PRACE POGLĄDOWE
Ewelina Łukaszyk
Jolanta Małyszko
Żelazo a stan zapalny w chorobach nerek
Iron and inflammation in renal diseases
II Klinika Nefrologii z Oddziałem Leczenia Subkliniczny stan zapalny jest
Nadciśnienia Tętniczego i Pododdziałem jednym z kluczowych mechanizmów
Dializoterapii Uniwersytetu Medycznego odpowiedzialnych za rozwój i progre-
w Białymstoku
sję przewlekłej choroby nerek. Może
Kierownik:
Prof. dr hab. med. Jolanta Małyszko
być on wynikiem zarówno mocznicy,
zapalenia toczącego się w samej nerce,
jak i współistniejących utajonych zaka-
Dodatkowe słowa kluczowe: żeń bakteryjnych i wirusowych. Stan
przewlekła choroba nerek zapalny, poprzez wpływ na gospodarkę
stan zapalny żelaza, odgrywa istotną rolę także w
żelazo patogenezie niedokrwistości chorób
niedokrwistość
przewlekłych. W pracy przedstawiono
hepcydyna
współczesny stan wiedzy na temat
Additional key words: udziału żelaza w rozwoju niedokrwisto-
chronic kidney disease ści towarzyszącej przewlekłej chorobie
inflammation nerek, ze szczególnym uwzględnie-
iron niem roli hepcydyny w metabolizmie
anemia ogólnoustrojowej cyrkulacji żelaza.
hepcidin
Przewlekła choroba nerek (CKD – chro-
nic kidney disease) wg KDIGO 2012 definio-
wana jest jako utrzymujące się >3 miesiące
strukturalne lub czynnościowe uszkodzenie
nerek mające implikacje dla zdrowia. Do
wskaźników uszkodzenia nerek zalicza się
m. in. spadek przesączania kłębuszkowego
(GFR – glomerular filtration rate) <60ml/
min/1,73 m2, albuminurię, nieprawidłowości
w osadzie moczu, zaburzenia czynności
cewek nerkowych, nieprawidłowości struktu-
ralne wykrywane w badaniach obrazowych,
nieprawidłowości histopatologiczne, stan
po transplantacji nerki [1]. CKD rozwija się
jako następstwo stopniowego zmniejszenia
się liczby czynnych nefronów w przebiegu
różnorodnych procesów chorobowych. Do
najczęstszych przyczyn należą: nefropatia
cukrzycowa i nadciśnieniowa, kłębuszkowe
zapalenia nerek, cewkowo-śródmiąższowe
choroby nerek, ostre uszkodzenie nerek
i inne.
W określeniu zaawansowania bierze się
pod uwagę wielkość GFR oraz albuminurii.
W większości przypadków CKD następuje
progresywne upośledzenie funkcji nerek,
nawet pomimo zahamowania choroby pod-
stawowej [1].
Jednym z kluczowych patomechani-
zmów odpowiedzialnych za rozwój i pro-
gresję CKD jest subkliniczny stan zapalny,
który może być następstwem wynikającego
z mocznicy spadku klirensu cytokin i stre-
su oksydacyjnego. Istotną rolę odgrywa
również stan zapalny toczący się w samej
tkance nerkowej, a także utajone infekcje
Adres do korespondencji:
II Klinika Nefrologii z Oddziałem Leczenia
bakteryjne i wirusowe. Chorzy z CKD są
Nadciśnienia Tętniczego i Pododdziałem szczególnie podatni na zakażenia, z uwagi
Dializoterapii na różnorodne, pozornie paradoksalne
Uniwersytet Medyczny zaburzenia immunologiczne – występuje
ul. M. Skłodowskiej-Curie 24a u nich zarówno stan immunosupresji,
15-276 Białystok jak i nadmiernej aktywacji. Potencjalnym
tel: 857-409-464 źródłem infekcji jest w tych przypadkach
e-mail: jolmal@poczta.onet.pl najczęściej jama ustna i przyzębie, układ
Przegląd Lekarski 2014 / 71 / 2
Subclinical inflammation is one of
the key mechanisms responsible for
the development and progression of
chronic kidney disease. It may stem
from uremia, ongoing inflammation in
kidney as well as latent bacterial and vi-
ral infections. Inflammation also plays
a significant role in the pathogenesis
of anemia of chronic disease through
its impact on the iron metabolism. The
paper presents the current knowledge
concerning the involvement of iron in
the development of anemia in chronic
kidney disease, with particular refer-
ence to the role of hepcidin in systemic
iron circulation.
moczowy, przetoka tętniczo-żylna. U czę-
ści chorych przyczyną stanu zapalnego
mogą być choroby towarzyszące, m.in.
niewydolność serca, miażdżyca, choroby
płuc. Ponadto ważnym źródłem cytokin i
innych stymulatorów odpowiedzi zapalnej
jest trzewna tkanka tłuszczowa. Również
czynniki genetyczne są w ostatnim czasie
wskazywane jako potencjalne modulatory
odpowiedzi immunologicznej, ekspresji
cytokin i innych czynników prozapalnych i
promiażdżycowych [2].
Już we wczesnych stadiach przewlekłej
choroby nerek występują podwyższone
stężenia wykładników stanu zapalnego
(m.in. CRP, fibrynogen), których poziomy są
istotnie wyższe u chorych z przesączaniem
kłębuszkowym < 60 ml/min/1,73 m 2 [3].
Opisywano również ich udział w aktywacji
procesów odpowiedzialnych za rozwój miaż-
dżycy oraz powikłań sercowo naczyniowych
w CKD [4].
Stan zapalny wchodzi w skład wystę-
pującego w przewlekłej chorobie nerek
zespołu niedożywienie-zapalenie-miaż-
dżyca (MIA – malnutrition-inflammation,-
atherosclerosis) i jest ogniwem łączącym
niedożywienie z miażdżycą [5]. Przewlekły
stan zapalny jest również odpowiedzialny za
rozwój niedokrwistości charakterystycznej
dla chorób przewlekłych (Anemia of Chronic
Disease, ACD), wynikającej ze zmniejszonej
dostępności żelaza dla procesu erytropo-
ezy, pomimo prawidłowych jego zasobów
w organizmie [6]. Niedokrwistość ta nie
reaguje na leczenie żelazem, gdyż mamy w
tym przypadku do czynienia z tzw. „blokiem
zapalnym” [7].
Niedokrwistość jest objawem towarzy-
szącym niemal u 90% chorych w zaawan-
sowanym stadium niewydolności nerek.
Według wytycznych KDIGO u pacjentów
z CKD niedokrwistość definiuje się jako
stężenie hemoglobiny (Hb) u mężczyzn <13
95
g/dl, zaś u kobiet <12 g/dl. Niedokrwistość
nerkopochodna wynika przede wszystkim
ze spadku filtracji kłębuszkowej i zwykle
występuje przy wartościach GFR < 30 ml/
min/1,73m2 i może być skutecznie leczona
erytropoetyną.
Anemia u chorych z niewydolnością ne-
rek jest istotnym czynnikiem ryzyka powsta-
nia zmian w układzie sercowo naczyniowym
(np. przerostu lewej komory) przyczyniając
się tym samym do zwiększonej chorobowo-
ści i śmiertelności [7]. Identyfikacja przyczyn
niedokrwistości w tej grupie chorych jest
niezwykle istotna w kontekście wdrożenia
odpowiedniego leczenia, przez co może się
przyczynić do zmniejszenia śmiertelności, a
także znacznej poprawy jakości życia.
Aby w pełni wyjaśnić związek stanu
zapalnego w przewlekłej chorobie nerek
z rozwojem niedokrwistości charaktery-
stycznej dla chorób przewlekłych istotne
jest zapoznanie się z aktualnymi danymi z
piśmiennictwa dotyczącymi metabolizmu
żelaza w organizmie człowieka.
Żelazo jest jednym z niezbędnych
pierwiastków dla wszystkich żyjących
organizmów. Występuje m.in. w hemoglo-
binie i mioglobinie pełniąc rolę kofaktora
hemowego, przez co zaangażowane jest
w transport tlenu do komórek. Jest również
składnikiem cytochromów oraz innych enzy-
mów [8]. Około 70% całkowitej ilości żelaza
w organizmie człowieka (3-4 g) znajduje się
w hemoglobinie, 25% w hepatocytach, gdzie
zmagazynowane jest w ferrytynie i hemosy-
derynie, około 3% stanowi pula tkankowa tj.
mioglobina, peroksydaza, katalaza, pozo-
stałe 2% zawarte jest w osoczu [9].
Zapotrzebowanie dzienne na żelazo
wynosi około 25-30 mg [10], zaś utrata (m.in.
w wyniku miesiączkowania, złuszczania
naskórka) stanowi 1-2 mg na dobę. W celu
zachowania bilansu metabolizmu żelaza
dzienne straty muszą być zastępowane
jelitową absorpcją żelaza. Odpowiednio
zbilansowana dieta może dostarczyć około
10-20 mg tego mikroelementu, przy czym
wchłonięciu ulega 1-4 mg [8,11]. Miejscem
absorpcji żelaza są enterocyty wierzchoł-
kowe początkowego odcinka dwunastnicy
[9,11]. Zlokalizowany na błonie wierzchoł-
kowej przezbłonowy transporter metali
dwuwartościwych (DMT1, divalent metal
transporter) odpowiedzialny jest za prze-
niesienie jonu Fe2+ do komórki nabłonka
jelitowego, przy czym żelazo dostarczane
z dietą jest jonem trójwartościowym, wobec
czego wymagana jest redukcja przed jego
wychwytem. Reakcja redukcji katalizowana
jest przez ferroreduktazę (dwunastniczy
cytochrom b) [8].
Na błonie podstawnej enterocyta znajdu-
je się ferroportyna transportująca jon Fe2+
do krwi krążącej. Jon Fe2+ utleniany jest
przez hefestynę (białkowy homolog cerulo-
plazminy) do Fe3+, następnie zaś wiązany
jest z apotransferyną tworząc transferynę,
która jest głównym nośnikiem żelaza od-
powiedzialnym za transport do tkanek [12].
Ferroportyna umożliwia również transport
żelaza pochodzącego ze sfagocytowanych
przez makrofagi erytrocytów [13].
Kluczowym elementem biorącym udział
w ogólnoustrojowym metabolizmie żelaza
jest polipeptydowe (25-aminokwasowe)
96
białko – hepcydyna, odkryte w 2000 r. Hep-
cydyna jest hormonem syntetyzowanym
przede wszystkim w hepatocytach i uwalnia-
nym do krwi krążącej. Wiąże się z obecną
m.in. na błonie komórkowej enterocytów i
makrofagów ferroportyną powodując fosfo-
rylację jej reszt tyrozynowych, co prowadzi
do internalizacji ferroportyny, a następnie jej
degradacji w lizosomach. Prowadzi to do za-
hamowania transportu żelaza wchłoniętego
w jelitach do krwi krążącej oraz zatrzymania
jego uwalniania z makrofagów, hamując tym
samym recyrkulację żelaza. Efektem tych
zdarzeń jest obniżenie stężenia żelaza w
osoczu [8].
Hepcydyna wykazuje również stosukowo
szeroki profil działania przeciwbakteryjnego
i przeciwgrzybiczego (tzw. liver-expressed
antymicrobial peptide, LEAP-1) [14]. Opi-
sano wzrost ekspresji genu hepcydyny
w wątrobie myszy w przebiegu zapalenia
wywołanego m.in. przez olejek terpentyno-
wy. Wyindukowanie odpowiedzi ostrej fazy
poprzez iniekcję olejku terpentynowego
doprowadziło u myszy do wzrostu ekspresji
mRNA hepcydyny, a także odnotowano
2-krotny spadek żelaza w osoczu [15].
Badania przeprowadzone u ludzi po-
zwoliły na zakwalifikowanie hepcydyny jako
białka ostrej fazy. Wyróżnić można 2 typy
odpowiedzi ostrej fazy. W typie I odpowiedź
indukowana jest przez cytokiny należące do
grupy Il-1 (Il-1α, Il-1β, TNF-αoraz TNF-β).
Powodują one wzrost produkcji amyloidu A,
białka C-reaktywnego oraz składowej dopeł-
niacza C3. Natomiast odpowiedź ostrej fazy
typu II stymulowana jest przez IL-6, prowa-
dząc do wzrostu syntezy fibrynogenu, hapto-
globiny oraz α1-antytrypsyny. Udowodniono,
że ekspresja hepcydyny wzrasta zarówno
pod wpływem Il-1α, Il-1β, jak i Il-6 [16,17].
Odbywa się to poprzez aktywację czynnika
transkrypcyjnego STAT3 [18]. Stwierdzono
również, iż u myszy z nadekspresją genu dla
hepcydyny – HAMP występują zaburzenia
o typie niedokrwistości chorób przewlekłych
związanej ze stanem zapalnym [19].
W chorobach przebiegających ze sta-
nem zapalnym (m.in. przewlekła choroba
nerek, choroby reumatyczne, nieswoiste
zapalenia jelit) dochodzi do sekwestracji
żelaza w obrębie komórek układu siateczko-
wo-śródbłonkowego przy kluczowym udziale
hepcydyny, a tym samym obniżenia stęże-
nia jonów żelaza w płynach biologicznych.
Jest to również jednym z podstawowych
mechanizmów obronnych uruchamianych
w odpowiedzi na infekcję bakteryjną bądź
wirusową. Dzięki temu ograniczona zostaje
dostępność jonów żelaza do rozwoju cho-
robotwórczych organizmów [20]. Jednakże
zaburzona zostaje tym samym dystrybucja
żelaza – mniejsza jest dostępność żelaza
dla syntezy hemoglobiny. W rezultacie
dochodzi do rozwoju niedokrwistości stanu
zapalnego (niedokrwistości chorób prze-
wlekłych).
Wytwarzane w czasie trwania stanu
zapalnego cytokiny biorą również udział w
innych patomechanizmach charakterystycz-
nych dla rozwoju niedokrwistości chorób
przewlekłych, m.in. wywierają hamujący
wpływ na erytropoezę poprzez supresję
układu czerwonokrwinkowego w szpiku,
powodują zaburzenia produkcji erytropo-
etyny (EPO) [21] oraz zwiększenie tempa
erytrofagocytozy, co prowadzi do skrócenia
czasu przeżycia erytrocytów [8].
W celu wdrożenia skutecznego leczenia
niedokrwistości należy przede wszystkim
ustalić jej patomechanizm. W tym celu
niezbędne jest oznaczenie gospodarki że-
laza. Podstawowym parametrem jest ocena
stężenia ferrytyny. Bezwzględny niedobór
żelaza rozpoznaje się przy stężeniu ferry-
tyny <20 µg/l. Jednakże, jak wspomniano
wcześniej, ferrytyna należy do białek ostrej
fazy, wobec czego przy towarzyszącym CKD
stanie zapalnym jej stężenie w surowicy
będzie wzrastać niezależnie od zapasów
żelaza. Wobec powyższego przyjmuje
się, iż niedobór żelaza u chorych z niewy-
dolnością nerek występuje przy stężeniu
ferrytyny <100 µg/l. Zgodnie z zaleceniami
zarówno amerykańskich, jak i europejskich
wytycznych powinno się również oznaczyć
wysycenie transferryny żelazem (TSAT,
transferrin saturation with iron) oraz zawar-
tość hemoglobiny w retikulocytach (CHr, reti-
culocyte hemoglobin content). Alternatywnie
można oznaczyć odsetek hipochromicznych
erytrocytów (HRC, hipochromic red blood
cel) [22].
Optymalne parametry gospodarki
żelazem to stężenie ferrytyny w surowicy
pomiędzy 200-500 µg/l, saturacja transfer-
ryny (TSAT) – 30-40%, odsetek HRC < 2,5%
[23]. Kompleksowe oznaczenie tych wszyst-
kich parametrów jest niezwykle istotne w
odróżnieniu czynnościowego niedoboru
żelaza (niedostateczne uwalnianie Fe z
magazynów ustrojowych w odpowiedzi na
farmakologiczną stymulację erytropoetyną)
od opisanego przy okazji omawiania hepcy-
dyny „bloku zapalnego”. W obu tych stanach
stężenie ferrytyny będzie podwyższone, zaś
niska będzie saturacja transferryny (<20%).
Różnicującym elementem jest odsetek hi-
pochromicznych erytrocytów, których ilość
wzrasta w przypadku „bloku zapalnego” [23],
jednakże ich ocena oraz ocena zawartości
hemoglobiny w retikulocytach nie jest sto-
sowana w rutynowej praktyce klinicznej [7].
W przypadku „bloku zapalnego”, pomimo
podaży żelaza, obserwowana jest oporność
na erytropoetynę, co po części zostało wy-
jaśnione dzięki odkryciu roli hepcydyny w
gospodarce żelaza.
Przed wdrożeniem leczenia preparatami
żelaza niezwykle istotne jest ustalenie nie-
doboru tego pierwiastka. Poza szczegółowo
opisanym powyżej stanem zapalnym u
pacjentów z zaburzeniami czynności nerek
przyczyną niedoboru żelaza może być utrata
krwi przez przewód pokarmowy stwierdzana
jako obecność krwi utajonej w kale [24].
Dieta ubogobiałkowa stosowana u chorych
z CKD również może powodować niedobór
tego pierwiastka. Stosowane powszechnie
H2 – blokery pompy protonowej zmniejszają
wchłanianie żelaza z przewodu pokarmo-
wego, nawet przy optymalnej jego podaży
w diecie [25].
Leczenie powinno się rozpocząć od
zidentyfikowania i wyeliminowanie przy-
czyny niedoboru żelaza. Następnie można
wdrożyć suplementację tego pierwiastka w
postaci doustnej lub dożylnej. Większość
badań klinicznych porównujących skutecz-
ność dożylnego i doustnego podawania
E. Łukaszyk i J. Małyszko
żelaza u chorych niedializowanych wskazuje
na przewagę terapii dożylnej [26-28].
Zalecana doustna dawka żelaza to
100-200 mg, zaś dożylna – 25-150 mg na
tydzień. Do działań niepożądanych suple-
mentacji żelaza należą m.in. podrażnienie
skóry, zaburzenia żołądkowo-jelitowe,
alergiczne zapalenie skóry, duszność, spa-
dek ciśnienia tętniczego, pokrzywka, bóle
pleców [28]. Markerami oceny skuteczności
krwiotwórczej jest wzrost stężenia hemato-
krytu i hemoglobiny [29].
Niezwykle istotne jest wyrównanie go-
spodarki żelaza przed wdrożeniem leczenia
pochodnymi erytropoetyny. U chorych z
CKD nie wymagających dializoterapii oraz
nieleczonych pochodnymi erytropoetyny
docelowe wartości parametrów gospodarki
żelaza to: stężenie ferrytyny >100 ng/ml,
CHr – 29 pg/komórkę (lub HRC <10%), TSAT
>20% [26]. Uzyskanie prawidłowych zapa-
sów żelaza pozwala na włączenie do terapii
czynników stymulujących erytropoezę (ESA,
erythropoiesis-stimulating agent). Zgodnie z
wytycznymi KDIGO wszyscy chorzy otrzy-
mujący ESA powinni otrzymać żelazo, jeżeli
TSAT ≤30%, a stężenie ferrytyny w surowicy
wynosi ≤500 ng/ml. Oceny wskaźników
gospodarki żelazowej dokonuje się co 3
miesiące w trakcie trwania terapii czynnikami
stymulującymi erytropoezę [30].
Dożylna podaż żelaza wiąże się z nie-
bezpieczeństwem przeładowania ustroju
tym pierwiastkiem. Zwiększa się wówczas
ilość żelaza niezwiązanego (NTBI – non-
transferin bound iron) [22], co może dopro-
wadzić do nasilenia stresu oksydacyjnego,
a tym samym dalszego uszkodzenia tkanki
nerkowej [23]. Zbyt duża ilość wolnego
żelaza zwiększa także podatność na
infekcje [31-32], gdyż żelazo w postaci
NTBI jest niezbędnym pierwiastkiem dla
rozwoju mikroorganizmów [22,32]. Ryzyko
przeładowania organizmu żelazem wynika
z nieadekwatnej suplementacji w stosunku
do istniejących zapasów w ustroju [33]. Zło-
tym standardem dla określenia faktycznych
zapasów żelaza jest oznaczenie żelaza w
szpiku kostnym. Okazało się, że u chorych
hemodializowanych przy stężeniu ferrytyny
w osoczu >124 mg/ml stwierdzano znaczne
zwiększenie zawartości żelaza w szpiku
kostnym [34].
Dużo bardziej narażeni na zbyt duży
wzrost ilości żelaza są chorzy poddani
terapii preparatami dożylnymi, z uwagi na
pominięcie w tym przypadku naturalnej
bariery i regulacji metabolizmu żelaza, w
której główną rolę odgrywa hepcydyna [35].
Stwierdzenie przeładowania żelazem jest
wskazaniem do zakończenia suplementacji
tego pierwiastka i zintensyfikowanie poda-
wania ESA w celu nasilenia wykorzystania
Przegląd Lekarski 2014 / 71 / 2
żelaza [22].
Żelazo jest niezwykle istotne dla prawi-
dłowego funkcjonowania organizmu. Coraz
większa jest wiedza o udziale poszczegól-
nych substancji w metabolizmie żelaza. Po-
znanie zależności między żelazem a stanem
zapalnym u chorych z rozpoznaniem CKD
zwiększa możliwości bardziej szczegółowej
diagnostyki anemii wynikającej z jego niedo-
boru. Ma to swoje implikacje terapeutyczne,
gdyż pozwoli na skuteczniejsze leczenie
anemii z zachowaniem bezpieczeństwa
stosowania preparatów żelaza.
Piśmiennictwo
1. KDIGO Clinical Practise Guideline for the Evaluation
and Management of Chronic Kidney Disease. Kidney
International Supplements. 2013; 3: 2-150.
2. Matuszkiewicz-Rowińska J: Kontrowersje na temat
zespołu niedożywienie, zapalenie, miażdżyca (MIA)
w przewlekłej niewydolności nerek. Nefrol Dial Pol.
2006; 10: 88-90.
3. Keller C, Katz R, Cushman M, Fried LF, Shlipak
M: Association of kidney function with inflammatory
and procoagulant markers in a diverse cohort: a
cross-sectional analysis from Multi-Ethnic Study of
Atherosclerosis (MESA). BMC Nephrol. 2008; 9: 9.
4. Stenvinkel P, Carrero J, Axellson J, Lindholm B,
Heimburger O. et al: Emerging biomarkers for eva-
luating cardiovascular risk in chronic kidney disease
patient: how do new pieces fit into the uremic puzzle?
Clin J Am Soc Nephrol. 2008; 3: 505-521.
5. Stenvinkel P, Heimburger O, Lidholm B, Kaysen
G, Bergstrom J: Are there two types of malnutrition
in chronic renal failure? Evidence for relationships
between malnutrition, inflammation and atherosc-
lerosis (MIA syndrome). Nephrol Dial Transplant.
2000; 15: 953-960.
6. Weinstein D, Roy C, Fleming M, Loda M, Wolfs-
dorf J. et al: Inappropriate expression of hepcidin is
associated with iron refractory anemia: implications
for the anemia of chronic disease. Blood 2002; 100:
3776-3781.
7. Malyszko J: Niedokrwistość w chorobach serca i
nerek – spojrzenie nefrologa. Kardiologia oparta na
faktach. 2010; 1: 99-106.
8. Filipczyk L, Król P, Wystrychowski A: Hepcydyna-
hormon wątrobowy kontrolujący gospodarkę żelaza.
Forum Nefrologiczne 2010; 3: 233-242.
9. Mazur G, Wróbel T, Nosol J: Rola hepcydyny w
regulacji homeostazy żelaza. Acta Haematol Pol.
2005; 36: 167-175.
10. Beaumont C, Delaby C: Recycling iron in normal
and patological states. Semin Hematol. 2009; 46:
328-338.
11. Lipiński P, Starzyński R: Regulacja ogólnoustrojowej
homeostazy żelaza przez hepcydynę. Postępy Hig
Med Dośw. (online) 2004; 58: 65-73.
12. Andrews N: Forging a field: the golden age iron
biology. Blood. 2008; 112: 219-230.
13. Nemeth E: Targeting the hepcidin-ferroportin axis in
the diagnosis and treatment of anemias. Advances
in Hematology, vol. 2010, article ID 750643, doi:
10.1155/2010/750643.
14. Park C, Valore E, Waring A, Ganz T: Hepcidin, a
urinary antimicrobial peptide synthesized in the liver.
J Biol Chem. 2001; 276: 7806-7810.
15. Nicolas G, Chauvet C, Viatte L, Danan JL, Bigard X.
et al: The gene encoding the iron regulatory peptide
hepcidin is regulated by anemia, hypoxia, and inflam-
mation. J Clin Invest. 2002; 110: 1037-1044.
16. Lee P, Peng H, Gelbart T, Wang L, Beutler E:
Regulation of hepcidin transcription by interlukin-1
and interleukin-6. Proc Natl Acad Sci. 2005; 106:
1906-1910.
17. Nemeth E, Valore E, Territo M, Schiller G, Lichten-
stein A. et al: Hepcidin, a putative mediator of anemia
of inflammation, is a type II acute phase protein. Blood
2003; 101: 2461-2463.
18. Wrighting D, Andrews N: Interleukin-6 induces
hepcidin expression through STAT3. Blood 2006;
108: 3204-3209.
19. Nicolas G, Bennoun M, Porteu A, Mativet S, Be-
aumont C. et al: Severe iron deficiency anemia in
transgenic mice expressing liver hepcidin. Proc Natl
Acad Sci. 2002; 99: 4596-4601.
20. Weinberg E: The development of awareness of
iron-withholding defense. Perspect Biol Med. 1993;
36: 215-221.
21. Weiss G, Goodnough L: Anemia of chronic disease.
N Engl J Med. 2005; 352: 1011-1023.
22. Grzegorzewska A: Stosowanie preparatów żelaza
u niedializowanych chorych z przewlekłą chorobą
nerek. Pol Arch Med Wewn. 2007; 117: 172-177.
23. Donderski R, Kardymowicz A, Manitius J:
Niedokrwistość nerkopochodna. Wybrane aspekty
diagnostyki i terapii. Choroby Serca i Naczyń. 2009;
6: 82-93.
24. Akmal M, Sawelson S, Karubian F, Gadallah M:
The prevalence and significance of occult blood loss
in patients with predialysis advanced chronic failure
(CRF), or receiving dialytic therapy. Clin Nephrol.
1994; 42: 198-202.
25. O’Neil-Cutting M, Crosby N: The effect of antacids
on absorption of simultaneously ingested iron. JAMA
1986; 255: 1468-1470.
26. Aggarwal H, Nand N, Singh S, Singh M, Hemant,
Kaushik G: Comparison of oral versus intravenous
iron therapy in predialysis patients of chronic renal
failure receiving recombinant human erythropoietin.
J Assoc Physicians. 2003; 51: 170-174.
27. Charytan C, Ounibi W, Bailie G: Venofer Clinical
Studies Group. Comparison of inravenous iron su-
crose to oral iron in the treatment of anemic patients
with chronic kidney disease not on dialysis. Nephron
Clin Pract. 2005; 100: 55-62.
28. Van Wyck D, Roppolo M, Martinez C, Mazey RM,
McMurray S. et al: A randomized, controlled trial
comparing IV iron sucrose to oral iron in anemic
patients with nondialysis-dependent CKD. Kidney
Int. 2005; 68: 2846-2856.
29. Mircescu G, Garneata L, Capusa C, Ursea N:
Intravenous iron supplementation for the treatment of
anaemia in pre-dialysis chronic renal failure patient.
Nephrol Dial Transplant. 2006; 21: 120-124.
30. KDIGO Clinical Practise Guideline for Anemia and
Chronic Kidney Disease. Kidney Int. Suppl. 2012;
2: 279-335.
31. Hoen B, Kessler M, Hestin D, Mayeux D: Risk fac-
tors for bacterial infections in chronic haemodialysis
adult patients: a multicentre prospective survey.
Nephrol Dial Transplant. 1995; 10: 377-381.
32. Weinberg E: Iron availability and infection. Bioch
Biophys Acta 2009; 1790: 600-605.
33. Nosratola V: Understanding iron: Promoting its
safe use in patients with chronic kidney failure
treated by hemodialysis. Am J Kidney Dis. 2013;
61: 992-1000.
34. Mirahmadi K, Paul W, Winer R, Dabir-Vasiri N,
Byer B. et al: Serum ferritin level determinant of
iron requirement in hemodialysis patients. JAMA.
1977; 238: 601-603.
35. Weinberg E: The hazards iron loading. Metallomics
2010; 2: 732-740.
97