Пример од 100 хетерозигота 10 нема симптоме пенетрантност је 90 %

3. ПАРЦИЈАЛНА ЕКСПРЕСИЈА – последица претходне 2 особине, болест се

парцијално тј. делимично испољава у различитим случајевима.
4. ЕФЕКАТ ОЧЕВИХ ГЕНА - мутација настаје у гаметима старијих очева, то је
такозвана ДЕ НОВО мутација.
5. ЕФЕКАТ ДОЗЕ ГЕНА – Генотип АА ће проузроковати тежу и лошију клиничку слика.
Генотип Аа ће проузроковати лакшу клиничку слику и болест ће се касније испољити.
Што је већи број (ДОЗА) доминантних алела, то је болест тежа и раније ће се испољити
6. ЕФЕКАТ АНТИЦИПАЦИЈЕ – карактеристичан за оне болести код којих је у основи
ДИНАМИЧКА МУТАЦИЈА. Она подразумева да нормалан алел буде тако мутиран да се у
оквиру њега дешавају (најчешће) експанзије три нуклеотидних поновака и тако изазива
мутацију са доминантим ефектом. Што је број триплета већи, то је број болест тежа.
СПИСАК АУТОЗОМНО ДОМИНАНТНИХ БОЛЕСТИ ( већина ових стања се виђа
јако ретко)
- Opitzov синдром
- Peutz- Jerghersov синдром
- Марфанов синдром
- Хантингтонова болест
- Ахондроплазија
- Фамилијарна хиперхолестеролемија
- Хепатична порфирија
ĐORĐE BRZAK PREDAVANJE BROJ 12 – AUTOZOMNO DOMINANTNE BOLESTI

- Неурофиброматозе
- Туберозна склероза
- Osteogensis imperfecta (на предавању је написано “imperfekta ” – грешка)

1. ХАНТИНГТОНОВА БОЛЕСТ (ХБ) или ХАНТИНГТОНОВА ХОРЕА

- На основу групе људи у Северној Америци
- То је прогресивна неуродегенеративна болест
- Преваленца 1 према 10000
- Болест средњег или позног животног доба, мада постоје ретки јувенилни случајеви
- Симптоми се јављају углавном између 35. и 55. године
- Ова болест траје углавном око 15 година
СИМПТОМИ:
Невољни покрети, трзање и савијање екстремитета , нејасан говор, поремећај
памћења
Поремећаји покрета когнитивни и психијатријски поремећаји.
УЗРОК:
У основи настанка ове болести је мутација која се дешава унутар егзона број један
гена који се назива IT15 ген.
Он се налази на хромозому број 4 то јест 4p16.3
Подразумева експанзију CAG триплета и то доводи до стварања доминатног алела.
Мења се протеински продукт тј. његова дисфункција производи болест
БРОЈ ПОНОВАКА:
Одређен број поновака представља нормалне алеле
- Све варијанте које садрже мање од 26 поновака (по неким књигама 29)
Сматрају се нормалним алелима (неће проузроковати болест)
- Ако носе између 27 и 35 поновака
Код носиоца не узрокују болест , али се поновци на овом гену, током
гаметогенезе могу продужити и изазвати болест. Они се зову МУТАБИЛНИ
АЛЕЛИ или ПРЕМУТАЦИЈЕ, јер представљају резервоар за настанак нових
мутација.
- Ако носе између 36 до 39 поновака
Болест се тада јавља у каснијем добу, а може и да се не јави зато се ови алели
зову АЛЕЛИ СМАЊЕНЕ ПЕНЕТРАНТНОСТИ.
- Ако носе 40 и више CAG поновака
Они увек доводе до болести у средњем животном добу
МЕХАНИЗАМ:
Сам CAG триплет кодира амино киселину ГЛУТАМИН, те протеин ХАНТИНГТИН, који
је продукт овог гена носи ПОЛИГЛУТАМИНСКИ низ.
Код последње две групе, овај значајно продужен полиглутамински низ оставља лош
цитотоксични ефекат на ћелије ЦНС-а, где долази до поремећаја у преносу сигнала -
неуродегенеративно обољење
ĐORĐE BRZAK PREDAVANJE BROJ 12 – AUTOZOMNO DOMINANTNE BOLESTI

ПРВА генетичка болест која је мапирана употребом RFLP маркера и то 1938. године.
Родитељ који чешће преноси доминантни алел је отац, јер код оца углавном настаје де
ново мутација. Разлог: jер је сперматогенеза нестабилнија од оогенезе, и долази до
поновака триплета.
КОРЕЛАЦИЈА са годинама: Што више поновака то се раније болест испољи
- 40 поновака, болест се јавља у 57. години
- 45 поновака, болест се јавља у 37. години
- 50 поновака, болест се јавља у 26. години

2. МАРФАНОВ СИНДРОМ

Аутозомно доминанто обољење код ког имамо варијабилну експресивност.

Не постоји случај марфановог синдрома где је оболела особа доминантни
хомозигот.
Припада групи поремећаја фиброзног везивног ткива, где је у основи недостатак
ФИБРИЛИНА 1. То је гликопротеин који кодира FBN 1 ген.
Његова експресија је очекивана у очима, костима и крвним судовима
Нормалан алел је рецесиван , међутим ген се може мутирати у различитим
регионима у оквиру тог гена.
Последица мутације је да се око 35 % фибрилина смањи.
FBN 1 ген се налази на дугом краку хромозома 15 и то на 15q21

СИМПТОМИ:
Скелетни систем: дуги удови, савитљиви прсти, дуга неправилна стопала и слаби
зглобови
Очи: кратковидост и померено сочиво
Крвни судови: руптура аорте и највећи проблем дилатација аорте.
За откривање болести се обавља: ехокардиографски преглед и офтамолошки
преглед

Показано је да постоји једно слично обољење марфановом синдрому, али оно је

изазвано мутацијом на FBN 2 ,а не на FBN 1 гену
FBN 2 ген је сродан гену FBN 1 и његова мутација проузрокује МАРФАНОИДНИ
СИНДРОМ

Доминантно негативан фенотип - Фибрилин формира влакна са више субјединица

Код хетерозигота влакна доброг гена се комбинују са влакнима мутираног гена и
настају дефектна влакна
ĐORĐE BRZAK PREDAVANJE BROJ 12 – AUTOZOMNO DOMINANTNE BOLESTI

3. НЕУРОФИБРОМАТОЗЕ
Представљају један од најчешћих генетичких поремећаја код људи и постоји 2 типа.
Припада групи наследних канцерских синдрома
Већа шанса за добијање канцера у породицама где је ова болест заступљена
Први тип је много чешћи.
NF - 1
Инциденца је 1 према 3000
СИМПТОМИ:
Најуочљивије су мале пигментисане кожне промене боје беле кафе па се зову „ café
au lait” Појављују се у раном детињству, а њихов број се повећава током пубертета.
За дијагнозу ове волести се мора приметити минимално 6 ових мрља.
То су заправо бенигни тумори који могу малигно да алтернишу (може доћи до
настанка канцера)
Јављају се често и оптички глијоми
Ген који је мутиран (NF 1 ген) је на хромозому 17 и то 17q11.2
Он кодира НЕУРОФИБРОМИН, који је сличан протеину који активира гуанозин -
3 – фосфатазу, која је јако битна у RAS сигналном путу.
Сам RAS пут има важну улогу у тумор супресији, спречава настанак тумора те
поремећај било које компоненте у овом сигналном путу доводи до настанка тумора
Неурофибромини се синтетишу у Швановим ћелијама, астроцитима, неуронима
леукоцитима и олигодендроцитима

NF -2
Најчешћа промена је тумор који захвата 8. кранијални нерв у раном адултном периоду.
Могу се јавити и мрље беле кафе, али су доста ретке.
Ген који је мутиран се зове NF-2 ген и налази се на хромозому број 22. Kодира протеин
који се назива МЕРЛИН протеин и он је исто цитоскелетни протеин, који делује као тумор
супресор и контролише ћелијску деобу.
Јавља се тумор у Швановим ћелијама, који утиче на 8. кранијални нерв.

4. OSTEOGENESIS IMPERFECTA
Зове се болест кртих костију и мутације захватају ген који кодира посебан тип
колагена који се зове COL2А1 или колаген типа 1.
СИМПТОМИ:
Кости постају јако ломљиве , на феталном нивоу може доћи до бројних прелома на
дечјим рукама, ребрима и ногама. Може се открити током трудноће.
Сумња на ово обољење, може да оправда коришћење X зрака на трудницама.
Колаген се погрешно асемблира (саставља).
ĐORĐE BRZAK PREDAVANJE BROJ 12 – AUTOZOMNO DOMINANTNE BOLESTI

5. МИОТОНИЧНА ДИСТРОФИЈА ТИП 1 (DM-1)

Инциденца 1 према 8000
Показује феномен антиципације гена, као и варијабилну експресивност .
Антиципација има матернални ефекат, а не патернални као код хантингтонове
болести , јавља се у гаметогенези мајке.
СИМПТОМИ:
Јавља се у раном добу, слабост мишића и дистрофија
Миотомија је такав спазам мишића, да се мишићи много спорије опуштају.
Катаракта, тестикуларна атрофија, поремећај рада бубрега, срчане сметње као и
ментална ретардација.
Проверава се генетичким тестом или електромиографијом.

МЕХАНИЗАМ:
У питању је динамичка мутација CTG триплета и то у 3 прим региону гена који се
зове DMPK гена, који је одговароан за синтезу СЕРИН ТРЕОНИН ПРОТЕИН
КИНАЗE на хромозому 19. и то дужи крак ( q крак).

До 37 поновака:
- здраве особе
Од 38 до 59 поновака:
- онда је мутабилан алел или премутација, нестабилан је у мејози. Може доћи до
експанзије CTG триплета.
Ако има више од 50 поновака:
- онда је то мутирани алел

6. МИОТОНИЧНА ДИСТРОФИЈА ТИП 2 ( DM- 2)

Сличне карактеристике као миотонична дистрофија, али другачија молекуларна
основа
У региону хромозома 3. тј 3q21 јавља се CCTG тетрануклеотидни поновци у
интрону 1 гена који се зове ZNF9 ген. Он кодира Zink finge протеин.
Сви случајеви потичу од једног оригиналног носиоца мутације пре 200 до 500
генерација.

7. АХОНДРОПЛАЗИЈА - већ поменута у претходним предавањима