Diagnostyka różnicowa oparta na EBM
Krwawienie
8 Philip Hoffman
➔GŁÓWNE OBJAWY
► Pacjent 1
Pani A. (24‑letnia kobieta) zgłasza się do ciebie z powodu
krwawienia z dziąseł podczas szczotkowania zębów.
Jaka jest diagnostyka różnicowa? Jak ją uporządkować?
➔PLANOWANIE DIAGNOSTYKI
RÓŻNICOWEJ
Przyczyny krwawienia mogą być strukturalne (tj. uszko­
dzenie tkanki lub narządu), związane z płytkami krwi
lub z osoczowymi czynnikami krzepnięcia. Krwawie­
nie związane z nieprawidłowościami płytek krwi, czy to
zmniejszoną ich liczbą, czy nieprawidłową czyn­nością,
zwykle dotyczy małych naczyń i powoduje objawy, takie jak
wybroczyny, łatwe siniaczenie oraz krwawienia z dziąseł
czy nosa. Zaczyna się i utrzymuje natychmiast po urazie,
który je spowodował. Krwawienie związane z płytkami
krwi zwykle nie jest istotne ilościowo (nie powoduje dużej
utraty krwi wymagającej przetoczenia krwinek czerwo­
nych), może być jednak istotne klinicznie, gdy nawet nie­
wielka ilość krwi ulegnie wynaczynieniu do mózgu (co jest
rzadkie, chyba że liczba płytek krwi wynosi <10 000/µl), lub
powoduje krwiak w jamie brzusznej w wyniku np. inten­
sywnego kaszlu. Natomiast krwawienie z powodu niedo­
boru osoczowych czynników krzepnięcia lub obecności
ich inhibitorów zazwyczaj jest opóźnione; czop płytkowy
zmniejsza lub hamuje krwawienie natychmiast po urazie,
ale nie jest on wzmacniany przez stabilny skrzep fibryno­
wy, który ma ostatecznie zatrzymać krwawienie. Ten typ
krwawienia częściej jest istotny ilościowo, zwykle doty­
czy stawów, przewodu pokarmowego, mózgu, przestrzeni
zaotrzewnowej, miejsc niedawnego urazu lub interwencji
medycznej czy chirurgicznej.
A. Przyczyny strukturalne
1. Uszkodzenie tkanek w związku z urazem.
2. Nieprawidłowości tkanek, z powodu których krwawie­
nie może zostać wywołane przez drobny uraz, taki jak
szczotkowanie zębów przy zapaleniu dziąseł.
B. Krwawienie związane z zaburzeniami płytek krwi
1. Zaburzenia liczby płytek krwi (małopłytkowość)
a. Zmniejszona produkcja płytek krwi
1) leki (np. kwas walproinowy, linezolid, diuretyki
tiazydowe, sole złota, chemioterapia przeciw­
nowotworowa)
2) zajęcie szpiku przez nowotwory, włóknienie, ziar­
niniaki
3) aplazja szpiku
4) zahamowanie produkcji megakariocytów wskutek
nadużywania alkoholu
5) niedobór witaminy B12 (hematopoeza megalobla­
styczna to defekt syntezy DNA, który dotyczy
wszystkich linii komórkowych, nie tylko erytro­
poetycznej)
b. Zwiększona utrata płytek krwi lub ich zużycie
1) sekwestracja płytek krwi w śledzionie (liczba
płytek krwi wynosi zwykle >40 000/µl)
2) małopłytkowość autoimmunologiczna
a) idiopatyczna (idiopatyczna plamica małopłytko­
wa [idiopathic thrombocytopenic purpura – ITP],
obecna nazwa: małopłytkowość immuno­logiczna,
ang. immune thrombocytopenia, dotychczasowy
skrót pozostaje w użyciu – przyp. red.)
b) zakażenie HIV
c) toczeń rumieniowaty układowy (systemic lupus
erythematosus – SLE)
d) choroby limfoproliferacyjne
e) WZW typu C
f) leki (np. heparyna, fenytoina, karbamazepina,
sulfonamidy, chinina, leki przeciwpłytkowe
stosowane w zespołach wieńcowych, np. abcy­
ksymab czy tirofiban)
3) rozsiane krzepnięcie wewnątrznaczyniowe (dis‑
seminated intravascular coagulation – DIC)
4) zakrzepowa plamica małopłytkowa (thrombotic
thrombocytopenic purpura – TTP)
5) sepsa
2. Zaburzenia czynności płytek krwi
a. Wrodzone
1) choroba von Willebranda
2) inne rzadkie nieprawidłowości genetyczne
b. Nabyte
1) leki, np. kwas acetylosalicylowy, NSLPZ. W nie­
których sytuacjach leki podaje się z intencją
171
8 Krwawienie
hamowania czynności płytek krwi, jak np. kwas
acetylosalicylowy czy klopidogrel w chorobach
układu sercowo­‑naczyniowego
2) choroby mieloproliferacyjne, takie jak nadpłytko­
wość samoistna czy czerwienica prawdziwa
3) pokrycie płytek nieprawidłowymi białkami, jak
np. w szpiczaku plazmocytowym (dawniej szpiczak
mnogi) czy niekiedy w małopłytkowości immuno­
logicznej
4) mocznica
C. Krwawienie związane z nieprawidłowościami osoczo­
wych czynników krzepnięcia
1. Wrodzone
a. Hemofilia A (najczęstsza).
b. Inne niedobory osoczowych czynników krzepnięcia.
2. Nabyte
a. Niedobory osoczowego czynnika lub czynników
krzepnięcia
1) choroby wątroby
2) niedobór witaminy K (związany z niedoborami
pokarmowymi lub u leczonych warfaryną)
3) nieprawidłowe wiązanie osoczowego czynnika
krzepnięcia, np. wiązanie czynnika X z włóknami
amyloidu
4) zużycie osoczowych czynników krzepnięcia,
np. w DIC
5) rozcieńczenie osoczowych czynników krzepnięcia,
np. po przetoczeniach dużej objętości krwi
b. Nabyty inhibitor osoczowego czynnika lub czynników
krzepnięcia
Na rycinie 8-1 przedstawiono postępowanie diagnostyczne
w krwawieniach.
► Pacjent 1
Około 2 tygodni wcześniej pani A. zauważyła krwawienie
z dziąseł podczas szczotkowania zębów. Krwawienie trwało
krótko i według jej oceny nie spowodowało utraty dużej ilości
krwi. Pacjentka nie odczuwa bólu dziąseł i pozostaje pod re‑
gularną opieką stomatologiczną. Podczas ostatniej higienizacji
około 1 miesiąca wcześniej poinformowano ją, że wszystko jest
w porządku. W zeszłym tygodniu pacjentka zauważyła drobne
czerwone kropki na kostkach – ich powierzchnia jest uniesiona
ponad poziom skóry, są niebolesne i nie swędzą; zauważyła po‑
nadto, że jej ostatnia miesiączka była nieco bardziej obfita niż
zwykle. W ciągu ostatnich 2 tygodni odczuwała przemijające
bóle głowy, które częściowo ustępowały po podaniu paraceta‑
molu. Oprócz tego nie przyjmowała żadnych leków. W badaniu
przedmiotowym pacjentka sprawia wrażenie zdrowej, a warto‑
ści jej parametrów życiowych są prawidłowe. W badaniu jamy
ustnej stwierdzono ślady niedawnego krwawienia z dziąseł oraz
kilka wybroczyn na podniebieniu. Wybroczyny stwierdzono
także w dołach łokciowych i na kostkach. Nie stwierdzono po‑
większenia węzłów chłonnych. Wyniki badania klatki piersiowej
i jamy brzusznej są prawidłowe, nie stwierdzono splenomegalii.
172
Jaka jest główna hipoteza diagnostyczna oraz istotne
hipotezy alternatywne? Czy istnieją hipotezy, których
nie wolno pominąć? Jakie badania diagnostyczne na-
leży zlecić?
➔USZEREGOWANIE ROZPOZNAŃ
UWZGLĘDNIANYCH W DIAGNOSTYCE
RÓŻNICOWEJ
Kilka rozstrzygających cech w obrazie klinicznym pani A.
sugeruje, że krwawienie jest u niej związane z zaburze­
niem dotyczącym płytek krwi: rozpoczyna się natych­
miast po urazie spowodowanym szczotkowaniem zębów,
występują wybroczyny na skórze, a utracona krew ma
małą objętość.
Druga rozstrzygająca cecha to wywiad, który sugeruje,
że zaburzenie płytek krwi ma u pacjentki charakter naby­
ty – zaburzenie wrodzone, jak choroba von Willebranda,
byłoby związane z występującymi przez całe życie obfitymi
miesiączkami i innymi objawami krwawienia. Tymczasem
początek objawów wystąpił około 2 tygodni wcześniej.
Badanie liczby płytek krwi potwierdzi, czy krwawienie
u pacjentki jest związane z małopłytkowością, czy też
z rzadziej spotykanymi zaburzeniami czynności płytek
krwi. Jeśli liczba płytek krwi jest prawidłowa, należy
podejrzewać zaburzenia czynności płytek krwi i zlecić ba­
danie czasu okluzji za pomocą analizatora czynności płytek
(platelet function analyzer – PFA‑100). Jest to powtarzalne
narzędzie do przesiewowej oceny pod kątem nieprawidłowej
czynności płytek krwi. Mierzy czas do utworzenia czopu
płytkowego po kontakcie z kolagenem z adenozynodifos­
foranem (ADP) lub adrenaliną. Najczęstszą przyczyną
małopłytkowości u młodych kobiet bez objawów choroby
układowej jest ITP. Chociaż ból głowy u pani A. był łagodny
i pacjentka była w dobrym stanie, TTP, która zwykle doty­
czy młodych kobiet, również może się objawiać bólem głowy
i małopłytkowością. Niezwykle ważne, żeby pamiętać, że
płytki krwi to tylko jedna z linii komórkowych zajętych
w chorobach szpiku kostnego, a małopłytkowość może być
pierwszym objawem poważnych chorób szpiku kostnego
(np. ostrej białaczki). Dlatego kluczowy etap diagnostyki
polega na ustaleniu, czy małopłytkowość jest izolowana,
czy też jest częścią pancytopenii, która może wystąpić
na przykład w ostrej białaczce.
W tabeli 8-1 przedstawiono listę rozpoznań uwzględ­
nianych w diagnostyce różnicowej.
 Diagnostyka różnicowa oparta na EBM

krwawienie
głębokie (domięśniowe, dostawowe,
do przewodu pokarmowego, mózgu,
zaotrzewnowe) sugeruje zaburzenia
lokalizacja osoczowych czynników
krzepnięcia
skóra, błony śluzowe, mózg

sugeruje zaburzenia płytek krwi

tak nie prawidłowe

krwawienie niezwiązane
małopłytkowość PFA-100
z płytkami krwi

nieprawidłowe

sekwestracja zwiększona utrata lub zużycie zaburzenia czynności płytek krwi

splenomegalia immunologiczne zużycie leki mocznica choroby wrodzone

ITP TTP kwas mieloproli- choroba von
leki DIC acetylosalicylowy feracyjne Willebranda
HIV NSLPZ czerwienica trombastenia
SLE inne leki przeciw- prawdziwa Glanzmanna
WZW typu C płytkowe (stosowane samoistna zespół Bernarda
choroby w chorobie nadpłytkowość i Souliera
limfoproli- niedokrwiennej serca)
feracyjne

zaburzenia produkcji

niedobory żywieniowe leki/toksyny zajęcie szpiku kostnego

witaminy B12 leki przeciwnowotworowe włóknienie
kwasu foliowego alkohol przerzuty
diuretyki tiazydowe ziarniniaki
kwas walproinowy białaczka
sole złota zespół mielodysplastyczny

PT/INR
APTT

PT/INR wydłużone oba wydłużone APTT wydłużone

niedobór czynnika VII niedobór wielu czynników krzepnięcia test mieszania

choroba wątroby choroba wątroby korekcja brak korekcji
działanie warfaryny działanie warfaryny APTT APTT
niedobór witaminy K niedobór witaminy K
zużycie (DIC) niedobór czynników obecny inhibitor
inhibitor działający na wielu poziomach VIII heparyna
kaskady krzepnięcia (heparyna, IX nabyty inhibitor czynnika krzepnięcia
przeciwciała antyfosfolipidowe) XI przeciwciała antyfosfolipidowe
XII (antykoagulant toczniowy)

APTT – czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (activated partial thromboplastin time), DIC – rozsiane krzepnięcie wewnątrznaczyniowe (disseminated
intravascular coagulation), INR – międzynarodowy współczynnik znormalizowany (international normalized ratio), ITP – małopłytkowość immunologiczna (immune
thrombocytopenia), PT – czas protrombinowy (prothrombin time), SLE – toczeń rumieniowaty układowy (systemic lupus erythematosus), TTP – zakrzepowa plamica
małopłytkowa (thrombotic thrombocytopenic purpura)

Ryc. 8-1. Postępowanie diagnostyczne w przypadku krwawienia

173
8 Krwawienie

Tabela 8-1. Hipotezy diagnostyczne u pani A. są prawidłowe. Badanie przedmiotowe nie wykazuje nie­
prawidłowości poza niewielkim krwawieniem.
Hipotezy Cechy demograficzne, Istotne badania
diagnostyczne czynniki ryzyka, diagnostyczne
objawy podmiotowe Najważniejsze informacje o chorobie
i przedmiotowe A. ITP jest chorobą autoimmunologiczną; występuje głów­
Główna hipoteza diagnostyczna nie u młodych kobiet. W tej grupie osób często występują
ITP młoda kobieta morfologia: izolowana także inne choroby autoimmunologiczne, takie jak SLE
krwawienie z dziąseł małopłytkowość, czy choroby tarczycy.
prawidłowe stężenie Hb
wybroczyny i liczba krwinek białych B. (…) Niektóre przypadki nie są idiopatyczne, ale wtórne
rozmaz: duże płytki krwi do innych chorób, takich jak choroby limfoproliferacyjne,
choroby tkanki łącznej (np. SLE) czy choroby zakaźne
(np. przewlekłe zapalenie wątroby lub zakażenie HIV).
Istotne hipotezy alternatywne, których nie wolno pominąć
C. Częstość występowania ITP wynosi ~100 przypadków
ostra białaczka gorączka morfologia: zmniejszona
lub zwiększona liczba na milion osób.
objawy podmiotowe
i przedmiotowe krwinek białych
niedokrwistości rozmaz: niedojrzałe Rozpoznanie zgodne z zasadami EBM
krwawienie leukocyty
A. ITP rozpoznaje się na podstawie obrazu klinicznego.
biopsja szpiku kostnego
B. Do ustalenia rozpoznania nie jest wymagana biopsja
TTP objawy neurologiczne morfologia: niedokrwistość, szpiku kostnego
krwawienie małopłytkowość
1. Wykonana biopsja prawdopodobnie wykaże prawidłową
gorączka rozmaz: schistocyty
lub zwiększoną liczbę megakariocytów; wskazuje to
stężenie LDH, haptoglobiny
w osoczu na odpowiednią produkcję płytek krwi i sugeruje, że mało­
BUN, kreatynina płytkowość jest spowodowana obwodowym niszczeniem
Inne hipotezy diagnostyczne
płytek krwi w układzie siateczkowo­‑śródbłonkowym.
2. Biopsję szpiku kostnego należy wykonać, gdy wywiad
małopłytkowość krwawienie w zależności niedawne stosowanie
polekowa od nasilenia leków w wywiadzie nie jest typowy; np.:
małopłytkowości a. U pacjenta stwierdza się powiększenie śledziony,
Hb – hemoglobina, ITP – małopłytkowość immunologiczna (immune istotne powiększenie węzłów chłonnych lub cytopenie
thrombocytopenia), LDH – dehydrogenaza mleczanowa (lactate dotyczące innych linii komórkowych szpiku kostnego.
dehydrogenase), TTP – zakrzepowa plamica małopłytkowa (thrombotic
thrombocytopenic purpura)
b. Pacjent jest w starszym wieku.
C. Badanie przeciwciał przeciwpłytkowych w surowicy
wykazuje czułość 50–60%, a swoistość nie jest wystar­
czająca do rozpoznania ITP
► Pacjent 1 1. Uważa się, że te przeciwciała nie stanowią wystarcza­
W wynikach badań laboratoryjnych u pani A. stwierdzono jąco niezawodnej metody diagnozowania ITP.
2. W przypadku poważnego podejrzenia małopłytkowości
liczbę krwinek białych 5600/µl, liczbę krwinek czerwonych
immunologicznej wywołanej lekiem można stwierdzić
3,9 mln/µl, stężenie hemoglobiny (Hb) 11,2 g/dl, hematokryt
związane z nim przeciwciała przeciwpłytkowe w labo­
(HCT) 33,5% i liczbę płytek krwi 8000/µl. Wskaźnik wytwa‑ ratoriach referencyjnych.
rzania retikulocytów (reticulocyte production index – RPI) wyno‑ D. Pomyślny wynik próby leczenia GKS może również
si 1,0. Rozmaz krwi obwodowej wykazuje znacznie zmniejszoną silnie przemawiać za prawidłowym rozpoznaniem ITP.
liczbę płytek krwi z pojedynczymi dużymi płytkami oraz prawi‑ E. Badania serologiczne są wskazane, jeśli podejrzewa się
dłową morfologię krwinek czerwonych i białych. SLE, WZW typu C lub zakażenie HIV.

Czy dostępne informacje są wystarczające do ustalenia Leczenie

rozpoznania? Jeżeli nie, to jakie dodatkowe informacje
należy uzyskać?
Główna hipoteza diagnostyczna: małopłytkowość
immunologiczna (ITP)
Typowe pierwsze objawy choroby
Klasyczny pierwszy objaw ITP to krwawienie z dziąseł
lub wybroczyny u osoby dotychczas zdrowej i niestosującej
leków mogących powodować małopłytkowość. Liczba pły­
tek krwi jest zmniejszona, a w rozmazie krwi obwodowej
widoczne są duże płytki krwi; pozostałe linie komórkowe
A. W ramach leczenia wstępnego u wszystkich chorych sto­
suje się GKS – np. prednizon lub deksametazon – w dużych
dawkach.
B. U chorych, którzy nie odpowiadają na leczenie GKS lub
u których małopłytkowość nawraca po ich odstawieniu,
można wykonać splenektomię, usuwając tym samym miej­
sce wytwarzania przeciwciał, a zarazem miejsce niszczenia
opłaszczonych przeciwciałami płytek krwi w układzie
siateczkowo­‑śródbłonkowym.
C. W przypadkach oporności na leczenie można zastoso­
wać inne leki immunosupresyjne, takie jak rytuksymab,
azatiopryna lub cyklofosfamid.

174

D. Analogi trombopoetyny, np. romiplostym i eltrombopag
są obecnie coraz szerzej stosowane w leczeniu opornych
na leczenie chorych na ITP.
➔USTALENIE ROZPOZNANIA
► Pacjent 1
Liczba krwinek białych i stężenie Hb u pani A. są prawidłowe,
co wyklucza rozpoznanie białaczki. W rozmazie krwi nie
wykazano schistocytów (stwierdzanych w mikroangiopatycznej
niedokrwistości hemolitycznej); sugeruje to, że u pacjentki
nie występuje TTP. Ponadto mała wartość RPI i brak sferocy‑
tów sugeruje, że u pacjentki nie występuje immunologiczna
niedokrwistość hemolityczna towarzysząca małopłytkowości
immunologicznej. Wyniki badania neurologicznego są prawi‑
dłowe, podobnie jak stężenie kreatyniny w surowicy.
Czy udało się potwierdzić główną hipotezę diagno-
styczną? Czy udało się wykluczyć istotne hipotezy alter-
natywne? Czy w celu ich wykluczenia należy wykonać
dodatkowe badania diagnostyczne?
Hipoteza alternatywna: zakrzepowa plamica
małopłytkowa (TTP)
Typowe pierwsze objawy choroby
U chorych na TTP występują cechy ciężkiej uogólnionej
choroby. Stwierdza się 5 klasycznych objawów TTP: mało­
płytkowość; mikroangiopatyczną niedokrwistość hemoli­
tyczną; objawy neurologiczne: splątanie, ból głowy, letarg
lub drgawki; gorączkę; ostre uszkodzenie nerek.
Najważniejsze informacje o chorobie
A. U wielu pacjentów występują tylko 2 lub 3 klasyczne
objawy.
B. Do rozpoznania TTP, niezależnie od obecności innych
objawów, konieczne jest stwierdzenie małopłytkowości
i mikroangiopatycznej niedokrwistości hemolitycznej.
C. Objawy neurologiczne występują u ~2/3 chorych, ostre
uszkodzenie nerek lub zaburzenia ich funkcji u ~1/2, a go­
rączka u ~1/4.
D. Patofizjologia
1. Enzym ADAMTS13 jest odpowiedzialny za rozkładanie
ultradużych multimerów czynnika von Willebranda
na mniejsze składowe.
2. Przeciwciała anty­‑ADAMTS13 inaktywują enzym;
czynnik powodujący tworzenie przeciwciał jest nieznany.
3. Brak enzymu powoduje powstawanie ultradużych
multimerów czynnika von Willebranda, które powo­
dują agregację płytek krwi i powstawanie zakrzepów
w mikrokrążeniu, co z kolei powoduje małopłytkowość.
4. Zakrzepy powodują fizyczne uszkodzenie przepływają­
cych obok nich krwinek czerwonych, co prowadzi do ich
uszkodzenia i charakterystycznego obrazu w rozmazie
krwi: obecności schistocytów, czyli pofragmentowanych
erytrocytów.
Diagnostyka różnicowa oparta na EBM
Rozpoznanie zgodne z zasadami EBM
A. Zmniejszona aktywność ADAMTS13 w osoczu i dodatni
wynik testu na przeciwciała anty­‑ADAMTS13 pozwalają
na niezawodne ustalenie rozpoznania.
B. Rozpoznanie TTP ustala się na podstawie obrazu kli­
nicznego, ponieważ oczekiwanie na uzyskanie wyniku
badania w kierunku ADAMTS13 może trwać kilka dni,
a w razie braku leczenia choroba powoduje ogromną liczbę
powikłań i wiąże się z bardzo dużą śmiertelnością.
1. U każdego pacjenta z małopłytkowością (zwykle
<30 000/µl) i cechami hemolizy mikroangiopatycznej
(schistocyty w rozmazie krwi obwodowej, zwiększona
aktywność dehydrogenazy mleczanowej [lactate dehy‑
drogenase – LDH] w surowicy, zmniejszone stężenie
haptoglobiny w surowicy) należy podejrzewać TTP.
2. Rozpoznanie jest jeszcze bardziej prawdopodobne, jeśli
występują objawy neurologiczne lub ostre uszkodzenie
nerek.
3. Kalkulator PLASMIC Score oblicza prawdopodobień­
stwo zmniejszonej aktywności ADAMTS13 stanowiącej
podstawę rozpoznania TTP
a. PLASMIC Score opiera się na obecności 7 cech kli­
nicznych; są to:
1) liczba płytek krwi <30 000/µl
2) hemoliza
3) brak aktywnego nowotworu złośliwego
4) brak dodatniego wywiadu w kierunku przeszcze­
pienia narządów litych lub komórek macierzystych
5) MCV <90 fl
6) INR (międzynarodowy współczynnik znormali­
zowany – international normalized ratio) <1,5
7) stężenie kreatyniny w surowicy <2 mg/dl
(176,8 µmol/l)
b. W przypadku obecności 6 lub 7 powyższych cech kli­
nicznych prawdopodobieństwo aktywności ADAMTS
13 wynoszącej <10% jest bardzo duże.
Rozważ TTP, jeśli u pacjenta występuje małopłytkowość
i objawy niedokrwistości hemolitycznej.
Leczenie
A. Wymiana osocza (plazmafereza) jest podstawą leczenia
TTP. Jest to metoda skomplikowana i droga, ale niezwią­
zana ze znacznym ryzykiem powikłań
1. Po usunięciu dużych objętości osocza własnego pacjen­
towi przetacza się świeże osocze.
2. Procedura ta pozwala na usunięcie przeciwciał
anty­‑ADAMTS13 i dostarczenie osocza z prawidło­
wym stężeniem ADAMTS13.
3. Początkowo można leczyć TTP samym przetaczaniem
osocza, jednak wymiana osocza pozwala na przetoczenie
znacznie większych jego objętości, powodując skutecz­
niejsze usuwanie przeciwciał oraz uzupełnianie enzymu.
4. Wymianę osocza przeprowadza się codziennie, zwykle
przez 7–14 dni, monitorując liczbę płytek krwi i aktyw­
ność LDH.
175
8 Krwawienie
5. Przed wprowadzeniem wymiany osocza śmiertelność
w TTP wynosiła ~90%. Przy stosowaniu tej procedury
odsetek przeżyć wynosi obecnie ~90%.
B. Leki immunosupresyjne, takie jak prednizon czy rytu­
ksymab, są również stosowane w celu zmniejszenia wytwa­
rzania przeciwciał anty­‑ADAMTS13.
TTP należy leczyć już w przypadku podejrzenia choroby.
Ostateczne rozpoznanie nie jest konieczne do rozpoczęcia
leczenia.
➔PODSUMOWANIE OPISU PRZYPADKU
► Pacjent 1
Objawy obserwowane u pani A. nie spełniają kryteriów TTP.
Rodzaj krwawienia wskazuje, że jest ono związane z płytkami
krwi, co potwierdzono, stwierdzając małopłytkowość. Nie
ma danych sugerujących zmniejszoną produkcję płytek krwi
➔GŁÓWNE OBJAWY
► Pacjent 2
Pan J. (62‑letni mężczyzna) tydzień temu przeszedł operację
pomostowania aortalno­‑wieńcowego z powodu ciężkiej cho‑
roby niedokrwiennej serca. Pozostał w szpitalu w celu leczenia
pooperacyjnego zakażenia rany mostka. Obecnie czuje się
dobrze i ma być wypisany do domu jeszcze tego samego dnia.
W wywiadzie kilka lat temu był leczony skutecznie prednizonem
z powodu autoimmunologicznej niedokrwistości hemolitycznej.
Ponadto przez wiele lat spożywał 6 piw dziennie, a przestał pić
piwo 6 miesięcy temu. W badaniach laboratoryjnych u pacjenta
wykazano liczbę płytek krwi wynoszącą 56 000/µl.
Jaka jest główna hipoteza diagnostyczna oraz istotne
hipotezy alternatywne? Czy istnieją hipotezy, których
nie wolno pominąć? Jakie badania diagnostyczne na-
leży zlecić?
➔USZEREGOWANIE ROZPOZNAŃ
UWZGLĘDNIANYCH W DIAGNOSTYCE
RÓŻNICOWEJ
Do najczęstszych przyczyn nowej małopłytkowości
u hospitalizowanych pacjentów należą leki, zwłaszcza
heparyna (małopłytkowość wywołana przez heparynę;
heparin­‑induced thrombocytopenia – HIT), oraz sepsa.
176
(brak pancytopenii, stosowania leków w wywiadzie lub chorób
współistniejących), co mocniej przemawia za ich niszczeniem.
Ponadto wydaje się, że mechanizm niszczenia płytek jest raczej
immunologiczny niż mikroangiopatyczny, z uwagi na nieobec‑
ność schistocytów czy cech hemolizy, co dodatkowo wzmacnia
rozpoznanie ITP. U pani A. rozpoczęto leczenie prednizonem
doustnie w dawce 1 mg/kg raz na dobę. Po tygodniu liczba
płytek krwi zwiększyła się do 40 000/µl, a po 2 tygodniach
do 130 000/µl. Następnie stopniowo, w ciągu wielu tygodni,
zmniejszano dawkę prednizonu; liczba płytek krwi utrzymywała
się >100 000/µl.
Cel leczenia ITP stanowi uzyskanie bezpiecznej liczby
płytek krwi (>30 000/µl), a nie jej normalizacja. Jeśli nie
można całkowicie odstawić prednizonu lub zmniejszyć jego
dawki do bardzo małej, utrzymując nadal bezpieczną liczbę
płytek krwi, wskazane jest zastosowanie innych metod
leczenia, takich jak splenektomia czy analogi trombo­
poetyny, ponieważ w miarę możliwości należy unikać
działań niepożądanych długoterminowego leczenia GKS
(zakażeń, osteoporozy, niewydolności nadnerczy, osłabienia
mięśni, zaburzeń elektrolitowych).
Dlatego pierwsze etapy diagnostyki małopłytkowości u pa­
cjentów hospitalizowanych obejmują przegląd poprzednich
wyników liczby płytek (w celu ustalenia, czy małopłyt­
kowość jest nowa) i listy leków oraz ocena parametrów
życiowych pod kątem sepsy. W przypadku stwierdzenia
w wywiadzie autoimmunologicznej niedokrwistości hemo­
litycznej należy rozważyć współwystępowanie małopłytko­
wości autoimmunologicznej (określanej również jako zespół
Evansa, charakteryzujący się obecnością w rozmazie krwi
obwodowej raczej sferocytów niż schistocytów), co jednak
zdarza się rzadko w tej grupie wiekowej. Ponadto u pana J.
wskutek wieloletniego nadużywania alkoholu może wystę­
pować marskość wątroby prowadząca do hipersplenizmu
powodującego łagodną lub umiarkowaną małopłytko­
wość. Powiększenie śledziony mogłoby także spowodować
przewlekła niedokrwistość hemolityczna. Jeśli przyczyną
małopłytkowości byłby hipersplenizm, liczba płytek krwi
w dniu przyjęcia również byłaby zmniejszona, typowo po­
między 40 000/µl a 120 000/µl. W tabeli 8-2 przedstawiono
listę rozpoznań uwzględnianych w diagnostyce różnicowej.
► Pacjent 2
Parametry życiowe pana J. są prawidłowe, a zgodnie z ostatnim
raportem pielęgniarskim zjadł on śniadanie i sprawia wrażenie
zdrowego. Otrzymuje antybiotyk z powodu zakażenia rany oraz
heparynę podskórnie co 8 godzin jako profilaktykę przeciw­
zakrzepową. Liczba płytek krwi 3 dni temu wynosiła 175 000/µl.
W wynikach dzisiejszej morfologii: liczba krwinek białych
14 600/µl, Hb 11,8 g/dl, bez zmian w stosunku do wcześniej‑
 Diagnostyka różnicowa oparta na EBM

szych wartości Hb. W badaniach biochemicznych aktywność Tabela 8-2. H

 ipotezy diagnostyczne u pana J.
enzymów wątrobowych i stężenie albuminy są prawidłowe.
Hipotezy Cechy demograficzne, Istotne badania
Czy dostępne informacje są wystarczające do ustalenia diagnostyczne czynniki ryzyka, diagnostyczne
objawy podmiotowe
rozpoznania? Jeżeli nie, to jakie dodatkowe informacje i przedmiotowe
należy uzyskać? Główna hipoteza diagnostyczna
HIT narażenie na heparynę liczba płytek krwi
Małopłytkowość jest u pana J. zjawiskiem nowym; pacjent
zimny paluch test ELISA w kierunku
otrzymuje jednak heparynę, która bardzo często powoduje przeciwciał typowych
małopłytkowość polekową. Jego stan kliniczny jest stabilny, dla HIT
więc sepsa jest mało prawdopodobna. Istotne hipotezy alternatywne, których nie wolno pominąć
małopłytkowość krwawienie z dziąseł morfologia: izolowana
Główna hipoteza diagnostyczna: małopłytkowość autoimmunologiczna wybroczyny małopłytkowość,
(idiopatyczna lub prawidłowe stężenie Hb
wywołana przez heparynę (HIT) wtórna) znana choroba i liczba krwinek białych
związana rozmaz: duże płytki
z małopłytkowością
Typowe pierwsze objawy choroby (SLE, zakażenie
Typowy chory na HIT to hospitalizowany pacjent otrzy­ HIV, choroba
autoimmunologiczna
mujący heparynę, u którego liczba płytek zmniejszyła się niedokrwistość
o >50% względem wartości wyjściowych, ale zwykle nadal hemolityczna)
utrzymuje się >50 000/µl. Temu stanowi może towarzy­ hipersplenizm potwierdzona marskość wywiad
szyć zakrzepica, zarówno żylna (zakrzepica żył głębokich, wątroby splenomegalia
zatorowość płucna, żylna zgorzel kończyny), jak i tętnicza czynniki ryzyka w badaniu
(zimne palce lub kończyny). W miejscach wstrzyknięć choroby wątroby przedmiotowym lub
w badaniu obrazowym
heparyny można zaobserwować martwicę skóry.
sepsa gorączka morfologia
dreszcze posiew krwi
Najważniejsze informacje o chorobie
hipotensja
A. HIT jest spowodowana wytworzeniem przeciwciał prze­ tachykardia
ciwko kompleksowi heparyna–czynnik płytkowy 4 (platelet
ELISA – test immunoeznymatyczny (enzyme­‑linked immunosorbent assay),
factor 4 – PF4); przeciwciała pojawiają się częściej przy Hb – hemoglobina, HIT – małopłytkowość wywołana przez heparynę
stosowaniu heparyny niefrakcjonowanej niż heparyny (heparin­‑induced thrombocytopenia), SLE – toczeń rumieniowaty układowy
drobnocząsteczkowej; powodują one agregację i aktywację (systemic lupus erythematosus)
płytek, co paradoksalnie zwiększa ryzyko zakrzepicy.
B. HIT rozwija się u 5% pacjentów otrzymujących heparynę.
C. U pacjentów chirurgicznych ryzyko rozwoju HIT jest Rozpoznanie zgodne z zasadami EBM
większe. A. Najbardziej czułe łatwo dostępne badanie przesiewo­
D. Pierwsze objawy HIT pojawiają się między 5. a 10. we to test immunoenzymatyczny (ELISA) wykrywający
dniem od rozpoczęcia leczenia jakimkolwiek preparatem przeciwciała anty‑PF4
heparyny, a więc heparyną podawaną dożylnie w pełnej 1. Wykazuje on czułość prawie 100%, chociaż swoistość
dawce i heparyną drobnocząsteczkową w małej dawce, wynosi od 75% do 85%. Zatem ujemny wynik testu
czy nawet w przypadku tylko przepłukiwania heparyną wyklucza HIT, ale wyniki fałszywie dodatnie są dość
założonych na stałe cewników dożylnych w celu utrzymania częste.
ich drożności. Małopłytkowość może rozwinąć się wcześ­ 2. Test uwalniania serotoniny znakowanej 14C (serotonin
niej, jeśli pacjent w ostatnim czasie otrzymywał heparynę. release assay – SRA) wykazuje większą swoistość, ale
nie jest łatwo dostępny; można go wykonać w razie
podejrzenia fałszywie dodatniego wyniku testu ELISA.
Każde narażenie na heparynę, nawet na jej niewielkie ilości B. Ponieważ mała swoistość badania przeciwciał anty‑PF4
do przepłukiwania, może prowadzić do HIT. prowadzi do nadrozpoznawalności HIT, opracowano zwa­
lidowany punktowy system oceny prawdopodobieństwa
choroby przed testem (akronim 4T)
1. Małopłytkowość (Thrombocytopenia)
E. Zakrzepica rozwija się u ~50% chorych na HIT i może się
a. Zmniejszenie liczby płytek krwi o >50% i najmniejsza
ujawnić w tym samym czasie, co zmniejszenie liczby płytek,
wartość (nadir) >20 000/µl = 2 punkty.
lub kilka dni czy tygodni później. Zakrzepica tętnicza
b. Zmniejszenie liczby płytek krwi o 30–50% lub nadir
(dawniej nazywana zespołem białej skrzepliny; ang. white
10 000–19 000/ µl = 1 punkt.
clot syndrome) występuje rzadziej niż zakrzepica żylna.
c. Zmniejszenie liczby płytek krwi o <30% lub nadir
F. W HIT liczba płytek krwi zwykle nie spada <50 000/µl;
<10 000/µl = 0 punktów.
mniejsza liczba płytek krwi sugeruje inną etiologię choroby.
2. Czas zmniejszenia liczby płytek krwi (Timing)
a. Wyraźny początek między 5. a 10. dniem po eks­
pozycji lub spadek wartości w ciągu jednego dnia,

177
8 Krwawienie
jeśli narażenie na heparynę miało miejsce w ciągu
poprzedzających 30 dni = 2 punkty.
b. Początek prawdopodobnie między 5. a 10. dniem
po ekspozycji, ale brakuje niektórych danych, lub
początek >10. dnia lub spadek wartości w ciągu jed­
nego dnia, jeśli miało miejsce narażenie na heparynę
w ciągu poprzedzających 30–100 dni = 1 punkt.
c. Początek <4. dnia bez wcześniejszego narażenia
na heparynę = 0 punktów.
3. Zakrzepica lub inne następstwa (Thrombosis)
a. Potwierdzona nowa zakrzepica, martwica skóry lub
ostra uogólniona reakcja uczuleniowa po podaniu
dożylnym heparyny niefrakcjonowanej = 2 punkty.
b. Postępująca lub nawracająca zakrzepica, niemartwi­
cze zmiany skórne lub niepotwierdzone podejrzenie
zakrzepicy = 1 punkt.
c. Żadne z powyższych = 0 punktów.
4. Inne przyczyny małopłytkowości (oTher)
a. Nie ma innej oczywistej przyczyny = 2 punkty.
b. Możliwa inna przyczyna = 1 punkt.
c. Potwierdzona inna przyczyna = 0 punktów.
5. Interpretacja: 0–3 punkty: małe prawdopodobieństwo;
4–5 punktów: średnie prawdopodobieństwo; 6–8 punk­
tów: duże prawdopodobieństwo
a. W 1 dużej serii przypadków, obejmującej 111 pac­
jentów z małym prawdopodobieństwem HIT przed
testem na podstawie powyższej punktacji, tylko
u 1 (0,9%) stwierdzono klinicznie istotne przeciw­
ciała typowe dla HIT.
b. W przeciwieństwie do tego łączny odsetek klinicznie
istotnych przeciwciał typowych dla HIT wynosił
11,4% i 34% odpowiednio u osób z prawdopodobień­
stwem średnim i dużym.
6. Kalkulator jest dostępny online: http://www.qxmd.
com/calculate­‑online/hematology/hit‑heparin­‑induced­
‑thrombocytopenia­‑probability
Leczenie
A. W razie podejrzenia HIT należy odstawić heparynę,
nawet jeśli wynik badania anty‑PF4 nie jest jeszcze
dostępny.
B. Należy rozpocząć leczenie innym lekiem przeciw­
zakrzepowym, aby zapobiec zakrzepicy związanej z HIT
niezależnie od tego, czy nadal występuje pierwotne wska­
zanie do antykoagulacji. Zwykle stosuje się bezpośredni
inhibitor trombiny, np. argatroban (lek niedostępny w Pol­
sce – przyp. red.)
1. Nie można stosować zastępczego leczenia heparyną
drobnocząsteczkową. Wprawdzie częstość występo­
wania HIT po podaniu heparyny drobnocząsteczkowej
jest znacznie mniejsza niż heparyny niefrakcjonowanej,
jednak w przypadku wystąpienia HIT ryzyko reakcji
krzyżowej jest zbyt duże.
2. Podobnie nie powinno się stosować warfaryny do czasu
normalizacji liczby płytek krwi (co trwa kilka dni);
po tym czasie można ją wprowadzić równolegle z bez­
pośrednim inhibitorem trombiny.
3. Leczenie przeciwzakrzepowe należy kontynuować przez
2–3 miesięcy.
178
C. Fondaparynuks, inhibitor czynnika X, czasami stosuje
się jako alternatywny lek przeciwkrzepliwy u chorych
na HIT, chociaż nie został zarejestrowany w tym wska­
zaniu.
D. Co zaskakujące, u pacjentów z HIT w wywiadzie można
w razie konieczności ponownie bezpiecznie stosować hepa­
rynę, jeżeli upłynął rok od choroby i prawdopodobnie doszło
do zaniku przeciwciał. Może to mieć znaczenie szczególnie
u pacjentów wymagających krążenia pozaustrojowego,
np. w kardiochirurgii.
➔USTALENIE ROZPOZNANIA
► Pacjent 2
Przed zakończeniem przeglądania karty pana J. pielęgniarka
ci zgłasza, że pacjent skarży się na silny ból palucha prawej
stopy. W trakcie badania stwierdzasz, że paluch jest chłodny
i zasiniony.
Czy udało się potwierdzić główną hipotezę diagno-
styczną? Czy udało się wykluczyć istotne hipotezy alter-
natywne? Czy w celu ich wykluczenia należy wykonać
dodatkowe badania diagnostyczne?
Bolesny, chłodny i zasiniony paluch sugeruje niedrożność
tętnicy. Chociaż u pacjentów po operacji kardiochirur­
gicznej może wystąpić zator tętniczy materiałem pocho­
dzącym z lewej komory lub związany z pooperacyjnym
migotaniem przedsionków, ale łączne występowanie nowej
małopłytkowości, narażenia na heparynę oraz zakrzepicy
wskazują na HIT. Wynik pana J. w teście 4T wynosi
8 punktów, istnieje więc duże prawdopodobieństwo HIT:
2 punkty za małopłytkowość, 2 punkty za czas zmniej­
szenia liczby płytek krwi, 2 punkty za obecność nowej
zakrzepicy i 2 punkty za brak innych oczywistych przy­
czyn małopłytkowości (pomimo nadużywania alkoholu
w wywiadzie, próby wątrobowe są prawidłowe, marskość
wątroby i hipersplenizm są więc mało prawdopodobne;
ITP nie wiąże się z zakrzepicą).
➔PODSUMOWANIE OPISU PRZYPADKU
► Pacjent 2
Natychmiast przerywasz podawanie heparyny u pana J. i wpro‑
wadzasz argatroban. Wynik testu ELISA w kierunku HIT jest do‑
datni. Paluch pacjenta odzyskuje prawidłowy wygląd, a liczba
płytek zwiększa się do 180 000/µl w ciągu 4 dni. W dniu wypisu
pacjent otrzymuje warfarynę.

➔GŁÓWNE OBJAWY
► Pacjent 3
Pani W. (56‑letnia kobieta) zgłosiła się do poradni z powodu
utrzymującego się od kilku tygodni pogorszenia łaknienia oraz
czarnych, smolistych stolców z towarzyszącym uogólnionym
osłabieniem w ciągu poprzedzającego dnia.
W wywiadzie u pacjentki wcześniej nie występowały epizody
krwawienia; ponadto przeszła 3 porody, które odbyły się bez
powikłań. W wywiadzie stwierdza się marskość wątroby wtórną
do WZW typu C. Pacjentka przyjmuje spironolakton i metopro‑
lol; dodatkowo przyjmuje ibuprofen z powodu bólu pleców.
W trakcie badania przedmiotowego zauważasz, że pacjentka
jest blada. Ciśnienie tętnicze wynosi 110/80 mm Hg, tętno
112/min, częstotliwość oddechów 16/min, temperatura 37,1°C.
Spojówki są blade, błony śluzowe wilgotne, nie stwierdza
się zmian osłuchowych nad polami płucnymi, rytm serca jest
miarowy ze szmerem skurczowym przy lewym brzegu mostka,
wątroba minimalnie powiększona z guzkowym brzegiem, śle‑
dziona wyczuwalna palpacyjnie 3 cm poniżej łuku żebrowego
w linii pachowej przedniej, nie stwierdza się obrzęków. W ba‑
daniu per rectum stwierdzono czarny stolec, test gwajakowy
na obecność krwi utajonej w kale dał wynik dodatni.
Jaka jest główna hipoteza diagnostyczna oraz istotne
hipotezy alternatywne? Czy istnieją hipotezy, których
nie wolno pominąć? Jakie badania diagnostyczne na-
leży zlecić?
Objawy, z którymi zgłasza się pani W., wskazują na krwa­
wienie z górnego odcinka przewodu pokarmowego. Zasad­
nicze przyczyny takiego krwawienia omówiono w rozdzia­
le 19. Dodatkowo u pacjentów z krwawieniem z przewodu
pokarmowego należy rozważyć inne przyczyny tego obja­
wu – zaburzenia płytek krwi lub osoczowych czyn­ników
krzepnięcia. U pani W. występuje marskość wątroby
ze splenomegalią, która może prowadzić do małopłytko­
wości związanej z sekwestracją płytek w śledzionie; duża
objętość krwawienia sugeruje jednak niedobór osoczowych
czynników krzepnięcia.
Na podstawie czasu protrombinowego (prothrombin
time – PT) ocenia się szlak krzepnięcia powszechnie okreś­
lany jako zewnątrzpochodny (ryc. 8-2), w którym czynnik
tkankowy aktywuje czynnik VII, a następnie kaskadę
krzepnięcia poprzez szlak wspólny (czynnik V, X, II [pro­
trombina] i I [fibrynogen]). Ponieważ pochodzenie czynnika
tkankowego używanego do aktywacji szlaku krzepnięcia
jest różne w poszczególnych laboratoriach, wynik PT z tej
samej próbki różni się w zależności od laboratorium. Aby
rozwiązać problem braku porównywalności wyników PT
w różnych laboratoriach, opracowano międzynarodowy
współczynnik znormalizowany (INR) w celu standaryzacji
wyników PT na podstawie stałej związanej z każdym
odczynnikiem laboratoryjnym. INR, który jest rutynowo
Diagnostyka różnicowa oparta na EBM
podawany razem z PT, daje lekarzowi pewność, że wyniki
z różnych laboratoriów są porównywalne.
Na podstawie czasu częściowej tromboplastyny po akty­
wacji (activated partial thromboplastin time – APTT)
ocenia się szlak krzepnięcia powszechnie określany jako
wewnątrzpochodny, który rozpoczyna się od czynnika XII
i przechodzi przez czynniki XI, IX i VIII przed dołączeniem
do szlaku wspólnego.
Oceniając wydłużony czas krzepnięcia, zarówno PT, jak
i APTT, bierze się pod uwagę, czy tylko jeden z tych czasów
jest wydłużony i jakie czynniki wpływają na każdy z nich.
Na przykład, izolowane wydłużenie PT sugeruje niedobór
czynnika VII lub obecność jego inhibitora, ponieważ jest to
jedyny czynnik unikatowy dla PT. Izolowane wydłużenie
APTT budzi obawy dotyczące 4 czynników, które są cha­
rakterystyczne dla APTT – XII, XI, IX i VIII. Wydłużenie
zarówno PT, jak i APTT wiąże się z obawami o czynniki
szlaku wspólnego – I, II, V i X – lub o niedobór wielu
czynników krzepnięcia. W tabeli 8-3 podsumowano często
obserwowane wzorce niedoborów czynników krzepnięcia.
W praktyce klinicznej wydłużenie czasu krzepnięcia
powstaje najczęściej w wyniku nabytych niedoborów
(np. związanych z chorobami wątroby czy niedożywie­
niem) lub nabytych inhibitorów czynników krzepnięcia.
(Wrodzone niedobory czynników krzepnięcia, jak hemofilia,
powodują wydłużenie czasów krzepnięcia, ale są znacznie
rzadsze; ponadto zwykle pacjenci są ich świadomi i prze­
prowadzanie złożonej diagnostyki nie jest konieczne.)
W odróżnianiu niedoboru czynnika krzepnięcia od obec­
ności jego inhibitora często pomaga przeprowadzenie testu
mieszania (test korekcji czasu krzepnięcia), w którym
osocze pacjenta miesza się w stosunku 1:1 ze zdrowym
osoczem, co pozwala sprawdzić, czy czasy krzepnięcia
ulegną normalizacji. Korekcja czasów krzepnięcia ozna­
cza, że zdrowe osocze dostarczyło brakującego czynnika
osoczu pacjenta, co przemawia za niedoborem osoczowego
czynnika krzepnięcia jako przyczyny zaburzeń. Jeśli nie
dochodzi do korekcji, inhibitor obecny w osoczu pacjenta
inaktywował czynnik(i) krzepnięcia w zdrowym osoczu.
Taki inhibitor może być egzogenny – jak np. niezamie­
rzony dodatek heparyny do mieszaniny – lub endogenny,
jak nabyte przeciwciało hamujące czynnik krzepnięcia.
Według dotychczasowych danych krwawienie z przewo­
du pokarmowego u pani W. pochodzi najprawdopodobniej
z jego górnego odcinka i przypuszczalnie jest związane
z zapaleniem żołądka lub owrzodzeniem wywołanym przez
stosowanie NSLPZ (ibuprofen). U pacjentów z marskością
wątroby i nadciśnieniem wrotnym często rozwijają się
żylaki przełyku i żołądka, które również mogą stanowić
przyczynę krwawienia. Nasilenie krwawienia może się
zwiększyć wskutek koagulopatii związanej z marskością
wątroby. Stwierdzenie w wywiadzie pogorszenia łaknienia
od kilku tygodni nasuwa podejrzenie niedoboru wita­
miny K z powodu zmniejszonego jej przyjmowania, a obec­
ność splenomegalii w badaniu przedmiotowym sugeruje,
że do zaburzeń może się przyczyniać małopłytkowość
związana z sekwestracją płytek krwi w śledzionie.
179
8 Krwawienie

Ryc. 8-2. Kaskada krzepnięcia. Orga-

nizacja układu krzepnięcia na podsta-
szlak aktywacji szlak czynnika wie dostępnych badań diagnostycz-
kontaktowej tkankowego nych. Wewnątrzpochodny szlak
(wewnątrzpochodny) (zewnątrzpochodny) krzepnięcia składa się z białek czynnika
XII, XI, IX i VIII. Zewnątrz­pochodny
XII VII szlak krzepnięcia składa się z czynnika
tkankowego (tromboplastyny tkan-
XI kowej) i czynnika VII. Wspólny szlak
krzepnięcia składa się z czynników
IX X, V i II oraz fibrynogenu (I)
czas częściowej
tromboplastyny czas protrombinowy (PT)
po aktywacji (APTT) VIII

X
V

II
szlak wspólny czas trombinowy

W tabeli 8-4 przedstawiono listę rozpoznań uwzględ­ Tabela 8-3. T

 ypowe wzorce niedoboru czynników krzepnięcia
nianych w diagnostyce różnicowej.
Choroba niedobór czynników wyniki PT i APTT
► Pacjent 3 choroba wątroby wszystkie z wyjątkiem oba wydłużone
VIII1
W morfologii krwi obwodowej liczba krwinek białych wynosi
DIC fibrynogen, V, VIII, oba wydłużone; szczególnie
9400/µl, stężenie Hb 7,8 g/dl, a liczba płytek krwi 76 000/µl. płytki krwi silnie wydłużony PT
Badania biochemiczne wykazują łagodne zwiększenie stężenia niedobór II, VII, IX, X PT i APTT wydłużone, ale PT
aminotransferaz, bez innych odchyleń od normy. W morfologii witaminy K w większym stopniu
krwi obwodowej oznaczanej 6 miesięcy temu stężenie Hb działanie II, VII, IX, X PT i APTT wydłużone, ale PT
warfaryny w większym stopniu
wynosiło 11,7 g/dl, a liczba płytek krwi 80 000/µl. PT wynosi
22 s (norma 11–13 s), a INR 1,8 (norma 0,9–1,2). APTT wynosi
1
jedyny czynnik, który nie jest produkowany przez hepatocyty
APTT – czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (activated partial
39 s (norma 24–34 s). thromboplastin time), DIC – rozsiane krzepnięcie wewnątrznaczyniowe
(disseminated intravascular coagulation), PT – czas protrombinowy
Czy dostępne informacje są wystarczające do ustalenia (prothrombin time)
rozpoznania? Jeżeli nie, to jakie dodatkowe informacje
należy uzyskać?
Główna hipoteza diagnostyczna: koagulopatia
U pani W. występuje stabilna, umiarkowana małopłytko­
wywołana chorobą wątroby
wość, zwykle obserwowana u pacjentów z nadciśnieniem
wrotnym i hipersplenizmem. Taka umiarkowana mało­ Typowe pierwsze objawy choroby
płytkowość nie zwiększa znacząco ryzyka krwawienia,
Klasyczny obraz koagulopatii wywołanej chorobą wą­
a zwłaszcza krwawienia z przewodu pokarmowego o dużej
troby jest różnorodny. Pacjenci mogą być bezobjawowi,
objętości, które występuje u pacjentki. Do krwawienia
a koagulopatię można wykryć przypadkowo w badaniach
o dużej objętości z pewnością mogą się natomiast przyczy­
laboratoryjnych układu krzepnięcia. Spontaniczne krwa­
nić stwierdzane u niej zaburzenia osoczowych czynników
wienie jest rzadkie, ale każdy czynnik uszkadzający (taki
krzepnięcia.
jak uraz, operacja lub np. zapalenie żołądka wywołane
przez NSLPZ) może prowadzić do krwawienia o nasileniu
większym niż spodziewane w przypadku osoby bez cho­
roby wątroby.

180
 Diagnostyka różnicowa oparta na EBM

Tabela 8-4. H
 ipotezy diagnostyczne u pani W. oraz APTT w celu poszukiwania niedoborów czynników
krzepnięcia
Hipotezy Cechy demograficzne, Istotne badania 1. Jeżeli wyniki wstępnych badań są znacznie wydłużone,
diagnostyczne czynniki ryzyka, diagnostyczne
objawy podmiotowe należy ocenić stężenia czynników VII, V, II, IX i X
i przedmiotowe oraz fibrynogenu, aby określić najwłaściwsze leczenie
Główna hipoteza diagnostyczna substytucyjne.
koagulopatia WZW typu C lub inna PT 2. Małe stężenie czynnika VII przy prawidłowym stęże­
wywołana przewlekła choroba APTT niu czynnika V sugeruje, że pewną rolę może odgrywać
chorobą wątroby wątroby w wywiadzie niedobór witaminy K (zwłaszcza jeśli w wywiadzie
liczba płytek krwi
objawy krwawienia pacjent zgłasza pogorszenie łaknienia od kilku tygodni,
z przewodu biochemiczne badania
pokarmowego czynności wątroby co sugeruje niedostateczne spożycie witaminy K w tym
żółtaczka, wodobrzusze czasie); w przypadku ciężkiego uszkodzenia wątroby
stężenia obu czynników – zarówno V, jak i VII – są
Istotne hipotezy alternatywne, których nie wolno pominąć
zmniejszone.
niedobór brak witaminy K wydłużony PT i APTT,
witaminy K w diecie ale wydłużenie PT 3. Ponieważ wszystkie osoczowe czynniki krzepnięcia
niedawne stosowanie nieproporcjonalnie większe z wyjątkiem czynnika VIII są wytwarzane w hepatocy­
antybiotyków niż APTT tach, w przypadku ciężkiej choroby wątroby zmniejszone
nabyty inhibitor starszy wiek wydłużony APTT, ponieważ mogą być stężenia wszystkich czynników z wyjątkiem
czynnika nagły początek najczęstszy jest niedobór VIII. Stężenie czynnika VIII w chorobach wątroby jest
krzepnięcia poważnych krwawień czynnika VIII zazwyczaj prawidłowe lub nawet zwiększone, co może
brak korekcji czasu ułatwić odróżnienie choroby wątroby od DIC, w którym
krzepnięcia w teście
mieszania stężenie czynnika VIII jest małe.
wykrycie inhibitora B. Inne zaburzenie występujące w ciężkiej chorobie wą­
czynnika VIII troby, które może się przyczyniać do zwiększonego ryzyka
DIC przyczyna wywołująca: małopłytkowość, wydłużony krwawienia, to nadmierna fibrynoliza; jej przyczyną jest
np. sepsa, uszkodzenie PT i APTT złożona współzależność między wytwarzaniem i kliren­
tkanek, wstrząs, nagły zmniejszenie stężenia
stan położniczy
sem wątrobowym aktywatorów i inhibitorów fibrynolizy.
fibrynogenu, zwiększenie
stężenia dimeru D
C. Paradoksalnie w chorobach wątroby może również
i produktów degradacji występować zwiększone ryzyko zakrzepicy. Może się na to
fibryny złożyć kilka przyczyn: zmniejszenie stężenia białek anty-
Inne hipotezy diagnostyczne koagulacyjnych zależnych od witaminy K – białka C
hipersplenizm splenomegalia łagodne do umiarkowanego i białka S – oraz zwiększenie stężenia czynnika VIII,
w badaniu zmniejszenie liczebności a niekiedy czynnika von Willebranda.
przedmiotowym lub wszystkich linii
radiologicznym komórkowych
Leczenie
APTT – czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (activated partial
thromboplastin time), DIC – rozsiane krzepnięcie wewnątrznaczyniowe A. W leczeniu koagulopatii podaje się świeżo mrożone
(disseminated intravascular coagulation), PT – czas protrombinowy osocze w celu uzupełnienia brakujących czynników krzep­
(prothrombin time)
nięcia. Jeśli stężenie fibrynogenu w osoczu jest bardzo
małe (<100 mg/dl), pomocne może się okazać podanie
krioprecypitatu.
Najważniejsze informacje o chorobie B. W ciężkich przypadkach w zatrzymaniu krwawienia
A. U pacjentów z koagulopatią wywołaną chorobami wą­ związanego z chorobą wątroby może być pomocne podanie
troby zazwyczaj stwierdza się nieproporcjonalnie większe rekombinowanego, aktywowanego czynnika VIIa; jest to
wydłużenie PT (a zatem większy INR) niż aPTT. jednak bardzo kosztowne i związane z pewnym ryzykiem
B. Koagulopatia wynika z nieprawidłowej produkcji czyn­ wywołania zakrzepicy.
ników krzepnięcia przez uszkodzoną wątrobę; należy się
spodziewać, że będzie to w największym stopniu dotyczyć
czynnika krzepnięcia o najkrótszym czasie półtrwania, ➔USTALENIE ROZPOZNANIA
czyli czynnika VII. Ponieważ wartość PT/INR jest bardzo
czuła na stężenie czynnika VII, ulega ona najbardziej ► Pacjent 3
zauważalnemu zwiększeniu.
C. Koagulopatia występuje głównie u pacjentów z zaawan­ W ezofagogastroduodenoskopii (EGD) wykazano wrzód dwu‑
sowanym uszkodzeniem wątroby. Ponieważ wątroba ma nastnicy związany ze stosowaniem NSLPZ. Stężenie czynnika VII
dużą rezerwę czynnościową, koagulopatię stwierdza się wynosi 20%, czynnika V 40%, czynnika II 60%, czynnika IX
dopiero w przypadku jej ciężkiego uszkodzenia. 50%, czynnika X 55%, a czynnika VIII 122%. U pani W. zasto‑
sowano inhibitor pompy protonowej i świeżo mrożone osocze.
Rozpoznanie zgodne z zasadami EBM Wartości PT i APTT uległy normalizacji, a krwawienie ustało.
A. U chorego z chorobą wątroby, który krwawi lub u któ­
rego planuje się zabieg inwazyjny, należy ocenić PT/INR

181
8 Krwawienie
Czy udało się potwierdzić główną hipotezę diagno-
styczną? Czy udało się wykluczyć istotne hipotezy alter-
natywne? Czy w celu ich wykluczenia należy wykonać
dodatkowe badania diagnostyczne?
Hipoteza alternatywna: niedobór witaminy K
Typowe pierwsze objawy choroby
Typowy pierwszy objaw niedoboru witaminy K to wydłu­
żony PT/INR u hospitalizowanego pacjenta, rzadko z towa­
rzyszącym krwawieniem.
Najważniejsze informacje o chorobie
A. Najczęstszą przyczyną niedoboru witaminy K jest jej
niewystarczające dostarczanie doustnie.
B. Pacjenci, którzy byli hospitalizowani i wymagają rozpo­
częcia leczenia warfaryną, mogą wymagać mniejszych niż
zakładano dawek warfaryny w celu uzyskania terapeu­
tycznego stężenia leku, ponieważ w związku z wyjściowym
niedoborem witaminy K pacjenci ci mogą być nadmiernie
wrażliwi na warfarynę.
C. Niedobór witaminy K może również wystąpić po niedaw­
nym stosowaniu antybiotyków, które zmieniają zdolność
flory jelitowej do przekształcania spożytej witaminy K
w jej przyswajalną formę.
Rozpoznanie zgodne z zasadami EBM
A. Podobnie jak w przypadku choroby wątroby, u pacjentów
z niedoborem witaminy K PT/INR jest nieproporcjonalnie
bardziej wydłużony niż APTT.
B. Wynika to z faktu, że czynnik VII ma najkrótszy okres
półtrwania spośród czynników zależnych od witaminy K
(II, VII, IX i X); sprawia to, że wartości PT/INR zależne
od czynnika VII są bardziej wrażliwe na zmiany przy­
swajania witaminy K.
C. Wartość APTT w końcu również ulegnie wydłużeniu
w miarę zmniejszania się stężeń czynników II, IX i X,
które mają znacznie dłuższe okresy półtrwania.
Leczenie
A. Leczenie z wyboru stanowi podawanie witaminy K
doustnie lub pozajelitowo
1. W przypadku leczenia pozajelitowego witaminę K należy
podawać podskórnie lub dożylnie, ale nie domięśniowo.
2. Należy unikać wstrzyknięć domięśniowych u pacjentów
z koagulopatią, aby uniknąć powstawania krwiaków
w mięśniach, które mogą prowadzić do neuropatii, jeśli
na danym obszarze przebiegają duże włókna nerwowe.
B. Aby uzyskać efekt terapeutyczny, trzeba podawać
witaminę K przez od 18 do 24 godzin, więc jeśli pacjent
z niedoborem witaminy K krwawi, może być konieczne
podawanie świeżo mrożonego osocza lub koncentratu
czynników zespołu protrombiny, który zawiera czynniki
II, VII, IX i X.
182
Hipoteza alternatywna: rozsiane krzepnięcie
wewnątrznaczyniowe (DIC)
Typowe pierwsze objawy choroby
DIC (zwane również koagulopatią ze zużycia) to katastro­
falna aktywacja układu krzepnięcia, która klasycznie
objawia się jako nagłe, niekontrolowane, spontaniczne
krwawienie z wielu miejsc (miejsca nakłucia żył, miejsca
wprowadzenia cewników, rurki dotchawicze, miejsca nie­
dawnych operacji) u pacjentów z ciężką chorobą, taką jak
wstrząs, poważny uraz, posocznica, nagłe stany położnicze
i zaawansowany nowotwór złośliwy.
Najważniejsze informacje o chorobie
A. Wspólnym mianownikiem stanów powodujących DIC
jest uszkodzenie tkanek i aktywacja kaskady krzepnię­
cia poprzez wprowadzenie czynników prokoagulacyjnych
do krążenia.
B. Kaskadę krzepnięcia aktywują różne stany
1. Uraz.
2. Zaawansowane gruczolakoraki jakiegokolwiek narządu,
np. okrężnicy, trzustki lub płuc.
3. Nagłe stany położnicze, takie jak zator z płynu owod­
niowego lub odklejenie łożyska.
4. Ostra białaczka promielocytowa, w której ziarnistości
nowotworowych promielocytów aktywują układ krzep­
nięcia.
C. Chociaż klasyczny objaw stanowi duże krwawienie
z powodu aktywacji kaskady krzepnięcia prowadzącej
do wtórnego zużycia czynników krzepnięcia, w niektórych
przypadkach mogą dominować objawy zakrzepicy.
1. U pacjentów z zaawansowanym nowotworem złośliwym
może wystąpić nawracająca zakrzepica żył głębokich,
zatorowość płucna lub zator tętnicy w kończynie bez
objawów krwawienia.
2. Uznaje się, że taki stan to przewlekłe DIC.
D. Ostremu DIC mogą towarzyszyć zaburzenia czynności
nerek, wątroby i płuc.
Rozpoznanie zgodne z zasadami EBM
A. W ostrym DIC zużycie czynników krzepnięcia objawia się
małopłytkowością, wydłużeniem PT/INR i APTT, zmniej­
szeniem stężenia fibrynogenu w osoczu oraz wzrostem
stężenia dimeru D i produktów degradacji fibryny/fibry­
nogenu (fibrin/fibrinogen degradation products – FDP).
B. Dimer D i FDP odzwierciedlają aktywność fibryno­
lityczną działającą na fibrynę utworzoną podczas procesu
krzepnięcia
1. Dimer D jest produktem lizy usieciowanej fibryny.
2. FDP są produktami lizy zarówno fibryny, jak i fibryno­
genu.
3. Stężenie fibrynogenu <100 mg/dl może korelować z ryzy­
kiem krwawienia.
W przypadku podejrzenia DIC w diagnostyce należy
uwzględnić liczbę płytek krwi, PT/INR, APTT, stężenie fibry‑
nogenu i dimeru D.

Leczenie
A. Jeśli to możliwe, lecz chorobę podstawową.
B. Uzupełnij czynniki krzepnięcia, które zostały zużyte,
za pomocą płytek krwi, świeżo mrożonego osocza, albo
krioprecypitatu, jeśli stężenie fibrynogenu jest bardzo małe.
C. W rzadkich przypadkach rozważ stosowanie heparyny
w małych dawkach. Chociaż logiczne jest rozważenie
wprowadzenia antykoagulacji, skoro proces został zapo­
czątkowany przez zakrzepicę, duże obawy budzi dodatkowe
zwiększenie ryzyka krwawienia. Postępowanie powinno się
głównie koncentrować na dostarczaniu czynników krzep­
nięcia przy jednoczesnym leczeniu choroby podstawowej.
➔PODSUMOWANIE OPISU PRZYPADKU
► Pacjent 3
Zalecasz, żeby pani W. unikała wszelkich produktów z kwasem
acetylosalicylowym oraz NSLPZ. Pacjentka zostanie również
skierowana na konsultację do dietetyka, który oceni spożywane
przez nią produkty spożywcze pod kątem zawartości witaminy K.
Podczas wizyty kontrolnej 2 tygodnie później stężenie Hb jest
stabilne.
Diagnostyka różnicowa oparta na EBM
➔PIŚMIENNICTWO
Bell WR, Braine HG, Ness PM, Kickler TS. Improved survival in thrombotic
thrombocytopenic purpura-hemolytic uremic syndrome. Clinical experience in
108 patients. N Engl J Med. 1991 Aug 8;325(6):398–403.
Benapudi PK, Hurwitz S, Fry A et al; Derivation and external validation of the PLASMIC
score for rapid assessment of adults with thrombotic microangiopathies: a cohort
study. Lancet Haematol. 2017 Apr; 4(4): e157–e164.
Cuker A, Gimotty PA, Crowther MA, Warkentin TE. Predictive value of the 4Ts scoring
system for heparin-induced thrombocytopenia: a systematic review and meta-
analysis. Blood. 2012 Nov 15;120(20):4160–7.
Feinstein DI. Disseminated intravascular coagulation in patients with solid tumors.
Oncology. 2015 Feb;29(2):96–102.
Gando S, Levi M, Toh CH. Disseminated intravascular coagulation. Nat Rev Dis Primers.
2016 Jun 2;2:16037.
George JN, Nester CM. Syndromes of thrombotic microangiopathy. N Engl J Med.
2014 Aug 14;371(7):654–66.
Linkins LA, Dans AL, Moores LK et al; American College of Chest Physicians. Treatment
and prevention of heparin-induced thrombocytopenia: Antithrombotic Therapy
and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians
Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012 Feb;141(2 Suppl):e495S–
530S.
Neunert C, Lim W, Crowther M, Cohen A, Solberg L Jr, Crowther MA; American
Society of Hematology. The American Society of Hematology 2011 evidence-
based practice guideline for immune thrombocytopenia. Blood. 2011 Apr 21;
117(16):4190–207.
Tripodi A, Mannucci PM. The coagulopathy of chronic liver disease. N Engl J Med.
2011 Jul 14;365(2):147–56.
Warkentin TE, Greinacher A. Management of heparin-induced thrombocytopenia. Curr
Opin Hematol. 2016 Sep;23(5):462–70.
183