1.

Uvod

Degenerativne bolesti motornog neurona (motor neuron disorders MND) predstavljaju

kliniki i patoloki heterogenu grupu neurolokih poremeaja okarakterisanih progresivnom
degeneracijom motornog neurona. Ova grupa obuhvata steene i uroene bolesti. Ove bolesti
mogu da zahvate:

1. Gornje motorne neurone (Upper motor neurons UMN) koji zapoinju u primarnoj
motornoj kori mozga (precentralne vijuge) i poseduju duge aksone koji formiraju
kortikospinalni i kortikobulbarni put;
2. Donje motorne neurone (Lower motor neurons LMN) koji zapoinju u modanom stablu
(preciznije u jedrima motornih kranijalnih nerava) i kimenoj modini (prednji rogovi
kimene modine) koji direktno inerviu skeletne miie.

Na osnovu klinike slike i lokalizacije patolokog procesa, MND se mogu klasifikovati u

bolesti koje prevashodno zahvataju UMN, bolesti koje prevashodno zahvataju LMN i bolesti
koje zahvataju UMN i LMN. Simptomatologija znaajno varira od bolesti do bolesti, u
zavisnosti od vrste i stepena zahvaenosti motornih neurona. Najpoznatije i najbolje prouene
degenerativne bolesti motornih neurona jesu:

Amiotrofina lateralna skleroza (ALS);

Primarna lateralna skleroza (PLS);
Nasledna spastina parapareza (HSP);
Progresivna bulbarna paraliza;
Spinalna miina atrofija (SMA);
Spinobulbarna miina atrofija vezana za X hromozom (SBMA; Kenedijeva bolest);
Post-polio sindrom.

U daljem tekstu u dati kratak opis ovih bolesti a onda u se baviti detaljnijim opisom
patologije istih bolesti.

1.1. Amiotrofina lateralna skleroza (ALS)

ALS, takoe poznata pod imenom Lu Gerigova bolest, je najei neurodegenerativni

poremeaj odraslih koji zahvata motorni neuron. Ova bolest se zavrava smrtnim ishodom i

1
okarakterisana je progresivnom miinom slabou, atrofijom miia, spasticitetom i
fascikulacijama koje nastaju usled degeneracije UMN i LMN. Bolest se zavrava smrtnim
ishodom usled paralize respiratornih miia. Opisana su tri tipa ove bolest: Sporadini ALS,
familijarni ALS i ALS Zapadnog Pacifika (Western Pacific ALS) sa ili bez Parkinsonovom
demencijom (ALS/PDC). Veina sluajeva ALS se javlja sporadino a familijarni ALS se javlja u
oko 5-10% sluajeva (koji uglavnom nastaje usled mutacije C9orf72 gena ili mutacije gena za
Cu/Zn superoksid dizmutazu-1). ALS Zapadnog Pacifika se javlja na ostrvu Guam, Kii
poluostrvu (Japan) i Zapadnoj Novoj Gvineji. U veini sluajeva, degenerativni poremeaj
nastaje u fronto-temporalnom lobusu.

1.2. Primarna lateralna skleroza

PLS je retko, idiopatsko neurodegenerativno oboljenje koje primarno zahvata UMN usled
ega nastaje progresivni spinobularni spasticitet. U veini sluajeva, progresijom ove bolesti
pacijent razvija sliku ALS-a zbog ega je neophodno konstantno praenje ovih pacijenata. Jo
uvek postoji debata o tome da li PLS treba smatrati zasebnim poremeajem ili potklasom ALS-a.

1.3. Nasledna spastina papareza

HSP, poznata kao i familijarna spastina paraplegija ili Strumpell-Lorrain-ova bolest,

obuhvata kliniki i genetski heterogenu grupu naslednih poremeaja okarakterisanih
progresivnom spastinom paraparezom. Ovo stanje se kliniki klasifikuje kao ista
(nekomplikovana) forma ili komplikovana forma, u zavisnosti od toga da li je parapareza jedini
simptom ili je u kombinaciji sa drugim simptomima, to je stavlja izmeu HSP i PLS. Sa
genetskog aspekta, ovo oboljenje se moe naslediti autozomno-dominantno, autozomno-
recesivno ili preko X hromozoma. ista autozomalno-dominantna forma HSP je najea
klinika forma svih HSP.

1.4. Progresivna bulbarna paraliza

PBP je progresivan degenerativni poremeaj motornih jedara medule (prevashodno jedra

glosofaringeusa, vagusa i hipoglosusa) okarakterisan atrofijom i fascikulacijama miia jezika,

2
dizartrijom i disfagijom. Neki autori smatraju ovaj poremeaj jednom od potklasa ALS-a jer, kod
odraslih, nakon nekog vremena doe do razvoja simptoma karakteristinih za ALS. Ovaj
poremeaj je redak kod dece i javlja se u 2 fenotipske forme:

Brown-Vialetto-Van Laere sindrom (pontobulbarna paraliza sa gluvoom);

Fazio-Londe-ova bolest.

Brown-Vialetto-Van Laere sindrom je okarakterisan bilateralnom senzoneuralnom

gluvoom usled paralize VII, IX i XII kranijalnog nerva. Fazio-Londe-ova bolest izaziva
progresivnu bulbarnu paralizu bez gluvoe. Oba fenotipska oblika su genetski heterogena
oboljenja.

1.5. Spinalna miina atrofija

SMA predstavlja veliku grupu genetski predodreenih neuromiinih poremeaja koji su

okarakterisani progresivnom degeneracijom kimenih LMN (alfa motorni neuroni prednjih
rogova kimene modine) uz amitrofiju bez zahvatanja senzitivnih puteva i piramidalnog trakta.
Ovo stanje je genetski heterogeno sa autozomno-recesivnom (najee), autozomno-
dominantnom i X formom. Internacionalni SMA Konzorcijum je podelio SMA u 4 grupe, u
zavisnosti od uzrasta pacijenta i motornih sposobnosti:

Tip I (akutna forma, Werdnig-Hoffmann-ova bolest);

Tip II (srednja forma);
Tip III (juvenilna forma, Kugelberg-Welander-ova bolest) i
Tip IV (adultna forma).

1.6. Spinobulbarna miina atrofija vezana za X hromozom

Opisana 1968. od strane Kenedija i sar., SBMA je adultno recesivno trinukleotidno

oboljenje poliglutamina, vezano za X hromozom, uzrokovano ekspanzijom polimorfnog CAG
(citozin-adein-guanin) tandema, koji se ponavlja u egzonu 1 gena za androgeni receptor na
hromozomu Xq11-12. Ovaj poremeaj je okarakterisan sporim, progresivnim slabljenjem
bulbarnih i miia ekstremiteta, praen endokrinolokim poremeajem (androgena rezistencija).
Zbog nasleivanja vezanog za X hromozom, ovaj poremeaj se ispoljava samo kod mukaraca
dok ene mogu da prenesu ovaj poremeaj na svoju decu.

3
 1.7. Post-polio sindrom

PPS je okarakterisan slabou i zamorom skeletni ili bulbarnih miia, nepoznatog

uzroka, kod pacijenata koji su imali pozitivnu istoriju na paralitiki poliomijelitis. Osobe koje su
preivele epidemiju polio virusa, koja se odvila sredinom dvadesetog veka, predstavljaju rizinu
grupu za nastanak ove bolesti. Trenutno nema podataka da li vakcinacije dece protiv polio virusa
moe da dovede do pojave ovog sindroma.

2. Etiologija

2.1. ALS

Uzronik sporadinog ALS-a nije razjanjen ali se ALS smatra multifaktorijalnim

oboljenjem koga pokree kompleksna interakcija unutranjih (genetska osetljivost na razliite
imunoloke alteracije i ishemijske poremeaje) i spoljanjih faktora (faktori sredine). Kljune
teorije koje objanjavaju patogenezu ALS-a govore o glutamatom indukovane ekscitotoksinosti,
oksidativnom stresu, izmenjene mitohondrijalne funkcije, alteracijama u citoskeletu, disregulaciji
aksonalnog transporta, neuroinflamaciji, imunomodulaciji i autoimunosti.

Teorija koja ima najveu strunu podrku govori o ekscitotoksinosti indukovanoj

glutamatom, glavnim neurotransmiterom ekscitacije, koji moe da poremeti intracelularnu
homeostazu kalcijuma, rezultirajui smru motornog neurona. Riluzol, inhibitor otputanja
glutamata, je lek koji se koristi za usporavanje progresije ALS. Istraivanja su pokazala da ovaj
lek ima relativno blag efekat na bulbarnu funkciju i funkciju ekstremiteta ali ne utie na miinu
slabost. Alternativna hipoteza govori o disfunkciji mitohondrija koja u sadejstvu sa oksidativnim
stresom izaziva abnormalnu neurodegeneraciju posredovanu kalcijumom uzrokovanog oteenja
motornog neurona.

2.2. Primarna lateralna skleroza

Uzrok je i dalje nepoznat ali se smatra da je slian uzroku ALS-a.

2.3. Nasledna spastina parapareza

Opisano je preko 40 genetskih lokusa koji izazivaju razliite tipove nasledne spastine
parapareze (HSP). Meutim, glavna osnova ove bolesti ostaje i dalje nejasna.

4
 2.4. Progresivna bulbarna paraliza

Etiopatogeneza Brown-Vialetto-Van Laere sindroma i Fazio-Londe-ove bolesti nije

razjanjena.

2.5. Spinalna miina atrofija

Tipovi I-III su uzrokovani alteracijama u genu za preivljavanje motornog neurona

(survival motor neuron gene SMNg). Ovaj gen je aktivan kod zdravog fetusa i ima ulogu u
stabilizaciji neuronalne populacije. Odsustvo SMN dovodi do nastanka programirane elijske
smrti (apoptoze).

2.6. Spinobulbarna miina atrofija vezana za X hromozom

Ovo oboljenje nastaje ekspanzijom polimorfnog tandema CAG koji se ponavlja na prvom
egzonu gena za androgeni receptor, lokalizovan na hromozomu Xq11-q12. Ovaj gen kodira
poliglutamine koji predstavljaju supstrate za kaspaze (proteaze odgovorne za elijsku
programiranu smrt).

2.7. Post-polio sindrom

Etiologija post-polio sindroma (PPS) nije u potpunosti razjanjena. Meutim,

najprihvaenija hipoteza ukljuuje distalnu degeneraciju znatno uveanih motornih jedinica koje
su nastale tokom terminalnog aksonalnog granjanja tokom reinervacije denervisanih vlakana,
nakon preleanog poliomijelitsa. Motorne jedinice podleu procesu kontinuiranog remodeliranja
praenog denervacijom i reinervacijom. Ukoliko ovaj proces nije balansiran, doi e do trajne
denervacije. Druge hipoteze opisuju imunoloke mehanizme (autoimune ili mehanizme vezane
za perzistentnu polio-viralnu infekciju), proces starenja, miopatiju usled miinog preoptereenja
i dr.

5
 3. Patoloki nalaz kod ovih bolesti/poremeaja

3.1. ALS

Korenovi nerava prednjih rogova kimene modine su sivi i tanki ili atrofini u odnosu
na korenove nerava zadnjih rogova kimene modine. Ovaj nalaz je izraen u cervikalnom i
lumbarnom delu kimene modine. Takoe je zahvaen i n. hypoglossus dok vlakna
piramidalnog puta, u produenoj modini, mogu biti zaravnjena.

Mozak je uglavnom nezahvaen, meutim, precentralne vijuge mogu da butu atrofine,

pogotovo u teim sluajevima. ALS praen demencijom je okarakterisan atrofijom frontalnog i
temporalnog lobusa. Tokom autopsije se moe videti generalizovana atrofija miia donjih i
gornjih ekstremiteta, jezika, meurebarnih miia i dijafragme. Zbog gubitka miine mase,
rigor mortis izostaje kod ovih osoba.

Glavne mikroskopske promene predstavljaju gubitak UMN i LMN uz astrogiozu. Vidljiv

je gubitak ili degeneracija elija prednjih rogova uz atrofiju korena nerava prednjih rogova
kimene modine i korena motornih nerava modanog stabla (XII, VII i V).

Motorni neuroni modanog stabla koji kontroliu pokrete oiju (III, IV i VI), Klarkeova
kolumna (stub) i Onufrowicz-ovo jedro bivaju zahvaeni tek u uznapredovaloj ALS. Prednji
rogovi kimene modine pokazuju razliite stepene astroglioze, u zavisnosti od stadijuma
bolesti, i neuroni koji su preiveli esto pokazuju hromatozu i citoplazmatsku redukciju uz
gomilanje granula lipofuscina u somi. Neurofagija i perivaskularni limfocitni prodor se moe
videti kod ALS. U sistemu UMN se degeneracija neurona vidi u treem i petom sloju (Betz-ove
elije). Moe se primetiti i superficijalna kortikalna spongioza.

6
 Histopatologija zahvaenih motornih neurona u ALS je okarakterisana prisustvom:

Bunina telaaca (Bunina bodies BB);

Vrpastih inkulzija (Skein like inclusions SLI);
Okruglih hijalinih inkluzija (RHI), ukljuujui i hijaline inkluzije sline Levijem
telacima (Lewy body-like hyline inclusions LBHI);
Bazofilne inkluzije (BI).

Bunina telaca predstavljaju male eozinofilne (hematoksilin i eozin) ili plave (Luksol)
granularne inkluzije u preostalim LMN. Imaju dijametar od oko 2-5 m i njihov broj varira u
svakom neuronu. ee se nalaze u lumbarnom segmentu u odnosu na cervikalni segment a
retko se nalaze u Betz-ovim elijama, jedrima okulomotora i Onufrowicz-ovom jedru.

Vrpaste inkluzije (SLI) predstavlja citoplazmatske filamentozne strukture koje se nalaze

kao agregati konastih struktura. Detektuju se imunohistohemijski. SLI su sainjeni od snopova
filamenata debelih oko 15-20 nm.

RHI su okrugle, eozinofilne, hijaline strukture u preostalim neuronima prednjih rogova

kimene modine. RHI koji imaju jezgra i haloe se nazivaju LBHI jer podseaju na Levijeva
telaca (koja se javljaju u parkinsonovoj bolesti). Mogu biti dijametra do 20 m.

Bazofilne inkluzije su iregularne neuronalne, citoplazmatske, blago bazofilne inkluzije

koje se javljaju kod pacijenata sa sporadinim juvenilnim ALS. Dobijaju svetlo crvenu boju
nakon bojenja pomou metil zelenog (pironin), to nagovetava da imaju RNK komponentu.
Uopteno govorei, BB i SLI se ne mogu nai kod pacijenata koji imaju BI. Generalizovan
gubitak i degeneracija neurona se vidi u podrujima sa BI (modana kora, bazalne ganglije,
talamus).

U ALS je karakteristina i degeneracija nishodnih motornih puteva (prednji i lateralni

kortikospinalni putevi). Ova degeneracija je najizraenija u donjim kimenim segmentima.
Spinocerebelarni trakt i posteriorne kolumne su uglavnom poteene kod ove bolesti. Neke
forme familijarne ALS napadaju ove delove kimene modine. U degenerisanim putevima se
moe videti gubitak mijelinizovanih vlakana uz prisustvo infiltracije penuavih makrofaga i
astroglioze. U nekim sluajevima je primetna i spongioza (mikrovakuolacija) i to u frontalnoj i
temporalnoj kori.

7
 3.2. Primarna lateralna skleroza

Trenutno nema obdukcionih nalaza iste primarne lateralne skleroze, ako izuzmemo ALS
sluajeve sa predominantnim zahvatanjem gornjeg motornog neurona (UMN). Sa teorijskog
aspekta, smatra se da se na obdukciji nee videti atrofija korenova nerava prednjih rogova
kimene modine niti generalizovana atrofija miia.

Sa histopatolokog aspekta, degeneracija u PLS je ograniena samo u UMN, ukljuujui

njihove descendentne motorne puteve. Nema dokaza o gubitku ili degeneracije u LMN ili gliozi
u nervima prednjih rogova kimene modine. Takoe, na preparatima ne postoje Bunina telaca
(BB).

3.3. Nasledna spastina parapareza

Zbog retkosti ovog stanja i jo reih obdukcionih nalaza, trenutno nema karakteristinih
obdukcionih podataka vezanih za ovo oboljenje.

Putevi koji su zahvaeni u ovoj bolesti jesu ukrteni i neukrteni kortikospinalni putevi
koji inerviu donje ekstremitete, kao i vlakna fasciculus gracillis. Primarna neuropatoloka
karakteristika istog HSP jeste aksonalna degeneracija koja je najizraenija u zavrinm delovima
kortikospinalnih puteva i vlaknima dorzalne kolumne. Demijelinizacija i glioza mogu da prate
aksonalnu degeneraciju. Oko 50% sluajeva HSP pokazuju istu patologiju u spinocerebelarnom
putu. Ganglije dorzalnih korenova, posteriorni korenovi, periferni nervi i elije prednjih rogova
kimene modine nisu zahvaeni.

3.4. Progresivna bulbarna paraliza

Zbog retkosti ovog stanja i jo reih obdukcionih nalaza, trenutno nema karakteristinih
obdukcionih podataka vezanih za ovo oboljenje.

Patoloki nalaz PBP je dostupan u nekoliko prijavljenih sluajeva Brown-Vialetto-Van

Laere sindroma kod kojih je opisano nervno oteenje i gubitak neurona u jedrima III, V, VI,
VII-XII kranijalnog nerva.

8
 3.5. Spinalna miina atrofija

I spinalnoj miinoj atrofiji tip I je primeena atrofija korenova prednjih nerava kimene
modine, dok su posteriorni nervi netaknuti. Meutim, kimena modina kod ovih osoba je bila
toliko mala da je evaluacija bila veoma teka. Mozak je netaknut. Trenutno nema preciznih
podataka o neuropatolokim nalazima u tipovima II i III SMA.

Glavna histoloka karakteristima SMA tip I jeste malobrojnost motornih neurona u

kimenoj modini i modanom stablu, dok su preiveli neuroni podlegli hromatozi i dilataciji.
Kod SMA tip 1, hromatolitini neuroni su znaajno dilatirani i sadre ne-definisani materijal u
odnosu na neurone kod drugih degenerativnih poremeaja motornog neurona. Chou i Wang su
opisali histopatoloku tetradu tip I SMA:

Centralna hromatoza;
Prazan elijski prostor (prazan prostor nastao nakon gubitka motornih neurona);
Migratorni (heterotopini) motorni neuroni - vide se du distalnih puteva aksona
motornih neurona u prednji kimenim korenovima;
Glijalni snopovi kimenih korenova.

Obdukcioni nalaz dva pacijenta sa postavljenom dijagnozom SMA tip II je pokazao teku
redukciju motornih neurona i gliozu u kimenoj modini i modanom stablu. Meutim, za
razliku od tip I SMA, Klarkova jedra i lateralna talamika jedra su ostala netaknuta i retko su
primeivana dilatirani i hromatolitini neuroni. Primeena je i redukcija Betz-ovih elija i velikih
mijelinizovanih vlakana u lateralnom funikulusu.

Glavni histoloki nalaz u SMA tip III jeste gubitak neurona u prednjim rogovima
kimene modine. Jedini obdukcioni nalaz pacijenta sa potvrenim SMA tip III je okarakterisan
postojanjem praznog elijskog prostora, malim brojem migratornih (heterotopinih) motornih
neurona i prominentnim glijalnim snopovima u korenovima prednjih kimenih nerava uz tipine
promene u prednjim rogovima kimene modine. Hromatolitini motorni neuroni nisu uveani,
nije ih bilo mnogo i primeeni su samo u prednjim rogovima. Primeen je i umeren gubitak
vlakana u fasciculus gracilis i primetan gubitak neurona uz teku gliozu u nc. dentatus.

9
 Zbog velike histopatoloke slinosti izmeu SMA tip I i tip II, dijagnoza se ne moe
postaviti samo na osnovu histopatolokog nalaza, ve je potrebno izvriti kliniko-genetsku
dijagnozu. U oba sluaja se javlja atrofija tip 1 i tp 2 vlakana, uz inicijalnu hipertrofiju tip 1
vlakana. Atrofina vlakna su uglavnom okrugla i ne primeuje se viak endomizijalnog vezivnog
tkiva.

Patologija miia u SMA tip III je varijabilna, poev od minimalnih promena do znaajne
atrofije uz regrupaciju vlakana. Masna degeneracija je primeena u odreenoj meri. Takoe se
moe videti hipertrofija tip 1 vlakana.

3.6. Spinobulbarna miina atrofija vezana za X hromozom

Uprkos detaljno opisanim mikroskopskim nalazima kod ove bolesti, obdukcioni nalaz
nije prikazan u literaturi.

Glavna histopatoloka odlika SBMA jeste gubitak neurona u prednjim rogovima kimene
modine i jedrima motornih neurona u modanom stablu. Motorna jedra III, IV i VI kranijalnog
nerva su poteena. Senzorni neuroni u ganglijama dorzalnih korenova su blago oteeni dok
velika mijelinizovana vlakna pokazuju distalnu aksonopatiju u perifernom nervnom sistemu.
Neuroni Onufrowicz-ovog jedra, intermediolateralne kolumne i Klarkeove kolumne su uglavnom
poteeni. Biopsija miia pokazuje neurogenu atrofiju razliitog stepena.

3.7. Post-polio sindrom

Kimena modina u PPS pokazuje atrofiju prednjih korenova kimene modine dok su
dorzalni korenovi kimene modine uglavnom netaknuti. Mozak je takoe netaknut a atrofija
skeletnih miia varira.

Histopatoloki nalaz kimene modine pokazuje aktivnu hroninu inflamaciju sa

perivaskularnim limfocitnim infiltratom u prednjim rogovima i leptomeningeama. Siva masa
kimene modine je gliotina. U lateralnim kolumnama nema degeneracije. Ovakav nalaz se
nalazi i kod pacijenata sa stabilnim post-poliomijelitinim deficitima. Infiltrat B limfocita u
kimenoj modini nagovetava autoimunu etiologiju ovog poremeaja. Miina biopsija
pokazuje neurogene promene sa sekundarnim miopatskim karakteristikama razliitog stepena.

10
4. Literatura

1. Takei H, Adesina A. Pathology of Motor Neuron Disorders.

http://emedicine.medscape.com/article/2111360-overview#a1 - preuzeto sa

2. Motor neuron disease. http://www.nhs.uk/conditions/Motor-neurone-

disease/Pages/Introduction.aspx - preuzeto sa

3. Motor neuron diseases. http://neuropathology-web.org/chapter9/chapter9fALS.html -

preuzeto sa

11