Poremeaji pokreta Poremeaji pokreta obuhvataju irok raspon stanja koja se karakteriu (a) poremeajima voljnih pokreta ili

(b) postojanjem neodgovarajuih, nevoljnih pokreta (diskinezija), i tradicionalno se vezuju za poremeaje bazalnih ganglija (BG: kaudatus, putamen, globus pallidus, subtalamiko jedro i substantia nigra). U funkcionalnom smislu meutim, BG su samo jedinice veih neuronskih krugova kroz koje odreena motorna informacija prolazi tokom svoje obrade u mozgu. Kada je u pitanju tzv. motorni neuronski krug, on potie iz pre- i postcentralnih delova kore mozga, prolazi kroz motorne delove BG (putamen, kao ulazna, i unutranji segment globusa pallidusa, kao izlazna struktura) do ventrolateralnog jedra talamusa, a odatle nazad do motorne i premotorne kore, kao i suplementarne motorne areje. Opisani krug u kome uestvuju BG znaajan je za zapoinjanje i odravanje eljenih, a istovremeno potiskivanje neeljenih motornih programa. Bolesti BG ukljuuju dve kategorije motornih poremeaja: hipokinetski i hiperkinetski sindrom. Hipokinetski sindrom podrazumeva siromatvo spontane motorike (primer je Parkinsonova bolest), dok se hiperkinetski sindrom u klinikom smislu izjednaava sa nevoljnim pokretima (diskinezijama).

19. Parkinsonizam i Parkinsonova bolest

Parkinsonizam je kliniki sindrom koji se karakterie tremorom, akinezijom/bradikinezijom i rigiditetom. Ovaj sindrom moe biti izazvan razliitim bolestima i stanjima i lekar je duan da zna razliku izmeu koncepta parkinsonizma kao sindroma i Parkinsonove bolesti (PB), koja je samo jedan, idiopatski entitet iz ovog sindroma. PB = primarni idiopatski parkinsonizam. Uzroci parkinsonizma se mogu grubo podeliti u 4 grupe: primarni (idiopatski), sekundarni (simptomatski; nastaje usled dejstva poznatog faktora), atipini (parkinsonizam-plus sindromi u kojima se pored parkinsonizma identifikuju i drugi neuroloki piramidni znaci, poremeaj pokretljivosti bulbusa, rana demencija, parkinsonizam u okviru naslednih neurodegenerativnih bolesti. Parkinsonova bolest - latinski paralysis agitans. Klasifikacija sindroma parkinsonizma: Primarni (idiopatski) parkinsonizam - Parkinsonova bolest Sekundarni (simptomatski) parkinsonizam- Parkinsonizam izazvan lekovima (fenotiazini, butirofenoni, metoklopramid, rezerpin, alfa-metildopa); Infektivni (postencefalitiki, sifilis, HIV infekcije) ; Metaboliki (hepatocerebelarna degeneracija, hipoksija, poremeaj paratireoidne lezde); Strukturna oteenja (tumori, trauma, hidrocefalus);Toksini (ugljen monoksid, ugljen disulfid, cijanid, mangan, MPTP);Vaskularni Atipini parkinsonizam (parkinson-plus sindromi- Kortikobazalna degeneracija; Progresivna supranuklearna paraliza; Multipla sistemska atrofija; Strionigralna degeneracija; Sporadina olivopontocerebelarna atrofija; Shy-Dragerov sindrom; Parkinsonizamamiotrofija; Sindromi demencije (Alzheimerova bolest, Demencija difuznih Lewyjevih tela, Frontotemporalna demencija, Parkinsonizam-demencija-ALS kompleks sa Guama) Parkinsonizam u okviru hereditarnih degenerativnih bolesti - Genetiki uslovljene forme parkinsonizma, Spinocerebelarne ataksije, Wilsonova bolest, Hallervorden-Spatzova bolest/PKAN, Juvenilna Huntingtonova bolest, Bolesti mitohondrija, Neuroakantocitoza Epidemiologija - . Parkinsonova bolest je najei entitet sindroma parkinsonizma, od koje boluje priblino svaka stota osoba starija od 60 godina. Kliniku sliku PB karakterie trijas: bradikinezija, rigiditet i tremor, dok je za samu dijagnozu bolesti potrebno prisustvo najmanje dva od ova tri osnovna znaka. U kasnijim fazama bolesti se ispoljava i etvrti kljuni znak posturalna nestabilnost. Bradikinezija, koja je glavni uzrok funkcionalne onesposobljenosti obolelih od PB, obuhvatasiromatvo spontane motorike, oteano zapoinjanje i sporost pokreta, smanjivanje njihove amplitude i gubitak ritma. U poetku bolesti, bradikinezija se ispoljava u tekoama i produenom vremenu potrebnom za zakopavanjem dugmadi, vezivanje pertli ili korienje pribora za jelo, na koje se nadovezuje usporeno i teko ustajanje iz niskih i mekih sedita, kao i problemi sa okretanjem u krevetu. Neki bolesnici uoavaju progresivno smanjivanje slova tokom pisan ja, mikrografiju. Normalni asocirani pokreti (sinkinezije) tipa pokreta mahanja rukama tokom hoda i gestikulacije tokom razgovora, znatno su smanjeni ili u potpunosti izostaju. Lice je hipomimino (facies hypomimica ili lice-maska), treptanje retko i ponekad pljuvaka curi iz uglova usana. Meutim, termin sijaloreja nije adekvatan, jer se u PB ne radi o poveanom luenju, ve o poremeenoj evakuaciji pljuvake usled usporenog spontanog gutanja. Govor bolesnika od PB karakterie se slabim volumenom glasa ili hipofonijom, koja sa napredovanjem bolesti moe biti redukovana do apata. Poremeena je i artikulacija, pa sami bolesnici ili ukuani govor opisuju kao monoton i nerazumljiv. Ponekad bolesnik nekoliko puta ponavlja prvi slog u pokuaju da zapone govor (palilalija), da bi se potom govor ubrzao do nerazumljivosti (tahifemija). Rigiditet oznaava poveanje tonusa miia (hipertoniju), koje se manifestuje i u proksimalnim i u distalnim miiima, a ravnomerno zahvata i agonistike i antagonistike miie, celim tokom pokreta. Bolesnici stoga zauzimaju tipian poloaj: semiflektirani trup sa nogama savijenim u kolenima i rukama u laktovima. Otpor pri pasivnim pokretima u rigiditetu je stalan i podsea na (fenomen ) ili se javlja kao naizmenino pojaanje i opadanje otpora (fenomen zupastog toka ili Negroov fenomen).

Tremor je znak PB koji najvie zaokuplja bolesnika, njegovo okruenje, ali naalost i lekara. Nekritiko povezivanje svakog tremora sa PB uzrokuje brojne dijagnostike greke. Zbog toga razmatranje tremora u PB zapoinjemo maksimom: nije svaki tremor Parkinsonova bolest, niti je svaka Parkinsonova bolest praena tremorom! Tremor je poetni simptom PB kod manje od dve treine bolesnika, dok ak 20% -30% ovih bolesnika nikad nema tremor u toku bolesti. Tremor u PB gotovo po pravilu poinje asimetrino, na jednoj ruci. U poetku bolesti tremor nije stalan, ve intermitentan (npr. samo tokom uzbuenja). Radi se o tremoru u miru (statiki tremor), koji se ispoljava pri punoj relaksaciji ekstremiteta sa frekvencom od 3-5 Hz. Barem u poetnim fazama bolesti, tremor se gubi pri izvoenju pokreta i tokom spavanja. Tremor se relativno stereotipno ispoljava, a alternirajua gruba opozicija palca i drugih prstiju asocira na brojanje novca, pravljenje pilula ili zavijanje duvana . Posturalni poremeaji se u klinikom smislu odnose na automatske refleksne mehanizme koji kontroliu odravanje uspravnog poloaja i tite pojedinca od padova tokom promene poloaja. Bolesnici navode nestabilnost, posebno tokom naglih promena pravca kretanja, i padovi su esti. Tokom hoda bolesnik pokazuje tendenciju pogresivnog savijanja put napred do pada (antero ili propulzija), unazad (retropulzija) ili, izuzetno retko, u stranu (lateropulzija). Hod se karakterie oteanim zapoinjanjem (hezitacija ili oklevanje pri startu), smanjenom brzinom, kratkim koracima, bolesnik vue noge i ne odie stopala sa podloge i jednostavno vue noge ( magnetni hod), oteano se okree i menja pravac, kada ini mnotvo malih, opreznih koraka. U teim sluajevima se javlja fenomen festinacije ili progresivnog, nekontrolisanog ubrzanja kratkih koraka, koje moe dovesti do pada. Povremeno se uoava zanimljiv fenomen zaleivanja (engl. freezing) ili motornih blokova kada bolesnik, do tada pokretan, iznenada postaje nesposoban da se pokrene i ostaje izvesno vreme kao ukopan (zaleen).

Asimetrian poetak je pravilo (9 od 10 bolesnika), da bi se nakon dve do 5 godina bolest ispoljila i na drugoj strani. Sa trajanjem PB sve je uoljivija pojava tzv. nemotornih simptoma, koji obino slabo reaguju na standardnu antiparkinsonu terapiju i znaajno utiu na kvalitet ivota: autonomni poremeaji (poremeaji gastrointestinalne peristaltike, konstipacija, urgencija i, retko, inkontinencija mokrenja, impotencija, poremeaj znoje nja, ortostatska hipotenzija), kognitivni poremeaji (demencija se razvija kod oko 30% bolesnika), anksioznost i depresija (prisutni kod oko polovine obolelih), poremeaji spavanja, oseaj zamora, bol i dr. Ne postoji ni jedan specifian laboratorijski, neurofizioloki ili radioloki znak za PB. Ukratko, PB je klinika dijagnoza! PB obino poinje izmeu 50.-70. godine i sporo napreduje tokom 10-20 godina. Pre uvoenja terapije levodopom prosena duina bolesti do smrti iznosila je 8-10 godina, a smrt je obino nastupala zbog komplikacija kao to su pneumonija ili dekubitusi. Upotreba efikasne antiparkinsone terapije poslednjih decenija je gotovo normalizovala ivotni vek ovih bolesnika i za niz god ina uspeva da odri njihovu funkcionalnost. Obzirom na heterogenost klinikih ispoljavanja pokuano je da se izdvoje podtipovi ove bolesti na osnovu dominantnih simptoma i znakova: (a) tremorska (hiperkinetska) forma u kojoj dominira tremor i (b) akinetsko-rigidna (hipokinetska) forma, u kojoj dominira sporost i ukoenost. Postoje podaci koji ukazuju da tremorska forma sporije napreduje, kao i da je ree praena demencijom i komplikacijama terapije. Patologija Parkinsonove bolesti. Osnovno oteenje u PB je progresivna degeneracija i izumiranje dopaminergikih neurona u pars compacta substantie nigre (SNc). Substantia nigra je izdueno, kifliasto jedro u meumozgu koje ima dva dela: pars retuculata (SNr) i pars compacta (SNc), koji sadri pigmentovane neurone koji kao transmiter koriste DA. U njima se nalazi neuromelanin, crni pigment, koji obezbeuje prebojenost jedra i ije je prisustvo na makroskopskom pregledu i odredilo ime samog jedra (crna supstanca) . Nervni produeci dopaminergikih neurona u SNc projektuju se u strijatum (tzv. nigrostrijatne dopaminergike projekcije. Zbog progresivnog gubitka dopaminergikih neurona u SNc, osnovna biohemijska promena u PB je izrazit pad nivoa dopamina u strukturama strijatuma, pre svega putamena. Dopamin (DA) se u mozgu sintetie iz aminokiseline L-tirozina, koja se pod dejstvom tirozin-hidroksilaze, konvertuje u L-dopu (u daljem tekstu: levodopa). Levodopa se potom, pod dejstvom dekarboksilaze L-aromatinih aminokiselina (u literaturi obino: dopa-dekarboksilaza), konvertuje u DA. Dopamin se u fiziolokim uslovima oslobaa u sinaptiku pukotinu iz nervnih zavretaka i potom deluje na specifine DA receptore na postsinaptikim membranama elija strijatuma, ali i na receptore koji se nalaze na nervnom zavretku iz koga je osloboen (tzv. autoreceptori). Inaktivacija DA osloboenog u sinaptiku pukotinu ostvaruje se putem njegovog ponovnog preuzimanja u nervne zavretke iz kojih je osloboen, kao i enzimskom razgradnjom. On se enzimski razgrauje dejstvom dva enzima: (a) monoaminooksidaze (MAO), posebno izoforme MAO-B, i (b) katehol-Ometil transferazom (KOMT). Zanimljivo je da se PB kliniki ne ispoljava sve dok ne izumre oko 50% neurona u SNc, kada su nivoi DA u strijatumu smanjeni za preko 80% svojih normalnih vrednosti. U preostalim neuronima konstatuju se karakteristine ovalne, eozinofilne, citoplazatine inkluzije, tzv. Lewyjeva lezija nigrostrijatnih puteva kod bolesnika od PB prethodi 5-7 godina ispoljavanju neurolokih znakova. U tom supklinikom periodu bolesti stupaju u dejstvo kompenzatorni mehanizmi koji nadoknauju efekte degenerativnog procesa, ali koji konano postaju nedovoljni i bolest se kliniki ispoljava. Pored nigrostrijatnog dopaminergikog sistema, u PB se uoavaju oteenja i drugih neurotransmiterskih sistema (noradrenergiki, serotonergiki, holinergiki, peptidergiki i dr.), koja su verovatno nemotornih znakova PB.

Patogeneza PB nije razjanjena, ali su dve osnovne pretpostavke (a) dejstvo faktora spoljne sredine (prevashodno toksinih supstanci) i (b) genetiki faktori. Preko 90% obolelih od PB ne daje podatke o slinim poremeajima u porodici (tzv. veinski sporadini sluajevi), ali se opisuju i retki sluajevi porodinog grupisanja parkinsonizma. Identifikovan je vei broj lokusa i genetikih mutacija koje su povezane sa parkinsonizmom, a geni su, prema redosledu otkrivanja, nazvani PARK1, PARK2, PARK3, itd. P -sinuklein. Ovaj nalaz je dobio na sinuklein, to ukazuje na njegov znaaj u patogenezi i sporadinih sluajeva. Genetike mutacije ovog proteina, kao i njegove konformacione promene i oteenja pod dejstvom npr. oksidativnog stresa u dopaminergikim neuronima kod sporadinih bolesnika, remete njegovu razgradnju i rezultiraju u agregaciji elijskih proteina, koja pokree niz mehanizama iji je konani rezultat degeneracija i smrt neurona. Terapija Parkinsonove bolesti. Lekovi koji se primenjuju u PB iskljuivo deluju simptomatski. To znai da i u trenutku optimalne kontrole simptoma bolesti, njeno napredovanje tee nepromenjeno to od lekara zahteva este korekcije terapije u ci lju kontrole neizbenog pogoranja simptoma tokom vremena. Cilj terapije PB je da obolelom omogui prihvatljivu kontrolu simptoma uz minimalne neeljene efekte. Koncepcija leenja PB dugo se zasnivala na pojednostavljenoj pretpostavci da je u osnovi simptoma naruena ravnotea dopaminergikih (smanjeni) i acetilholinergikih (pojaani) mehaniza ma u strijatumu , to je logiki nametalo zakljuak da racionalna terapija treba da pojaa dopaminergike i/ili smanji acetilholinergike efekte u strijatumu. Od otkria da je za P B karakteristian deficit DA u strijatumu, pokuavano je sa supstitucionom terapijom (terapijom zamene). Pionirski pokuaji sa davanjem samog DA bili su neuspeni obzirom da, slino drugim kateholaminima, DA zbog svoje polarne strukture ne prolazi krvno-modanu barijeru. Stoga je panja usmerena na Ldihidroksifenilalanin (u daljem tekstu: levodopa), aminokiselinu koja je prekursor DA i koja lako prolazi u mozak. Levodopa se nakon peroralne primene u telu veoma brzo dekarboksilie i pre nego to dospe do mozga, pod dejstvom dekarboksilaze L-aromatinim aminokiselina (u daljem tekstu: dopa dekarboksilaza ili DDK), enzima koji se nalazi u zidu gastrointestinalnog trakta i u endotelnim elijama krvnih sudova tela, ukljuujui i kapilare mo zga koji su morfoloka osnova krvno-modane barijere. Pod delovanjem ovog enzima, levodopa se dekarboksilie na "periferiji", pa u mozak dospeva 1% primenjene doze. Da bi se ovako ekscesivna razgradnja spreila i da bi se smanjili neeljeni efekti, levodopa se primenjuje zajedno sa inhibitorima DDK koji ne prolaze krvno -modanu barijeru (otuda i naziv periferni inhibitori DDK). U upotrebi su dva ovakva inhibitora: benzerazid i karbidopa, a kombinacije levodopa/karbidopa i levodopa/benzerazid (obino u odnosu 4:1) se meusobno ne razlikuju to se tie efikasnosti i podnoljivosti. Uvoenje levodopa u kombinaciji sa inhibitorima DDK je predstavljalo pravu terapijsku revoluciju, koja i danas, nakon gotovo 4 decenije, predstavlja zlatni standard terapije PB. Praktino svi bolesnici sa PB reaguju dobro na ovu terapiju, pa se smatra da izostanak takvog odgovora treba da pobudi sumnju da li se uopte radi o PB ili nekom od oboljenje iz sindroma parkinsonizma. Poetni entuzijazam sa preparatima levodope ubrzo se suoio sa iskustvom da se, obino ve nakon 2 -5 godina, javljaju teki problemi koji su posledica dugotrajne, hronine primene levodo pe. Oni se grubo mogu podeliti u 3 grupe: (a) Fluktuacije motornog odgovora se odnose na gubitak ravnomerne, stabilne kontrole parkinsonizma u toku dana, to se ispoljava kroz predvidljive, ali i nepredvidljive smene stanja dobro i stanja loe kontrolisane PB, vie puta tokom dana. Te esto kapriciozne promene sami bolesnici porede sa paljenjem i gaenjem svetla (engl. on-off fenomen), koji budui esto nepredvidljiv onemoguava bolesnika da planira dnevne aktivnosti. (b) Nevoljni pokreti (diskinezije) izazvani levodopom obino su horeike ili, ree, distonike prirode. (c) U manjem broju bolesnika od PB koji se dugo lee levodopom, ali i drugim dopaminomimeticima, javljaju se psihijatrijske manifestacije tipa halucinacija, psihoza, konfuzno-delirantnih stanja i dr. Direktni agonisti dopaminskih receptora. Obzirom da patoloki proces u PB ne zahvata postsinaptike DA receptore u strijatumu, kao mogunost se pojavila ideja o njihovoj direktnoj stimulaciji agonistima DA, ime se "zaobilazi" poremeeni presinaptiki metabolizam DA (tj. primarna degeneracija presinaptikih dopaminerikih neurona), uz mogunost da se tako izbegnu neke od tekoa koje prate dugotrajnu primenu levodope. Lekovi koji usporavaju razgradnju levodope i dopamine. Oksidativna deaminacija DA se ostvaruje prvenstveno dejstvom monoamino oksidaze B (MAO-B), pa je sa farmakolokog stanovita bila razumljiva ideja da se inhibicijom ovog enzima blokira biotransformacija DA i produi njegov poluivot u mozgu. Obzirom da se levodopa daje uporedo sa inhibitorima DDK, njena razgradnja na periferiji se u tim uslovima dominantno odigrava pod dejstvom katehol-O-metil transferaze (KOMT). Inhibitori KOMT (entakapon, tolkapon) mogu biti korisni u simptomatskoj terapiji PB samo ako se daju uz levodopu i tako spreavaju njenu perifernu razgradnju i poveavaju njenu biorasopoloivost. Amantadin ima ogranieno simptomatsko dejstvo u PB, ali je koristan u kontroli diskinezija izazvanih levodopom. Nekada jedina farmakoloka mogunost u PB, antiholinergici (triheksifenidil, biperiden, prociklidin) se sve manje koriste i to obino u stanjima u kojima dominira tremor. Izbegavaju se kod starijih bolesnika zbog mogunosti da izazovu konfuznost, zamuen vid, poremeaje mokrenja i dr. Poslednjih 15 godina neurohirurke stereotaksike operacije postaju sve zastupljenije. Radi se uglavnom o stimulaciji (frekvence koje se upotrebljavaju zapravo ne stimuliu, ve inhibiraju neurone u okruenju elektrode) ili ozleivanju prvenstveno subtalamikog jedra ili, ree, unutranjeg segmenta globusa pallidusa.

Lekovi koji se koriste u terapiji Parkinsonove bolesti Preparati levodope - Levodopa/karbidopa, Levodopa/benzerazid Agonisti dopaminskih receptora Bromokriptin, Pergolid, Pramipeksol, Ropinirol, Kabergolin Inhibitori monoamino oksidaze B (MAO-B) - Deprenil (selegilin) Inhibitori katehol-O-metil transferaze (KOMT) Entakapon, Tolkapon Amantadin Antiholinergici Triheksifenidil, Biperiden, Prociklidin

22. Wilsonova bolest (hepatolentikularna degeneracija)

Wilsonova bolest (WB) je izdvojena kao poseban deo u okviru poglavlja o tremoru, obzirom da se ovaj tip nevoljnih pokreta najee pominje uz nju. WB je retka (jedan oboleli na 50000 stanovnika) autosomno -recesivna nasledna bolest, koja nastaje usled mutacija u genu na hromozomu 13, koje uzrokuju teke promene u homeostazi bakra. Bakar spada u grupu esencijalnih mikrometala, a biohemijski je komponenta velikog broja vanih enzima. Bakar iz hrane se nakon apsorpcije prenosi u jetru koja ima osnovnu ulogu u njegovom metabolizmu i iz koje se izluuje u une puteve, ali u formi koja se ne reapsorbuje. U WB je primarno oteena bilijarna ekskrecija bakra, sa posledinim nagomilavanjem ovog mikrometala u jetri i oteenjem hepatocita. Kada se u jetri nagomilaju preterane koliine bakra, slobodni bakar prodire u krv i dalje se akumulira u drugim organima, a prvenstveno u mozgu, bubrezima i korneji. U mozgu se bakar nagomilava primarno u bazalnim ganglijama (otuda i naziv hepatolentikularna degeneracija). U korneji se bakar nagomilava po njenom obodu u Descemetovoj membrani, formirajui uto zelenkasto-braon prebojeni Kayser-Fleischerov prsten, koji se posebno dobro vidi tokom pregleda slit-lampom. Klinika slika. Simptomi WB uglavnom poinju izmeu 11. i 25. godine ivota i bez terapije napreduju do potpune onesposobljenosti i, naalost, sigurne smrti bolesnika. Prema poetnim simptomima razlikujemo tri forme bolesti: hepatiku, neuroloku i psihijatrijsku. (a) Hepatika forma WB obino poinje u mlaem ivotnom dobu od neuroloke (od 8 -16 godina) i moe se ispoljiti kao tranzitorni akutni hepatitis, fulminantni hepatitis, hronini aktivni hepatitis ili kao ciroza jetre. (b) to se neuroloke forme WB tie ne postoje specifini simptomi i znaci kojima ona zapoinje. Kod svakog bolesnika kod koga se ekstrapiramidne tegobe ili neobini poremeaji pokreta javljaju pre 40. godine ivota treba izvriti osnovna ispitiva nja za dijagnozu WB. Kod oko 40% bolesnika neuroloki poremeaji su prva klinika manifestacija i obino se ispoljavaju u drugoj ili treoj deceniji ivota. Klasino se opisuju dva osnovna neuroloka tipa WB: (a) distonika (klasina) forma i (b) pseudosklerotina forma, u kojoj dominiraju tremor, dizartrija i cerebelarna simptomatologija. Poremeaj bulbarne muskulature i miia lica, izuzetno je est u ovoj bolesti, sa tekom dizartrijom koja napreduje do anartrije, kada bolesnik proizvodi samo nejasne, nep rijatne grlene zvuke. Distonijom miia lica se objanjava i tipini izraz lica sa fiksiranim pseudoosmehom ( risus sardonicus), a zbog gubitka automatskog gutanja pljuvaka ponekad curi iz usta bolesnika. Od nevoljnih pokreta za WB se najee vezuje tremor. Prepoznatljiv tip tremora je posturalni tremor velikih amplituda (tzv. tremor po tipu mahanja krila sa ispruenim rukama), iji se intenzitet pogorava pri pokuaju pokreta, te moe onemoguiti samostalno oblaenje, ishranu, odravanje higijene i dr. Ovaj tip tremora se javlja u manje od etvrtine bolesnika. Distoniki pokreti ili poloaji su takoe, dok pojedini bolesnici ispoljavaju sliku parkinsonizma (rigiditet i bradikinezija). Kortikospinalni putevi u WB nisu oteeni, niti postoji poremeaj funkcije sfinktera. Ve smo naveli cerebelarnu simptomatologiju u tzv. pseudosklerotinoj formi WB, nazvanoj tako zbog slinosti sa multiplom sklerozom. (c) U oko treine obolelih, WB poinje psihijatrijskim poremeajima (socijalno neusklaeno ponaanje, depresija, psihoze). (d) Presimptomatski bolesnici. Braa i sestre osoba obolelih od WB su u riziku od 25% da e se i kod njih razviti bolest, te se predlae da se i bez klinikih manifestacija kod njih sprovede detaljno testiranje na WB (Tabela 131). U sluaju da se utvrdi postojanje laboratorijskih promena karakteristinih za WB moe se pribei profilaktikoj terapiji (cink > penicilamin), sa idejom da se prevenira kliniko ispoljavanje bolesti. Dijagnoza Wilsonove bolesti. Pretpostavlja se da skoro polovina obolelih umire prerano zbog nepostojanja prave dijagnoze. Terapija Wilsonove bolesti. Svi bolesnici od WB (i simptomatski i presimptomatski) zahtevaju leenje. Poetni cilj terapije je da se odstrane toksine koliine bakra i sprei njegovo taloenje u tkiva. U drugoj fazi odravanja terapija je usmerena na odravanje adekvatne homeostaze ovog mikrometala. Najvee iskustvo postoji sa primenom penicilamina (600 -3000 mg dnevno), koji kao helator metala vezuje bakar i uspeno pokree njegovo izbacivanje iz organizma putem mokrae. Naalost, ovu terapiju prate teki neeljeni efekti kod ak 25% leenih bolesnika, pa se koriste soli cinka, a ree tetrahidromolibdat i trientin. Kod bolesnika sa tekim oteenjem jetre, transplantacija ovog organa je esto i jedino reenje. Dijeta siromana bakrom nema ulogu u leenju WB. Poboljanje neurolokih simptoma zapoinje sporo, tek 5 -6 meseci nakon uvoenja terapije, a puni efekat se oekuje posle dve godine!

20.Horeja
Naziv horeja potie od grke rei choreia, to znai igra (ples). Ovaj tip nevoljnih pokreta karakterie se nepredviljivim, iregularnim, kratkotrajnim, nesvrsishodnim pokretima promenjljive amplitude koji se bez pravila ispoljavaju i "sele" sa jednog na drugi deo tela. Horeja je obino izraenija u distalnim delovima ekstremiteta. Horeja moe biti ograniena na samo jedan deo tela (npr. oro-buko-lingvofacijalna muskulatura lica, kada se manifestuje mljackanjem, pokretima vakanja ili grimasiranjem, ali je najea generalizovana horeja. Bolesnici vremenom uoavaju da ih nevoljni pokreti ine nespr etnima, da im predmeti ispadaju iz ruku ili se sami sudaraju sa nametajem, da je hod nesigurniji, a sa izraenijim horejikim pokretima javljaju se i padovi, d a je govor sliven, izmenjen, sa periodinim naglim prekidima, te da i samo gutanje postaje otea no, sa zagrcnjavanjem i aspiracijom, do najtee komplikacije, tzv. bolus smrti. Huntingtonova horeja (Chorea maior progressiva) - (HH) je autosomno-dominantno nasledna bolest, sa punom penetrantnou. To jednostavno znai da e svaka osoba sa mutacijom u genu za HH, pod uslovom da ivi dovoljno dugo, neumitno biti zahvaena ovom boleu, sa napredovanjem do smrtnog ishoda za u proseku 15-20 godina. Bolest obino poinje u IV ili V deceniji ivota (od 2. do 80. godine). Osnovne klinike manifestacije HH su: (a) pojava generalizovanih nevoljnih pokreta, uglavnom horeje (poetni znak u 60%-70% bolesnika); (b) sporo progresivno kognitivno propadanje bolesnika, do nivoa teke demencije; (c) neuropsihijatrijski poremeaji su prosutni kod gotovo svih bolesnika sa HH, a ponekad su poetni znak bolesti (razdraljivost, apatija, agresivnost, depresija, ree manija, psihoze). Samoubistva su esta. Osnovne patoloke karakteristike HH su gubitak neurona i pratea glioza u jedrima kaudatusa i putamena, a kasnije i atrofi ja kore mozga. Gen odgovoran za nastanak HH nalazi se na hromozomu 4 i kodira za protein nazvan hantingtin. U delu sekvence ovaj gen sadri niz uzastopno ponovljenih CAG tripleta. Normalni geni poseduju 940 CAG tripleta. Ovaj tip mutacije (ekspanzija trinukleotidnih ponovaka) je specifian za nervni sistem i obzirom da ponovlje ni CAG tripleti u proteinu prevode u poliglutaminski niz, ove bolesti su nazvane i poliglutaminske bolesti (HH, neke spinocerebelarne ataksije, Kennedyjeva bolest i dr.). Proteini sa poliglutaminskim nizom skloni su promenama konformacije koja oteava ili onemoguava njihovu razgradnju, kao i stvaranje agregata sa drugim proteinima i pojavom unutarjedarnih inkluzija. Ne postoji terapija koja usporava ili zaustavlja degenerativni proces u HH. Neuroleptici (haloperidol, tioridazin, atipini neuroleptici), lekovi koji prazne sinaptike depoe DA i antagonisti glutamata koriste se za kontrolu nevoljnih pokreta (horeja), a primenjuje se i si mptomatska terapija za psihijatrijske poremeaje (npr. antidepresivni lekovi). Sydenhamova horeja (Chorea minor) - ( chorea rheumatica; chorea infectiosa) se obino ispoljava kod dece izmeu 6. i 13. godine (ee devojice) i obino je povezana sa infektivnim bolestima (streptokokne infekcije), a pre svega reumatskom groznicom. U oko 2/3 bolesnika problemi poinju nekoliko nedelja po akutnoj fazi streptokoknog faringitisa/tonzilitisa, reumatskog artritisa ili endokarditisa. Bolest poinje nespecifinim simptomima (zamorljivost, emocionalna labilnost, razdraljivost), na koje se nadovezuju specifini znaci, prvenstveno u formi generalizovanih nevoljnih horejikih pokreta, koji su u poetku blagi, ali mogu da napreduju unutar nekoliko nedelja do teke, onesposobljavajue horeje koja zahvata lice, jezik i ekstremitete. Nisu retki mentalni poremeaji ponekad i do tekih psihoza. Kao to se razvija nedeljama, Sydenhamova horeja se i spontano povlai tokom 6 meseci. U oko 20% dece moe se ponovo javiti. Pozitivna kultura brisa grla i nosa ili povieni titar anti -streptolizinskih antitela potvruju kliniku dijagnozu. Pored leenja osnovne infektivne bolesti (salicilati, kortizon, piridoksin, dugotrajna primena penicilina), terapija nevoljni h pokreta obuhvata lekove koji blokiraju DA receptore (neuroleptici), karbamazepin i valproinu kiselinu. Chorea gravidarum, kliniki slina Sydenhamovoj horeji, javlja se kod trudnica, najee onih koje su u detinjstvu imale Sydenhamovu horeju. Tardivne diskinezije. Posebnu panju zasluuje horeja koja se ispoljava tokom hronine blokade DA receptora, najee tokom primene neuroleptikih lekova kod psihijatrijskih bolesnika. Naime, protrahovana primena (> 3 meseca) antipsihotikih lekova ili lekova protiv munine (npr. metoklopramid), koji takoe blokiraju DA receptore, uzrokuje pojavu kasnih (tardivnih) nevoljnih pokreta (tardivne diskinezije). Tardivne diskinezije mogu biti bilo kog tipa (distonija, tremor, tikovi, parkinsonizam), ali se najee radi o horeji oro-buko-lingvo-mastikatornog regiona, sa nevoljnim pokretima vakanja, oblizivanja, protruzije jezika i dr. Retko, tardivna horeja zahvata ekstremitete ili je generalizovana. Prvi, logini korak u leenju tardivnih diskinezija je ukidanje neuroleptikaleka koji je uzronik nevoljnih pokreta, ali je uprkos tome, njihov sponatni prestanak redak ili se odvija tokom vie meseci, pa i godina. Stoga se esto pristupa primeni lekova ko ji prazne depoe DA u mozgu (rezerpin, tetrabenazin), benzodiazepina, beta-blokatora, amantadina, vitamina E i sl.

Tipovi poremeaja pokreta kod oteenja bazalnih ganglija Hipokinetski Parkinsonizam Hiperkinetski Horeja, Balizam, Atetoza, Distonija, Tremor, Tikovi, Stereotipije Osnovni i pomoni kriterijumi za dijagnozu esencijalnog tremora Osnovni Obostrani, ugalvnom simetrini posturalni ili, ree, kinetiki tremor aka i podlaktica (ne i tremor u miru!) Odsustvo drugih neurolokih znakova Moe se ispoljiti izolovani tremor glave Pomoni Dugo trajanja (> 3 godine) Pozitivna porodina anamneza Dobro delovanje alkohola Dijagnostiki koraci u Wilsonovoj bolesti (WB) Odreivanje ceruloplazmina u krvi - nivoi snieni kod 96% bolesnika. Deca do 6 meseci normalno imaju veoma niske nivoe ceruloplazmina Izluivanje bakra u urinu tokom 24 sata - poveano u WB > 100 g (normalno 20-50 g Ispitivanje na prisustvo Kayser-Fleischerovog prstena - koristi se slit-lampa, prisutan kod gotovo svih bolesnika sa neurolokom formom WB, kao i kod 75% onih sa hepatikom formom. Moe se izgubiti tokom due terapije Odreivanje bakra u biopsijskom materijalu jetre - Obuhvata: (a) histoloko ispitivanje bojenjem na bakar ili proteine koji uestvuju u njegovom metabolizmu; i (b) odreivanje koncentracije bakra u suvom ostatku jetre (> 200 g/g suvog ostatka; normalno 20-50 g/g suvog ostatka Genetike analize