Receptors: structure

and function
 Receptor cũng là protein - mục tiêu thuốc quan trọng
nhất trong y học.
 Receptor liên quan đến các loại bệnh như “đau”, trầm
cảm, bệnh Parkinson, rối loạn tâm thần, suy tim, hen
suyễn và nhiều vấn đề khác.
 Vậy receptor là gì và có chức năng gì?
 Trong mỗi sinh vật cần có một hệ thống liên lạc giữa các tế bào
để đảm bảo các cơ quan và các mô của cơ thể hoạt động nhịp
nhàng và có kiểm soát.
 Kiểm soát và
giao tiếp chủ
yếu đến từ
não và cột
sống (hệ thần
kinh trung
ương - CNS),
nhận và gửi
tin nhắn qua
một mạng lưới
của các dây
thần kinh.
 Thông tin (message) là xung điện truyền từ hệ thần kinh
trung ương xuống tế bào thần kinh (neuron) và hướng tới
mục tiêu - là một tế bào cơ.
 Tế bào thần kinh không kết nối trực tiếp với các tế bào mục
tiêu của chúng mà cách bề mặt tế bào khoảng 100 Å và ‘xung
điện’ không thể truyền qua.
 Để truyền thông tin qua khoảng cách giữa đầu dây thần kinh và tế
bào mục tiêu, tế bào thần kinh giải phóng ra một chất hóa học
truyền dẫn thông tin (chemical messenger) được gọi là chất dẫn
truyền thần kinh (neurotransmitter).

FIGURE 4.2 Neurotransmitters act as chemical messengers that bind to

receptors and trigger reactions within a cell.
 Sau khi được giải phóng, chất dẫn truyền thần kinh đi qua
khoảng trống đến tế bào mục tiêu và liên kết với một
protein nhất định gọi là thụ thể (receptor) trên màng tế
bào.
 Quá trình liên kết chất dẫn truyền thần kinh với thụ thể tạo
ra một chuỗi các hiệu ứng thứ cấp, ví dụ làm cho ion đi qua
màng tế bào hoặc kích hoạt (hoặc “tắt”) hoạt động của
enzym bên trong tế bào mục tiêu, dẫn đến một phản ứng
sinh học, chẳng hạn như sự co lại của tế bào cơ hoặc kích
hoạt chuyển hóa acid béo trong một tế bào chất béo.
Neurotransmitters and
hormones
 Chất dẫn truyền thần kinh là các phân tử đơn giản như
monoamines (ví dụ acetylcholine, noradrenaline, dopamine và
serotonin) hoặc acid amin (ví dụ: acid γ-aminobutyric [GABA], acid
glutamic và glycine).
 Ion canxi cũng có thể hoạt động như một chất dẫn truyền
thần kinh.
 Các chất dẫn truyền thần kinh có cấu trúc phức tạp hơn
trong như lipid (prostaglandin); purin (adenosine hoặc ATP;
neuropeptides (endorphin và enkephalins) (phần 24,8);
hormone dạng peptide (angiotensin hoặc bradykinin); và
thậm chí cả enzym (thrombin).
 Mỗi tế bào thần kinh chỉ giải phóng một loại chất dẫn truyền thần
kinh.
 Tuy nhiên, mỗi tế bào mục tiêu lại có thể có nhiều thụ thể khác
nhau.
 Do đó, mỗi tế bào mục tiêu có thể liên lạc với các tế bào thần
kinh khác nhau bằng các chất dẫn truyền thần kinh khác nhau.
 Các thụ thể có thể tiếp nhận thông tin từ chất dẫn truyền
thần kinh được tạo ra ở một vị trí rất xa với nó gọi là
hormone (kích thích tố) được giải phóng vào hệ tuần hoàn
bởi các tuyến (glands) khác nhau trong cơ thể (ví dụ nổi
tiếng nhất về hormone là adrenaline. Khi có nguy hiểm
hoặc tập thể thao, tuyến tuỷ thượng thận giải phóng
adrenaline vào máu và được vận chuyển quanh cơ thể, gây
tác động để cơ thể phản ứng mạnh hơn).
 Hormone và chất dẫn truyền thần kinh được phân biệt theo
quãng đường mà chúng di chuyển và cách chúng được giải
phóng, nhưng tác động của chúng đến tế bào mục tiêu là
giống nhau.
 Cả hai đều tương tác với một thụ thể của tế bào đích và tế
bào này nhận được thông tin.
 Tế bào phản ứng với thông tin và điều chỉnh các quá trình
hóa học bên trong nó cho phù hợp và dẫn đến một phản
ứng sinh học.
Receptor types and subtypes
 Các thụ thể được xác định bằng chất dẫn truyền thần kinh
hoặc hormone kích hoạt chúng.
 Theo đó, thụ thể được kích hoạt bởi dopamine được gọi là
dopaminergic receptor, thụ thể được kích hoạt bởi
acetylcholine được gọi là cholinergic receptor, và thụ thể được
kích hoạt bởi adrenaline hoặc noradrenaline được gọi là
adrenergic receptor hoặc adrenoceptor.
 Tuy nhiên, không phải các thụ thể được kích hoạt bởi cùng
một chất dẫn truyền thần kinh sẽ hoàn toàn giống nhau ở
các vị trí khác nhau trong cơ thể.
 Ví dụ, adrenergic receptor trong phổi khác với adrenergic
receptor trong tim (do có những thay đổi trong thành phần
amino acid).

 Nếu sự khác nhau là ở vùng liên kết thì các nhà hóa dược
có thể thiết kế được phân tử thuốc có thể phân biệt giữa
chúng.
 Ví dụ, thuốc adrenergic có thể được thiết kế để tác động
chọn lọc đến "phổi" hoặc "tim".
Receptor activation
 Một thụ thể là một phân tử protein trên màng tế bào với
một phần cấu trúc của nó lộ ra trên mặt ngoài của tế bào.
 Bề mặt của thụ thể không phẳng và có một vùng với hình
dạng phù hợp với cấu trúc phân tử chất dẫn truyền thần
kinh = vùng liên kết (binding site), tương tự tâm hoạt
động (active site) của một enzyme.
 Khi chất dẫn truyền thần kinh đi vào vùng này, nó ‘kích hoạt‘
(switch on) phân tử thụ thể và một thông điệp được tế bào
thu nhận.
 Tuy nhiên, có một sự khác biệt quan trọng giữa enzym và thụ
thể: chất dẫn truyền thần kinh không tham gia phản ứng
hóa học.
 Nó đi vào vùng liên kết của thụ thể, truyền thông tin, và sau
đó đi ra mà không bị biến đổi.

 Khi chất dẫn truyền thần kinh tương tác với vùng liên kết
của thụ thể, nó làm thay đổi hình dạng của vùng liên kết –
gọi là cảm ứng tương thích (induced fit),
 thay đổi hình dạng của vùng liên kết khiến hình dạng tổng
thể của protein thay đổi.
 Để minh họa cho hiện tượng cảm ứng tương thích gây ra
bởi tương tác liên kết, hãy xem xét một chất dẫn truyền
thần kinh giả định và một vùng liên kết giả định.
 Chất dẫn truyền thần kinh có một vòng thơm hình thành
liên kết van der Waals,
 OH alcohol tạo liên kết hydro.
 Nitơ tích điện dương tạo tương tác tĩnh điện.
 Các nhóm chức này là các nhóm liên kết (binding group)
của chất dẫn truyền thần kinh.
 Vùng liên kết (binding site) có ba tâm liên kết chứa các
nhóm chức tương tác được với các nhóm liên kết của phân
tử chất dẫn truyền thần kinh.
 Khi chất dẫn truyền thần kinh đi vào vùng liên kết sẽ xảy ra
tương tác liên phân tử giữa nhóm liên kết của nó và tâm liên
kết của thụ thể.
 Tuy nhiên, ban đầu, sự tương thích (fit) chưa phải là đã hoàn
hảo: liên kết van der Waals và liên kết hydro là tốt, nhưng
tương tác ion chưa mạnh. Side chain in Aa makes differences in
biological activation
 Do đó, phân tử thụ thể thay đổi hình dạng để đưa nhóm
cacboxylate lại gần nguyên tử nitơ tích điện dương hơn và để
có được tương tác ion mạnh hơn.
 Trên thực tế, cả chất truyền dẫn và vùng liên kết đều thay đổi
hình dạng để tối đa hóa lực liên kết giữa chúng.
 Cũng như liên kết enzym - cơ chất, có sự cân bằng liên kết thụ
thể - chất truyền dẫn: Lực liên kết phải đủ mạnh để thay đổi
hình dạng của vùng liên kết nhưng không quá mạnh đến mức
chất truyền dẫn không thể rời khỏi.
 Hầu hết các chất dẫn truyền thần kinh liên kết nhanh chóng
với các thụ thể, sau đó nhanh chóng rời đi sau khi thông tin đã
được tiếp nhận.
 Sự thay đổi hình dạng của vùng liên kết dẫn đến sự thay đổi
hình dạng tổng thể của protein.
 Sự thay đổi hình dạng kích hoạt thụ thể và dẫn đến các hiệu
ứng làm thay đổi các quá trình hóa học bên trong tế bào.
 Hiệu ứng domino này liên quan đến một số protein và enzym
khác nhau và cuối cùng tạo ra một phản ứng sinh học.
 Quá trình này được gọi là truyền tải tín hiệu (signal
transduction, Chương 5).
General principles
 Một số chất dẫn truyền thần kinh hoạt động bằng cách điều
khiển kênh ion.
 Màng tế bào là một lớp kép của các phân tử phospholipid
nên phần giữacủa màng tế bào là 'béo' và kỵ nước.
 Lớp kỵ nước đó như là rào cản làm cho các phân tử hoặc ion
phân cực khó di chuyển vào hoặc ra khỏi tế bào.
 Tuy nhiên, các ion cần di chuyển qua màng tế bào, ví dụ,
chuyển động của các ion natri và kali qua màng rất quan
trọng đối với chức năng của dây thần kinh (Phụ lục 4).
 Một số protein giải quyết vấn đề này bằng cách hình thành
các kênh ion.
  Kênh ion là những phức hợp được tạo thành từ 5 tiểu đơn vị
protein đi qua màng tế bào (Hình 4.8). How can ions go through cell membrane?

The bold lines show the hydrophilic sides of

the channel

 Phần trung tâm của phức hợp là rỗng và được “lót” bằng các
acid amin phân cực để tạo ra một đường hầm ưa nước
(hydrophilic tunnel), hoặc lỗ rỗng (pore).
 Các ion có thể vượt qua hàng rào kỵ nước (fatty barier) của
màng tế bào bằng cách di chuyển qua các kênh ưa nước này
dưới sự kiểm soát.
 Nói cách khác, phải có một 'cổng' (lock gate) có thể mở hoặc
đóng theo yêu cầu.
 Cổng này được kiểm soát bởi một thụ thể nhạy cảm với chất
truyền dẫn bên ngoài.
 Trên thực tế, protein thụ thể là một phần của kênh ion và bao
gồm một hay nhiều tiểu đơn vị protein.
 Ở trạng thái nghỉ, kênh ion đóng lại.
 Khi một chất dẫn truyền liên kết với vùng liên kết bên ngoài của
protein thụ thể, nó gây ra cảm ứng tương thích và làm cho
protein thay đổi hình dạng.
 Tiếp đó, là sự thay đổi hình dạng tổng thể phức hợp protein,
“mở cổng” và cho phép các ion đi quakênh (Hình 4.9). STOP!
Structure
 Năm tiểu đơn vị protein tạo nên kênh ion là glycoprotein (2.5 và
10.7.1), nhưng ở đây gọi là protein.
 Các tiểu đơn vị protein trong một kênh ion không giống nhau.
 Ví dụ, kênh ion điều khiển bởi thụ thể nicotinic cholinergic được tạo
thành từ 5 đơn vị thuộc bốn loại khác nhau [α (× 2), β, γ, δ]; kênh ion
được điều khiển bởi thụ thể glycineđược tạo thành từ các đơn vị con
fve của hai loại khác nhau [α (× 3),β (× 2)] (Hình 4.10)

(a) Pentameric structure of ion channels (transverse view). I, ion channel controlled by a
nicotinic cholinergic receptor; II, ion channel controlled by a glycine receptor. The coloured
circles indicate ligand binding sites. (b) Transverse view of I, including transmembrane
regions
Gating
  Khi thụ thể liên kết với chất dẫn truyền, nó sẽ thay đổi hình dạng
và có tác dụng kích thích phức hợp protein, khiến kênh ion mở ra
— một quá trình được gọi là gating (Hình 4.12).

 Liên kết của chất dẫn truyền thần kinh với vùng liên kết dẫn đến sự
thay đổi cấu trúc thụ thể, cuối cùng mở ra lỗ/kênh trung tâm và
cho phép các ion đi qua.
 Cổng của kênh ion được tạo thành từ 5 chuỗi xoắn α gấp khúc của 5
tiểu đơn vị protein.
 Ở trạng thái đóng, các đường gấp khúc hướng tới nhau.
 Sự thay đổi cấu trúc gây ra bởi sự liên kết với chất truyền dẫn khiến
mỗi chuỗi xoắn này quay và đường gấp khúc theo hướng khác, và cửa
của kênh ion mở ra (Hình 4.13).
• Receptor điều khiển các kênh ion là một cấu phần của kênh
ion. Sự liên kết của chất truyền dẫn gây ra sự thay đổi hình
dạng, dẫn đến việc mở kênh ion.
• Receptor điều khiển kênh ion được gọi là “ligand-gated”
receptor, gồm năm tiểu đơn vị protein chứa vùng liên kết của
thụ thể ở trên một hoặc nhiều tiểu đơn vị.
• Liên kết chất dẫn truyền thần kinh với thụ thể kênh ion gây ra
sự thay đổi cấu trúc trong các tiểu đơn vị protein làm cho vùng
xuyên màng (transmebrane) thứ hai của mỗi tiểu đơn vị xoay để
mở kênh.
G-protein-coupled receptors
 Thụ thể ghép protein G (G-protein-coupled receptor) là một
trong số những mục tiêu thuốc quan trọng trong hóa dược.
 Khoảng 30% tất cả các loại thuốc trên thị trường hoạt động
bằng cách liên kết với các thụ thể này.
 Chúng thường được kích hoạt bởi các hormone và chất dẫn
truyền thần kinh hoạt động chậm, ví dụ thụ thể muscarinic
(22.11), thụ thể adrenergic (23.2), và thụ thể opioid (mục
24.4).
 Các thụ thể ghép với G-protein là các protein liên kết với
màng tế bào và chịu trách nhiệm kích hoạt các protein được
gọi là G-protein (Hình 4.14).
 G-protein là protein truyền tín hiệu (signal protein) vì chúng
có khả năng hoạt hóa hoặc vô hiệu hóa các enzym liên kết
với màng (5.1–5.2).
 Do đó, kích hoạt thụ thể bởi một chất dẫn truyền tác động
đến các phản ứng diễn ra bên trong tế bào
 Thụ thể nằm trong màng tế bào nhưng vùng liên kết cho chất dẫn
truyền lộ ra ở bề mặt ngoài.
 Ở bề mặt bên trong có một vùng liên kết khác nhưng thường ở
trạng thái đóng (Hình 4.14, khung 1).
 Khi chất dẫn truyền từ bên ngoài đến và liên kết với vùng liên kết
ở mặt ngoài của tế bào, thụ thể thay đổi hình dạng, mở ra vùng
liên kết ở mặt bên trong tế bào.
 Vùng liên kết mới nhận biết bởi G-protein và sau đó xảy ra liên kết
(Hình 4.14, khung 2).
 G-protein gắn vào mặt trong của màng tế bào và được tạo
thành từ ba tiểu đơn vị protein
 Khi nó liên kết với thụ thể, phức hợp bị mất ổn định và phân
mảnh thành monomer và một dimer (Hình 4.14, khung 3).
 Các mảnh này sau đó tương tác với các enzym liên kết với
màng để tiếp tục quá trình truyền tín hiệu (5.1–5.3).
Kinase-linked receptors
General principles
 Các thụ thể liên kết với
kinase là một nhóm của
các thụ thể có thể kích
hoạt trực tiếp enzym
mà không cần G-protein
(Hình 4.17).

 Các thụ thể tyrosine kinase (tyrosine kinase receptor) là các

thụ thể liên kết với kinase là mục tiêu rất quan trọng đối với
các loại thuốc chống ung thư mới (mục 21.6.2).
 Trong các cấu trúc này, protein đóng vai trò kép: vừa là thụ
thể, vừa là enzim.
 Thụ thể nằm trong màng tế bào, với một phần cấu trúc của nó
lộ ra trên bề mặt bên ngoài của tế bào và một phần lộ ra ở bề
mặt bên trong.
 Mặt bên ngoài có vùng liên kết cho chất dẫn truyền và mặt
trong có một tâm hoạt động ở trạng thái đóng.
 Khi một chất dẫn truyền liên kết với thụ thể (ở mặt ngoài tế
bào), nó gây ra sự thay đổi hình dạng của protein.
 Kết quả là tâm hoạt động của (ở mặt trong tế bào) mở ra, cho
phép protein hoạt động như một enzym nội bào.
 Phản ứng được xúc tác là phosphoryl hóa một đơn vị tyrosine
trên một cơ chất protein.
 Enzyme xúc tác cho phản ứng phosphoryl hóa được gọi là
kinase và do đó protein (đóng vai trò thụ thể và xúc tác) được
gọi là thụ thể tyrosine kinase.
 ATP là một cofactor để cung cấp nhóm photphat.
 Tâm hoạt động sẽ duy trì trạng thái mở chất dẫn truyền còn
liên kết với thụ thể, và một vài phản ứng phosphoryl hóa có
thể xảy ra, dẫn đến sự khuếch đại tín hiệu.
 Đáng ngạc nhiên là cơ chất cho phản ứng được xúc tác bởi
enzyme này lại chính là thụ thể (4.8.3).