Funkcionalna anatomija

bazalnih ganglija
Tihomir V. Ili
Medicinski fakultet
Vojnomedicinske akademije

Funkcije bazalnih ganglija

Akcesorni motorni sistem
Posreduje izmeu neokortikalnih motornih centara i starijih
motornih areala modanog stabla
Vri selekciju svrsishodne i eljene motorne aktivnosti i suprimira
neeljene pokrete
Deluje putem modifikacije tekue neuronske aktivnosti u motornim
projekcijama
Donosi inhibitornu ulogu u motornoj kontroli
Vri inhibiciju miinog tonusa (ravnotea ekscit. i inhbit. ulaznih
signala prema PMN koji zavravaju na skeletnim miiima)
Nadgleda i usaglaava spore i kontunirane kontrakcije (ravnotea,
poloaj tela i sl.)
Regulie panju i pojedine kognitivne procese
Uestvuje u motornom planiranju i uenju

Bazalni gangliji

Claustrum

C. Striatum

Amigdala

Sub. Inominata

Paleostriatum
Neostriatum
Nc. Accumbens

Glob. Pallidus
Putamen

Nc. Caudatus

Funkcionalna organizacija
Ulazna jedra / kompleks
Corpus Striatum (aka Striatum)
Intermedijerna jedra
Caudate
Globus Pallidus Externa
Putamen
Subthalamic Nucleus*
Izlazna jedra
Substantia Nigra Pars Compacta*
Globus Pallidus Interna
Substantia Nigra Pars Reticulata*

Striatum
Podeljen u dva
kompartmana: patch
(striosome) i matrix
Definie ulaznu i
izlaznu arhitekturu
neostriatum-a
95% of neurona sa
trnasti neuroni
srednje veliine
(medium spiny
neurons) koji sadre
GABA
Nekoliko populacija
interneurona - bez
trnova (aspiny)
From Holt et al., 1997, JCN

Strijatalni input / output

Crittenden & Graybiel , 2011

Topografija strijatuma

Opti plan funkcionalne organizacije

Direktni put

Indirektni put

Modifikovano prema Mink JK (2003)

Paralelni
neuronski
krugovi
Funkcionalna segregacija
Somatotopska segregacija

Parkinsonova bolest

Prekomerna aktivnost indirektnog puta !!!

Target: STN

Target: GPI

Huntingtonova horeja

Redukovana aktivnost indirektnog puta !!!

Okulomotorna petlja

Wurtz RH, Hikosaka O. Role of the basal ganglia in the initiation of saccadic eye movements.
Prog Brain Res. 1986;64:175-90.

Dezinhibicija ekspresija funkcije

1. Glutamat inj. u strijatum

2. Supresija toniki aktivnih
neurona SNpr
3. Sup. coliculus i VM
thalamus - pranjenja

Dezinhibitorne neuronske petlje

PARKINSONOVA BOLEST:
DEFINICIJA I KRITERIJUMI ZA
DIJAGNOZU

Parkinsonova bolest:
definicija i kriterijumi za dijagnozu

Marina Svetel

Lewy-

SNpc je :


(),

Definicija Parkinsonove bolesti

Klinika
Kliniki sindrom u kome dominira parkinsonizam koji
se poboljava primenom levodope

Neuropatoloka
Specifino neuropatoloko stanje koje se karakterie
degeneracijom neurona u substantii nigri i
ispoljavanjem Lewy-jevih tela, bez obzira na klinike
manifestacije

Kombinovana
Progresivni parkinsonizam reaktivan na levodopu i
povezan sa Lewy-jevim telima

Manjkavosti klinike definicije

Kliniki sindrom u kome dominira parkinsonizam koji se
poboljava primenom levodope

parkinsonizam razliiti patoloki substrati

Slinu kombinaciju su davali encefalitis letargica, MPTP
parkinsonizam, trauma-encefalopathia pugilistica i druge
degenerativne bolesti kakve su PSP i MSA

odgovor na levodopu ili apomorfin lano je negativan

u 30% osoba sa Parkinsonovom boleu a lano
pozitivan u 20-30% osoba sa parkinsonizmom

Gelb et al., 1999; Gibb and Lees, 1988; Tolosa et al., 2006; Marras and Lang, 2008; Lees, 2009

Manjkavosti patoloke definicije

Lewyjeva tela (LT): okrugle eozinofilne inkluzije sa bledim haloomsine qua non za definitivnu potvrdu dijagnoze

pacijenti sa klinikom slikom ali bez LT, a sa neurofibriliranim klubadima

MPTP parkinsonizam-nema LB
Mutacija u PARK2 koja dovodi do deficita parkin proteina i predominantne
nigrostrijane degeneracije bez Lewyjevih tela
Multiple mutacije u LRKK2 genu (PARK 8) rezultuju u pleomorfnoj neuropatologiji
(Lewyjeva tela u SN, difuzna Lewzjeva tela, tau proteini u SN bez Lewyjevih tela,
patologija slina AB, aksonalni sferoidi, degeneracija PcSN bez Lewy patologije,
tau, beta amiloida ili aksonalnih sferoida)
LT i u zdravoj populaciji , ali i u drugim degenerativnim bolestima (PKAN,
subakutni sklerozirajui panencefalitis...)

Inkluziona tela ne mogu da budu zadovoljavajua

platforma na kojoj bi se gradila definicija PB

Definicija Parkinsonove bolesti

Klinika
Kliniki sindrom u kome dominira parkinsonizam koji
se poboljava primenom levodope

Neuropatoloka
Specifino neuropatoloko stanje koje se karakterie
degeneracijom neurona u substantii nigri i
ispoljavanjem Lewy-jevih tela, bez obzira na klinike
manifestacije

Kombinovana
Progresivni parkinsonizam reaktivan na levodopu i
povezan sa Lewy-jevim telima

Kriterijumi za dijagnozu: kardinalni simptomi

Parkinsonove bolesti

Tremor u miru
Bradikinezija
Rigiditet
Posturalna nestabilnost

Statua Paul Richera (bolnica Salptrire)

2/3- racionalnije s obzirom da se

posturalna nestabilnost javlja
kasnije u toku bolesti

Koliko tano postavljamo dijagnozu PB?

Greke u kliniko-patolokim studijama i do 24%

retrogradna analiza kriterijuma - tanost dijagnoze u 82% (Hughes,
1992)
kada su dijagnozu postavljali neurolozi - tanost je 91-92% (Hughes,
2001)
Neobina neusaglaenost koja je bazirana samo na 4 klinika
kriterijuma

Poetna dijagnoza PB je bila tana tokom 5 godina kod samo 65%

bolesnika
DATATOP studija: 8,9% od inicijalnih 800 bolesnika sa dijagnozom
poetne forme PB je imalo drugu dijagnozu

Gelb et al., 1999; Hughes et al., 1992; Rajput et al., 1991; Jankovic et al., 2000; Hughes et al., 2001;
Hughes et al., 2002

Nedostaje validirani skrining

instrument dizajniran da otkrije
simptome Parkinsonove bolesti sa
visokom senzitivnou i
specifinou!

ta znae kriterijumi?
Tremor u miru
Tekoe sa hodom
Problemi pri ustajanju sa
stolice i spor hod

Visoko specifini (93.8-95.9%) ali

manje senzitivni (35.9-49.1%) za
detekciju parkinsonih motornim
simptoma

Mikrografija
Olfaktivne disfunkcije
Manje specifian, ali vie
senzitivan

UK PD Brain Bank Criteria

specifinost 98,6%
senzitivnost 91,1% (10% se
reklasifikuje post-mortem)

Queen Square Brain Bank Clinical Diagnostic

Criteria (Hughes et al., 1990)
Korak 1. Dijagnoza parkinsonih sindroma
Bradikinezija (sporost u inicijaciji i voljnim pokretima sa
progresivnom redukcijom brzine i amplitude repetitivnih pokreta)

I najmanje jedan od sledeih

Miini rigor
4-6 Hz tremor u miru
Posturalna nestabilnost (ne ukljuuje primarne vizuelne,
vestibularne, cerebelarne i proprioceptivne poremeaje)

Queen Square Brain Bank Clinical Diagnostic

Criteria (Hughes et al., 1990)
Korak 2. Kriterijumi iskljuenja
Porodiki parkinsonizam
Perzistira iskljuivo jednostrano i posle 3 godine
Remisije
Bez odgovora na visoke doze levodope
Anamneza ponavljanim modanim udarima sa stepenastim
razvojem parkisnonizma
Anamneza o ponavljanim povredama glave
Parkinsonizmu predhodila neuroleptika terapija
Supranuklearna paraliza pogleda ili okulogirne krize
Rani autonomni, piramidni i cerebelarni znaci
Rana demencija Alzheimerovog tipa
Modani tumori, komunikantni hidrocefalus, izlaganje
MPTP

Queen Square Brain Bank Clinical Diagnostic

Criteria (Hughes et al., 1990)
Korak 2. Najmanje 3 od sledeih kriterijuma podrke
Jednostrani poetak
Tremor u miru
Progresivni poremeaj
Perzistentna asimetrija koja primarno zahvata stranu poetka
Odlian odgovor na levodopu (70-100%)
Horeja (diskinezije) izazvane levodopom
Odgovor na levodopu koji traje 5 godina
Kliniki tok 10 godina

Klinike forme

Tremorska forma
Akinetsko rigidna
Forma sa posturalnom nestabilnou i
poremeajem hoda
...

Prognoza
Kriterijumi

Prognoza

Nivo dokaza

Stariji uzrast i rigiditet sa

hipokinezijom

bre progresija

Prisustvo komobiditetnih
stanja, PIGD i muki pol

bra progresija

Tremor

sporija progresija i bolji odgovor

na levodopu

Stariji uzrast, hipokinetsko

rigidna forma

raniji razvoj kognitivnih

poremeaja i demencije

Stariji uzrast, demencija i

smanjeni odgovor na
levodopu

povean rizik za smetaj u

Domove za stare i smrtni ishod

Brzina napredovanja PB
sporije

bre

PARK 2,6,7,10

PARK1,4,9

<40

>70

postoje

odstutne

rano

odstutan

odgovor na levodopu

postoji

ne postoji

deo tela

gornji

donji

depresija

ne postoji

postoji

genetika
starost na poetku
diskinezije
tremor

Kriterijumi (Calne et al., 1992; Ward and Gibb, 1990)

Kliniki mogua
Jedno od: asimetrini tremor u miru
Asimetrini rigiditet
Asimetrina bradikinezija

Kliniki verovatna
Bilo koja 2 od: asimetrini tremor u miru
Asimetrini rigiditet
Asimetrina bradikinezija

Kliniki definitivna
Ispunjava za kliniki verovatnu PB i definitivno dobar
odgovor na antiparkinsonu terapiju

Kriterijumi iskljuivanja
Izlaganje relevantnim lekovima, cerebelarni ili
kortikospinalni znaci, teka dizautonomija, podaci o
encefalitisu ili ponavljanim povredama glave, teke WMLs,
hidrocefalus, druge strukturne promene mozga na NMR-u

Kriterijumi (NINDS; Rao et al., 2003)

A. Osobine karakteristine za PB

Tremor u miru
Bradikinezija
Rigiditet
Asimetrian poetak

B. Osobine koje ukazuju na alternativnu dijagnozu

Javljanje osobina neuobiajeno rano u klinikom toku

Izraena posturalna nestabilnost u prve 3 godine bolesti
Fenomeni freezinga u prve 3 godine bolesti
Halucinacije nevezane za lekove u prve 3 godine bolesti
Demencija koja prethodi motornim simptomima ili se javlja unutar prve godine ivota
Supranuklearna paraliza pogleda (razliito od ogranienja pogleda navie) ili usporene vertikalne
sakade
Teka, simptomatska disautonomija nevezana za lekove
Drugi mogui uzroci parkinsonizma

Kriterijumi za definitivnu PB: svi kriterijumi za verovatnu PB + histopatoloka potvrda na

autopsiji

Kriterijumi za verovatnu PB: prisutno najmanje 3 znaka iz grupe A + nijedan iz grupe B

+ dobar i

kontinuiran odgovor na L-dopu ili DA

Kriterijumi za mogui PB: prisutno najmanje 2 znaka iz grupe A (barem jedan je tremor ili
bradikinezija) + nijedan iz grupe B + dobar i kontinuiran odgovor na L-dopu ili DA

Znaci koji treba da pobude sumnju da se uopte radi o

PB

Odsutan ili veoma ogranien

odgovor na L-dopu
Rani padovi i rana posturalna
nestabilnost
Rana demencija
Rane halucinacije
Fokalna kortikalna oteenja
(apraksija, afazija, agnozija)
Rana disfagija ili teka dizartrija
Rana i izraena dizautonomija
Znaci malog mozga, donjeg
motornog neurona, piramidni

Distonija (posebno, facijalna) ili

mioklonus
L-dopom izazvane facijalne
diskinezije
Vertikalna oftalmopareza,
ukljuujui pogled na dole
Apraksija otvaranja onih
kapaka/blefarospazam
Brza progresija bolesti
Simetrian poetak
Izostanak tremora
Respiratorni stridor

Znaci koji treba da pobude sumnju da se uopte radi o

PB

padovi na poetku ili rano u toku bolesti,

lo odgovor na levodopu,
simetrija motornih znakova,
brza progresija (HY III u 3 godine),
nepostojanje tremora i
rana dizautonomija
verovatno korisni u identifikaciji obolelih od parkinsonizma
posebno korisni kada su prisutni istovremeno

Skala Hoehn-ove i Yahr-a sa odredjivanjem stadijuma

PB
Stadijum I

Stadijum IV

1.
2.
3.

1.
2.
3.
4.
5.

4.
5.

Stadijum II
1.
2.
3.

()

Stadijum III
1.
2.
3.

Hoehn MM, Yahr MD. Neurology 1967;17:427-42.

Stadijum V
1.
2.
3.
4.

Klinika dijagnoza
rigor, tremor, hipobradikineza, posturalna nestabilnost
Preklinika dijagnoza
Predijagnostika: MCIblagi parkinsonizam bez punih
kriterijuma
premotorna: depresija, premorbidna linost, olfakcija,
konstipacija, RBD

preklinika: PET, SPECT, parenhimska ehosonografija

prefizioloka: genetske mutacije

Parkinson-Associated Risk
Syndrome

(PARS)

(,
, ,
)

(, , )

()

Biomarkeri za PB: kod osoba u riziku zbog

genetske predispozicije, sa zbirom premotornih
znakova bolesti
Vizualizacione metode
SPECT/PET: DA, DAT, F-dopa, VMAT
SPECT/PET: FDG, drugi neurotransmiterski sistemi, MIBG
MRI: funkcionalni, sprektroskopija
Transkranijalna parenhimska ehosonografija
Genetsko testiranje
Likvor, krv (-sinuklein)

Ispitivanje dopaminskih receptora i

strijatnih nervnih zavretaka
[18F]-fluorodopa

ispitivanje
integriteta
strijatalnih
dopaminergikih
zavretaka

smanjivanje preuzimanja [18F]-fluorodopa

posebno u putamenu u PB

Dopamine transporter
(DAT) obeleen I-123 CIT i VMAT2 obeleen
[11C]dihydrotetrabenazinom

ispitivanje
integriteta mesta
preuzimanja DAT
presinaptiki kao
i stanje
presinaptikih
vezikula

razlikovanje PB i ET, distonikog tremora,

lekovima indukovanog, psihogenom i vaskulnog
parkinsonizma, ali ne i drugih degenerativnih
parkinsizama
snien strijatni metabolizam na PET-u-kod AP

[11C]-raclopride

prikazao D2
receptore

u neleenih da su strijatni D2 receptori dobro ouvani, dok

je kod bolesnika sa atipinim parkinsonizmima smanjena
gustina dopaminskih receptora

ligand dopaminskih
receptora
iodobenzamida,

postsinaptikih
strijatalnih
dopaminskih
receptora

smanjeno vezivanje jodobenzamida, dopaminskog

receptorskog liganda SPECTom-moe biti od koristi za
razlikovanje PB i atipinih parkinsonizama

Ko [123I]-CIT SPECT ?

Eerola et al., 2005

SPECT (I123 beta-CIT)

DaT SPECT: sniena akumulacija radiofarmaka na nivou striatuma, izraenije levo

Ispitivanje progresije Parkinsonove bolesti

Pokuaj da se prati godinje napredovanje bolesti 18F-FDOPA

ili DAT: 4% do 13% za pacijente sa PB i 0% do 2.5% za zdrave
kontrole (godinje smanjivanje vezivanja strijatnog dopamina
je 4.4% u kaudatusu i 6.3% u putamenu to je slino sa ostalim
studijama
Detektuje se smanjenje preuzimanja strijatne [18F]-dopa ili
[123I]-CIT za oko 11.2% (613%) u PD bolesnika u poredjenju
sa 0.8% (02.5%) u zdravoj kontrolnoj grupi

B-mod: aksijalna osovina u nivou

mezencephalona

Oko 96% osoba PB ima hiperehogenost SN, i 9% zdravih

osoba
Nema dovoljno dokaza koji govore da je parenhimska
ehosongrafija korisna u razlikovanju PB od atipinog
parkinsonizma

Drugi transmiterski sistemi

Nema dovoljno dokaza da iodine-123 meta-iodobenzylguanidine

imiding srca (MIBG) predstavlja korisno sredstvo za razlikovanje PB od
MSA ili PSP

Preporuke
Zapaanje klinikih simptoma koje u ranoj fazi razlikuju PB od parkinsonih
sindroma: rani padovi, slab odgovor na levodopu, simetrini simptomi, brza
progresija (HY III za 3 godine, nepostojanje tremora, rana dizautonomija (Level B).
Olfaktivne testove treba uzeti u obzir u razmatranju diferencijalne dijagnoze PB
prema PSP, CBD ali ne prema MSA (Level B).
Nema dovoljno podataka da li olfaktivni testovi imaju prednosti nad klinikim
kriterijumima (Level U); nema dovoljno dokaza da bi postojali predlozi o
redosledu potrebnih testova (Level U).
Nije od korsti za diferencijalnu dijagnozu: SPECT (Level C).
Nema dovoljno dokaza da bi potvdrili ili negirali znaaj u diferencijalnoj dijagnozi:
urodinamskih ispitivanja, autonomnih testova, uretralne ili analne EMNG, NMR,
parenhimske ehosonografije i FDG PET (Level U).