Receptors as drug targets

 Receptor (thụ thể) và chất truyền dẫn thông tin của chúng
rất quan trọng đối với hệ thống thông tin liên lạc của cơ
thể.
 Khi quá trình truyền dẫn thông tin của receptor gặp vấn
đề, nhiều loại bệnh có thể phát sinh, chẳng hạn như trầm
cảm, các vấn đề tim mạch, tâm thần phân liệt và mỏi cơ, ...
 Nguyên nhân của những vấn đề này?
 Nếu quá nhiều chất truyền thần kinh được hình thành thì
tế bào đích bị “quá tải” (overheat).
 Ngược lại, nếu quá ít chất truyền được hình thành, hoạt
động của tế bào bị đình trệ.
 Lúc này, thuốc có thể đóng vai trò làm chất truyền dẫn
thay thế hoặc “chặn” thụ thể tiếp nhận chất truyền dẫn
tự nhiên của nó.
 Thuốc “bắt chước” chất dẫn truyền tự nhiên và kích hoạt các
thụ thể được gọi là “chất chủ vận” (agonist).
 Ngược lại, thuốc “chặn” các thụ thể không cho nó liên kết vois
chất dẫn truyền được gọi là “chất đối kháng” (antagonist).
 Chất đối kháng liên kết với thụ thể, nhưng không kích hoạt nó
và ngăn không cho thụ thể liên kết với chất truyền dẫn tự
nhiên.
 Yếu tố nào quyết định một loại thuốc hoạt động như
một chất chủ vận hay một chất đối kháng?
 Để trả lời những câu hỏi này, ta phải xem xét ở cấp
độ phân tử và tìm hiểu điều gì sẽ xảy ra khi một
phân tử nhỏ, chẳng hạn như thuốc hoặc chất dẫn
truyền thần kinh, tương tác với thụ thể protein.
 Một chất truyền dẫn làm cho thụ thể thay đổi hình dạng —
(gọi là cảm ứng tương thích – induced fit).
 Cảm ứng tương thích này kích hoạt thụ thể và dẫn đến hiệu
ứng 'domino‘ truyền dẫn tín hiệu (phương pháp mà thông tin
được truyền từ CNS bởi chất dẫn truyền vào trong tế bào và
tác động đến các quá trình nội bào).
The design of agonists
 Ta cần tìm hiểu cách thức các loại thuốc được thiết kế để
chúng có thể “bắt chước” các chất dẫn truyền tự nhiên.
 Giả sử ta đã biết về đặc điểm và vị trí các vùng liên kết trong
thụ thể, ta có thể thiết kế các loại thuốc để tương tác với thụ
thể theo cách tương tự như chất truyền dẫn tự nhiên.
 Các yếu tố sau cần chú ý:
 • thuốc phải có các nhóm liên kết phù hợp;
 • vị trí các nhóm liên kết trong thuốc phải ở vị trí chính xác
 • thuốc phải có kích thước phù hợp với vùng liên kết
Binding groups
 Nếu biết cấu trúc của chất dẫn truyền tự nhiên và xác định
được các nhóm chức tạo ra tương tác quan trọng với vùng liên
kết, ta có thể dự đoán được các phân tử sẽ tương tác theo
cách tương tự.
 Ví dụ, hãy xem xét chất dẫn truyền thần kinh được biểu diễn
trong hình sau:

 Các nhóm có liên kết quan trọng được biểu thị bằng màu
xanh, gồm: vòng thơm, alcohol và ion aminium.
 Các nhóm này tương tác với vùng liên kết tương ứng thông qua
các tương tác van der Waals, liên kết hydro và liên kết ion.
 Bây giờ hãy xem xét các cấu trúc tương tự.
 Các chất có trông khác nhau và khác với chất truyền dẫn tự
nhiên, nhưng chúng đều chứa các nhóm chức có thể tương
tác theo cùng một cách.

 Do đó, chúng là các chất chủ vận tiềm năng có thể kích hoạt
thụ thể.
 Chất dẫn truyền thần kinh liên kết với vùng liên kết, truyền
thông tin và sau đó rời khỏi vùng liên kết tương đối nhanh
chóng.
 Để thực hiện được chức năng của mình, phải có sự cân bằng
hợp lý trong tương tác giữa thụ thể và chất dẫn truyền thần
kinh.
 Tương tác phải đủ mạnh để liên kết chất dẫn truyền thần
kinh đủ mạnh làm cho thụ thể thay đổi hình dạng.
 Tuy nhiên, các tương tác không được quá mạnh vì nếu không
chất dẫn truyền thần kinh sẽ không thể rời đi và thụ thể sẽ
không thể trở lại hình dạng ban đầu.
 Vì vậy, một chất dẫn truyền thần kinh cần tất cả các tương
tác để hoạt động hiệu quả.
 Thiếu chỉ một trong những tương tác này sẽ dẫn đến sự giảm
đáng kể hoạt tính.
 cấu trúc I không
thể hoạt động hiệu
quả khi nó thiếu
nhóm tạo liên kết
hydro, thiếu nhóm
tạo liên kết ion, còn
liên kết van der
Waals thì không đủ
mạnh.
 cấu trúc II không
hoạt động hiệu
quả khi nó thiếu
nhóm tạo liên kết
hydro mặc dù nó
có tương tác van
der Waals và liên
kết ion.
Position of the binding groups
 Phân tử có thể có các nhóm liên kết cần thiết, nhưng nếu
chúng ở sai vị trí, chúng cũng không thể hình thành các
liên kết cần thiết cùng một lúc.
 Kết quả là, liên kết sẽ quá yếu để chất có thể hoạt động
hiệu quả.
  Có những ví dụ tinh tế hơn về các phân tử không có sự sắp xếp
chính xác của các nhóm tạo liên kết.
 Ví dụ, đồng phân quang học đối quang của chất dẫn truyền thần
kinh sẽ không liên kết hiệu quả với vùng liên kết.

 Mặc dù đồng phân đối quang có cùng CTPT, cùng CTCT, giống nhau về
hầu hết tính chất vật lý và hóa học,nhưng chúng có hình dạng khác
nhau.
 Đp đối quang giống như là ảnh phản chiếu qua gương và không
chồng khít lên chất truyền dẫn thần kinh, và do đó các nhóm thế của
nó không thể cùng một lúc tương tác với tất cả các tâm liên kết tại
vùng liên kết của thụ thể.
 Đồng phân quang
học đối quang
của chất dẫn
truyền thần kinh
sẽ tương tác kém
hiệu quả với vùng
liên kết do thiếu
đi liên kết
hydrogen.
 Việc thiết kế thuốc phải dựa trên “khung dược tính”/”khung
thuốc” (pharmacophore) - trong có các nhóm liên kết ở vị trí
chính xác – để làm nên hoạt tính của một chất dẫn truyền
 Trong cách tiếp cận này, người ta coi vị trí chính xác của các
nhóm liên kết là yếu tố quyết định hoạt tính của thuốc.
 Phần còn lại của phân tử chỉ là phần nền để giữ các nhóm đó
ở vị trí cần thiết.
 Vì vậy, các phân tử có cấu trúc khác nhau nhưng lại thể hiện
hoạt tính giống nhau tại một thụ thể có thể được giải thích là
do chúng đều chứa các nhóm liên kết tại vị trí không gian
giống nhau.
 Một cấu trúc hoặc khung phân tử hoàn toàn mới có thể
được thiết kế quy tắc này để tạo ra hàng loạt các thuốc mới
có tiềm năng.
Size and shape
 Một hợp chất có thể có các nhóm liên kết chính xác ở các vị trí
chính xác nhưng không tương tác hiệu quả nếu nó có kích
thước hoặc hình dạng sai.
 Hãy xem cấu trúc trong hình sau có thể là phối tử cho thụ thể
hay không.
 Cấu trúc này có một nhóm meta-metyl trên vòng thơm và một
chuỗi ankyl dài gắn với nguyên tử nitơ.
 Cả hai nhóm thế này sẽ ngăn cản phân tử liên kết hiệu quả với
vùng liên kết của thụ thể.
 Nhóm meta-metyl gây hiệu ứng không gian và ngăn phân tử
“chìm” đủ sâu vào vị trí liên kết để có tương tác hiệu quả.
 Tương tự, chuỗi alkyl mạch dài trên nguyên tử nitơ làm cho
phần trên của phân tử quá dài so với không gian có sẵn cho nó
trong vùng liên kết.
 Do đó, khi thiết kế các loại thuốc cần phải hiểu rõ về không
gian trong vùng liên kết để tạo ra các cấu trúc thuốc tương
thích với không gian đó.
 Luôn có một mức độ “linh hoạt” nhất định trong vùng liên
kết.
 Nghĩa là, một chất chủ vận có thể hơi lớn về kích thước,
nhưng một sự điều chỉnh nhỏ do cảm ứng ở vùng liên kết vẫn
có thể cho phép phân tử trở nên tương thích và liên kết, và
vẫn kích hoạt được thụ thể.
Pharmacodynamics and
pharmacokinetics
 Nghiên cứu về cách các phân tử tương tác với các mục tiêu
nhưcác thụ thể hoặc enzym để tạo ra dược l{được gọi là
dược lực học (Pharmacodynamics).
 Những nghiên cứu như vậy thường có thể được thực hiện
trên protein mục tiêu tinh khiết hoặc trên tế bào hoặc mô
được phân lập mang protein mục tiêu (nghiên cứu trong
ống nghiệm = in vitro study).
 Nhưng điều quan trọng cần nhớ là việc thiết kế một loại
thuốc tương tác hiệu quả với một protein “trong ống
nghiệm” (in vitro) không đảm bảo rằng nó sẽ là một loại
thuốc hữu ích trong điều trị lâm sàng.
 Các nghiên cứu song song cũng cần được thực hiện để
đảm bảo rằng thuốc đó thể hiện được hoạt tính trên “toàn
bộ” sinh vật (nghiên cứu in vivo).
 Đây là lĩnh vực nghiên cứu của dược động học
(pharmacokinetics).
The design of antagonists
Antagonists acting at the
binding site
 Trong phần trước, ta đã thấy cách thiết kế các loại thuốc
(chất chủ vận) bắt chước chất truyền dẫn tự nhiên để điều
trị sự thiếu hụt phối tử tự nhiên.
 Tuy nhiên, nếu có quá nhiều chất dẫn truyền tự nhiên
trong cơ thể thì cần thiết kế một loại thuốc có khả năng
liên kết với vùng liên kết, nhưng không kích hoạt thụ thể
(gọi là chất đối kháng, antagonist).
 Khi chất đối kháng liên kết với thụ thể, nó sẽ ngăn chất
truyền dẫn tự nhiên liên kết và kích hoạt thụ thể.
  Có thể thiết kế một loại thuốc có hình dạng phù hợp để liên
kết với vùng liên kết của thụ thể, nhưng không làm thay đổi
hình dạng của thụ thể hoặc làm biến dạng nó theo cách
“không đúng”.

 Hợp chất trong hình

phù hợp với vùng liên
kết của thụ thể một
cách hoàn hảo và không
gây ra bất kz thay đổi
nào về hình dạng.
 Do đó, nó không có tác
dụng sinh học và vùng
liên kết bị chặn, không
thể tiếp nhận chất dẫn
truyền thần kinh tự
nhiên.
 Có thể sử dụng các tâm liên kết khác trong vùng liên kết
mà không được sử dụng bởi chất dẫn truyền tự nhiên.
 Thuốc được thiết kế để tương tác với một số vùng liên kết
bổ sung này và sự liên kết tạo ra một cảm ứng tương thích
về hình dạng khác với khi chất truyền dẫn tự nhiên liên kết.
 Cảm ứng hình dạng này không thể kích hoạt thụ thể.
 Các vùng liên kết bổ sung không nhất thiết ở trong vùng
liên kết của chất truyền dẫn tự nhiên.
 Khá phổ biến các chất đối kháng lớn hơn chất truyền dẫn
tự nhiên và có thể tương tác với các vùng liên kết bổ sung
“ngoài tầm với” của chất truyền dẫn thông thường.
 Nhiều chất đối kháng có khả năng liên kết với cả hai loại:
vùng liên kết bình thường và các vùng liên kết lân cận.
 Để minh họa điều này, hãy xem xét chất dẫn truyền thần kinh
giả định và thụ thể của nó và biểu diễn vùng liên kết của thụ
thể theo một cách khác.
 Ba vùng liên kết quan trọng vẫn có mặt, nhưng có thêm một
nhóm kỵ nước (hydrophobic) có thể hoạt động như một
nhóm liên kết tiềm năng.
 Sự liên kết của chất dẫn truyền thần kinh tự nhiên gây ra
tương thích cảm ứng cần thiết để kích hoạt thụ thể.
 Có thể thiết kế một phân tử sẽ liên kết với cả bốn vùng liên kết
này.
 Phân tử này sẽ liên kết với thụ thể mạnh hơn chất truyền dẫn
tự nhiên do có thêm tương tác liên kết bổ sung.
 Nếu sự liên kết tạo ra cùng một kiểu cảm ứng tương thích thì ta
sẽ có chất chủ vận, nhưng, trong trường hợp này, cảm ứng tương
thích gây ra sự thay đổi hình dạng khác đáng kể so với khi thụ thể
liên kết với chất dẫn truyền và do đó thụ thể không được kích
hoạt.

 Trong trường hợp này, phân tử sẽ hoạt động như một chất
đối kháng: nó liên kết với thụ thể, nhưng không kích hoạt nó.
BOX 8.2 Estradiol and the estrogen receptor
Antagonists acting out with the
binding site
 Có những ví dụ về chất đối kháng không liên kết với vùng
liên kết được sử dụng bởi chất truyền dẫn tự nhiên.
 Các chất đối kháng này hoạt động như thế nào ?
 Có thể có hai cách sau:
Allosteric modulators
(chất biến cấu)
 Một số thụ thể có vùng liên kết cho chất biến cấu.
 Các vùng này phân bố trên các vùng khác của bề mặt thụ
thể so với vùng liên kết.
 Vùng này liên kết với các phân tử tự nhiên có chức năng
'điều chỉnh' hoạt động của các thụ thể theo cách tăng
cường hoặc giảm bớt.
 Nếu hoạt động bị giảm, chất biến cấu hoạt động gián tiếp
như một chất đối kháng. Cơ chế này tương tự như sự ức
chế biến cấu ở enzym.
 Chất biến cấu liên kết với vị trí liên kết allosteric và làm cho nó
thay đổi hình dạng — một cảm ứng tương thích.
 Hiệu ứng này làm thay đổi hình dạng (knock-on) của vị trí liên kết
bình thường.
 Nếu vùng liên kết bị biến dạng quá nhiều, nó không còn có thể
liên kết với chất truyền dẫn tự nhiên.
 Vì vậy, có thể thiết kế một chất đối kháng liên kết với vùng liên
kết allosteric thay vì với vùng liên kết bình thường.
Antagonism by the ‘umbrella’ effect