1.

QUÁ TRÌNH PHÁT TRIỂN THUỐC ĐẶC BIỆT CỦA CIMETIDIN:

Hình 1: Cấu trúc Cimetidine

1.1: Histamin và Histamin receptor

- Là chất trung gian hóa học quan trọng

- Có vai trò trong phản ứng viêm và dị ứng, trong sự bài tiết dịch vị

- Có chức năng như chất dẫn truyền thần kinh  và điều biến thần kinh

- Tạo ra do sự khử carboxyl của histidin dưới sự xúc tác của decarboxylase
 -Histamine chứa một vòng imidazole có thể tồn tại dưới dạng 2 đồng phân. Đi
kèm với vòng imidazole là một chuỗi hai carbon với một nhóm α-amino ở đầu tận
cùng.
Có 2 loại thụ thể Histamin
+ thụ thể histamine liên quan trong quá trình xâm nhập, viêm dị ứng (phân loại là
thụ thể H1),
+ các thụ thể histamine chịu trách nhiệm để tiết acid dạ dày (phân loại như thụ thể
H2).

(a) SAR của các chất chủ vận H1 receptor

(b) SAR của các chất chủ vận H2 receptor được đề nghị

1.2: Phát hiện ra Nα-guanylhistamine

- Người ta phát hiện ra rằng 4-metylhistamine là một chất chủ vận H2 có tính
chọn lọc cao.
Nói cách khác, nó kích thích giải phóng axit dạ dày trong xét nghiệm thử
nghiệm, nhưng có hoạt tính yếu đối với tất cả các hoạt chất.

4-metylhistamine
Cấu trúc I phù hợp gắn H1 receptor / Cấu trúc II phù hợp gắn H2 receptor
-Phát hiện ra rằng Nα-guanylhistamine là một chất đối kháng yếu với sự giải
phóng axit dạ dày.

-Nα-guanylhistamine hoạt động như một chất chủ vận một phần

- Nα-guanylhistamine được liên kết với thụ thể, nó sẽ ngăn chặn histamine liên
kết và do đó ngăn chặn sự hoạt hóa hoàn toàn của thụ thể.

 dấu hiệu đầu tiên của bất kỳ loại đối kháng nào với histamine, nhưng vẫn
không chứng minh được sự tồn tại của thụ thể H2.

-Hai vùng liên kết thay thế có thể có sẵn cho nhóm cation - vùng chủ vận
nơi liên kết dẫn đến hoạt hóa thụ thể và vùng đối kháng nơi liên kết không
kích hoạt thụ thể.
 -Trong khi đó, histamine chỉ có thể tiếp cận vùng chủ vận

Câu hỏi; Phần cấu trúc nào trên khung Nα-guanylhistamine cần thiết cho hoạt
tính đối kháng( cả vòng imidazol và nhóm guanidine)

1.3: Thuyết liên kết chelate:

 Isothiourea được tổng hợp dưới dạng chỉ liên kết với vùng đối kháng

- Hoạt động đối kháng đã tăng lên, nhưng hợp chất vẫn là một chất chủ vận
một phần, cho thấy rằng vẫn có thể liên kết với vùng chủ vận.

 Thay thế một trong các nhóm NH2 đầu cuối trong chất tương tự guanidine
bằng SMe hoặc Me không ảnh hưởng xấu đến hoạt động của chất đối
kháng.
 - Cả hai cấu trúc này đều là chất chủ vận một phần, nhưng hoạt động đối kháng
kém hơn.

=>cả hai nhóm amin đầu cuối đều cần thiết để gắn vào vị trí liên kết đối kháng.
Nếu một trong hai nhóm amin đầu cuối này không có, thì liên kết sẽ yếu hơn, dẫn
đến mức độ đối kháng thấp hơn.

Cấu trúc có hai nhóm amin đầu cuối

Cấu trúc có một nhóm amin đầu cuối

-Người ta đề xuất rằng nhóm guanidin tích điện đang tương tác với  cacboxylat
tích điện âm trên thụ thể thông qua hai liên kết hydro

-Nếu một trong hai nhóm amin đầu cuối này không có, thì liên kết sẽ yếu hơn,
dẫn đến mức độ đối kháng thấp hơn.
  Khi chuỗi được mở rộng từ đơn vị hai carbon sang đơn vị ba carbon:

 Hoạt động đối kháng tăng đối với cấu trúc guanidine, nhưng lại giảm đối
với cấu trúc isothiourea

1.4: Từ chất chủ vận một phần sang chất đối kháng: