I.

ĐỊNH NGHĨA CẤU TRÚC 3D VÀ MỤC TIÊU THUỐC

1. ĐỊNH NGHĨA
 Cấu trúc 3D của phân tử thuốc
Cấu trúc 3D của phân tử thuốc là cấu trúc không gian ba chiều được xây dựng
từ các nguyên tố và các liên kết cấu tạo nên phân tử đó.
Cấu trúc 3D của phân tử thuốc có thể xoay cấu trúc theo các trục khác nhau
(Ox, Oy và Oz), giúp nghiên cứu cấu dạng của cấu trúc ở nhiều góc độ khác nhau.

Hình 1.1. Cấu trúc 3D của aspirin (C9H8O4) theo các trục khác nhau
Cấu trúc 3D có thể biển diễn ở các dạng định dạng khác nhau như: nối đôi
hình trụ, cấu trúc dây, que, hình cầu kết hợp que và lắp đầy không gian.

Dạng hình cầu kết hợp Dạng lắp đầy không

Dạng dây
que gian
(wire frame)
(ball and stick) (spacefill)
Hình 1.2. Cấu trúc 3D của aspirin (C9H8O4) ở các định dạng khác nhau
 Với các chất có cấu trúc tương tự nhau, dựa trên cấu trúc 3D của phân tử thuốc
ta có thể dự đoán khả năng gắn kết với đích tác động. Ái lực của hoạt chất với mục
tiêu thuốc thay đổi tùy thuộc các yếu tố: bề mặt tiếp xúc, khả năng tích tĩnh điện…

Hình 1.3. Cấu trúc ảnh hưởng đến ái lực của hoạt chất với đích tác động
Nguồn tham khảo:
1. Sách Hóa Dược 1, PGS.TS. Lê Minh Trí, TS. Huỳnh Thị Ngọc Phương.
2. “Aspirin (Molecule of the Month for November 2000)”, Karl Harrison
Available: https://www.3dchem.com/Aspirin.asp#

 Mục tiêu tác động của thuốc: Mục tiêu thuốc thường có bản chất là
protein, bao gồm:
a. Enzyme
- Chất ức chế enzyme: là chất tác động trực tiếp trên enzyme, làm giảm vận
tốc xúc tác của enzyme.
- Điểm gắn kết của chất ức chế với enzyme
- Ức chế tương tranh và ức chế không tương tranh
• Ức chế tương tranh: các chất ức chế có cấu trúc gần giống với cơ chất
cạnh tranh với cơ chất để liên kết với trung tâm hoạt động của enzym.
 • Ức chế không tương tranh: chất ức chế liên kết với trung tâm khác
trung tâm hoạt động của enzyme thay đổi cấu trúc không gian của
enzyme giảm hoạt tính của enzyme.

Hình 1.4. Ức chế tương tranh Hình 1.5. Ức chế không tương tranh

- Ức chế thuận nghịch và không thuận nghịch

• Ức chế thuận nghịch: có 2 loại là ức chế thuận nghịch cạnh tranh và
ức chế thuận nghịch không cạnh tranh.
• Ức chế không thuận nghịch: chất ức chế liên kết không thuận nghịch
với enzyme, làm bất hoạt enzyme.
b. Thụ thể (receptor)
- Trung gian thần kinh và hormone
- Thụ thể nằm trên màng tế bào:
• Trong kiểu truyền tín hiệu này, phối tử không cần đi qua màng tế bào
mà tương tác ngay tại bề mặt. Do đó, các phân tử có kích thước lớn
hay ưa nước cũng có thể hoạt động như phối tử.
• Chia làm 3 loại:
+ Thụ thể liên kết với enzyme (thường gặp như tyrosine kinase)
(Hình 1.6)
 + Thụ thể liên kết với kênh ion (ligand – gated ion channels)
(Hình 1.7)
+ Thụ thể liên kết với protein G (G protein – couple receptors)
(Hình 1.8)

Hình 1.7

Hình 1.8
Hình 1.6
- Thụ thể bên trong tế bào:
• Trong kiểu truyền tín hiệu này, các phối tử cần vượt qua được màng tế
bào, thường là các phối tử nhỏ, kỵ nước.
 • Được chia làm 2 loại:
+ Thụ thể nhân tế bào
+ Thụ thể tế bào chất

Hình 1.9. Thụ thể bên trong tế bào

- Chất chủ vận, chất đối vận, chủ vận từng phần
• Chất chủ vận là chất gắn và hoạt hóa receptor cho đáp ứng tối đa
• Chất đối kháng là chất gắn với receptor nhưng không hoạt hóa
receptor, làm ngăn chặn đáp ứng
• Chất chủ vận từng phần là chất gắn và hoạt hóa receptor nhưng không
cho đáp ứng tối đa. Ngoài ra, nó đóng vai trò là chất đối kháng khi có
sự hiện diện của chất chủ vận do sự cạnh tranh receptor.
 Hình 1.10. Chất chủ vận, chất đối vận và chất chủ vận từng phần
c. Protein vận chuyển
• Ức chế quá trình tái hấp thu
• Vận chuyển bằng đánh lừa protein vận chuyển

Hình 1.11. Protein vận chuyển

d. Protein cấu trúc, acid nucleic (DNA, RNA), lipid, carbohydrat
 Hình 1.12. Các mục tiêu thuốc khác.
Nguồn tham khảo:
• “Difference between competitive and noncompetitive inhibitor”,
Differencebetween.
Available: https://www.differencebetween.com/difference-between-
competitive-and-vs-noncompetitive-inhibition/
• “Ligands and receptors”, Khan Academy.
Available: https://www.khanacademy.org/science/ap-biology/cell-
communication-and-cell-cycle/signal-transduction/a/signal-perception
II. THIẾT KẾ THUỐC DỰA TRÊN LIGAND
1. Ligand:
Ligand (phối tử) là một chất (thường là một phân tử nhỏ) tạo thành phức chất
với phân tử sinh học của cơ thể (protein) nhằm phục vụ mục đích sinh học, cho tác
dụng dược lý.
Trong liên kết phối tử - protein, tín hiệu được tạo ra khi phối tử liên kết với một
vị trí đặc hiệu trên protein đích, gọi là đích tác động. Liên kết của phối tử với
protein đích làm thay đổi hình dạng hay hoạt động của điểm tác động, cho phép
việc truyền tín hiệu hoặc trực tiếp tạo ra đáp ứng ở đích tác động.
Phối tử có thể là các chất hóa học, acid amin, protein, lipid, hormone, các chất
dẫn truyền thần kinh hoặc thuốc. Ngoài ra, ligand được chia thành 2 dạng:
 - Phối tử có thể vào tế bào: thường là các phối tử có kích thước nhỏ, kỵ nước,
có thể đi qua màng tế bào và liên kết với các protein chức năng ở nội bào
(như thụ thể).
VD: Hormone steroid, khí NO…
- Phối tử tương tác trên bề mặt tế bào: là các phối tử ưa nước, tích điện hay có
kích thước lớn, phổ biến nhất là các phối tử peptide (bản chất protein).
VD: Insulin, Enkephalin…

Hình 2.1. Ligand gắn kết với đích tác động cho đáp ứng
Nguồn tham khảo:
• “Pharmacokinetics of Polymeric Nanoparticles at Whole Body, Organ, Cell,
and Molecule Levels”, Mingguang Li, 2014.
Available: https://www.igi-global.com/chapter/pharmacokinetics-of-polymeric-
nanoparticles-at-whole-body-organ-cell-and-molecule-levels/107965
• “Ligands and receptors”, Khan Academy.
Available: https://www.khanacademy.org/science/ap-biology/cell-
communication-and-cell-cycle/signal-transduction/a/signal-perception

2. Thiết kế thuốc dựa trên ligand:

 Thiết kế thuốc dựa trên ligand là một hướng thiết kế thuốc được sử dụng trong
trường hợp không có thông tin về cấu trúc không gian của mục tiêu tác động.
Khi này, thiết kế thuốc được dựa trên thông tin về các phân tử liên kết với mục
tiêu sinh học (đích tác động). Trong đó, mối quan hệ giữa cấu trúc và tác dụng sinh
học hay dược lý (SAR), mô hình định lượng sự liên quan giữa hoạt tính sinh học
của phân tử với tính chất (hay thông số) được tính toán trong không gian ba chiều
(3D – QSAR) và mô hình pharmacophore là những công cụ quan trọng và được
sử dụng rộng rãi nhất.

Hình 2.2. Các hướng tiếp cận thiết kế thuốc dựa trên ligand

-> Kết luận: Thiết kế thuốc dựa vào ligand để nhằm hoạt hóa hoặc bất hoạt hoạt
động của thụ thể liên quan đến bệnh lý.
Nguồn tham khảo:
1. “Structure and ligand based drug design strategies in the development of novel
5- LOX inhibitors”, Aparoy P, Reddy KK, Reddanna P., 2012.
Available: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3480706/
2. “Bioinformatics, Methods and Applications”, Baxevanis, A. D., Bader, G. D., &
Wishart, D. S., 2020.
 Available:
https://www.sciencedirect.com/book/9780323897754/bioinformatics#book-info
III. VÍ DỤ
1. 5 – LOX (5-Lypoxygenase)
- 5-Lypoxygenase là enzyme quan trọng tham gia vào quá trình sinh tổng hợp
leucotrienes, chất trung gian gây dị ứng, hen suyễn, rối loạn viêm nhiễm. Ngoài ra
cũng có liên quan đến các bệnh ung thư khác nhau.
- Vì 5-LOX có liên quan đến nhiều bệnh nên việc phát triển các chất ức chế 5-LOX
hiện nay được chú trọng. Phương pháp thiết kế thuốc dựa trên phối tử được sử
dụng cho chiến lược phát triển thuốc 5-LOX.
- Sự sáng tỏ gần đây về cấu trúc tinh thể của 5-LOX sẽ thúc đẩy thiết kế chất ức
chế 5-LOX trong những năm tới. Nó có thể là một công cụ làm việc để dự đoán
chính xác hơn về chức năng và mối quan hệ ràng buộc của chất ức chế.
 

Hình 3.1. Cấu trúc 3D của Zileuton

Zileuton (tên thương mại Zyflo) là một chất ức chế hoạt động 5-lipoxygenase, do
đó ức chế sự hình thành Leucotrienes (LTB 4, LTC 4, LTD 4 và LTE 4), dùng để trị
hen suyễn bằng đường uống.
Nguồn: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/pdf/10.1111/bcpt.12114?
fbclid=IwAR24Tzr_zWm-vEWPI3lpTZO59d5Eblu6MUnoPtW4f-
F6KUwrL8_yfmWU0oM

2. Ức chế Acetylcholinesterase trong điều trị bệnh Alzheimer

- AChE là một trong hai loại enzym thuộc nhóm cholinesterase xúc tác cho sự thủy
phân của các chất dẫn truyền thần kinh ACh thành choline và acetate. Cấu trúc 3D
của acetylcholinesterase được thể hiện trong Hình 3.2
 Hình 3.2. Cấu trúc 3D của acetylcholinesterase

- Acetylcholinesterase (AChE) đóng vai trò quan trọng trong bệnh Alzheimer
(AD), điều hòa hệ thống cholinergic. Hoạt động quá mức của AChE gây ra chứng
mất trí nhớ và chết tế bào thần kinh.Vì vậy ức chế AChE là một trong những chiến
lược hứa hẹn nhất để điều trị AD.

- Đặc điểm chất ức chế:

• Có liên kết hydro (màu hồng) và 4 nhóm kị nước (màu xanh).

Hình 3.3.Cấu trúc 3D chất ức chế AChE

• Chất này ức chế AChE bằng 2 cách:

+ Cạnh tranh gắn kết với acetylcholin 
+ Khóa vùng nhận dạng Aβ tại vị trí ngoại vi
Hình 3.4. Cấu trúc của các loại thuốc hiện được FDA chấp thuận để điều trị AD

Nguồn: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7355937/#!po=8.92857
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33320652/
3. Thuốc kháng thụ thể Histamin H2

Hình 3.5.Cấu trúc histamin

- Histamin là chất trung gian hóa học có vai trò quan trọng trong phản ứng dị ứng.

- Khi dị nguyên xâm nhập cơ thể, Histamin được phóng thích, tác động lên thụ thể
H2 gây tăng tiết acid dạ dày, nếu quá mức gây viêm loét dạ dày.

-> Từ cấu trúc ban đầu của Histamin, bắt đầu nghiên cứu các thuốc có khả năng
đối kháng thụ thể H2 để điều trị viêm loét dạ dày.

- Nghiên cứu thuốc kháng thụ thể Histamin H2: Từ cấu trúc Histamin ban đầu
 Hình 3.6.Các thuốc kháng thụ thể Histamine H2

• N – guanylhistamine: Thế nhóm Guanidin -> tác dụng kháng H2 yếu, còn
một phần chủ vận với thụ thể H2.
• Burinamide: Thay thế nhóm chức Guanidin thành Thioure: hoạt tính tăng
nhiều (gấp 100 lần) nhưng rất phân cực, không thể sử dụng đường uống.
• Metiamide: Thêm nhóm methyl ở vị trí 4 của vòng imidazol làm tăng hoạt
tính; thêm nhóm hút điện tử S ở chuỗi bên làm tăng hoạt tính và giảm tính
ion hóa, có thể sử dụng đường uống. Tuy nhiên, do nhóm Thioure làm thuốc
có tác dụng phụ trên thần kinh, không thể sử dụng lâm sàng

• Cimetidine: Thay nhóm Thioure bằng N-cyanoguanidin (có cùng pKa). Đã

có thể sử dụng trên lâm sàng

 Nghiên cứu thấy vòng imidazol trên histamin và cimetidin không ảnh hưởng
đến hoạt tính kháng H2 -> thay thế bằng các nhóm khác để gia tăng hoạt tính
(như thiazol, furan, phenyl...)

Nguồn: https://www.sciencedirect.com/topics/biochemistry-genetics-and-
molecular-biology/histamine-h2-receptor