Bolesti malog mozga ___________________________________________

Mali mozak (cerebelum) ini samo deseti deo zapremine mozga, ali se u njemu nalazi vie od 50% svih neurona CNS-a, to svedoi o vanosti ove strukture. Njegova uloga se moe posmatrati kao uloga internog kompjutera ili mozga unutar mozga. U oblasti motorike on je stabilizirajui regulatorni sistem koji obezbeuje vremensku i prostornu integraciju pokreta. Koordiniui aktivnost agonista, antagonista i pomone muskulature, mali mozak omoguava vrenje glatkih, vremenski usklaenih i preciznih pokreta, uz intenzitet miinih kontrakcija koji odgovara nameravanom pokretu. Kako se to ostvaruje?

Mali mozak prima senzorne informacije sa periferije , koje potom integrie u neuralni supstrat voljnih pokreta (Slika 209). Informacije o poloaju ekstremiteta i aktivnostima miia ulaze u mali mozak putem spinocerebelarnih i vestibulocerebelarnih puteva preko donjeg i, manjim delom, gornjeg cerebelarnog pedunkula. Tako bolesnik dobija informacije o izvravanju neke motorne radnje. Mali mozak prima informacije i iz kore mozga, pre svega senzomotorne (Brodmanova areja 4 i 6, somatosenzorne regije postcentralnog girusa i posteriornih delova parijetalnog renja), koje se projektuju ka jedrima ponsa (kortikopontini putevi), a iz njih u cerebelum. Da bi se razumeo znaaj kortikopontocerebelarnih projekcija dovoljno je navesti da one sadre 20 miliona aksona, to je ak 20 puta vie nego u piramidnom putu. Ovim projekcijama bolesnik dobija informacije o tome kakva je bila namera pokreta i kakve su komande izdate da bi se nameravani pokret izvrio. Prema tome, kontinuirani dotok informacija, ne samo o instrukcijama za izvrenje pokreta iz viih centara, ve i sa periferije o tekuem izvrenju takvog pokreta,

stavlja mali mozak u jedinstven poloaj kada su pokreti u pitanju: on je mesto u kome se poredi ono to je nameravano sa onim to se zaista odigrava. Kada doe do nesklada u tom poreenju, cerebelum svojim izlaznim projekcijama vri kompenzatorne promene, tj. popravke pokreta. Izlazni putevi iz kore malog mozga kojima se navedene popravke realizuju, preko dubokih cerebelarnih jedara, gornjim malomodanim pedunkulom najveim delom odlaze u ventrolateralno jedro talamusa sa suprotne strane, ija se vlakna potom projektuju ka senzomotornoj kori velikog mozga (Slika 209). Manji deo izlaznih vlakana zavrava u nucleusu ruberu, ije projekcije takoe odlaze delom do talamusa, a delom, rubrospinalnim putem, do modanog stabla i kimene modine. o Simptomi i znaci oteenja malog mozga

Nain da se sagleda uloga malog mozga je upoznavanje sa poremeajima koje izazivaju njegova oteenja. Opti principi tih oteenja su da kod jednostranih lezija malog mozga, simptomi i znaci se ispoljavaju na istoj strani na kome je oteenje, usled dvostrukog ukrtanja puteva. Akutno oteenje cerebeluma moe da izazove teke poremeaje koji se tokom vremena iznenaujue dobro oporave. Nasuprot, hronine, sporo progresivne bolesti ovog organa uzrokuju postepeno, ali trajno pogoranje tegoba. Ataksija predstavlja stanje poremeene koordinacije i harmonine saradnje razliitih miinih grupa ili delova tela u izvoenju pokreta. Sam naziv se obino odnosi na hod (ataksini hod) ili pokrete ekstremiteta (ataksija ruku ili nogu). Ataksini hod je hod na iroj osnovi ( hoda kao pijan ), usporen, nejednakih koraka i nepredvidljivih skretanja. Dizmetrija (promaivanje) oznaava nesposobnost adekvatne procene amplitude, brzine i, ponekad, pravca pokreta iji je cilj da se dosegne neki predmet. Razlikujemo hipometriju (podmaivanje ili neodgovarajue mala amplituda pokreta) i hipermetriju (premaivanje ili neodgovarajue velika amplituda pokreta). Dizmetrija se najlake uoava tokom testova prst-nos ili peta-koleno. Disdijadohokineza oznaava oteano (hipodijadohokineza) ili onemogueno (adijadohokineza) vrenje brzih, naizmeninih (antagonistikih) pokreta, usled poremeene sekvence naizmenine aktivacije agonista i antagonista (npr. brzi pokreti pronacije/supinacije aka; Slika 210). Asinergija/disinergija je izostanak istovremenog, uporednog koordinisanja pojedinih miia ili miinih grupa tokom izvoenja multisegmentnih, sloenih pokreta. Svaka sloena motorna aktivnost podrazumeva istovremeno koordinisano izvoenje vie razliitih prostih motornih radnji, to je u domenu funkcije malog mozga. U sluaju njegovog oteenja nastupa dekompozicija sloenih pokreta: bolesnik segmente sloene motorne radnje izvodi u sekvenci (jednu nakon druge), a ne istovremeno. Oteenja malog mozga esto prati hipotonija. Nistagmus je est u poremeajima cerebeluma. Kod jednostranih oteenja malog mozga brza komponenta nistagmusa usmerena je prema strani oteenja. Akcioni tremor je tremor koji se odigrava tokom celog vrenja pokreta, ali je za oteenje malog mozga karakteristiniji intencioni tremor, tj. oscilovanje ekstremiteta sa karakteristinim poveanjem amplituda pri kraju voljnog pokreta usmerenog ka dosezanju nekog cilja (npr. tremor pred ciljem kod probe prst-nos). Cerebelarna dizartrija se karakterie izvesnom usporenou govora, uz slivanje rei (sliven govor) i nemogunost kontrole procesa artikulacije, uz nepotrebno oklevanje

na koje se nadovezuje eksplozivno naglaavanje samoglasnika (bolesnik govori kao da skandira: skandirani govor). Funkcionalna organizacija malog mozga se moe sagledati kao serija sagitalnih (longitudinalnih) zona. Srednje strukture (vermis) odvajaju meusobno dve lateralne hemisfere (Tabela 134). Flokulonodularni reanj ili vestibulocerebelum je filogenetski najstariji deo malog mozga, koji je aferentno-eferentnim vlaknima povezan sa modanim stablom (pre svega, vestibularnim jedrima) i osnovna mu je uloga u odravanju ravnotee i pokreta oiju. o Etiologija oteenja malog mozga

Najoptija etioloka podela obuhvata : 1. steene ataksije, 2. nasledne ataksije i 3. idiopatske sporadine ataksije. U ovu poslednju kategoriju svrstavamo ataksije koje nastaju usled degeneracije malog mozga za koju ne moemo da ustanovimo bilo naslednu, bilo steenu etioloku osnovu. Mautim, ataksija ne mora nuno biti posledica oteenja malog mozga, jer se poremeaj motorne koordinacije nalazi i kod bolesnika sa oteenjima frontalnih renjeva (frontalna ataksija), uz polineuropatije i oteenja zadnjih kolumni kimene modine, sa tekim poremeajima vida, sa obostranom disfunkcijom vestibularnog sistema, do bezazlenije nesigurnosti nakon dugotrajnog leanja, na primer, tokom hosppitalizacija. 1. Steena ataksija Progresivna ataksija moe biti posledica delovanja faktora spoljne sredine ili razliitih bolesti koje zahvataju nervni sistem (Tabela 135). Najvei broj razloga koji su navedeni u Tabeli 2 uzrokuje akutni ili subakutni razvoj ataksije, mada je mogu i spor, progresivan tok, kao kod hipotireoidizma. Alkohol je najvaniji egzogeni faktor koji izaziva ataksiju. Alkoholna degeneracija malog mozga javlja se kao posledica dugogodinjeg alkoholizma. Karakterie se, barem u poetnim stadijumima, atrofijom vermisa uz relativnu ouvanost hemisfera malog mozga. Stoga u klinikoj slici dominira ataksija hoda i trupa, uz znatno manju zahvaenost ruku i govora (Tabela 134). Sindrom koji se karakterie subakutnim razvojem pancerebelarnog sindroma (teka ataksija, dizartrija, ponekad dvoslike i vertigo) sa brzim napredovanjem unutar samo nekoliko meseci, moe da bude posledica autoimunog procesa pokrenutog postojeim kancerom (karcinom jajnika, karcinom dojke, mikrocelularni karcinom plua, Hodgkinov limfom i dr.). Stoga i naziv paraneoplastika cerebelarna degeneracija. Ispitivanja KT-om ili NMR-om pokazuju atrofiju malog mozga, dok se u likvoru nalazi mononuklearna pleocitoza i oligoklonalne trake. Zanimljivo je da neuroloke manifestacije mogu da ponu mesecima, pa i godinama, pre nego to primarni tumor postane simptomatski. Nedostatak vitamina E, uslovljen bilo genetiki ili poremeajima absorpcije masti (holestatska bolest jetre), uzrokuje atrofiju malog mozga i ataksiju. Akutna cerebelarna ataksija, obino kod dece izmeu 2. i 6. godine ivota, moe ponekad da se javi nekoliko dana ili nedelja nakon nespecifinih virusnih infekcija. Stanje moe da bude dramatino, sa akutnim razvojem nestabilnog hoda, tremora, dvoslika i nistagmusa, koji u 2/3 sluajeva spontano prolaze u potpunosti, dok kod ostalih mogu da zaostanu izvesne ataksine smetnje i poremeaji u uenju. Na ovaj

poremeaj treba pomisliti u sluaju razvoja akutne ataksije koja nije praena drugim manifestacijama tipa epilepsije, meningizama i poremeaja svesti. 2. Nasledne ataksije Nasledne forme cerebelarnih ataksija klasifikujemo prema tipu nasleivanja na : (a) autosomno-recesivne ataksije; (b) autosomno-dominantne ataksije i (c) ataksije nastale usled mutacija u mitohondrijalnom genomu. (a) Autosomno-recesivne ataksije Autosomno-recesivne ataksije poinju u detinjstvu ili pre 20. godine ivota. Opisana je velika grupa retkih autosomno-recesivnih ataksija, meu kojima je najea Friedreichova ataksija. Friedreichova ataksija Friedreichova ataksija se nasleuje po autosomno-recesivnom tipu, a karakteriu je progresivna degeneracija elija u (a) ganglionima dorzalnih korenova sa posledinom degeneracijom zadnjih kolumni kimene modine, te (b) degeneracija kortikospinalnih i cerebelospinalnih puteva (Slika 212), kao i (c) neto manja zahvaenost malog mozga (gubitak Purkinjeovih elija i neurona nucleusa dentatusa). Od ove bolesti oboli jedna od 50000 osoba, ali su zato heterozigotni nosioci patogene mutacije relativno esti (svaka dvadeseta osoba). Klinika slika. Friedreichova ataksija poinje u prvoj ili drugoj deceniji ivota, a kao kriterijum za tipine sluajeve je prihvaen poetak pre 25. godine. Prvi znak bolesti je nestabilan, trapav hod na iroj osnovi, sa estim padovima, dok se nespretnost ruku i sliven govor javljaju tokom prvih godina bolesti. Bolest napreduje sporo i pacijent nije u stanju da se samostalno kree nakon 10-15 godina. Kod bolesnika u razvijenoj fazi Friedreichove ataksije nalazimo: o ataksiju, prvenstveno hoda; o teko oteenje proprioceptivnog i vibracionog senzibiliteta, usled oteenja zadnjih kolumni kimene modine; o slabost nogu i, u manjoj meri, ruku, sa ugaenim abdominalnim refleksima i pozitivnim znakom Babinskog, zbog oteenja kortikospinalnih puteva; o ugaene miine reflekse, esto samo na nogama, usled oteenja dorzalnih korenova i perifernih nerava (obratiti panju na uporedno postojanje ugaenih refleksa i pozitivnog znaka Babinskog tzv. Crouzonov fenomen); o druge poremeaja tipa dizartrije, disfagije, nistagmusa, distonije, fleksionih spazama, miine atrofije i kod jednog broja bolesnika, atrofije optikog nerva i gubitka sluha. Pored nervnog sistema, u oko 50% bolesnika se javlja oteenje miokarda (izraena intersticijalna fibroza miokarda do razvoja hipertrofine kardiomiopatije). Miino skeletni poremeaji (tzv. Friedreichovo stopalo i teka kifoskolioza) se uoavaju kod 80% bolesnika. Najzad, esta je i eerna bolest (10% bolesnika). Friedreichova ataksija tragino zavava smru krajem etvrte decenije, najee zbog kardiolokih razloga. Navedeni opis predstavlja opis tzv. tipine Friedreichove ataksije, ali se sa mogunou da se dijagnoza tano postavi genetikim testiranjem

uvidelo da najmanje etvrtina bolesnika ispoljava "atipinu" kliniku sliku (poetak posle 25. godine, ouvanost miinih refleksa i/ili dubokog poloajnog senzibiliteta i dr.). Stoga je klinika preporuka da se svaki ataksini bolesnik sa poetkom bolesti nakon 25. godine i bez drugih objanjenja ataksije genetiki testira na ovu bolest. Dijagnostiki postupci. Elektrokardiogram moe da ukae na poremeaj rada srca. EMNG dokumentuje gubitak velikih senzornih aksona u perifernim nervima. Upotrebom KT-a ili NMR-a ne nalazimo poremeaje malog mozga, ali se moe uoiti atrofija vratnog dela kimene modine, Preciznu dijagnozu omoguava genetiko testiranje. Genetika osnova i patogeneza Friedreichove ataksije - Gen ija mutacija uzrokuje Friedreichovu ataksiju nalazi se kratkom kraku 9. hromozoma. Radi se o nestabilnoj ekspanziji broja trinukleotidnih ponovaka (GAA) u prvom intronu ovog gena. Naime, dok najvei deo zdravih osoba ima izmeu 7 i 22 GAA ponovka, mutaciju predstavlja poveanje broja ovih trinukleotidnih ponovaka (patogene mutacije za Friedreichovu ataksiju sadre 66-1000 GAA ponovaka). Obzirom da se bolest recesivno nasleuje, potrebno je da obe kopije gena budu mutirane. U oko 95% bolesnika ova GAA ekspanzija postoji u oba alela (homozigotna ekspanzija). Samo 5% obolelih ima ekspanziju na jednom alelu (heterozigotna ekspanzija), ali se zato u drugom nalazi takasta mutacija. Broj ponovaka utie na neke osobine bolesti: (a) eerna bolest i kardiomiopatija se mahom javljaju kod bolesnika sa veim brojem GAA ponovaka (> 650-700) i (b) postoji obrnuta korelacija izmeu broja ponovaka i starosti na poetku bolesti (to je vei broj ponovaka, bolest e verovatno ranije poeti). Gen kodira za mitohondrijski protein, frataksin, a mutacija patogena za Friedreichovu ataksiju uzrokuje parcijalni deficit ovog proteina. Frataksin ima ulogu u metabolizmu gvoa u mitohondrijama, tako da njegov parcijalni deficit uzrokuje nagomilavanje gvoa u mitohondrijama, to sa svoje strane pospeuje oksidativni stres i oteenje elijskih struktura. Terapija - Sutina napora treba da se zasniva na adekvatnoj rehabilitaciji i ouvanju pokretljivosti to je due mogue, kao i na praenju i pokuaju leenja kardiomiopatije, eerne bolesti i deformiteta skeleta. Izvestan pozitivan efekat na hipertrofiku kardiomiopatiju ima idebenon, analog koenzima Q, koji smanjuje oksidativno oteenje pokrenuto nagomilavanjem gvoa u mitohondrijama. (b) Autosomno-dominantne ataksije Autosomno-dominantne ataksije obino poinju od 3.-5. decenije ivota (> 20. godine). Zanimljivo je da ove bolesti esto u uzastopnim generacijama poinju sve ranije i ranije, kao i da su klinika ispoljavanja sve tea (fenomen anticipacije). Kliniki se autosomno-dominantne ataksije manifestuju kao (a) izolovana, "ista" cerebelarna ataksija, bez drugih neurolokih simptoma i znakova (Slika 214), ili kao (b) ataksija uz koju se ispoljavaju, sem cerebelarnih, poremeaji i drugih struktura nervnog sistema (piramidnog, ekstrapiramidnog, znaci oteenja perifernih nerava, amiotrofija, okulomotorni poremeaji, demencija i dr.). Meutim, sa razvojem genetike dijagnostike identifikovan je itav niz mutacija u razliitim genima ili lokusa u kojima mutacije uzrokuju cerebelarnu degeneraciju (Slika 119). Ovi poremeaji su oznaavani kao spinocerebelarne ataksije (SCA) i dodavan im je broj prema redosledu otkrivanja mutacije (SCA1, SCA2, SCA3...). Progresivno motorno propadanje nakon u proseku 10-15 godina uzrokuje vezanost bolesnika za kolica ili postelju.

(c) Progresivna ataksija i bolesti mitohondrija Progresivna ataksija je esto deo spektra klinikih ispoljavanja mitohondrijalnih citopatija nastalih zbog mutacija u mitohondrijskoj DNK. Udruenost ataksije sa miopatijom, eksternom oftalmoplegijom, niskim rastom, endokrinolokim poremeajima, proteinorahijom, pigmentnom degeneracijom retine i drugim znacima bolesti mitohondrija, treba da pobudi sumnju na ovu etioloku mogunost. Sporadine ataksije Dijagnoza sporadina ataksija koristi se za sluajeve u kojima su svi poznati uzroci cerebelarne ataksije iskljueni. Obzirom da one esto poinju nakon 50. godine ivota pretpostavlja se da je njihov uzrok u sloenoj meuigri genetikih i faktora spoljne sredine. Tabela 134. Klinike manifestacije oteenja pojedinih sagitalnih regiona malog mozga obzirom na mogua preklapanja, navedeni su karakteristini simptomi i znaci) Region Oteenje vermisa (centralne strukture) Simptomi i znaci Ataksija trupa (trunkalna ataksija) i ataksija hoda, uz relativnu nezahvaenost ekstremiteta, titubacija trupa, dizartrija Dizartrija Kliniki sindrom nije definisan Prvenstveno ataksija ruku i nogu, hipotonija, dekompozicija pokreta (asinergija)

Paravermalno oteenje (srednja zona) Oteenje hemisfera malog mozga (lateralne strukture)

Slika 214. Pregled cerebeluma kompjuterizovanom tomografijom (a) i nuklearnom magnetnom rezonancom (b) kod bolesnika sa autosomno-dominantnom cerebelarnom ataksijom