Chương 2 : THUỐC TÁC ĐỘNG TRÊN HỆ THẦN KINH

THỰC VẬT

BÀI 1: CÁC THUỐC TÁC ĐỘNG LÊN HỆ THẦN KINH

THỰC VẬT

MỤC TIÊU

1. Trình bày được chức năng chính của hệ giao cảm

2. Trình bày được chức năng chính của hệ phó giao cảm.
3. Kể được vị trí và chức năng của thụ thể của hệ giao cảm
4. Kể được vị trí và chức năng của thụ thể của hệ phó giao cảm
5. Trình bày được vị trí tác động của một số thuốc cơ bản đối với hệ giao cảm
6. Trình bày được vị trí tác động của một số thuốc cơ bản đối với hệ phó giao cảm
7. Hiểu được cách phân loại các thuốc tác động hệ thần kinh thực vật
NỘI DUNG BÀI GIẢNG
1. ĐẠI CƯƠNG
Hệ thần kinh bao gồm: hệ thần kinh trung ương và hệ thần kinh ngoại biên. Hệ thần kinh trung
ương gồm: não và tủy sống, trong khi hệ thần kinh ngoại biên gồm: hệ thần kinh thực vật (hệ
thần kinh tự chủ) và hệ thần kinh bản thể.
Hệ thần kinh thực vật tham gia vào quá trình điều hòa các hoạt động bện trong cơ thể con người
như huyết áp, nhịp thở. Hệ thống này hoạt động một cách tự động mà không cần đến ý thức của
con người.
Các rối loạn của hệ thần kinh thực vật sẽ dẫn đến rối loạn của các cơ quan, các quá trình sinh học
bên trong cơ thể. Và ngược lại, những rối loạn khác của các hệ cơ quan cũng có thể ảnh hưởng
đến hệ thần kinh thực vật.
2. GIẢI PHẪU VÀ CHỨC NĂNG SINH LÝ
2.1. Giải phẫu
Hệ thần kinh thực vật là một bộ phận của hệ thần kinh, phân phối đến các cơ quan trong cơ thể
như các mạch máu, dạ dày, ruột, gan, thận, bàng quang, sinh dục, phổi, đồng tử, tim, tuyến mồ
hôi, tuyến nước bọt, và các tuyến tiêu hóa.
Hệ thần kinh thực vật chia thành
 Hệ giao cảm
 Hệ phó giao cảm
Đối với hệ thần kinh giao cảm, các sợi thần kinh đi từ tủy sống đoạn ngực và thắt lưng, sợi tiền
hạch ngắn, còn sợi hậu hạch thì dài. Hầu hết các hạch của hệ thần kinh giao cảm này đều nằm ở
chuỗi hạch cận tủy (tuy nhiên, có một số trường hợp hạch nằm gần cơ quan mà dây thần kinh sẽ
được phân phối đến, vì thế nằm xa tủy sống) Hệ thần kinh phó giao cảm bao gồm các phần của
dây thần kinh sọ III, VII, IX, và X (giúp vận động mắt, cơ mặt, thiệt hầu, phản ứng phế vị) và
một số xuất phát từ tủy sống vùng xương cùng. Các sợi dây phó giao cảm có sợi tiền hạch dài và
sợi hậu hạch ngắn và các hạch thường nằm ngay tại cơ quan mà dây thần kinh phân bố đến. Các
sợi hậu hạch của hệ thần kinh giao cảm nhiều hơn so với hệ thần kinh phó giao cảm, từ đó đẫn
đến những khác biệt trong tác động của hai hệ này. Hệ thần kinh giao cảm cho các hoạt động có
thể diễn ra một cách đồng thời, trong khi hệ phó giao cảm chỉ có thể kích hoạt từng mô trong cơ
thể (vd. Làm chậm nhịp tim nhưng không đồng thời khiến hệ tiêu hóa và bàng quang hoạt động)
Đường dẫn truyền của hệ thần kinh thực vật thường bao gồm 2 tế bào: tế bào 1 ở cuống não hay
ở tủy sống, tế bào 1 cho các sợi thần kinh đến hạch, tại hạch này lại có tế bào 2 nhận tín hiệu từ
tế bào 1, đồng thời cho các sợi thần kinh phân bố đến các cơ quan trong cơ thể. Hạch giao cảm
nằm 2 bên tủy sống. Hạch phó giao cảm nằm ở gần hoặc ngay tại cơ quan mà dây thần kinh của
nó phân bố đến.
2.2. Chức năng sinh lý
2.2.1. Tổng quan
Hệ thần kinh thực vật điều khiển các hoạt động không tự ý của cơ trơn , các tuyến ngoại tiết, mô
cơ tim, và các hoạt động trao đổi chất. Hệ thần kinh soma lại điều khiển các hoạt động co thắt
của cơ vân, từ đó giúp cơ thể di chuyển. Cả hệ thần kinh thực vật và hệ thần kinh soma đều chịu
sự chi phối của hệ thần kinh trung ương. Hệ thần kinh thực vật được điều hòa hoạt động bởi các
trung tâm ở thân não chuyên trách về tim mạch, hô hấp và các chức năng nội tạng khác. Hệ thần
kinh soma lại được kích hoạt bởi các tín hiệu có nguồn gốc từ vùng vỏ não vận động và cung
phản xạ tủy sống.
Hệ giao cảm và hệ phó giao cảm có tác dụng đối lập trên cùng một cơ quan. Hệ phó giao cảm đôi
khi được gọi là hệ “nghỉ ngơi” và tiêu hóa, vì hệ này làm chậm nhịp tim, thúc đẩy tiêu hóa, tiểu
tiện, đại tiện. Nhiều hiệu ứng đối giao cảm (co đồng tử, co thắt phế quản, kích thích vận động
của ruột, bàng quang) là do kích thích cơ trơn co.
Sau khi nhận các tín hiệu từ cơ thể và môi trường bên ngoài, hệ thần kinh đáp ứng bằng cách:
kích thích thần kinh giao cảm; hoặc ức chế hệ giao cảm, kích thích hệ thần kinh đối giao cảm

Hình 1.1: Dẫn truyền thần kinh trong hệ thần kinh thực vật và hệ thần kinh soma. (Nguồn:
Pharmacology, Elsevier Saunders, 2013, George M. Brenner, Craig W. Stevens)
Ghi chú:
Hệ thần kinh soma chứa các neuron vận động phân bố đến cơ vân. Các tế bào thuộc hệ thần kinh
này chỉ có duy nhất một sợi thần kinh giải phóng acetylcholine tại khớp nối thần kinh cơ.
2.2.2. Các chất dẫn truyền thần kinh
Các chất dẫn truyền thần kinh đầu tiên được tìm thấy trong hệ thần kinh thực vật và hệ thần kinh
soma là acetylcholine và norepinephrine. Thuật ngữ adrenergic và cholinergic tương ứng với
neuron phóng thích norepinephrine và acetylcholine.
Acetylcholine là chất dẫn truyền thần kinh có mặt tại tất cả các hạch của hệ thần kinh thực vật ,
tại nơi tiếp hợp giữa sợi thần kinh phó giao cảm với cơ quan, và tại bản khớp vận động thần kinh
cơ. Chất này cũng có ở một vài chỗ tiếp hợp giữa sợi giao cảm với cơ quan như ở tuyến mồ hôi,
cơ vân. Sự hiện diện của acetylcholine ở synapse thần kinh thực vật và thần kinh soma như trên
khiến tác động của thuốc lên chất dẫn truyền thần kinh acetylcholine thiếu tính đặc hiệu.
Mặc dù norepinephrine là chất dẫn truyền thần kinh đầu tiên phát hiện tại nơi tiếp nối giữa thần
kinh giao cảm và cơ quan nhưng epinephrine mới là catecholamine chủ yếu giải phóng từ tủy
thượng thận do đáp ứng với kích thích của hệ giao cảm
Khi điện thế hoạt động lan tới các sợi tận cùng thì quá trình khử cực làm tăng tinh thấm của
màng với ion calci. Ion calci từ ngoài vào trong sợi tận cùng. Ion calci có tác dụng làm các bọc
chứa chất truyền đạt hoá học chuyển dịch tới gần màng túi tận cùng, rồi tiếp xúcvới màng và hoà
màng, sau đó phá vỡ các bọc và giải phóng các chất truyền đạt hoá học ra ngoài khe sináp.
Lượng chất truyền đạt hoá học được giải phóng tỷ lệ thuận với lượng ion calci đi vào trong túi .
2.2.2.1. Acetylcholine và các thụ thể
Acetylcholine
Acetylcholine được tổng hợp ở các tận cùng của các sợi cholinergic, phần lớn quá trình tổng
hợp xảy ra ở trong bào tương sợi trục, bên ngoài các bọc nhỏ, sau đó acetylcholine được vận
chuyển vào trong các bọc, được dự trữ lại nhiều trong đó. Phản ứng tổng hợp xảy ra như sau:

Cholinacetyltransferase

AcetylcoA + choline  Acetylcholine

Sau khi được giải phóng và tác động lên thụ thể đích, acetylcholine tồn tại ở mô vài giây, sau
đó phần lớn bị men acetylcholinsterase (gắn với collagen và glycosaminoglycan) ở mô liên kết
tại nơi đó phân giải thành ion acetat và choline giống như điều xảy ra ở các sinap thần kinh-cơ.
Choline được vận chuyển trở lại vào trong sợi thần kinh để được tái tổng hợp thành
acetylcholine.
Hình 1.2: Acetylcholine (ACh) được tổng hợp từ choline và acetate, dự trữ trong các túi, giải
phóng vào khe synapse dưới tác động của kích thích thần kinh (Nguồn: Pharmacology, Elsevier
Saunders, 2013, George M. Brenner, Craig W. Stevens)

Hình 1.3: Acetylcholine bị phân hủy bởi men cholinesterase

Thụ thể của acetylcholine
Thụ thể của acetylcholinee được chia làm hai loại dựa vào đặc tính cảm thụ với 1 trong hai chất
alkaloid có nguồn gốc từ thực vật. Thụ thể cảm thụ với chất muscarin (có trong nấm độc) được
gọi là thụ thể musacrin. Thụ thể cảm thụ với chất nicotin (có trong cây thuốc lá, cây coca, cà
chua, cà tím, khoai tây) được gọi là thụ thể nicotin.
a) Thụ thể muscarin:
Vị trí: có chủ yếu tại khớp nối hiệu ứng thể thần kinh phó giao cảm
Đặc điểm:
Thụ thể muscarin được phân nhóm dựa trên cấu trúc phân tử và đặc tính dược lý. Hoạt hóa thụ
thể M3 gây co cơ trơn (trừ cơ vòng) và bài tiết ở các tuyến. Hoạt hóa thụ thể M 2 gậy chậm nhịp
tim. Thụ thể M1 lại liên quan đến dẫn truyền thần kinh ở vị trí trung ương và ngoại vi.
Ở tim:
Acetylcholine khi gắn vào thụ thể M2, làm hoạt hóa protein Gi. Lúc này, xảy ra 2 hiện tượng:
1) Tiểu đơn vị α của protein Gi tách rời 2 tiểu đơn vị β và γ, đến gắn vào adenylyl cyclase
và ức chế enzyme adenylyl cyclase. Từ đó giảm sự tạo thành cAMP, dẫn đến (1) không
mở kênh canxi type L có trên màng bào tương và (2) không mở kênh ryanodine. Do đó,
giảm nồng độ Ca2+ nội bào nên không xảy ra quá trình co cơ, làm giảm sức co bóp cơ
tim và tốc độ dẫn truyền.
 2) Hai tiểu đơn vị β và γ đến gắn vào kênh K+ và gây mở kênh này, khiến tăng cực tế bào,
làm kéo dài thời gian kéo dài thời gian tái cực, dẫn đến kéo dài khoảng thời gian trước
khi lần khử cực kế tiếp diễn ra, từ đó làm giảm tần số tim.

Hình 1.4: hoạt hóa thụ thể M2 ở tim làm giảm sức co bóp cơ tim, giảm tốc độ dẫn truyền và tần
số tim
Ngoài ra, còn có cơ chế: Kích thích thụ thể M2 kích hoạt guanylyl (= guanylate = guanyl)
cyclase tạo thành cGMP, sau đó hoạt hóa protein kinase G. Protein kinase G ức chế GTPase
RhoA  tăng hoạt động của MLCP  MLCP khử phosphoryl MLC, không để tương tác giữa
myosin và actin diễn ra  dãn cơ
Ở cơ trơn mạch máu
Acetylcholine gắn vào thụ thể M3 hoặc M5 ở tế bào nội mô mạch máu, hoạt hóa phospholipase
C (PLC) thông qua protein Gq. PLC phân cắt phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate (PIP2) thành
diacyl glycerol (DAG) và inositol 1,4,5-trisphosphate (IP3). IP3 gắn lên thụ thể của IP3 (IP3R) ở
màng lưới nội bào tương gây giải phóng Ca2+. Ion Ca2+ tăng dẫn đến hoạt hóa enzyme
endothelial nitric oxide synthase (eNOS) thông qua cơ chế phụ thuộc calmodulin (CM). eNOS
được hoạt hóa dẫn đến tổng hợp nitric oxide (NO). NO khuếch tán từ tế bào nội mô vào tế bào cơ
trơn mạch máu, sau đó hoạt hóa guanylyl cyclase để tạo thành cGMP, rồi hoạt hóa protein kinase
G (PKG). PKG hoạt hóa myosin light chain phosphatase (MLCP). MLCP khử phosphoryl và bất
hoạt myosin chuỗi nhẹ (Myosin light chain – MLC), không để tương tác giữa myosin và actin
diễn ra.

Hình 1.5 : cơ chế gây dãn cơ trơn mạch máu

Ở cơ trơn ruột
Acetylcholine gắn vào thụ thể M3 hoặc M5 ở tế bào nội mô mạch máu, hoạt hóa phospholipase
C (PLC) thông qua protein Gq. PLC phân cắt phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate (PIP2) thành
diacyl glycerol (DAG) và inositol 1,4,5-trisphosphate (IP3). IP3 gắn lên thụ thể của IP3 (IP3R) ở
màng lưới nội bào tương gây giải phóng Ca2+. Còn DAG dưới xúc tác của Ca2+ nội bào sẽ hoạt
hóa protein kinase C. Protein kinase C sẽ làm hoạt hóa, gây mở kênh Canxi type L có trên màng
tế bào, cho phép Ca2+ từ ngoại bào vào bên trong tế bào cơ trơn. Ca2+ gắn với calmodulin. Phức
hợp này sẽ hoạt hóa MLCK. MLCK sau đó sẽ phosphoryl hóa myosin tạo myosin-LC-PO4. Đầu
myosin được phosphoryl hóa sẽ tạo cầu nối với actin, dẫn đến co cơ.

Hình 1.6: Cơ chế gây co cơ trơn của acetylcholine

 b) Thụ thể nicotin
Vị trí: Thụ thể nicotin có ở tất cả các hạch của hệ thần kinh thực vật (giao cảm và phó giao
cảm), khớp nối thần kinh-cơ của hệ thần kinh soma và trong não.
Đặc điểm:
Hoạt hóa thụ thể nicotin ở các hạch của hệ thần kinh thực vật kích thích phóng thích chất dẫn
truyền thần kinh, còn ở cơ vân thì gây co cơ.
Các thụ thể nicotin hoạt động như các kênh ion dành cho Na + và K +

Hình 1.7: Hoạt hóa thụ thể nicotin

2.2.2.2. Norepinephrine, Epinephrine và các thụ thể
Norepinephrine, Epinephrine
Quá trình tổng hợp norepinephrine bắt đầu ở bào tương của sợi adrenergic, nhưng được hoàn
thành ở bên trong các bọc nhỏ. Quá trình diễn ra như sau: Nguồn gốc của catecholamin
(epinephrine và norepinehrine) là acid amin tyrosin. Tyrosine bị hydroxyl hoá nhờ men
hydroxylase thành DOPA, rồi DOPA được vận chuyển vào bên trong các bọc nhỏ. Tại đây
DOPA bị khử carboxyl nhờ men decarboxylase tạo nên dopamine. Sau đó dopamine bị hydroxyl
hoá thành norepinephrine. Riêng ở tuỷ thượng thận noradrenaline được chuyển từ lưới nội sinh
chất vào ty lạp thể (mitochondrie), ở đó 80% chất này được metyl hoá để tạo thành adrenalin nhờ
có sự xúc tác của men phenylethanolamin N- methyl transferase, men này chỉ có ở tuyến tuỷ
thượng thận và tổ chức não. Sau khi được giải phóng, norepinehrine được lấy đi bằng ba con
đường:
− Tái nhập vào các tận cùng thần kinh nhờ cơ chế tích cực (khoảng 50-80%).
− Khuyếch tán vào các dịch kẽ bao quanh (phần lớn số noradrenaline còn lại)
− Bị các enzym phân giải như monoaminoxydase (MAO) có ở tận cùng thần kinh hoặc
catechol - o – methyltrasferase (COMT) có ở mô.
Norepinephrine được giải phóng trực tiếp vào mô chỉ có tác dụng trong vài giây, chứng tỏ sự tái
nhập và khuyếch tán của nó xảy ra nhanh. Tuy vậy norepinephrine và epinephrine do tuỷ thượng
thận giải phóng vào máu vẫn còn tác dụng chừng nào chúng tới mô và rồi bị enzym COMT phá
huỷ. Khi được giải phóng vào máu, epinephrine và norepinephrine vẫn còn tác dụng mạnh trong
10- 30 giây và tác dụng giảm dần sau 1 đến vài phút.

Hình 1.8: Norepinephrine (NE) được tổng hợp từ tyrosin trong một phản ứng hóa học gồm ba
bước: tyrosine chuyển thành dopa (dihydroxyphenylalanine), dopa chuyển thành dopamine (DA)
và cuối cùng DA chuyển thành NE. Lưu trữ DA và NE trong. Phóng thích NE khi có kích thích
thần kinh thực vật. Sau khi kích thích thụ thể hậu synapse, NE được tái hấp thu lại vào tế bào
thần kinh. (Nguồn: Pharmacology, Elsevier Saunders, 2013, George M. Brenner, Craig W.
Stevens)
Các thụ thể của Norepinephrine và Epinephrine
 a) Thụ thể α1
Vị trí: có ở cơ trơn (mống mắt, mạch máu, bàng quang…), các tuyến và gan. Kích thích thụ thể

α1 ở cơ trơn gây co mạch máu, tăng sức cản ngoại biên, tăng huyết áp; giãn đồng tử; đóng cơ thắt
trong của bàng quang; ở gan gây thủy phân glycogen.

Hình 1.9: Vai trò của thụ thể α1

Đặc điểm:
Ở cơ trơn
Hoạt hóa thụ thể α1 dẫn đến hoạt hóa phospholipase C và tạo ra IP3
Thụ thể α1 liên kết với phospholipase C thông qua việc bắt cặp với protein G. Phospholipase C
sau khi được hoạt hóa, sẽ thủy phân Photphatidylinositol 4,5-biphotphat (PIP2) là 1 phospholipid
gắn trên màng tế bào, dẫn đến sự hình thành inositol 1,4,5-trisphosphat (IP3) và diacylglycerol
(DAG). Trong khi DAG vẫn nằm ở màng tế bào thì IP3 hòa tan và khuếch tán vào bên trong tế
bào, đến gắn với thụ thể của nó có trên màng lưới nội bào tương, gây kích thích giải phóng Ca2+
từ lưới nội bào tương (ở tế bào cơ tim, IP3 gắn vào thụ thể của nó ở lưới cơ tương (sarcoplasmic
reticulum) gây mở kênh ryanodine), từ đó làm tăng nồng độ Ca2+ nội bào. Ngoài ra, hoạt hóa
các thụ thể α1 cũng có thể làm mở các kênh Ca2+ có trên màng tế bào. IP3 sau đó sẽ thoái giáng
thành inositol. Còn DAG dưới xúc tác của Ca2+ nội bào sẽ hoạt hóa protein kinase C. Protein
kinase C sẽ làm hoạt hóa, gây mở kênh Canxi type L có trên màng tế bào, cho phép Ca2+ từ
ngoại bào vào bên trong tế bào cơ trơn. Ca2+ gắn với calmodulin. Phức hợp này sẽ hoạt hóa
MLCK. MLCK sau đó sẽ phosphoryl hóa myosin tạo myosin-LC-PO4. Đầu myosin được
phosphoryl hóa sẽ tạo cầu nối với actin, dẫn đến co cơ.
Ngoài ra, hoạt hóa thụ thể α1 còn giúp kích hoạt các tyrosin kinase có vai trò quan trọng đối với
sự tăng trưởng của tế bào

Hình 1.10: Hoạt hóa thụ thể α1 ở cơ trơn của các cơ quan khác, không phải ruột
Hình 1.11: Cơ chế tạo thành phức hợp Ca2+ - calmodulin. Phức hợp này sau đó hoạt hóa MLCK.
MLCK phosphoryl hóa đầu myosin
Ở cơ trơn ruột
 b) Thụ thể α2
Vị trí: có ở màng tế bào đầu tận dây tiền hạch, giữ vai trò điều hòa sự phóng thích
norepinephrine.
Đặc điểm:
Hoạt hóa thụ thể α2 gây ức chế adenylyl cyclase, làm giảm cAMP (cyclic adenosine
monophosphate) nội bào
Khi norepinephrine được phóng thích ở đầu tận dây thần kinh vào khe synapse, chất này sẽ đến

gắn và cho tác động lên các thụ thể đặc hiệu. Một số norepinephrine sẽ gắn vào thụ thể α 2, từ đó
gây điều hòa giảm phóng thích norepinephrine.
Thụ thể α2 liên kết với protein Gi. Khi hoạt hóa thụ thể α2 sẽ làm tiểu đơn vị α phân ly khỏi
protein Gi và gắn kết với adenylyl cyclase. Điều này gây bất hoạt adenylyl cyclase, dẫn đến giảm
cAMP được tạo ra từ ATP. Từ đó dẫn đến giảm hoạt hóa PKA. MLCK không bị ức chế nên sau
đó sẽ phosphoryl hóa myosin tạo myosin-LC-PO4. Đầu myosin được phosphoryl hóa sẽ tạo cầu
nối với actin, dẫn đến co cơ

Hình 1.13: hoạt hóa thụ thể α2

c) Thụ thể β1:

Vị trí: có ở mô cơ tim, tế bào cạnh cầu thận.
Đặc điểm:
Hoạt hóa thụ thể β1 gây hoạt hóa adenylyl cyclase và tạo cAMP. Hoạt hóa thụ thể β1 có thể gây
phì đại tế bào cơ tim và chết tế bào cơ tim theo chương trình (apoptosis) (Nguồn:
https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphar.2018.00904/full)
Kích thích thụ thể β1 gây tăng dẫn truyền xung động, tăng tần số tim, tăng sức co bóp cơ tim.
Các thụ thể β1 bắt cặp với Gs – proteins. Khi norepinephrin và epinephrine gắn kết với các beta
– adrenoceptors, sẽ dẫn đến việc kích thích Gs – proteins, gây hoạt hóa adenylyl cyclase, từ đó
hình thành cAMP từ ATP. Sự gia tăng nồng độ cAMP gây hoạt hóa protein kinase phụ thuộc
cAMP (PK – A), là chất có nhiệm vụ phosphoryl hóa và mở kênh canxi dạng L, khiến gia tăng
nồng độ canxi vào tế bào. Việc gia tăng nồng độ canxi này dẫn đến sự tăng cường giải phóng
canxi có trong lưới nội bào tương của tế bào cơ tim. Quá trình này tạo ra sự co bóp của tế bào cơ
tim (inotropy). Kích hoạt Gs – protein cũng làm gia tăng tần số tim (chronotropy). PK – A cũng
phosphoryle hóa các vị trí khác có trên màng lưới nội bào tương, gây giải phóng canxi thông qua
thụ thể ryanodine. Chính quá trình này góp phần gia tăng nồng độ canxi hơn. Sau đó, Ca2+ gắn
vào troponin – C, nên tropomyosin tách khỏi sợi actin còn troponin I tách khỏi vị trí gắn với
myosin nằm trên sợi actin, từ đó bộc lộ được vị trí gắn với myosin của sợi actin, giúp myosin
liên kết với actin và hiện tượng co cơ diễn ra.

Hình 1.14: hoạt hóa thụ thể β1 ở tim

Hình 1.15: Ca2+ gắn vào troponin – C, nên tạo được phức hợp phản ứng với tropomyosin và
troponin I, từ đó bộc lộ được vị trí gắn với myosin của sợi actin.
(https://www.cvphysiology.com/Cardiac%20Function/CF020)

Hình 1.16: Cơ chế co cơ giữa actin và myosin đã phosphate sau khi Ca2+ bộc lộ vị trí gắn với
myosin trên sợi actin
Kích thích thụ thể β1 nằm ở tâm nhĩ và tâm thất làm tăng sức co bóp cơ tim. Còn kích thích thụ
thể β1 ở nút xoang và nút nhĩ thất cũng như mạng Purkinjie làm tăng tốc độ co bóp cơ tim. Lưu ý
rằng kênh ion chính yếu ở nút xoang và nút nhĩ thất là kênh Ca2+. Còn kênh ion chính yếu ở cơ
thất và mạng Purkinjie là kênh Na+. Hoạt hóa thụ thể β1 làm tăng hoạt động của 2 kênh này, từ
đó làm tăng tần số tim
1. Tăng độ dốc của pha 4 (giai đoạn khử cực tự phát) ở tế bào nút xoang và nút nhĩ thất
2. Gia tăng tốc độ khử cực của pha 0 ở cả tế bào nút, tế bào cơ tim và hệ thống dẫn truyền
3. Tăng tốc độ dẫn truyền
4. Giảm thời gian tái cực
Các yếu tố điện sinh lý góp phần vào việc đảm bảo hoạt động điện diễn ra trật tự và nhịp nhàng,
từ đó đảm bảo hoạt động co bóp hiệu quả của tim. Để đáp ứng với sự kích hoạt thụ thể beta, các
thông số này tăng lên và tim đập với tốc độ nhanh hơn. Tuy nhiên, sự kích thích quá mức của thụ
thể beta bởi catecholamine có thể gây tăng cường các biến số này đến mức có thể xảy ra loạn
nhịp tim. Rối loạn nhịp là một mối quan tâm lớn đối với các loại thuốc kích hoạt thụ thể β1. Các
loại thuốc có xu hướng gây loạn nhịp tim bao gồm epinephrine, isoproterenol, norepinephrine,
dopamine và dobutamine.

Thụ thể β2:

Vị trí: có ở cơ trơn mạch máu, phế quản, tử cung; còn ở tim chiếm khoảng 20% tổng số lượng
thụ thể β. Khi suy tim thì tỷ lệ này có thể tăng lên gấp đôi do giảm số lượng thụ thể β1.
Thụ thể β2 còn có ở đầu tận dây thần kinh hậu hạch của hệ giao cảm, khi kích thích, sẽ làm tăng
phóng thích norepinephrine.
Đặc điểm:
Ở tim, thụ thể β2 vừa gắn với protein Gs (hoạt hóa adenylyl cyclase) vừa gắn được với protein
Gi (ức chế adenylyl cyclase). Khi suy tim, thụ thể β2 giảm gắn kết với protein Gs, nên dẫn đến
gia tăng tương đối con đường gắn kết thụ thể β2 với protein Gi.
Kích thích thụ thể β2 ở cơ trơn gây giãn mạch, giãn phế quản, tăng phóng thích glucagon, tăng
phân hủy glycogen ở cơ vân và gan, giãn cơ trơn tử cung thông qua 2 cơ chế
Cơ chế 1:
Ở cơ trơn, các thụ thể β2 bắt cặp với Gs – proteins. Khi norepinephrin và epinephrine gắn kết
với các beta – adrenoceptors, sẽ dẫn đến việc kích thích Gs – proteins, gây hoạt hóa adenylyl
cyclase, từ đó hình thành cAMP từ ATP. Sự gia tăng nồng độ cAMP gây hoạt hóa protein
kinase phụ thuộc cAMP (PK – A). Tuy nhiên, không giống như ở cơ tim, ở cơ trơn PKA gây
phosphoryl hóa:
 Kênh Na+/Ca2+ ở màng bào tương  tăng sự trao đổi 2 ion này theo hướng Na+ đi vào
và Ca2+ đi ra  giảm Ca2+ nội bào
 Inositol 1,4,5-trisphosphate receptor (IP3R) ở màng lưới nội bào tương  giảm phóng
thích Ca2+ từ lưới nội bào tương  giảm Ca2+ nội bào
 Phosphoryl phospholamban  SERCA ở lưới nội bào tương không bị ức chế bởi
phospholamban nữa  tăng bơm Ca2+ từ bào tương trở vào lưới nội bào tương  giảm
Ca2+ nội bào
 Ức chế GTPase RhoA  tăng hoạt động của MLCP  MLCP khử phosphoryl MLC 
dãn cơ
Hệ quả: giảm tương tác giữa myosin và actin do giảm lượng Ca2+ nội bào, nên Ca2+ không gắn
được vào calmodulin, nên không tạo được phức hợp, từ đó không hoạt hóa được MLCK nên
không phosphoryl được myosin, từ đó không tạo được cầu nối giữa myosin và actin. Hệ quả là
gây dãn cơ.

Cơ chế 2
Ở cơ trơn đường hô hấp, các thụ thể β2 bắt cặp với Gs – proteins. Khi norepinephrin và
epinephrine gắn kết với các beta – adrenoceptors, sẽ dẫn đến việc kích thích Gs – proteins, gây
hoạt hóa adenylyl cyclase, từ đó hình thành cAMP từ ATP. Sự gia tăng nồng độ cAMP gây hoạt
hóa protein kinase phụ thuộc cAMP (PK – A). Tuy nhiên, không giống như ở cơ tim, ở cơ
trơn PKA gây phosphoryl hóa Inositol 1,4,5-trisphosphate receptor (IP3R) ở màng lưới nội bào
tương  giảm phóng thích Ca2+ từ lưới nội bào tương  giảm Ca2+ nội bào. Ngoài ra, PKA
còn gây mở kênh K+ (kênh BKCa), khiến 1 lượng K+ đi ra ngoài tế bào, gây tăng cực tế bào 
dãn tế bào cơ trơn đường hô hấp. Còn ở tế bào của dây thần kinh hậu hạch của hệ phó giao cảm,
khi có hiện tượng tăng cực tế bào, sẽ làm giảm giải phóng acetylcholine, từ đó cũng làm dãn cơ
trơn.

Hình 1.17: Kích thích thụ thể β2 ở tế bào cơ trơn đường hô hấp và ở đầu tận dây thần kinh hậu
hạch của hệ phó giao cảm chi phối cho cơ trơn đường hô hấp
HỆ GIAO CẢM HỆ PHÓ GIAO CẢM
Nguồn gốc Tủy ngực, thắt lưng Dây tk sọ, tủy cùng
Sợi tiền hạch Ngắn Dài
Hạch Cạnh tủy sống Bên trong/gần CQ đích
 Chất DTTK ở vị trí hạch Acetylcholin Acetylcholin
Sợi hậu hạch Dài Ngắn

Chất DTTK ở vị trí tiếp NE, E Acetylcholin

hợp với các CQ
Men phân hủy chất MAO, COMT Cholinesterase
DTTK
Đáp ứng Chiến đấu hay bỏ chạy Nghỉ ngơi và tiêu hóa
Bảng 1.1: So sánh giữa hệ giao cảm và hệ phó giao cảm
3. SƠ LƯỢC VỀ CÁC THUỐC TÁC ĐỘNG LÊN HỆ THẦN KINH THỰC VẬT
3.1. Đối với hệ cholinergic

Hình 1.18: Hemicholinium ức chế sự tái hấp thu choline vào neuron, từ đó ức chế tổng hợp
acetylcholinee. Vesamicol ức chế quá trình dự trữ acetylcholine và botulinum toxin ức chế
phóng thích acetylcholine. Chất ức chế men cholinesterase như physostigmine ngăn cản quá
trình phân hủy acetylcholine, từ đó kéo dài thời gian tác dụng của acetylcholine tại cơ quan đích
như cơ vân. Các thụ thể của acetylcholine ở hậu synapse được hoạt hóa bởi chất chủ vận và ức
chế bởi chất đối vận. (Nguồn: Pharmacology, Elsevier Saunders, 2013, George M. Brenner,
Craig W. Stevens)
3.2. Đối với hệ adrenergic
Hình 1.19: Quá trình biến đồi từ tyrosine thành dopa bị ức chế bởi metyrosin. Lưu trữ dopamin
và norepinephrin trong túi bị ức chế bởi reserpin. Sự phóng thích norepinephrin khi có kích thích
thần kinh bị chặn bởi Bretylium. Sau khi kích thích thụ thể hậu synapse, norepinephrin được tái
hấp thu lại vào tế bào thần kinh, quá trình này bị chặn bởi cocain. Amphetamine gián tiếp làm
tăng vận chuyển norepinephrin vào synapse. Các thụ thể α và β hậu synapse được hoạt hóa bởi
các chất chủ vận và ức chế bởi các chất đối vận. (Nguồn: Pharmacology, Elsevier Saunders,
2013, George M. Brenner, Craig W. Stevens)
3.3. Phân loại
– Theo hệ tác động
 Thuốc tác động trên hệ giao cảm
 Thuốc tác động trên hệ phó giao cảm
– Theo cơ chế tác động:
 Kích thích / Ức chế
 Trực tiếp / Gián tiếp
• Tác động đến sự tổng hợp, dự trữ, phóng thích, hay chuyển hóa, làm thay đổi
nồng độ chất dẫn truyền thần kinh tại khe synapse: Gián tiếp
• Gắn lên thụ thể: Trực tiếp
• Cả hai cơ chế: Hỗn hợp
TÓM TẮT BÀI
- Hệ thần kinh thực vật: hệ giao cảm và hệ phó giao cảm.
 - Hai hệ này cho những tác động đối lập trên cùng một hệ cơ quan.
- Các thuốc kích hoạt một hệ này sẽ cho các hiệu ứng tương tự như thuốc ức chế hệ còn lại.
- Norepinephrin: được tổng hợp ở đầu tận dây thần kinh hậu hạch của hệ giao cảm
- Acetylcholin: được tổng hợp tại
 Đầu tận dây thần kinh tiền hạch của cả hệ giao cảm và hệ phó giao cảm.
 Đầu tận dây thần kinh hậu hạch của hệ phó giao cảm.
 Nơi tiếp hợp thần kinh – cơ.
- Ở cơ tim, con đường cAMP gây co tế bào cơ tim. Còn ở cơ trơn, con đường cAMP
gây dãn cơ trơn
- Con đường cGMP được hoạt hóa bởi nitric oxide hoặc (NO) các peptide bài niệu
natri (ANP, BNP, CNO)
TỪ KHÓA
Giao cảm; Phó giao cảm; Acetylcholine, Norepinephrine
TÀI LIỆU THAM KHẢO CHÍNH
1. Trần Thị Thu Hằng (2016), Dược lực học, 21th edition, Nhà xuất bản Phương Đông Thành
phố Hồ Chí Minh.
2. George M.Brenner và Craig W. Stevens (2013), Pharmacology, 4th edition, Elsevier.

BÀI 2: CÁC THUỐC CƯỜNG PHÓ GIAO CẢM

MỤC TIÊU HỌC TẬP
1. Phân loại được các chất cường phó giao cảm
2. Trình bày được cơ chế của các nhóm thuốc cường phó giao cảm
3. Phân tích được một số chỉ định chính của các thuốc cường phó giao cảm.
4. Lý giải được một số tác dụng phụ của các thuốc cường phó giao cảm
5. Lý giải được một số chống chỉ định của các thuốc cường phó giao cảm
NỘI DUNG BÀI GIẢNG
1. PHÂN LOẠI
1.1. Thuốc tác động trực tiếp
Choline ester
 Acetylcholine
Bethanechol
Carbachol
Alkaloid có nguồn từ thực vật
Muscarin
Nicotin
Pilocarpin
Các thuốc khác
Cevimelin
Vareniclin
1.2. Thuốc tác động gián tiếp
Thuốc ức chế Cholinesterase
Ức chế Cholinesterase có hồi phục
Donepezil
Edrophonium
Neostigmin
Physostigmin
Pyridostigmin
Ức chế cholinesterase không hồi phục
Phospho hữu cơ
Ức chế Phosphodiesterase type 5
Sildenafil
Tadalafil
Vardenafil
2. TỔNG QUAN
Acetylcholine có nhiều vị trí tác động, có nơi nó kích thích, có nơi ức chế do tính không chọn
lọc. Tuy nhiên, các thuốc đang được sử dụng hiện nay đều có một mức chọn lọc tương đối nên
khi dùng có thể đạt được hiệu ứng trên cơ quan đích mà ít gây ra các tác dụng phụ. Hoạt tính
chọn lọc dựa trên một số yếu tố. Có thuốc có thể tác động chọn lọc trên thụ thể muscarin hoặc
nicotin. Đối với thụ thể nicotin, có thuốc lại cho tác động ở vị trí khớp nối thần kinh cơ hơn là ở
hạch.
Tuy nhiên hoạt tính chọn lọc này chỉ có thể đạt được nếu đường dùng thuốc thích hợp. Ví dụ như
các thuốc kích thích thụ thể muscarin nếu dùng để nhỏ mắt sẽ giúp điều hòa hoạt động của mắt
mà ít tác động lên toàn thân.
Các chất chủ vận thụ thể acetylcholine được phân loại thành chất tác động trực tiếp hay chất tác
động gián tiếp. Các chất chủ vận tác động trực tiếp gắn và hoạt hóa thụ thể acetylcholine. Hầu
hết các chất chủ vận gián tiếp làm tăng nồng độ acetylcholine tại synapse bằng cách ức chế
cholinesterase (chất thủy phân acetylcholine thành choline và acetate), trong khi một số thuốc
khác làm kéo dài thời gian tác động của acetylcholine. Các acetylcholine dư thừa sẽ kích thích
các cholinoceptor (muscarin hay nicotin) làm gia tăng đáp ứng.
3. CHẤT CHỦ VẬN TÁC ĐỘNG TRỰC TIẾP LÊN THỤ THỂ ACETYLCHOLIN
Các chất chủ vận tác động trực tiếp lên thụ thể acetylcholin bao gồm các cholin ester, các chất
alkaloid có nguồn gốc thực vật và các thuốc tổng hợp (cevimelin, vareniclin). Các thuốc này đều
gắn và hoạt hóa thụ thể acetylcholine nhưng khác nhau về ái lực đối với thụ thể muscarin và
nicotin cũng như tính nhạy cảm với sự thủy phân của men cholinesterase.
3.1. Choline ester
Các choline ester bao gồm acetylcholine và các chất tổng hợp có tác dụng tương tự acetylcholin
như bethanechol và carbachol.
Hình 2.1: Công thức cấu tạo của acetylcholine, carbachol và bethanechol (Nguồn:
Pharmacology, Elsevier Saunders, 2013, George M. Brenner, Craig W. Stevens).
Acetylcholine có thành phần bao gồm: ester của acetic acid và choline. Bethanechol và
carbachol: ester của acid carbamic với choline hay b-methylcholin.
Đặc tính chung
Các choline ester là một phức hợp tích điện dương chứa nhóm ester và muối amoni bậc 4 trong
phân tử nên hấp thu kém qua đường tiêu hóa và không đi vào được hệ thần kinh trung ương do
chúng có tính chất ưa nước. Các chất này khi dùng đường uống sẽ dễ dàng bị phân hủy. Tính
nhạy cảm với men cholinesterase khác nhau. Acetylcholine nhanh chóng bị thủy phân bởi
cholinesterase, nên nếu muốn có tác dụng phải dùng đường truyền tĩnh mạch. Liều lớn bolus tĩnh
mạch có thời gian tác dụng ngắn chỉ khoảng 5-20 giây, trong khi tiêm bắp hay dưới da chỉ cho
tác dụng tại chỗ. Carbachol và bethanchol đề kháng với tác dụng thủy phân của cholinesterase
nên có thời gian tác động dài hơn. Acetylcholin và carbachol hoạt hóa cả thụ thể muscarin và
nicotin, trong khi bethanechol chỉ hoạt hóa thụ thể muscarin. Do các chất này không có tính chọn
lọc đối với các nhóm của thụ thể muscarin, nên các chất này khi sử dụng sẽ ảnh hưởng trên nhiều
cơ quan khác ngoài cơ quan đích.
- Trên mắt: kích thích thụ thể muscarin khiến tuyến lệ tăng tiết, co cơ vòng mống mắt gây
co đồng tử, co cơ thể mi giúp điều chỉnh thấu kinh để nhìn rõ những vật ở gần.
- Trên hô hấp: kích thích thụ thể muscarin làm tăng co thắt cơ trơn phế quản và tăng tiết
nhầy. Do đặc tính làm co thắt phế quản nên tránh dùng các thuốc này ở những BN bị hen
hay các thể bệnh phổi tắc nghẽn.
- Trên tim: kích thích thụ thể muscarin làm giảm tạo xung bên trong nút xoang bằng cách
giảm tốc độ khử cực tâm trương giúp làm chậm nhịp tim. Ngoài ra, nó còn làm giảm dẫn
truyền xung động từ nút xoang xuống nút nhĩ thất, vì thế sẽ kéo dài đoạn PR trên điện
tâm đồ.
- Trên mạch máu: Acetylcholine đặc biệt gây ra tình trạng giãn mạch (giảm đề kháng mạch
máu ngoại biên), mặc dù co mạch có thể xảy ra trong một số điều kiện.
- Trên hệ tiêu hóa và tiết niệu: khi sử dụng các chất chủ vận tác động trực tiếp lên thụ thể
muscarin, chúng kích thích bài tiết nước bọt, dịch vị và các chất tiết khác trong đường tiêu hóa.
Các chất này cũng làm tăng co thắt cơ trơn dạ dày-ruột (ngoại trừ cơ vòng) bằng cách kích thích
hệ thần kinh ruột nằm trong thành ruột. Nhờ đó, làm tăng nhu động đường tiêu hóa. Đối với tiết
niệu, các chất này kích thích co cơ bàng quang, giãn cơ thắt trong của bàng quang, vì vậy giúp
tống thoát nước tiểu, làm rỗng bàng quang. Khi sử dụng các thuốc này với liều cao, sẽ dẫn đến
tăng tiết nước bọt quá mức, đồng thời bị tiêu chảy, đau bụng và tiểu không kiểm soát (Hội chứng
“all faucets turned on”)

Hình 2.2: Hiệu ứng của pilocarpine và atropine trên mắt. Hình A: cơ mống mắt và cơ thể mi
trong trường hợp bình thường. Hình B: Khi nhỏ pilocarpine, một thuốc chủ vận thụ thể muscarin,
cơ vòng mống mắt co lại gây co đồng tử. Co cơ thể mi khiến cơ này di chuyển về phía trung tâm
của mắt, làm dãn các dây chằng treo thấu kinh, từ đó làm tăng độ dày của thấu kính giúp nhìn
gần. Hình C: khi nhỏ atropine, chất đối kháng thụ thể muscarin, cơ vòng mống mắt và cơ thể mi
dãn ra, giúp đồng tử dãn và làm căng dây chằng treo thấu kính, vì thế thấu kính trở nên dẹt hơn,
giúp mắt nhìn được những vật ở xa. (Nguồn: Pharmacology, Elsevier Saunders, 2013, George M.
Brenner, Craig W. Stevens)
3.1.1. Acetylcholine
Cấu tạo hóa học và dược động học
Acetyl choline được tổng hợp từ choline và acetyl coenzyme A nhờ men choline
acetyltranferase, nhanh chóng bị thủy phân bởi cholinesterase và có thời gian tác dụng ngắn.
Tác dụng và chỉ định
Do khả năng hấp thụ kém, thời gian tác dụng ngắn, không đặc hiệu đối với thụ thể muscarin hay
nicotin nên acetylcholine ít được sử dụng trong lâm sàng.
Acetylcholine dạng dung dịch nhỏ mắt được sử dụng trong phẫu thuật điều trị đục thủy tinh thể
do có tác dụng gây co đồng tử sau khi hút thể thủy tinh ra. Dung dịch này còn được sử dụng
trong các phẫu thuật nhãn khoa cần co đồng tử nhanh chóng và hoàn toàn. Tuy nhiên, nhỏ
acetylcholine tại chỗ ở mắt thường không đem lại hiệu quả vì thuốc này nhanh chóng bị thủy
phân bởi cholinesterase ở giác mạc trước khi nó đến được mống mắt và cơ thể mi để phát huy tác
dụng.
3.1.2. Bethanechol và Carbachol
Cấu trúc hóa học và dược động
Được cấu tạo từ ester của choline và acid carbamic, không bị thủy phân bởi cholinesterase, thời
gian hoạt động tương đối ngắn, chỉ khoảng vài giờ sau khi nhỏ mắt hoặc sau khi vào hệ thống
tuần hoàn.
Hiệu ứng và chỉ định
Bethanechol hoạt hóa chọn lọc thụ thể muscarin và được dùng để kích thích cơ bàng quang hay
cơ dạ dày ruột mà không gây ảnh hưởng đáng kể lên nhịp tim hay huyết áp. Mặc dù thuốc này
hiện nay đã bị thay thế bởi các phương pháp khác hiệu quả hơn, bethanechol từng được sử dụng
sau phẫu thuật hoặc sau sanh để kích thích trương lực cơ bàng quang ở các bệnh nhân bị bí tiểu
thần kinh không kèm tắc nghẽn do trước đó được dùng thuốc mê hay các thuốc khác được dùng
trong quá trình sinh đẻ hay phẫu thuật. Liều điều trị của bethanechol khi dùng đường uống hay
dưới da ít ảnh hưởng lên huyết áp, nhưng không bao giờ được dùng đường tĩnh mạch vì có thể
gây tụt huyết áp và chậm nhịp tim.
Carbachol có thể dùng để nhỏ mắt do khả năng tan trong lipid cao trong các cuộc phẫu thuật
mắt như phẫu thuật đục thủy tinh thể, thủ thuật cắt lỗ mống mắt. Không được sử dụng để điều
trị glaucoma góc mở do xuất hiện nhiều thuốc khác ít tác dụng phụ hơn.
3.2. Alkaloid có nguồn gốc từ thực vật
Bao gồm: muscarin, nicotin và pilocarpin
3.2.1. Muscarin và nicotin
Nguồn gốc và tác dụng
Muscarin có trong nấm thuộc giống Inocybe và Clitocybe, ăn các loại nấm độc này có thể bị đau
bụng, tiêu chảy, vã mồ hơi, tăng tiết nước bọt. Nicotin được tìm thấy trong cây thuốc lá để tránh
bị côn trùng ăn. Nicotin có thể hấp thu qua da và niêm mạc đường hô hấp và miệng (tuy nhiên
qua niêm mạc miệng thì chậm hơn so với niêm mạc mũi)
Chỉ định
Muscarin hiện nay không được sử dụng trên lâm sàng. Nicotin có trong kẹo chewing gum,
miếng dán trên da hay các chế phẩm dùng trong cai nghiện thuốc lá như kẹo cao su, miếng dán,
viên nicotin ngậm dưới lưỡi.
3.2.2. Pilocarpine
Cấu trúc hóa học và dược động học
Là một alkaloid của Pilocarpus, một loại cây bụi thấp. Thuốc được hấp thu tốt bằng đường nhỏ
mắt hay đường uống.
Tác dụng và chỉ định
Pilocarpin có ái lực với thụ thể muscarin hơn thụ thể nicotin. Pilocarpin là thuốc được dùng để
điều trị bệnh tăng nhãn áp góc mở mãn tính, do làm giảm áp lực nội nhãn bằng cách tăng dòng
chảy thủy dịch. Thuốc cũng được dùng trong điều trị tăng nhãn áp góc đóng cấp. Tác dụng phụ
chính của pilocarpin là làm giảm tầm nhìn ban đêm do làm co đồng tử; khó nhìn được các đối
tượng ở xa do co cơ thể mi làm thể thủy tinh phồng lên.
Ở những BN bị bệnh khô miệng (xerostomia), pilocarpin được cho đường uống để kích thích
tuyến nước bọt. Pilocarpin chỉ cần dùng với liều thấp do tuyến nước bọt rất nhạy cảm với các
kích thích đối với thụ thể muscarin; đồng thời không gây ra các tác dụng phụ.
3.3. Các thuốc khác
3.3.1. Cevimeline
Là chất tổng hợp, có tác dụng cường phó giao cảm trực tiếp, dùng để trị chứng khô miệng ở BN
sau xạ trị do ung thư ở vùng đầu, mặt và BN bị hội chứng Sjögren (khô mắt, khô miệng và đau
khớp). Tác dụng phụ bao gồm vã mồ hôi, nôn, rối loạn thị giác do thuốc làm co đồng tử. Dùng
thận trọng ở bệnh nhân bị hen hay loạn nhịp tim.
3.3.2. Varenicline
Là chất chủ vận một phần tại nicotinic receptor ở trong não (nicotin gắn được với receptor này
để từ đó phóng thích dopamine, glutamate hay GABA). Thuốc này được dùng để cai thuốc lá,
giúp giảm cơn them cũng như hội chứng cai thuốc lá. Nghiên cứu cho thấy giúp tăng cơ hội cai
thuốc lá lâu dài.
4. THUỐC CƯỜNG ĐỐI GIAO CẢM GIÁN TIẾP
Gồm 2 nhóm: nhóm ức chế cholinesterase và nhóm ức chế phosphodiesterase type-5
4.1. Thuốc ức chế cholinesterase
Thuốc ức chế cholinesterase ngăn sự phân hủy acetylcholin tại tất cả các synapse cholinergic.
Thuốc có thời gian tác dụng ngắn là các thuốc ức chế cholinesterase có hồi phục, trong khi đó
các hợp chất có thời gian tác dụng dài được coi là chất ức chế men cholinesterase không hồi
phục.

Hình 2.3: Các chất ức chế men cholinesterase. (Nguồn: Basic and Clinical Pharmacology 12E
(LANGE Basic Science) by Bertram Katzung)
4.1.1. Các chất ức chế cholinesterase có hồi phục
4.1.1.1. Edrophonium
Cấu trúc hóa học và dược động
Thuộc nhóm alcol mang amin bậc 4 tích điện dương, gắn kết với một vị trí tích điện âm trên men
cholinesterase. Đây là sự gắn kết không bền và thuốc đào thải nhanh chóng qua thận nên thời
gian tác dụng của thuốc ngắn.
Cơ chế
Edrophonium ngăn sự thủy phân acetylcholin bởi men cholinesterase, từ đó làm gia tăng nhanh
chóng nồng độ acetylcholin tại synapse cholinergic như khớp thần kinh cơ.
Chỉ định
Dùng trong chẩn đoán bệnh nhược cơ và phân biệt cơn nhược cơ bệnh lý và cơn cholinergic do
dùng quá liều thuốc kháng cholinesterase như pyridostigmin. Nhược cơ là một bệnh lý tự miễn
trong đó các kháng thể cho tác động đối kháng với tác động của acetylcholin tại thụ thể nicotin ở
cơ vân. Các thụ thể này bất hoạt và phá hủy các thụ thể vì vậy giảm dẫn truyền thần kinh cơ, gây
mệt mỏi nghiêm trọng. Nhược cơ thường ảnh hưởng đến cơ mặt, họng và cổ. BN bị nhược cơ có
thể cảm giác yếu cơ nhiều nếu điều trị không đủ hoặc quá mức với thuốc kháng cholinesterase.
Trong trường hợp không được điều trị hay điều trị không đủ liều, tình trạng yếu cơ xảy ra là do
thiếu hụt acetylcholin và được gọi là cơn nhược cơ bệnh lý. Trong trường hợp này, test
edrophonium sẽ làm gia tăng nồng độ acetylcholine và hết mỏi cơ. Ở bệnh nhân được điềut rị
quá liều với thuốc kháng cholinesterase, yếu cơ xảy ra là do lượng acetylcholine quá mức tại
synapse thần kinh-cơ gây ức chế quá trình khử cực. Đây gọi là cơn cholinergic và khi làm test
edrophonium sẽ khiến mỏi cơ tăng lên. Phát hiện này cho thấy quá liều thuốc kháng
cholinesterase.
4.1.1.2. Neostigmin, Physostigmin, và Pyridostigmin
Cấu trúc hóa học và dược động
Physostigmin là một alkaloid thực vật hấp thu tốt từ ruột và thâm nhập vào hàng rào máu-não.
Neostigmin và pyridostigmin là các các hợp chất tổng hợp, tích điện dương ở pH sinh lý; kém
hấp thu và không qua được hàng rào máu não.
Cơ chế
Neostigmine và các thuốc tương tự gắn với cholinesterase nên enzyme này không thủy phân
được acetylcholine.
Chỉ định
Được sử dụng để điều trị lâu dài bệnh nhược cơ, neostigmin hay pyridostigmin cải thiện trương
lực cơ, giảm liệt mặt, sụp mi. Mặc dù hai thuốc này có thể dùng để điều trị nhìn mờ, nhìn đôi,
nhìn đôi tương đối kháng trị với liều dung nạp của các thuốc này. Nếu tăng liều quá mức, yếu cơ
có thể xảy ra do tăng quá mức nồng độ acetylcholin.
Neostigmin, pyridostigmin và edrophonium cũng thường được sử dụng trong phẫu thuật để đảo
ngược các tác dụng của thuốc giãn cơ khi không còn cần thiết. Neostigmin từng được dùng để
trị bí tiểu và chướng bụng sau mổ, nhưng các phương pháp khác được ưa chuộng hơn.
Physostigmin cũng từng được sử dụng để điều trị tăng nhãn áp nhưng hiện nay các thuốc khác lại
được ưa dùng hơn. Các thuốc có thể được sử dụng qua đường tĩnh mạch như là một antidote khi
bị ngộ độc do quá liều atropin hay một thuốc kháng thụ thể muscarin khác
4.1.1.3. Donepezil và các thuốc tương tự
Donepezil, galatamin và rivastigmin hoạt động trong não, lá các chất ức chế cholinesterase có
phục hồi đi qua được hàng rào máu-não và làm tăng nồng độ acetylcholin tại cholinergic synapse
ở trung ương. Những thuốc này dùng trong điều trị bệnh Alzheimer
4.1.2. Chất ức chế cholinesterase không hồi phục
Có nguồn gốc là phospho hữu cơ. Một số thuốc dùng trong điều trị. Một số thuốc lại có trong
thành phần của thuốc trừ sâu. Một số lại được dùng như chất độc hóa học trong chiến tranh. Do
các thuốc trừ sâu được sử dụng rất rộng rãi, nên hằng năm đều có những trường hợp bị ngộ độc
thuốc trừ sâu do tai nạn hoặc do cố ý.
Cấu trúc hóa học và dược động
Có cấu tạo là ester hữu cơ của acid phosphoric. Tính tan cao trong lipid và hấp thụ dễ dàng từ
mọi vị trí của cơ thể, bao gồm da, niêm mạch, và ruột. Ngộ độc thuốc trừ sâu có thể xảy ra sau
khi tiếp xúc trên da, mắt hay uống.
Cơ chế và hiệu ứng
Các phospho hữu cơ tạo ra một liên kết cộng hóa trị vô cùng chặt chẽ với cholinesterase do đó bị
thủy phân rất chậm bởi enzyme này. Hợp chất này làm tăng dẫn truyền của sợi cholinergic ở các
synapse trung ương và ngoại vi. Các triệu chứng bao gồm: tăng tiết nước bọt, chảy nước mắt, co
đồng tử, phồng thể thủy tinh, co thắt phế quản, đau bụng và tiểu không tự chủ. Kích thích quá
mức thụ thể nicotin dẫn đến ức chế khử cực và yếu cơ. Co giật, suy hô hấp, hôn mê là hậu quả
của tình trạng hoạt hóa quá mức các thụ thể của acetylcholin ở hệ thần kinh trung ương.
Ứng dụng trong lâm sàng
Chủ yếu trong điều trị các bệnh lý của mắt. Echothiopate dùng trong điều trị tăng nhãn áp mà
không đáp ứng với điều trị bảo tồn. Thời gian tác dụng của thuốc kéo dài cho phép kiểm soát áp
lực nội nhãn suốt 24 giờ. Ngoài ra thuốc này còn được dùng để điều trị bệnh lác mắt (2 mắt quay
về phía bên trong mũi khi tập trung nhìn vật gì).
Malathion có thể được dùng để trị chí với dạng otion
Quản lý ngộ độc
Ngộ độc phospho hữu cơ do tình cơ tiếp xúc trong nông nghiệp, làm vườn hay do vũ khí hóa
học. Điều trị bao gồm: khử nhiễm cho BN, hỗ trợ hô hấp, tuần hoàn, dùng chất đối kháng thụ thể
của acetylcholine, dủng pralidoxime để phục hồi cholinesterase. Atropin hiệu quả trong điều trị
các hiệu ứng muscarin gây ra bởi phospho hữu cơ và các chất kháng cholinesterase khác. Vì
nồng độ acetylcholin tại synapse cholinergic cao nên cần phải dùng một liều lớn atropin để
kháng lại.
Pralidoxim có ái lực cao với phospho hữu cơ cho phép nó phá vỡ cầu nối giữa phospho hữu cơ
với cholinesterase. Cần phải cho pralidoxim càng sớm càng tốt sau khi tiếp xúc với phosphor
hữu cơ.
4.2. CHẤT ỨC CHẾ PHOSPHODIESTERASE TYPE-5
Bao gồm: Sildenafil, tadalafil, vardelafil
Cơ chế
Sildenafil là chất ức chế phosphodiesterase đầu tiên được phát triển để điều trị rối loạn cương
dương ở nam giới, được quảng cáo với tên gọi nổi tiếng thế giới là Viagra. Các thuốc khác thuộc
nhóm này có tadalafil và vardelafil. Tadalafil cũng đã được chấp thuận trong điều trị triệu chứng
của bệnh phì đại tiền liệt tuyến lành tính. Sildenafil và Tadalafil cũng được thông qua gần đây
trong điều trị tăng áp động mạch phổi. Các thuốc này phát huy tác dụng giãn mạch của
acetylcholin được phóng thích ra từ tế bào thần kinh phó giao cảm có nguồn gốc từ đám rối vùng
chậu, do đó làm tăng lưu lượng máu đến dương vật giúp dương vật cương cứng dễ dàng hơn.

Dương vật được cương cứng khi acetylcholin hoạt hóa thụ thể muscarin M3 ở tế bào nội mô
mạch máu, dẫn đến tăng sản xuất và giải phóng nitric oxide. Nitric oxide sau đó khuếch tán qua
thành tế bào cơ trơn mạch máu của thể hang, tại đây nó kích hoạt guanylate cyclase và tăng tổng
hợp cGMP, từ đó giúp dãn cơ trơn và dãn mạch. Sildenafil và các thuốc cùng nhóm ức chế sự
phân hủy của cGMP thông qua việc ức chế men phosphodiesterase type V, dẫn đến nồng độ
cGMP gia tăng  tăng dãn cơ trơn thành mạch máu  mạch máu dãn  tăng lưu lượng máu
đến dương vật  dương vật cương cứng.
Hình 2.4: Cơ chế tác dụng của Sildenafil
Chỉ định
Ngoài hiệu quả trong điều trị rối loạn cương dương, tadalafil còn cho thấy cải thiện được các
triệu chứng của phì đại tuyến tiền liệt lành tính như tiểu gấp, tiểu khó, dòng nước tiểu yếu, tiểu
lắt nhắt kể cả vào ban đêm. Uống tadalafil hằng ngày cho thấy cải thiện được tình trạng rối lọan
cương dương cũng như triệu chứng của phì đại tiền liệt tuyến lành tính so với placebo. Cơ chế
của thuốc đối với bệnh phì đại tiền liệt tuyến là: dãn mạch thông qua cGMP ở mô tiền liệt tuyến
và bàng quang, thư giãn cơ trơn của tiền liệt tuyến và bàng quang, từ đó làm giảm tắc nghẽn
dòng nước tiểu.
Sildenafil và tadalafil cũng được chấp thuận để điều trị bệnh tăng áp phổi do có khả năng cải
thiện được thể lực ở những người bị tăng áp phổi vô căn hay di truyền hay do bệnh tự miễn.
Dược động
Sildenafil được hấp thu nhanh sau uống và có sinh khả dụng đường uống là 40%. Khả năng hấp
thu sildenafil giảm khi uống ngay sau một bữa ăn nhiều dầu mỡ, trong khi đó vardenafil và
tadalafil lại không bị ảnh hưởng bởi thức ăn. Các thuốc này có thời gian khởi phát tác dụng là từ
30-60 phút kể từ lúc uống. Sildenafil được chuyển hóa bởi cytochrome P450 3A4 và chất chuyển
hóa của nó (N-desmethyl) chỉ có hoạt tính bằng phân nửa so với chất gốc. Sildenafil và
vardenafil có T1/2 khoảng 4 giờ, và thời gian tác dụng khoảng từ 4-6 giờ; tadalafil có T1/2
khoảng 17 giờ và thời gian tác dụng là 36 giờ. Vì lý do này nên nam giới không nên dùng nhiều
hơn một liều tadalafil trong 24 giờ. Vardenafil có loại dùng bằng đường uống và có loại tan trên
lưỡi. Dạng thuốc thứ 2 của vardenafil cho nồng độ thuốc trong máu cao hơn so với dạng viên
uống. Cả hai dạng thuốc cần phải uống 60 phút trước khi quan hệ.
Tác dụng phụ và tương tác
Các tác dụng phụ của sildenafil và các thuốc tương tự thường nhẹ và thoáng qua bao gồm đau
đầu, nghẹt mũi, khó tiêu, đau cơ, đau lưng, và rối loạn thị giác. Các chất ức chế
phosphodiesterase type-5 gây giảm huyết áp khi nằm khoảng 7-8 mmHg ở người bình thường.
Tuy nhiên những thuốc này không nên sử dụng cho những bệnh nhân nam đang được điều trị với
nitroglycerin hay nitrate hữu cơ khác vì nitrat cũng làm tăng tạo cGMP. Sử dụng ức chế 5-PDE
và nitroglycerin đồng thời có thể gây tụt huyết áp, nhịp tim nhanh phản xạ và nặng hơn là dẫn
đến cơn đau thắt ngực.Một số BN nam tử vong do dùng đồng thời sildenafil và nitroglycerin.
Các thuốc ức chế phosphodiesterase type-5 gây tăng tác dụng hạ áp của các thuốc khác như
thuốc kháng thụ thể (là thuốc dùng để triệu chứng tắc nghẽn đường tiểu ở BN nam bị phì đại tiền
liệt tuyến). Sildenafil và các thuốc tương tự được chuyển hóa ban đầu bởi CYP3A4 nên các
thuốc ức chế men CYP3A4 có thể làm giảm thanh thải các thuốc này dẫn đến gia tăng nồng độ
các thuốc này trong máu. Các chất ức chế CYP3A4 bao gồm cimetidine, erythromycin,
ketoconazole, itraconazole, và nước ép bưởi. Liều khởi đầu của sidenafil và các thuốc tương tự
nên giảm còn khoảng 50% ở những bệnh nhân dùng đồng thời với các thuốc ức chế CYP3A4.
TÓM TẮT BÀI
- Thuốc cường phó giao cảm trực tiếp bao gồm các choline ester, alkaloid có nguồn gốc
thực vật. Pilocarpin được dùng để điều trị tăng nhãn áp và khô miệng.
- Các chất kháng cholinesterase hoạt hóa gián tiếp receptor của acetylcholine bằng cách
gia tăng nồng độ của acetylcholine. Những thuốc này đều cho tác động trên hệ phó giao
cảm và hệ soma.
- Chấtkháng cholinesterase có hồi phục bao gồm: edrophonium là thuốc dùng trong
test chẩn đoán bệnh nhược cơ; neostigmine và pyridostigmine được dùng để điều trị
bệnh nhược cơ.
- Các chất kháng cholinesterase không hồi phục bao gồm các hợp chất phosphor hữu cơ.
Đây là những chất được sử dụng rộng rãi trong thuốc trừ sâu và ít dùng trong điều trị.
 Echothiophate được dùng để điều trị các bệnh về mắt, trong khi malathion được dùng để
điều trị chí.
- Ngộ độc phosphor hữu cơ được điều trị bằng atropine và pralidoxime (thuốc phục
hồi cholinesterase)
- Sildenafil và các thuốc tương tự ức chế sự thoái giáng của cGMP do phosphodiesterase
type 5, từ đó tăng cường tác dụng gây dãn mạch của nitric oxide ở dương vật và các
mô. Các thuốc này dùng trong điều trị rối loạn chức năng cương dương và tăng áp phổi.
TỪ KHÓA
Cường phó giao cảm trực tiếp; Cường phó giao cảm gián tiếp; Chất kháng cholinesterase có
hồi phục; Chất kháng cholinesterase không hồi phục; Chất kháng phosphodiesterase type 5
TÀI LIỆU THAM KHẢO CHÍNH
1. Trần Thị Thu Hằng (2016), Dược lực học, 21th edition, Nhà xuất bản Phương Đông Thành
phố Hồ Chí Minh.
2. George M.Brenner và Craig W. Stevens (2013), Pharmacology, 4th edition, Elsevier.

BÀI 3: THUỐC LIỆT PHÓ GIAO CẢM

MỤC TIÊU HỌC TIÊU

1. Phân loại được các thuốc liệt phó giao cảm
2. Trình bày được cơ chế của các nhóm thuốc liệt phó giao cảm
3. Phân tích được một số chỉ định chính của các thuốc liệt phó giao cảm.
4. Lý giải được một số tác dụng phụ của các thuốc liệt phó giao cảm
5. Lý giải được một số chống chỉ định của các thuốc liệt phó giao cảm
NỘI DUNG BÀI GIẢNG
1. PHÂN LOẠI
1.1. Các thuốc đối kháng thụ thể muscarin
Các alkaloid họ cà
- Atropin
- Hyoscyamin
- Scopolamin
Thuốc đối vận thụ thể muscarin tổng hợp và bán tổng hợp
- Dicyclomin
 - Glycopyrrolate
- Ipratropium
- Oxybutynin
- Tropicamid
1.2. Các thuốc đối kháng thụ thể nicotin
Thuốc ức chế thần kinh cơ
- Thuốc ức chế thần kinh cơ loại không khử cực
Rocuronium
Cisatracurium
Pancuronium
- Thuốc ức chế thần kinh cơ loại khử cực
Succinylcholin
2. TỔNG QUAN
Các thuốc đối kháng thụ thể acetylcholin là những thuốc ức chế có chọn lọc thụ thể muscarin
hoặc thụ thể nicotin. Các thuốc này ảnh hưởng đến hầu hết các cơ quan trong cơ thể và được sử
dụng nhiều trong lâm sàng. Các thuốc ức chế thụ thể muscarin được sử dụng để làm giãn cơ trơn,
giảm bài tiết ở các tuyến, hay tăng tần số tim. Các thuốc ức chế thụ thể nicotin được dùng để làm
giãn cơ vân trong suốt quá trình phẫu thuật.
3. THUỐC KHÁNG THỤ THỂ MUSCARIN
Các thuốc ức chế thụ thể muscarin cạnh tranh với acetylcholine tại thụ thể của nó ở khớp nối
hiệu ứng thần kinh, vì thế ức chế các biểu hiện của thần kinh phó giao cảm.
Các thuốc kháng thụ thể muscarin bao gồm các alkaloid thuộc họ cà, các hợp chất bán tổng hợp
và tổng hợp. Các thuốc này cho hiệu ứng tương tự trên cơ quan đích nhưng khác nhau về đặc
tính dược động và ứng dụng trong lâm sàng.
3.1. Các alkaloid họ cà (Belladonna alkaloid)
Alkaloid họ cà được chiết xuất từ các cây họ cà được tìm thấy ở vùng nhiệt đới trên thế giới. từ
belladonna trong tiếng Ý có nghĩa là người phụ nữ đẹp, có liên quan đến tình trạng giãn đồng tử
ở những người phụ nữ do tác động của các chất chiết xuất từ những loại cây này lên mắt, đây
được coi là nét hấp dẫn trong suốt thời kỳ Phục hưng.
Atropine, scopolamine và hyoscyamine là những ví dụ của các chất chiết xuất loại này.
Các alkaloid họ cà có độc tính cao, đôi khi có thể là nguyên nhân của tình trạng ngộ độc do tai
nan hay có chủ ý. Atropin được đặt theo tên của Atropos, một trong ba vị thần mệnh trong thần
thoại Hy Lạp, người có nhiệm vụ cắt các sợi tơ cuộc sống.
3.1.1. Atropin và Scopolamin
Cấu trúc hóa học và dược động
Atropin và scopolamin là các amin bậc 3 không ion hóa (lipid) nên được hấp thu tốt ở ruột và
phân phối đến hệ thần kinh trung ương. Sau khi vào hệ thống, chúng được bài tiết ra nước tiểu
với T1/2 là 2 giờ. Khi nhỏ vào mắt, các thuốc này cho hiệu ứng kéo dài hơn do chúng kết hợp
với các sắc tố trong mống mắt do đó giúp phóng thích thuốc một cách từ từ. Những người có
mống mắt tối màu sẽ gắn chặt với atropin và thời gian tác dụng của atropin dài hơn so với người
có mống mắt sáng màu.
Hiệu ứng dược lý
Các thuốc kháng thụ thể muscarin ức chế ảnh hưởng của hệ phó giao cảm và vì vậy giúp giãn cơ
trơn, tăng tần số tim và tăng dẫn truyền trong tim; ức chế các tuyến ngoại tiết bài tiết. Khi liều
của atropin tăng lên thì tác động của nó cũng tăng lên.
- Trên mắt: Atropin và các thuốc tương tự gây dãn cơ vòng mống mắt, dẫn đến dãn đồng
tử. Thuốc chẹn thụ thể muscarin làm giãn cơ thể mi, vì vậy tăng áp lực lên dây chằng treo
thể thủy tinh, khiến cho thể thủy tinh dẹt và có thể nhìn được vật ở xa. Điều này khiến
cho mắt không thể nhìn gần được, tình trạng này gọi là liệt điều tiết. Những thuốc này
cũng ức chế bài tiết của tuyến lệ đạo gây khô mắt.
- Trên tim: Liều chuẩn của atropin và các thuốc tương tự làm tăng tần số tim và tốc độ dẫn
truyền do chặn tác dụng của dây thần kinh phế vị trên nút xoang và nút nhĩ thất. Tuy
nhiên, khi dùng atropin tiêm mạch, liều thấp của thuốc có thể gây ra tình trạng nhịp tim
chậm nghịch thường, điều này được lý giải là do kích thích nhân vận động của thần kinh
phế vị tại cuống não.
- Trên hô hấp: giãn cơ trơn phế quản, giãn phế quản, ức chế bài tiết chất nhầy.
- Tiêu hóa và tiết niệu: Giảm trương lực cơ vòng thực quản dưới  gây trào ngược dạ dày
thực quản. Giãn cơ dạ dày ruột, ngoại trừ cơ vòng  giảm nhu động ruột, tăng thời gian
làm trống dạ dày và thời gian vận chuyển trong ruột. Ức chế bài tiết dịch vị. Có thể gây
táo bón. Giãn cơ thắt bàng quang, có thể gây bí tiểu.
- Hệ thần kinh trung ương: chẹn thụ thể muscarin, có thể gây an thần hoặc kích động.
Scopolamin thường dùng để an thần hơn atropine và được sử dụng trong gây mê. Dùng
 atropin, ban đầu cho kích thích nhẹ, sau đó là tác dụng an thần kéo dài. Liều cao có thể
gây ra ảo giác.
- Khác: chẹn thụ thể muscarin có thể ức chế tiết mồ hôi, giảm mất nhiệt và có thể gây tăng
thân nhiệt dẫn đến dãn mạch dưới da. Da trở nên đỏ, khô, nóng.
Chỉ định
- Mắt: dùng dưới dạng dung dịch nhỏ mắt hay thuốc mỡ bôi mắt để cho hiệu ứng tại chỗ.
Được dùng để làm giãn đồng tử trong khám mắt để kiểm tra võng mạc, làm liệt cơ thể mi
để xác định chính xác tật khúc xạ. Do thuốc này giúp giảm tình trạng co thắt cơ và đau do
viêm nên được dùng trong điều trị viêm mống mắt và viêm cơ thể mi do nhiễm trùng,
chấn thương hay phẫu thuật.
- Tim mạch: Atropin có thể được dùng trong điều trị chậm xoang ở những trường hợp nhịp
chậm xoang làm giảm cung lượng tim, gây tụt huyết áp hoặc nhồi máu. Nhịp tim chậm có
triệu chứng này thường xảy ra sau nhồi máu cơ tim. Atropin thường được tiêm mạch
trong trường hợp này, nhưng có thể bơm qua ống nội khí quản nếu không tìm được tĩnh
mạch.
- Hô hấp: Do tác dụng giãn đường thở nên atropin từng được sử dụng để điều trị bệnh hen
suyễn và các bệnh phổi tắc nghẽn khác. Tuy nhiên, hiện nay người ta không còn sử dụng
vào mục đích trên do nó có nhiều tác dụng phụ. Ví dụ như làm giảm hoạt động lông
chuyển dẫn đến ứ đọng chất nhầy trong đường thở. Ipratropium hiện nay được sử dụng
thay atropine trong điều trị bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính. Atropin và các thuốc tương tự
được dùng để giảm tiết nước bọt và chất nhầy để ngăn ngừa tắc nghẽn đường thở ở bệnh
nhân gây mê toàn thân. Tuy nhiên hiện nay được thay thế bằng Glycoporate
- Tiêu hóa và tiết niệu: giảm co thắt ruột và đau. Giảm co thắt bàng quang ở bệnh nhân bị
bàng quang tăng hoạt.. Atropin từng được dùng để giảm tiết acid ở BN bị loét do acid
nhưng cần phải dùng liều cao nên gây ra các tác dụng phụ không mong muốn.

Pirenzepin, thuốc ức chế chọn lọc M1 hiện nay được sử dụng ở một số nước để điều trị
tình trạng loét da dày do tăng tiết acid
- Hệ TKTW: scopolamin được sử dụng để ngừa say xe. Miếng dán phóng thích chậm
scopolamin ngăn chặn acetylcholine từ bộ máy tiền đình đến trung tâm nôn ở cuống não
- Khác: ngăn tác dụng phụ do quá liều thuốc ức chế cholinesterase, chữa quá liều thuốc ức
chế cholinesterase trong điều trị bệnh nhược cơ.
3.1.2. Hyoscyamine
Là đồng phân của atropin dùng để điều trị cơn co thắt ruột, dùng đường uống hoặc ngậm dưới
lưỡi.
3.2. Thuốc đối vận thụ thể muscarin tổng hợp và bán tổng hợp
Trong quá trình tìm kiếm 1 thuốc đối vận chọn lọc trên thụ thể muscarin, các nhà nghiên cứu đã
tạo ra một lượng lớn các thuốc tổng hợp và bán tổng hợp. Dù tương tự với atropin nhưng thuốc
này vẫn có những đặc điểm riêng nên được sử dụng trong một số trường hợp chuyên biệt
3.2.1. Ipratropium và Tiotropium
Là dẫn xuất amin bậc 4 của atropine, dùng để hít ở BN bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính. Những
thuốc này không được hấp thu tốt từ phổi vào hệ tuần hoàn nên ít gây ra tác dụng phụ. Ví dụ như
không gây giảm cử động lông chuyển do đó hữu ích khi dùng để điều trị cho các BN hen, khí
phế thủng, viêm phế quản mẹn
3.2.2. Dicyclomin, Oxybutynin, Solifenacin và các chất tương tự
Dicyclomine là 1 chất tổng hợp giúp dãn cơ trơn ruột nên dùng trong điều trị hội chứng ruột kích
thích.
Oxybutynin, tolterodine, darifenacin, solifenacin, và trospium được dùng để điều trị 4 triệu
chứng chính của bàng quang tăng hoạt: tiểu lắt nhắt, tiểu đêm, tiểu gấp và són tiểu. Oxybutynin
có thể sử dụng qua 2 đường: uống và gel thoa tại chỗ. So với các thuốc kháng thụ thể muscarin
khác, darifenacin, solifenacin, tolterodin, trospium có tác dụng chọn lọc hơn trên cơ bàng quang
và ít gây tác dụng phụ hơn.
Glycopyrrolate: liều thấp ức chế các tuyến bài tiết nên được dùng trước phẫu thuật để ức chế bài
tiết nươc bọt và chất nhầy đường hô hấp, đảo ngược tác dụng phế vị của chất ức chế
cholinesterase (neostigmine).
Tropicamide: dùng để giãn đồng tử (tại chỗ) trong nhãn khoa để khám võng mạc ngoại biên

Pirenzepin: ức chế chọn lọc thụ thể muscarin M1, dùng để điều trị giảm tiết dịch vị ở BN loét dạ
dày do tăng tiết dịch vị.
4. THUỐC ỨC CHẾ THỤ THỂ NICOTIN
Thuốc ức chế thụ thể nicotin bao gồm thuốc ức chế hạch và thuốc ức chế thần kinh cơ
4.1. Thuốc ức chế hạch
Các thuốc có hoạt tính ức chế hạch thần kinh thực vật nằm trong số những thuốc được tạo ra ban
đầu nhằm giảm hoạt tính quá mức của hệ giao cảm hay phó giao cảm nhưng do tác động thiếu
chọn lọc lên hệ giao cảm và phó giao cảm nên thuốc này hiện nay trở nên “lỗi thời” khi có nhiều
thuốc khác có tác động chọn lọc hơn ra đời.
 4.2. Thuốc ức chế thần kinh cơ
Còn được gọi là thuốc làm liệt cơ hay giãn cơ. Các thuốc này bám vào thụ thể nicotin nằm ở cơ
vân và ức chế dẫn truyền thần kinh tại khớp nối thần kinh cơ gây yếu cơ và liệt cơ. Những thuốc
này có thể chia làm hai nhóm, một nhóm là loại không khử cực (đối kháng cạnh tranh với
acetylcholine tại khớp nối thần kinh cơ) và loại khử cực như succinylcholin. Các thuốc ức chế
thần kinh cơ là những hợp chất cực lỳ nguy hiểm vì có thể gây ra tình trạng suy hô hấp ở bệnh
nhân không có thông khí hỗ trợ. Các thuốc này có thể khiến cho bệnh nhân bất động mà không
hề ảnh hưởng đến trạng thái tinh thần.
4.2.1. Các thuốc ức chế thần kinh cơ loại không khử cực
Là những thuốc dạng curare. Bao gồm atracurium, cisatracurium, pancuronium, rocuronium, và
vecuronium. Một trong những thuốc đầu tiên là tubocurarin được chiết xuất từ 1 loại thực vật, sử
dụng ở Nam Mỹ dùng như chất độc để bôi lên mũi tên dùng trong săn bắt thú hoang dã. Các
thuốc này không hấp thu tốt từ ruột và không đi qua hàng rào máu não. Do đó, ăn thịt chứa chất
này không gây ngộ độc do nó không hấp thu được qua đường tiêu hóa.
Cấu trúc hóa học và dược động
Là các amin bậc 4 tích điện dương. Chỉ có thể dùng bằng đường tĩnh mạch. Hầu hết các thuốc
này được thải loại ra khỏi cơ thể dưới dạng không đổi, bài tiết qua gan và thận, riêng các đồng
phân của atracurium được thủy phân bởi esterase có trong huyết tương.
Cơ chế và hiệu ứng
Đối kháng cạnh tranh với acetylcholin tại thụ thể nicotin ở cơ vân, do đó gây ra tác dụng giãn cơ.
Sau khi tiêm thuốc này vào cơ thể, nó đầu tiên sẽ làm các cơ nhỏ và cử động nhanh của mắt và
mặt rồi sau đó liệt các cơ lớn hơn ở các chi và thân. Cuối cùng nó làm liệt các cơ gian sườn và cơ
hoành gây ra ngưng hô hấp. Chuỗi tê liệt này cho phép giãn cơ bụng, tạo thuận lợi cho quá trình
phẫu thuật mà không gây ngưng thở. Chức năng hô hấp luôn được theo dõi sát trong suốt quá
trình phẫu thuật.
Các thuốc này gây phóng thích histamine từ tương bào, ức chế thụ thể nicotin tại hạch thần kinh
thực vật và cả thụ thể muscarin. Từ đó dẫn đến co thắt phế quản, tụt huyết áp và nhịp tim nhanh.
Những thuốc mới ít gây ra các hiệu ứng trên.
Tương tác
Các thuốc gây mê dùng đường hô hấp, kháng sinh thuốc nhóm aminoglycoside, tetracycline, và
các thuốc chẹn kênh canxi làm tăng tác dụng của các thuốc giãn cơ. Ngoài ra, sử dụng nhóm
thuốc này sẽ khiến nặng thêm tình trạng bệnh ở bn bị nhược cơ.
Tác dụng giãn cơ có thể đảo ngược bằng thuốc ức chế men cholinesterase  tăng nồng độ
acetylcholine.
Chỉ định
Dùng gây giãn cơ tạo thuận lợi cho các thao tác trong phẫu thuật hoặc để đặt NKQ dễ dàng ở
những trường hợp khó
4.2.2. Thuốc ức chế thần kinh cơ loại khử cực
Cấu trúc hóa học
Hình 3.1: Cấu trúc hóa học của succinycholine. Succinylcholine đơn giản là bao gồm hai phân tử
acetylcholine kết hợp với nhau
Cơ chế và hiệu ứng
Succinylcholine là thuốc duy nhất được sử dụng trong lâm sàng hiện nay, gắn kết với thụ thể
nicotinic và gây khử cực dai dẳng tại bản vận động cơ vân. Khi tiêm thuốc, ban đầu sẽ tạo ra tình
trạng co cơ thoáng qua. Tiếp theo sau đó là liệt cơ kéo dài. Succinylcholine không bị thủy phân
nhanh chóng bởi cholinesterase như acetylcholine, điều này giải thích cho tác dụng khử cực và tê
liệt cơ bắp kéo dài
Succinylcholine có thời gian tác dụng ngắn do bị thủy phân bởi cholinesterase trong huyết tương.
Trình tự liệt cơ tương tự như các thuốc dạng curar. Hiệu ứng của succinylcholine lại không bị
đảo ngược bởi chất ức chế men cholinesterase, và không có thuốc giải độc khi quá liều
succinylcholine.
Chỉ định
Dùng trước và trong suốt quá trình phẫu thuật để làm giãn cơ và tạo thuận lợi cho đặt NKQ. Do
thời gian hoạt động ngắn, nên nếu đặt NKQ khó khăn, BN có cơ hồi phục hồi khả năng thở tự
nhiên nên đây là thuốc ưa dùng trong các trường hợp cấp cứu. Đối với các trường hợp không cấp
cứu, trước khi cho, nên hỏi về tiền căn của BN. Có 1 số BN có rối loạn di truyền không thể
chuyển hóa succinylcholine ở tốc độ bình thường và dễ bị tê liệt thần kinh cơ kéo dài và dễ bị
ngưng thở nếu dùng liều thông thường. Nên xét nghiệm kali máu trước khi cho thuốc.
Succinylcholine có thể gây tăng kali máu dẫn đến ngưng tim ở BN bị tổn thương cơ như sau
bỏng độ 3 và không dùng cho đến khi vết thương lành
TÓM TẮT BÀI
- Các thuốc đối vận thụ thể phó giao cảm gây giãn cơ trơn, tăng tần số tim, tăng dẫn
truyền xung động trong tim, ức chế các tuyến ngoại tiết bài tiết. Bao gồm các alkaloid
có nguồn gốc thực vật (atropine và scopolamine), thuốc tổng hợp và bán tổng hợp.
- Các thuốc ức chế phó giao cảm dùng trong điều trị nhịp chậm, bệnh phổi tắc nghẽn mạn
tính, co thắt ruột, và bàng quang tăng hoạt, giảm bài tiết nước bọt và giảm tiết nhầy, giãn
đồng tử và khô miệng.
- Ngộ độc atropine có thể gây khô miệng, da, nhìn mờ, nhịp tim nhanh, hồi hộp, bí tiểu, lú
lẫn và ảo giác.
- Thuốc đối kháng thụ thể nicotin bao gồm loại không khử cực và loại khử cực. Gây giãn
cơ trong suốt quá trình phẫu thuật.
- Thuốc đối kháng thụ thể nicotin loại không khử cực cạnh tranh có thuận nghịch với
acetylcholine. Không gây co thắt cơ và tác dụng có thể đảo ngược nhờ thuốc ức
chế cholinesterase.
- Succinylcholine là thuốc đối vận thụ thể nicotin, thời gian tác dụng ngắn, gây co cơ
thoáng qua, sau đó là liệt cơ kéo dài. Không bị đảo ngược tác dụng nhờ chất kháng
cholinesterase.
TỪ KHÓA
Ức chế thụ thể muscarin; Ức chế thụ thể nicotin; Atropine; Scopolamine; Ipratropium;
Curare; Succinylcholine

TÀI LIỆU THAM KHẢO CHÍNH

1. Trần Thị Thu Hằng (2016), Dược lực học, 21th edition, Nhà xuất bản Phương Đông Thành
phố Hồ Chí Minh.
2. George M.Brenner và Craig W. Stevens (2013), Pharmacology, 4th edition, Elsevier.

BÀI 4: THUỐC CƯỜNG GIAO CẢM

MỤC TIÊU HỌC TẬP

1. Phân biệt được giữa thuốc cường giao cảm trực tiếp và cường giao cảm gián tiếp
2. Liệt kê các chất cường giao cảm trực tiếp
 3. Trình bày được cơ chế tác dụng của các chất cường giao cảm trực tiếp
4. Phân tích được tác dụng dược lực, tác dụng phụ, chống chỉ định của các chất cường giao
cảm trực tiếp
5. Liệt kê các chất cường giao cảm gián tiếp
6. Phân tích được tác dụng dược lực, tác dụng phụ, chống chỉ định của các chất cường giao
cảm trực tiếp
7. Liệt kê các chất cường giao cảm hỗn hợp
8. Phân tích được tác dụng dược lực, tác dụng phụ, chống chỉ định của các chất cường giao
cảm hỗn hợp
NỘI DUNG BÀI GIẢNG
1.PHÂN LOẠI
1.1. Thuốc cường giao cảm trực tiếp
Các catecholamine
- Dobutamine
- Dopamine
- Epinephrine
- Isoproterenol (Isuprel)
- Norepinephrine
Non catecholamines
- Albuterol (Proventil, Ventolin)
- Apraclonidine (Iopidone)
- Clonidine (Catapres)
- Midodrine (Proamatine)
- Oxymetazoline (Afrin)
- Phenylephrine
1.2. Thuốc cường giao cảm gián tiếp
- Amphetamine
- Cocaine
1.3. Thuốc tác động hỗn hợp
- Ephedrine
- Pseudoephedrine
2. TỔNG QUAN
Các chất chủ vận thụ thể giao cảm cho các hiệu ứng tương tự như khi kích thích hệ giao cảm.
Các thuốc này được chia làm 3 nhóm dựa trên cơ chế tác động.
- Thuốc tác động trực tiếp gắn và hoạt hóa thụ thể.
- Các thuốc tác động gián tiếp tăng kích thích hệ giao cảm bằng cách làm tăng nồng độ
norepinephrine tại khớp nối hiệu ứng thần kinh giao cảm theo một trong hai cách
 Cocaine ức chế chất vận chuyển catecholamine nằm ở màng tế bào thần kinh giao cảm vị
trí tiền synapse vì thế giảm tái hâp thu norepinephrine và tăng nồng độ của nó tại synapse
 Amphetamine và các thuốc tương tự được đưa vào bên trong đầu tận của tế bào thần kinh
bởi chất vận chuyển catecholamine. Một khi vào bên trong tế bào thần kinh,
amphetamine sẽ ức chế dự trữ norepinephrine trong các túi dự trữ, từ đó dẫn tới làm tăng
nồng độ norepinephrin bên trong tế bào, làm tăng vận chuyển norepinephrine ra synapse
bởi chất vận chuyển catecholamine.
- Chất chủ vận tác động hỗn hợp bao gồm cả hai cơ chế tác động trực tiếp và gián tiếp nói
trên
3. CHẤT CƯỜNG GIAO CẢM TRỰC TIẾP
Bao gồm catecholamine và một số thuốc không phải catecholamine
3.1. Catecholamine
Các catecholamin trong tự nhiên bao gồm norepinephrine (một chất dẫn truyền thần kinh nội
sinh); epinephrine (một hormone chính của tủy thượng thận) và dopamine (một chất dẫn truyền
thần kinh và là chất tiền thân của norepinephrin và epinephrine). Catecholamine tổng hợp bao
gồm isoproterenol và dobutamine.
3.1.1. Các đặc tính chung
Cấu trúc hóa học và dược động
Các catecholamin được cấu tạo từ catechol và chuỗi ethylamin. Các catecholamine nhanh chóng
bị bất hoạt bởi monoamin oxidase (MAO) và catechol-O-methyltranferase (COMT), các enzyme
này được tìm thấy trong ruột, gan và các mô khác. Vì lý do này, nên các thuốc này có sinh khả
dụng đường uống thấp và thời gian bán thải ngắn nên những thuốc này cần phải dùng bằng
đường tĩnh mạch khi cần như trong trường hợp điều trị sốc phản vệ. Ngoài ra, những thuốc này
không thể đi qua hàng rào máu não và cho tác động lên hệ thần kinh trưng ương.
Đặc điểm
Dung dịch các thuốc này đều không màu. Cần loại bỏ những chai chứa dung dịch thuốc đổi màu
Cơ chế
Các catecholamine có khả năng tác động và độ đặc hiệu khác nhau trên thụ thể. Kích cở của akyl
thay thế nito của nhóm amine quyết định một cách tương đối ái lực trên thụ thể hay β. Thuốc có
nhóm alkyl lớn như isoproterenol có ái lực đối với thụ thể β hơn những thuốc có nhóm alkyl
nhỏ (epinephrin). Epinephrin là chất chủ vận mạnh trên cả thụ thể α và β. Norepinephrine chỉ

khác với epinephrin ở một điểm là nó có ái lực với thụ thể β 1 hơn so với thụ thể β2. Do sự khác
biệt này, nên norepinephrine là co tất cả các mạch máu, trong khi epinephrine làm co một số
mạch máu, nhưng đồng thời cũng làm dãn một số mạch máu khác. Isoproterenol chọn lọc với thụ

thể β1 và β2 hơn do nó ít có ái lực trên thụ thể α.

Thụ thể β1 ISO > E = NE

Thụ thể β2 ISO > E > NE

Dobutamine tác động chủ yếu thụ thể β1; và ít hơn đối với thụ thể β2 và α. Không giống với các
catecholamine khác, dopamine còn kích thích giải phóng norepinephrine từ tế bào thần kinh giao
cảm. Vì lý do này nên dopamine vừa là chất tác động trực tiếp vừa là nhóm tác động gián tiếp.
Hình 4.1: cấu trúc của các thuốc cường giao cảm. Các chất catecholamine chứa catechol và
methylamine. Sự khác biệt R2 giữa các chất quyết định tương đối ái lực đối với thụ thể và β. Khi
cấu trúc R2 càng cồng kềnh sẽ làm giảm ái lực với thụ thể và tăng ái lực với thụ thể β. Dopamine
có ái lực với thụ thể D1 hơn là các thụ thể adrenonergic (α và β)
Hiệu ứng
Trên tim
– Norepinephrine (Thời gian bán thải: 1.5 phút)là một catecholamine nội sinh được tổng
hợp từ dopamine ở đầu tận dây thần kinh hậu hạch và các tế bào tủy thượng thận (ở vị trí
này, nó vừa là sản phẩm cuối vừa là tiền chất của epinephrine). Thông qua thụ thể β1,
norepinephrin gây tăng sức co bóp cơ tim và tăng tần số tim, làm tăng huyết áp tâm thu.

Hoạt hóa α1 gây co mạch và tăng đề kháng ngoại biên, từ đó làm tăng huyết áp tâm
trương. Sự gia tăng của cả huyết áp tâm thu và tâm trương dẫn đến huyết áp động mạch
trung bình tăng. Điểm lưu ý là norepinephrin tác động chủ yếu lên thụ thể α1, và một ít
lên thụ thể β1, β2; nên đây là thuốc gây co mạch hệ thống, và ảnh hưởng rất ít lên nhịp
tim. Việc thuốc ảnh hưởng rất ít lên nhịp tim còn có thể lý giải là do norepinephrine có
thể gây nhịp chậm phản xạ nếu huyết áp tăng đủ mức làm hoạt hóa thụ thể cảm áp.
– Epinephrine (Thời gian bán thải: 2-3 phút), là catecholamine nội sinh chính yếu được sản
xuất ở tủy thượng thận, được hình thành do sự khử nhóm carboxyl của norepinephrin.

Epinephrin là chất chủ vận thụ thể α, β1 và β2. Epinephrin làm tăng huyết áp tâm thu
nhưng có thể làm tăng hay giảm huyết áp tâm trương. Huyết áp tâm thu tăng là do tăng
tần số tim và tăng cung lượng tim. Hiệu ứng trên huyết áp tâm trương phụ thuộc vào sự

kích thích tương đối thụ thể α1 (gây co mạch) và β2 (gây dãn mạch). Ở liều thấp

epinephrine kích thích thụ thể β1 làm tăng sức co bóp cơ tim và tăng tốc độ dẫn truyền, từ
đó làm tăng thể tích nhát bóp, tần số tim và cung lượng tim. Tuy nhiên ở khoảng liều này,
tác dụng dãn mạch qua trung gian thụ thể β2, đặc biệt ở giường mạch máu cơ vân, có thể
dẫn đến làm giảm tổng kháng lực ngoại biên và huyết áp tâm trương và có thể cả huyết
áp tâm thu. Ở liều cao epinephrine là một chất gây co mạch do tác động ưu thế lên thụ thể
α so với thụ thể β2 (ngoài ra, ở mạch máu, thụ thể α1 chiếm ưu thế hơn thụ thể β2).
 Trong tình huống này, hiệu ứng tăng sức co bóp cơ tim, tăng tần số tim và co mạch làm
tăng cả huyết áp tâm thu và huyết áp tâm trương.

Hình: tác động của epinephrine trên thụ thể α1 và β2

– Isoproterenol hoạt hóa thụ thể β1 và β2 gây giãn mạch và kích thích cơ tim. Do đó, thuốc
này thường gây giảm huyết áp tâm trương và huyết áp động mạch trung bình, nhưng nó
có thể làm tăng huyết áp tâm thu bằng cách tăng tần số tim và sức co bóp cơ tim. Khả
năng gây tăng tần số tim của thuốc có thể dẫn đến nhịp nhanh và loạn nhịp tim. Chính vì
lý do này, nên một thuốc thay thế (dobutamine) thường dùng để chỉ làm tăng cung lượng
tim trong trường hợp suy tim.

– Dobutamin là đồng phân tổng hợp của dopamine, kích thích thụ thể β 1, β2. Dobutamin có
tác động chọn lọc, làm tăng sức co bóp của cơ tim thông qua thụ thể β1, nên giúp làm
tăng thể tích nhát bóp trong khi chỉ làm tăng rất ít nhịp tim. Cơ chế hoạt động này giúp
làm tăng thể tích nhát bóp trong trường hợp bị suy tim nhưng không kèm hạ huyết áp.

Dobutamine có thể giảm đề kháng mạch ngoại vi bằng cách hoạt hóa thụ thể β 2, do đó
làm giảm trở kháng, tạo thuận lợi cho quá trình tống máu của thất trái. Ở bệnh nhân bị
suy tim, hiệu ứng này giúp tăng thể tích nhát bóp và tăng được cung lương tim. Không
giống như dopamine, dobutamin không kích thích thụ thể dopamine, nên không có hiệu
ứng dãn mạch thận, cũng như không kích thích giải phóng norepinephrin từ đầu tận dây
 thần kinh ngoại biên. Tương tự như dopamine, dobutamin chỉ hiệu quả trong thời gian
điều trị ngắn hạn (dưới 1 tuần), sau thời gian này thì thuốc sẽ mất hiệu lực do cơ chế điều
hòa giảm (downregulation) của thụ thể adrenergic. Tác dụng phụ chủ yếu là nhịp nhanh
tim.
– Dopamine là một catecholamine nội sinh và là tiền chất của norepinephrin. Dopamine có ái
tính với nhiều thụ thể. Khi cho liều thấp, < 3 µg/kg/phút, dopamine hoạt hóa chọn lọc trên thụ

thể D1 ở thận và các giường mạch máu khác, vì thế gây dãn mạch và tăng tưới máu thận. Với

liều cao hơn một chút, 3 đến 10 µg/kg/phút, dopamine gây hoạt hóa thụ thể β 1 ở tim, gây kích
thích co bóp cơ tim và làm tăng cung lượng tim, tăng tưới máu các cơ quan. Nhưng với liều

cao hơn nữa, dopamine hoạt hóa thụ thể α 1 và gây co mạch, tăng sức cản hệ thống.

Trên hô hấp
Epinephrine và isoproterenol là những thuốc gây giãn phế quản mạnh. Mặc dù các thuốc này
từng được sử dụng trong điều trị hen, nhưng ngày nay người ta ưa dùng các thuốc có hoạt tính

chọn lọc trên thụ thể β2.

Tác dụng phụ
Catecholamine có thể gây co mạch quá mức, dẫn đến thiếu máu mô và hoạt tử. Thiếu máu mô
cục bộ có thể do thoát mạch khi tiêm truyền thuốc qua đường tĩnh mạch hoặc do tai nạn khi tiêm
epinephrine vào ngón tay, chẳng hạn như khi bệnh nhân tự tiêm epinephrine để ngăn chặn một
phản ứng dị ứng cấp tính. Tiêm quá liều catecholamine có thể làm giảm tưới máu đến các cơ
quan quan trọng như thận hoặc gây kích thích tim quá mức gây nhịp nhanh hay các dạng loạn
nhịp tim khác. Các chất chủ vận thụ thể β có thể gây tăng đường huyết thứ phát do thủy phân
glucose và đây là hiệu ứng không mong muốn đối với bệnh nhân bị đái tháo đường.
Các chỉ định cụ thể
Catecholamine được dùng trong điều trị một số loại sốc. Catecholamine là những chất làm tăng
huyết áp bằng cách gây co mạch, do đó được gọi là các chất vận mạch. Những chất này được
dùng trong điều trị sốc khi chức năng cơ quan bị suy yếu do huyết áp động mạch trung bình dưới
60 mmHg. Giảm thể tích tuần hoàn luôn luôn nên được điều trị bằng cách truyền dịch trước khi
sử dụng thuốc vận mạch bởi vì thuốc vận mạch sẽ không phát huy được tác dụng nếu không đảm
bảo thể tích tuần hoàn hữu hiệu. Trong trường hợp sốc tim, các dụng cụ cơ học bơm bóng đối
xung động mạch chủ thường tỏ ra hiệu quả hơn là dùng thuốc do cải thiện tưới máu mạch vành
và chức năng bơm của tim, đồng thời giảm thiếu máu cục bộ cơ tim và công làm việc của cơ tim.
Các thiết bị này thường được sử dụng phối hợp với thuốc vận mạch trong điều trị sốc tim.
Dopamine từng được thường xuyên sử dụng trong điều trị sốc nhiễm trùng hoặc sốc tim khi BN
vẫn tụt huyết áp không đáp ứng với bù dịch. Dopamine thường được truyền tĩnh mạch với liều
2mcg/kg/phút và sau đó tăng liều dần cho đến khi đạt mức huyết áp mong muốn. Mặc dù liều
thấp dopamine có thể làm gia tăng lượng nước tiểu do tăng lượng máu đến thận ở người bình
thường nhưng nhiều bằng chứng cho thấy liều thấp dopamine không có hiệu quả trong việc ngăn
ngừa và điều trị tình trạng suy thận cấp. Biện pháp hiệu quả nhất để bảo vệ thận là duy trì huyết
áp động mạch trung bình trên 60 mmHg với dịch truyền và sử dụng hợp lý thuốc vận mạch.
Ngoài ra, do tỷ lệ tử vong và tỷ lệ mắc rối loạn nhịp nhanh cao so với norepinephrine, nên dopamine
hiện nay ít được sử dụng. Hiện tại, vai trò của dopamine chỉ còn trong điều trị cấp cứu nhịp chậm
(sau khi đã dùng atropine và đợi đặt máy tạo nhịp).
Norepinephrine chủ yếu được sử dụng trong sốc nhiễm trùng. Các hướng dẫn quốc tế gần đây
đều ủng hộ sử dụng norepinephrine như là thuốc vận mạch đầu tay. Sử dụng norepinephrine có
tỷ lệ tử vong và tỷ lệ mắc loạn nhịp nhanh thấp hơn so với dopamine. Ngoài ra norepinephrine
cũng được sử dụng trong các loại sốc khác như sốc tim, sốc giảm thể tích, điều trị tụt huyết áp do
giảm kháng lực mạch ngoại biên, vd như người nhận liều cao quá mức thuốc dãn mạch.
Epinephrin được sử dụng trong những trường hợp cần có sự kết hợp của việc tăng tần số tim,
sức co bóp cơ tim và co mạch, như khi ngừng tim. Trong phản ứng phản vệ, epinephrine tác
động lên thụ thể α1 gây co mạch, giảm tình trạng phù mạch và sẩn ngứa, kích thích β 1 làm tăng
sức co bóp cơ tim, tăng tần số tim, tăng cung lượng tim; kích thích β 2 làm dãn phế quản, giảm
tình trạng co thắt phế quản và tiểu phế quản, ngoài ra còn làm giảm thiểu giải phóng các chất
trung gian gây viêm từ tế bào mast và bạch cầu ưa kiềm. Phối hợp các tác dụng này, epinephrine
làm đảo ngược tiến triển của phản ứng phản vệ, cải thiện tình trạng hô hấp, tuần hoàn và các dấu
hiệu ngoài da. Epinephrine còn được dùng như một chất gây co mạch để giảm chảy máu trong
suốt quá trình làm thủ thuật và kéo dài thời gian tác động của thuốc tê tại chỗ do làm chậm hấp
thu thuốc tê vào tuần hoàn, từ đó giảm được liều thuốc tê phải dử dụng. Epinephrine còn được
dùng như một chất kích thích tim trong trường hợp ngưng tim hay rung thất.
Hình: thời gian gây tê tại chỗ khi có hoặc không sử dụng kèm epinephrine
Hình: nồng độ thuốc tê tại chỗ khi có hoặc không sử dụng kèm epinephrine
Isoproterenol được dùng để điều trị nhịp chậm dai dẳng và block nhĩ thất khi các biện pháp
khác không thành công. Mặc dù isoproterenol từng được sử dụng để điều trị hen, nhưng hiện nay

các thuốc chủ vận β2 được ưa dùng hơn vì không gây tăng tần số tim nhiều như isoproterenol.
Dobutamine là thuốc gây co cơ tim nhưng đồng thời cũng gây giãn mạch. Chất này được dùng
để kích thích tim trong suốt quá trình phẫu thuật tim và trong xử trí ngắn hạn suy tim cấp và sốc
tim. Dobutamine không được dùng thường quy trong điều trị sốc nhiễm trùng do khả năng gây
dãn mạch của nó. Thuốc được chủ yếu dùng ở BN có huyết áp thấp do nhịp tim chậm
3.2. Non catecholamine
Những thuốc này không chứa catechol và không bị phân hủy bởi COMT. Một số thuốc thậm chí
còn kháng lại sự thoái giáng của MAO. Vì vậy, những thuốc này có thể dùng đường uống và có
thời gian tác dụng dài hơn các catecholamine.
3.2.1. Phenylephrine
Dược động học
Phenylephrine được hấp thu bằng đường uống và bôi tại chỗ, ngoài ra cũng có thể dùng đường
tĩnh mạch. Thuốc này được chuyển hóa 1 phần bởi MAO trong ruột và gan.
Cơ chế và hiệu ứng
Phenylephrine hoạt hóa thụ thể α1 và gây co cơ trơn, từ đó gây co mạch và tăng đề kháng mạch
máu và tăng huyết áp. Nhỏ mắt gây co cơ làm dãn mống mắt và làm dãn đồng tử.
Chỉ định
– Nhỏ mũi chống sung huyết mũi ở BN bị viêm mũi do virus, viêm mũi dị ứng (tình trạng
viêm của niêm mạc mũi do histamine giải phóng từ tương bào trong phản ứng dị ứng).
Hiệu ứng co mạch của thuốc tác động trên niêm mạc mũi giúp giảm sung huyết mạch
máu và giảm tiết nhầy, từ đó làm thông thoáng đường thở, tạo thuận lợi cho quá trình hô
hấp. Dạng thuốc dùng tại chỗ (xịt) hay uống đều được sử dụng trong trường hợp này.
– Thuốc nhỏ mắt điều trị tình trạng viêm kết mạc dị ứng
– Giãn đồng tử để khám mắt. Khác với các thuốc kháng thụ thể muscarin, phenylephrine
không gây dãn cơ thể mi làm khó khăn cho nhìn gần.
– Phenylephrine còn được dùng đường tĩnh mạch để trị tụt huyết áp và sốc do giảm kháng
lực mạch ngoại biên, bao gồm như dùng quá liều thuốc dãn mạch, sốc do thuốc, sốc
 nhiễm trùng, sốc thần kinh do tổn thương tủy sống. Phenylephrine được dùng để duy trì
huyết áp trong suốt quá trình phẫu thuật.
3.2.2. Midodrine

Có chất chuyển hóa có hoạt tính, hoạt hóa chọn lọc α 1 ở tiểu động mạch và tĩnh mạch hệ thống,
dẫn đến tăng huyết áp tâm thu và huyết áp tâm trương khi ngồi, đứng và nằm ngửa. Thuốc này
được hấp thu nhanh chóng qua đường tiêu hóa và được dùng để điều trị tình trạng hạ huyết áp tư
thế ở một số bệnh nhân (vd: những người bị đái tháo đường nặng có rối loạn thần kinh thực vật).
Nó còn được sử dụng để điều trị tình trạng tụt huyết áp do nhiễm trùng ở trẻ nhỏ hoặc ở những
người chạy thận nhân tạo. Tác dụng phụ chủ yếu là làm tăng huyết áp ngay cả khi nằm ngửa.
3.2.3. Albuterol, Pirbuterol, Terbutaline
Cấu trúc hóa học và dược động
Albuterol (còn được biết đến với tên salbutamol ở nhiều nước), pirbuterol, và terbutaline là

những ví dụ về thuốc cường giao cảm tác động chọn lọc thụ thể β2, có thể dùng đường hít.
Albuterol và terbutaline còn có thể dùng đường uống; terbutaline còn có thể dùng đường tiêm.
Sinh khả dụng đường uống của các thuốc này dao động từ 30% đến 50% vì không hấp thu hoàn
toàn và do chuyển hóa do hấp thu hay chuyển hóa qua gan lần thứ 1. Sau đó chúng được chuyển
hóa 1 phần thành dạng không có hoạt tính trước khi được thải ra ngoài qua thận. Khoảng 50%
albuterol được chuyển thành dạng liên hợp sulfate không hoạt tính. Các thuốc này thường được
dùng bằng đường hít trong điều trị các bệnh về hô hấp. Thời gian tác dụng là từ 4-6 giờ sau khi
hít hoặc uống.
Cơ chế, hiệu ứng và chỉ định

Các thuốc chủ vận thụ thể β2 gây giãn cơ trơn ở một số mô. Những loại thuốc này gây dãn phế
quản và có lợi trong điều trị hen và bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính. Một số thuốc chủ vận thụ thể

β2 được dùng để điều trị hen, bao gồm pirbuterol, fenoterol, formoterol, arformoterol,
levalbuterol, và salmeterol. Một số thuốc có thời gian tác dụng dài nên được biết đến với tên
thuốc chủ vận β tác dụng kéo dài (LABA).
Terbutaline cũng được sử dụng trong xử trí các trường hợp dọa sanh non. Thuốc này làm giãn cơ
trơn tử cung, gây giảm co và kéo dài được thai kỳ thêm 24-48 giờ trong đa số trường hợp. Mặc
dù hiệu quả giảm co chỉ trong một thời gian ngắn, nhưng tạo điều kiện để sử dụng và phát huy
tác dụng corticosteroid để ngăn ngừa suy hô hấp sơ sinh. FDA gần đây đưa ra một cảnh báo về
chế phẩm terbutalin dạng tiêm, khẳng định thuốc này không nên sử dụng cho phụ nữ mang thai
để ngăn ngừa hay giúp kéo dài thời gian khi BN chuyển dạ sanh non (dùng từ 48-72 giờ) do
nguy cơ rối loạn nhịp tim mẹ nặng và nghiêm trọng.
Tác dụng phụ
Nhịp tim nhanh, run và bồn chồn do hoạt hóa thụ thể β2 ở tim, cơ vân và hệ thần kinh trung
ương.
4. Thuốc cường giao cảm gián tiếp
4.1. Amphetamine và Tyramine
Amphetamine và các chất tương tự có khả năng tan trong lipid cao và giúp tăng nồng độ của
norepinephrine tại synapse trong hệ thần kinh trung ương và thần kinh ngoại biên, do đó gây co
mạch, kích thích tim, tăng huyết áp, kích thích thần kinh trung ương
Tyramine là một chất tự nhiên có trong mốt số loại thực phẩm như chuối. Trong điều kiện bình
thường, tyramine bị phân hủy bời MAO có trong ruột và gan. Ở BN được dùng thuốc ức chế
MAO để điều trị trầm cảm, tyramine có thể được hấp thu từ thức ăn với một lượng đủ để tạo ra
hiệu ứng giao cảm và làm tăng huyết áp. Tyramine hiện không được dùng trong lâm sàng
4.2. Cocaine
Là 1 alkaloid có trong tự nhiên, hoạt động như 1 thuốc gây tê tại chỗ và cũng có thể kích thích
thần kinh giao cảm bằng cách ức chế tái hấp thu norepinephrine ở synapse trung ương và ngoại
biên. Hiệu ứng giao cảm của cocaine tương tự với amphetamine. Cocain gây ra co mạch, kích
thích tim và tăng huyết áp. Hiệu ứng co mạch có thể gây ra thiếu máu cơ tim và hoại tử niêm
mạc mũi ở những người lạm dụng cocaine. Tác dụng cường giao cảm có thể gây ra tăng huyết áp
nặng và tổn thương cơ tim ở những người lạm dụng cocaine. Ức chế tái hấp thu dopamine dẫn
đến hiệu ứng “thưởng” và lạm dụng thuốc.
5. Thuốc cường giao cảm tác động hỗn hợp
Một vài thuốc cường giao cảm bằng cả cơ chế tác động trực tiếp và gián tiếp, bao gồm
dopamine, ephedrine và pseudoephedrine. Những thuốc này vừa hoạt hóa trực tiếp thụ thể α và
β, vừa làm tăng nồng độ của norepinephrine tại synapse theo cách tương tự amphetamine (ức chế
dự trữ norepinephrine trong các túi dự trữ, từ đó dẫn tới làm tăng nồng độ norepinephrin bên
trong tế bào, làm tăng vận chuyển norepinephrine ra synapse).
5.1. Ephedrine và Pseudoephedrine
Dược động
 – Ephedrine là 1 alkaloid chiết xuất từ 1 loại cây có tên khoa học là Ephedra, hay còn gọi là
cây ma hoàng (1 loại cây dược thảo gây kích thích mạnh, mọc ở miền trung Trung Quốc
và những khu vực dược thảo truyền thống khác. Theo truyền thuyết, các lính canh của
vua Ghengis Khan, bị dọa là sẽ bị chặt đầu nếu ngủ quên trong lúc canh gác, họ dùng trà
làm từ cây ma hoàng để thức canh. Thảo dược ephedra từng được sử dụng để điều trị ho,
hen suyễn, sung huyết mũi, làm thuốc giảm cân và tăng cơ
– Ephedrine được hấp thu tốt từ ruột, tan trong lipid nên vào được hệ thần kinh trung ương.
Ephedrine đề kháng tương đối với sự chuyển hóa của MAO và COMT, thời gian tác động
khoảng vài tiếng. Pseudoephedrine là 1 đồng phân của ephedrin, được dùng để chống
sung huyết mũi do cảm lạnh hoặc dị ứng. các chế phẩm chứa pseudoephedrine (tiền chất
ma túy) hiện nay bị hạn chế nhiều nơi vì thuốc được sử dụng trái phép để bào chế, buôn
bán và sử dụng bất hợp pháp methamphetamine (ma túy đá).
Cơ chế, hiệu ứng và chỉ định
Ephedrin và các thuốc tương tự hoạt hóa thụ thể và β qua cơ chế tác động trực tiếp và gián tiếp.

Thông qua việc hoạt hóa thụ thể α1, những thuốc này gây co mạch nên được ứng dụng để chống
sung huyết mũi khi điều trị viêm mũi dị ứng và do cảm lạnh. Bằng cách hoạt hóa thụ thể β, các

thuốc này gây dãn phế quản, nhưng các thuốc tác động chọn lọc trên thụ thể β 2 an toàn hơn và
hiệu quả hơn so với các thuốc thuộc nhóm này.
Tác dụng phụ
– Tăng tần số tim và tăng huyết áp.

– Kích thích thụ thể α1 có thể gây bí tiểu do co thắt cơ thắt trong bàng quang, đặc biệt ở nam
bị phì đại tiền liệt tuyến.
– Những thuốc này cũng có thể gây kích thích thần kinh trung ương và gây mất ngủ.
– Những chế phẩm chứa ephedrin được sử dụng như thuốc gây chán ăn để giúp giảm cân,
nhưng FDA đã cấm bán do tăng tử vong vì kích thích tim mạch quá mức. Do độc tính và
ít bằng chứng về tính hiệu quả, FDA khuyến cáo rằng các thuốc này không nên sử dụng
cho trẻ dưới 6 tuổi. Các thuốc này (chống sung huyết mũi) thường kết hợp với kháng
histamine để ức chế ho.
TÓM TẮT BÀI
 - Hoạt hóa thụ thể α1 gây co cơ trơn dẫn đến co mạch gây tăng huyết áp, giãn đồng tử và
co cơ vòng bàng quang.

- Hoạt hóa thụ thể α2 gây ức chế phóng thích norepinephrine từ tế bào thần kinh giao cảm,
giảm bài tiết thủy dịch và giảm bài tiết insulin.

- Hoạt hóa thụ thể β1 gây kích thích tim và giải phóng renin trong khi hoạt hóa thụ thể β 2
gây dãn cơ trơn
- Các catecholamie bao gồm norepinephrine, epinephrine, isoproterenol, dopamine và
dobutamine. Những chất này bị chuyển hóa nhanh chóng, phải dùng bằng đường tĩnh
mạch, được dùng trong xử trí một số rối loạn về tim mạch và các dạng sốc.

- Ngoài hoạt hóa thụ thể 1, β1, dopamine còn hoạt hóa thụ thể D 1 nên tăng lưu lượng máu
đến thận.
- Các chất không phải catecholamine (phenylephrine và albuterol) đề kháng với sự thoái
giáng của COMT. Phenylephrine hoạt hóa thụ thể gây co mạch. Albuterol hoạt hóa thụ

thể β2 gây giãn phế quản.

TỪ KHÓA
Cường giao cảm trực tiếp; Cường giao cảm gián tiếp; Cường giao cảm hỗn hợp; Dobutamine;
Dopamine; Epinephrine; Isproterenol; Albuterol; Apraclonidine; Clonidine; Midodrine;
Oxymetazoline; Phenylephrine; Amphetamine; Cocaine; Ephedrine; Pseudoephedrine
TÀI LIỆU THAM KHẢO CHÍNH
1. Trần Thị Thu Hằng (2016), Dược lực học, 21th edition, Nhà xuất bản Phương Đông Thành
phố Hồ Chí Minh.
2. George M.Brenner và Craig W. Stevens (2013), Pharmacology, 4th edition, Elsevier.

BÀI 5: THUỐC LIỆT GIAO CẢM

MỤC TIÊU HỌC TẬP

1. Phân biệt được cách tác động của thuốc liệt giao cảm trực tiếp và thuốc liệt giao cảm gián
tiếp
2. Liệt kê được một số thuốc liệt giao cảm trực tiếp
 3. Phân tích được tác động dược lực, chỉ định, tác dụng phụ và chống chỉ định của nhóm
thuốc ức chế thụ thể α (α .blocker).
4. Liệt kê được một số thuốc liệt giao cảm gián tiếp
5. Phân tích được tác động dược lực, chỉ định, tác dụng phụ và chống chỉ định của nhóm
thuốc ức chế thụ thể β adrenergic (β.blocker)
NỘI DUNG BÀI GIẢNG
1. PHÂN LOẠI
1.1. Các thuốc đối vận thụ thể
Ức chế thụ thể α không chọn lọc
 Phenoxybenzamine (Dibenzyline)
 Phentolamine (Regitine)
Ức chế chọn lọc thụ thể α1
 Doxazosin (Cardura)
 Tamsulosin (Flomax)
 Alfuzosin (Uroxatral)
 Silodosin (Rapaflo)
1.2. Các thuốc đối vận thụ thể β
Ức chế không chọn lọc thụ thể β
 Propranolol (Inderal)
 Timolol (Timoptic)
 Pindolol (Visken)

Ức chế chọn lọc thụ thể β1

 Atenolol (Tenormin)
 Esmolol (Brevibloc)
 Metoprolol (Lopressor)
Các thuốc ức chế cả thụ thể α và β
 Carvedilol (Coreg)
 Labetalol (Trandate)
2. TỔNG QUAN
Hệ thần kinh giao cảm hoạt động quá mức sẽ dẫn đến một số bệnh lý, bao gồm các bệnh tim
mạch như tăng huyết áp, đau thắt ngực, và loạn nhịp tim. Các thuốc làm giảm hoạt tính của hệ
giao cảm được dùng trong điều trị các bệnh lý tim mạch và các bệnh khác như: glaucom, đau đầu
do Migraine, và tắc nghẽn đường tiểu. Các thuốc liệt giao cảm bao gồm các thuốc ức chế thụ thể

Α và thuốc ức chế thụ thể β hoặc cả hai. Hiệu ứng điều trị có được là do ức chế thụ thể α 1 và thụ

thể β1. Ức chế thụ thể α1 giúp giãn cơ trơn và mạch máu; trong khi ức chế thụ thể β 1 gây giảm

hoạt tính của giao cảm trên tim. Trong khi đó, ức chế thụ thể α 2 và β2 lại gây ra các tác dụng phụ

của thuốc; vì thế phát triển các thuốc ức chế chọn lọc thụ thể α 1 và β1 giúp tránh các tác dụng
phụ này

- Ức chế thụ thể α1: giảm trương lực mạch máu, giãn mạch và hạ huyết áp.

- Ức chế thụ thể α2: tăng phóng thích NE.

- Ức chế thụ thể β1: gây giảm nhịp tim, giảm dẫn truyền, giảm sức co bóp cơ tim và giảm
phóng thích renin.

- Ức chế thụ thể β2: gây co thắt phế quản, cơ trơn tử cung, mạch máu
3. THUỐC ỨC CHẾ THỤ THỂ GIAO CẢM KHÔNG CHỌN LỌC
Những thuốc này ức chế cả thụ thể α và β, thường được sử dụng để điều trị các bệnh lý tim
mạch. Bao gồm: labetalol, carvedilol.
Tác dụng và chỉ định
Những thuốc này ức chế hoàn toàn cả thụ thể α và β, từ đó gây hạ huyết áp, giảm nhịp tim, và
tăng tưới máu thận do giảm nồng độ renin.
Labetalol được sử dụng đường tĩnh mạch và đường uống để điều trị tăng huyết áp. Thuốc này
còn được sử dụng để điều trị tăng huyết áp do u tủy thượng thận và hội chứng cai clonidin.
Carvedilol chỉ có ở dạng uống, được sử dụng để điều trị tăng huyết áp, suy tim, rối loạn chức
năng thất trái sau nhồi máu cơ tim.
Dược động học
Các thuốc này đều được hấp thu tốt khi sử dụng đường uống và phân bố đến toàn bộ các cơ quan
sau khi uống hay tiêm thuốc. Các thuốc này được chuyển hóa ở gan và bài tiết qua phân, nước
tiểu. Thời gian bán thải khác nhau giữa các thuốc.
Chống chỉ định và thận trọng
Chống chỉ định ở những bệnh nhân có tiền căn quá mẫn với thuốc, nhịp tim chậm hoặc block
tim, bệnh phổi, đang sốc tim. Thận trọng ở phụ nữ cho con bú
4. THUỐC ỨC CHẾ THỤ THỂ α
Phân loại dựa trên hoạt tính chọn lọc và tính ức chế cạnh tranh hay không cạnh tranh của thuốc
4.1 Thuốc ức chế thụ thể αkhông chọn lọc

Các thuốc này ức chế cả thụ thể α1 và α2 nên được gọi là thuốc ức chế thụ thể không chọn lọc.
Phenoxybenzamine là thuốc ức chế không cạnh tranh, trong khi phentolamine là thuốc ức chế
cạnh tranh. Những thuốc ức chế thụ thể α có thể gây tụt huyết áp tư thế và nhịp nhanh phản xa,

đặc biệt những thuốc ức chế không chọn lọc thụ thể α (ức chế α1 và α2) có thể gây nhịp nhanh.
4.1.1. Phenoxybenzamine
Dược động học và cơ chế hoạt động
Phenoxybenzamine được sử dụng bằng đường uống và bị biến đổi hóa học dưới tác dụng của
enzyme thành chất chuyển hóa có hoạt tính. Chất này tạo 1 liên kết cộng hóa trị bền vững với thụ
thể dẫn đến ức chế thụ thể này không cạnh tranh. Thuốc khởi phát tác dụng chậm chạp do cần
thời gian để biến đổi thành chất có hoạt tính; nhưng thời gian tác dụng của nó rất dài từ 3-4 ngày
do gắn kết bền vững giữa thuốc và thụ thể.
Phục hồi đáp ứng của mô đích với catecholamine ngoại biên phụ thuộc vào quá trình sinh tổng
hợp thụ thể mới
Hiệu ứng và chỉ định
Phenoxybenzamine giảm kháng lực mạch máu nên giảm huyết áp ở cả tư thế đứng và tư thế nằm.
Phenoxybenzamine được dùng để điều trị các cơn tăng huyết áp ở bệnh nhân bị u tủy thượng
thận (u ở tủy thượng thận tiết ra 1 lượng lớn catecholamin gây tăng huyết áp rất cao). Trong
trường hợp này, phenoxybenzamine được dùng để kiểm soát huyết áp cho đến khi có thể tiến
hành phẫu thuật cắt bỏ khối u.
4.1.2. Phentolamine
Cấu trúc hóa học và dược động
Phentolamine là 1 hợp chất imidazoline, có cấu trúc tương tự với oxymetazoline. Sau khi tiêm
tĩnh mạch, thuốc khởi phát tác dụng ngay lập tức và thời gian tác dụng từ 10-15 phút. Còn nếu
tiêm bắp hay tiêm dưới da, thời gian khởi phát tác dụng là 15-20 phút và thời gian tác dụng kéo
dài từ 3-4 giờ. Thuốc được chuyển hóa qua gan và bài tiết ra nước tiểu.
Những thuốc ức chế cạnh tranh thì thời gian tác dụng phụ thuộc vào T1/2. Nếu T1/2 ngắn, thời
gian tác dụng ngắn và ngược lại.
Cơ chế, hiệu ứng và chỉ định
Phentolamine là 1 thuốc ức chế thụ thể cạnh tranh, gây giãn mạch, giảm đề kháng mạch ngoại
biên và giảm huyết áp. Dùng để điều trị cơn tăng huyết áp cấp gây ra bởi chất chủ vận thụ thể α.
Thuốc cũng được sử dụng để điều trị tình trạng thiếu máu cục bô do thoát mạch của epinephrine
hay các thuốc vận mạch khác bằng cách tiêm vào vị trí đó với phentolamine. Trong trường hợp
này, phentolamine sẽ cạnh tranh với epinephrine tại thụ thể ở giường mạch máu dẫn đến giãn
mạch và đảm bảo lưu lượng máu đến vùng bị ảnh hưởng.
Phentolamine và các thuốc ức chế không chọn lọc thụ thể α không hữu ích trong điều trị tăng
huyết áp mạn tính vì nó gây phản xạ nhịp nhanh, chóng mặt, nhức đầu và nghẹt mũi.

4.2. Thuốc ức chế chọn lọc thụ thể α1

Các thuốc ức chế chọn lọc thụ thể α1 bao gồm: alfuzosin, doxazosin, prazosin, silodosin,
tamsulosin, và terazosin. Prazosin, thuốc gốc của nhóm này, đã từng được sử dụng để điều trị
tăng huyết áp. Các thuốc này chủ yếu dùng để điều trị triệu chứng tắc nghẽn đường tiểu ở bệnh
nhân nam bị phì đại tiền liệt tuyến.
Dược động học

Các thuốc ức chế chọn lọc thụ thể 1 dùng đường uống, bị chuyển hóa do hấp thu hay chuyển hóa
qua gan lần thứ α1 (trước khi vào hệ tuần hoàn). Các thuốc này gắn với protein huyết tương và
được bài tiết qua mật, phân, nước tiểu.
Cơ chế và chỉ định

Các chất ức chế chọn lọc thụ thể α1 gây giãn các mạch máu và các cơ trơn như cơ bàng quang,
niệu đạo, và tiền liệt tuyến. Vì các thuốc này gây giãn mạch và giảm huyết áp, nên từng được

dùng để điều trị tăng huyết áp nguyên phát. Các thuốc ức chế chọn lọc thụ thể α 1 không gây phản

xạ nhịp nhanh như phentolamine và các thuốc ức chế không chọn lọc cả thụ thể α 1 và α2 khác.

Đó là bởi vì khi ức chế thụ thể α 2 ở tế bào thần kinh của hệ giao cảm sẽ ngăn cơ chế feedback

(ức chế giải phóng NE) vì thế lại làm tăng phóng thích NE, hoạt hóa thụ thể β 1 và gây nhịp
nhanh.
Các thuốc ức chế chọn lọc thụ thể α 1 rất hữu ích trong điều trị các triệu chứng đường tiều dưới ở
bệnh nhân nam bị phì đại tiền liệt tuyến và hoặc do các bệnh lý khác. Những người đàn ông bị
phì đại tiền liệt tuyến thường xuyên khó chịu vì tiểu lắt nhắt, tiểu gấp, tiểu đêm (cần phải đi tiểu
nhiều vào ban đêm). Tiền liệt tuyến to có thể gây tắc nghẽn đường tiểu và có bằng chứng cho

thây hoạt hóa thụ thể α1 ở bàng quang, niệu đạo, hệ thần kinh dẫn đến tắc nghẽn đường tiểu ở

nam giới. Ức chế thụ thể α1 gây giãn cơ trơn ở những mô này và giảm các triệu chứng tiết niệu.
Tadalafil cũng được công nhận để điều trị phì đại tiền liệt tuyến.

Tác dụng phụ thường gặp của các thuốc ức chế chọn lọc thụ thể α 1 bao gồm tụt huyết áp, chóng
mặt, và an thần do giãn mạch quá mức và tác động của thuốc lên hệ thần kinh trung ương.
Doxazosin và terazosin có tỷ lệ bị tác dụng phụ cao hơn so với tamsulosin và alfuzosin. Một tỷ lệ
nhỏ những người đàn ông bị xuất tinh bất thường khi dùng thuốc này.
Chi tiết từng thuốc
Prazosin là thuốc có t1/2 ngắn hơn so với những thuốc khác thuộc cùng nhóm. Và có thời gian
tác dụng là 6 giờ. Nó chịu chuyển hóa do hấp thu và chuyển hóa ở gan trước khi được thải ra
ngoài qua thận và gan

Doxazosin và terazosin là 2 thuốc ức chế chọn lọc thụ thể α 1 có thời gian tác dụng kéo dài nên
thường được dùng 1 lần/ngày để điều trị tăng huyết áp hoặc giảm triệu chứng đường tiểu dưới.
Thời gian tác dụng là 20 giờ (terazosin) đến 30 giờ (doxazosin).

Alfuzosin, silodosin, và tamsulosin là những thuốc ức chế chọn lọc thụ thể 1 đường tiết niệu nên
giúp giảm triệu chứng đường tiểu dưới mà không gây hạ huyết áp, chóng mặt hay an thần như
các thuốc khác trong nhóm. Vì thế, các thuốc này chỉ được chỉ định để điều trị các BN bị phì đại
tiền liệt tuyến có triệu chứng tắc nghẽn đường tiểu mà không được dùng để điều trị tăng huyết
áp. Alfuzosin có thể gây hội chứng QT dài ở 1 số người.
5. THUỐC ỨC CHẾ THỤ THỂ β
5.1. Các thuốc ức chế thụ thể β không chọn lọc
Các thuốc ức chế thụ thể β không chọn lọc là những thuốc ức chế thụ thể β đầu tiên được tạo ra

và sử dụng trong lâm sàng. Ngoài ức chế thụ thể β 1 ở tim, các thuốc này còn ức chế thụ thể β 2 ở
cơ trơn, gan và các mô khác.
Cấu trúc hóa học và dược động học
Là những chất có cấu trúc tương tự với các thuốc chủ vận thụ thể β. Tất cả các thuốc này dùng
đường uống, và propranolol còn có thể dùng đường tĩnh mạch.
Cơ chế và hiệu ứng
Các thuốc ức chế thụ thể β không chọn lọc cạnh tranh với NE và các chất chủ vận adrenoceptor

khác tại thụ thể β1 và β2

Thuốc ức chế thụ thể β hạ huyết áp thông qua các cơ chế sau:
 Ức chế thụ thể β1:
 Ở tim: làm giảm tần số tim, sức co bóp cơ tim và cung lượng tim
 Ở thận: làm giảm phóng thích renin, giảm tạo angiotensine II, từ đó
 Gây dãn mạch, từ đó hạ huyết áp
 Giảm tạo aldosterone. Từ đó giảm tái hấp thu muối, nước, từ đó hạ huyết
áp
 Giảm phóng thích Norepinephrine, từ đó gây dãn mạch và hạ huyết áp
(ATII có tác dụng gây phóng thích Norepinephrine ở đầu tận dây thần kinh
hậu hạch)
 Ức chế thụ thể β ở dây thần kinh hậu hạch, nên NE dồn vào gắn kết thụ thể α, trong đó có
α2, dẫn đến giảm phóng thích NE, giảm hoạt tính giao cảm, gây dãn mạch và hạ huyết áp
Ở Ở mắt, thuốc này giúp giảm bài tiết thủy dịch và giảm áp lực nội nhãn.

Ức chế thụ thể β2 có thể tạo ra tác dụng phụ ở bệnh nhân dùng thuốc như bệnh nhân bị hen phế
quản hoặc là bị đái tháo đường.
Cụ thể về từng thuốc
– Propranolol thì có nhiều ứng dụng lâm sàng, ví dụ như điều trị tăng huyết áp, đau thắt
ngực, loạn nhịp tim, phì đại cơ tim do hẹp van động mạch chủ phần dưới van (giảm tống
máu từ thất trái và giảm cung lượng tim, cường giáp cấp, nhồi máu cơ tim cấp (giảm tỷ lệ
tử vong), u tủy thượng thận (giảm kích thích tim do catecholamine được phóng thích từ u
này, giảm triệu chứng của cường giáp, đau đầu do migraine.
– Nadolol là thuốc có thời gian tác dụng dài, điều trị tăng huyết áp, đau thắt ngực và đau đầu
do migraine
– Timolol dùng đường uống điều trị tăng huyết áp, giảm nguy cơ tử vong ở người bị NMCT
cấp và ngăn đau đầu do migraine, là thuốc đầu tiên được công nhận trong điều trị
 glaucoma dưới dạng nhỏ mắt do khả năng thấm qua giác mạc đến cơ thể mi, từ đó gây
giảm bài tiết thủy dịch và áp lực nội nhãn

5.2. Các thuốc ức chế chọn lọc trên thụ thể β1

Đặc tính chung
Gồm các thuốc như acebutolol, atenolol, esmolol, và metoprolol. Những thuốc này có ái lực với

thụ thể β1 hơn thụ thể β2. Vì β1 nằm chủ yếu trên tim nên những thuốc này còn được gọi là thuốc
ức chế thụ thể β chọn lọc trên tim
Khi so sánh với các thuốc ức chế β không chọn lọc, các thuốc này ít gây co thắt phế quản và ít

các hiệu ứng qua trung gian thụ thể β 2. Tuy nhiên đặc tính chọn lọc này không phải tuyệt đối và

khi tăng liều sẽ dẫn đến ức chế luông thụ thể β 2. Vì thế nên phải dùng thận trọng ở BN có bệnh
phổi.
Cụ thể về từng thuốc

- Acebutolol là thuốc ức chế chọn lọc lọc thụ thể β 1 có hoạt tính giao cảm nội tại thấp. Sau
khi vào cơ thể, acebutolol chuyển thành dạng có hoạt tính, N-acetyl acebutolol, có thời
gian bán thải dài hơn so với dạng gốc. Sử dụng đường uống. Ứng dụng: điều trị tăng
huyết áp và loạn nhịp tim.
- Atenolol có sinh khả dụng đường uống thấp hơn so với các thuốc ức chế thụ thể β khác,
đào thải qua nước tiểu dưới dạng không đổi. Có tính tan trong lipid thấp nên ít tác dụng
phụ trên hệ thần kinh trung ương (hay nằm mơ, mệt mỏi, trầm cảm). Sử dụng đường
uống hay tĩnh mạch. Ứng dụng: điều trị tăng huyết áp, đau thắt ngực.
- Esmolol: có thời gian bán thải ngắn hơn các thuốc ức chế thụ thể β khác. Sử dụng đường
tĩnh mạch. Ứng dụng: điều trị tăng huyết áo và loạn nhịp nhanh trên thất cấp tính xảy ra
trong quá trình phẫu thuật. Được chuyển hóa nhanh chóng thành dạng không có hoạt tính
- Metoprolol: điều trị tăng huyết áp, đau thắt ngực, nhồi máu cơ tim cấp. Sử dụng đường
uống hoặc tĩnh mạch. Đào thải qua thận.
- Bisoprolol: điều trị tăng huyết áp, nhồi máu cơ tim cấp
- Betaxolol: tăng nhãn áp góc mở mãn tính do làm giảm tiết thủy dịch
TÓM TẮT BÀI
- Ức chế thụ thể gây giãn cơ trơn và giảm kháng lực mạch máu; ức chế thụ thể β gây
giảm nhịp tim và cung lượng tim. Cả 2 đều giảm huyết áp.
 - Thuốc ức chế thụ thể không chọn lọc bao gồm phenoxybenzamine (không cạnh tranh)
và phentolamine (cạnh tranh). Phenoxybenzamine dùng trong điều trị tăng huyết áp do
u tủy thượng thận trong khi chờ phẫu thuật.

- Thuốc ức chế chọn lọc thụ thể 1 bao gồm: alfuzosin, doxazosin, prazosin, tamsulosin, và
terazosin; dùng trong điều trị triệu chứng tắc nghẽn đường tiểu do phì đại tiền liệt tuyến.
- Các thuốc ức chế β không chọn lọc bao gồm: nadolol, pindolol, propranolol, và timolol.
Pindolol có hoạt tính giao cảm nội tại.

- Các thuốc ức chế chọn lọc β1 ít gây co thắt phế quản hơn dạng ức chế không chọn lọc.
- Các thuốc ức chế thụ thể β có nhiều ứng dụng trên lâm sàng: điều trị THA, BTMCT,
suy tim, loạn nhịp tim, cường giáp, glaucome góc mở, run vô căn.
TỪ KHÓA
Ức chế thụ thể α; Ức chế thụ thể β; Phenoxybenzamine; Phentolamine; Doxazosin; Tamsulosin;
Alfuzosin; Silodosin; Propranolol; Timolol; Pindolol; Atenolol; Esmolol; Metoprolol;
Carvedilol; Labetalol
TÀI LIỆU THAM KHẢO CHÍNH
1. Trần Thị Thu Hằng (2016), Dược lực học, 21th edition, Nhà xuất bản Phương Đông Thành
phố Hồ Chí Minh.
2. George M.Brenner và Craig W. Stevens (2013), Pharmacology, 4th edition, Elsevier.
3. https://doctorlib.info/physiology/physiology-2/11.html
4.
PHỤ LỤC
1. Giải thích về tình trạng điều hòa xuống của thụ thể β trong suy tim
2.