LIÊN QUAN CẤU TRÚC TÁC DỤNG THUỐC CHẸN THỤ THỂ AT1

Saralasin: Chất đối kháng Angiotensin II đầu

tiên được phát triển vào đầu những năm 1970
là một chất tương tự octapeptit của
Angiotensin II, trong đó các axit
1 5 8
amin Asp , Ile và Phe lần lượt được thay
thế bằng Ser 1 , Val 5 và Ala 8 . Saralasin
không hấp thụ qua đường uống, thời gian tác
dụng ngắn và mang hoạt tính chủ vận một
phần và do đó nó không thích hợp làm thuốc.
Vì vậy, mục tiêu là phát triển một non-peptit
nhỏ hơn có khả năng ức chế và liên kết tương
tự. Vào thời điểm này, một nhóm nghiên cứu
tại DuPont đã bắt đầu sàng lọc các chất bắt
chước không phải của Angiotensin II bằng
cách sử dụng các chất hiện có từ các thư viện
hóa học.

Các nhà nghiên cứu tại Takeda đã phát hiện ra

vào năm 1982 các chất đối kháng nonpeptide
Ang II yếu S-8307 và S-8308 từ một nhóm các
dẫn xuất axit 1- benzylimidazole-5-acetic. S-
8307 và S-8308 có hiệu lực trung bình, thời
gian tác dụng ngắn và sinh khả dụng đường
uống hạn chế, tuy nhiên chúng là chất đối
kháng chọn lọc thụ thể AT1 và không có hoạt
tính chủ vận một phần. Một nhóm nghiên cứu
tại DuPont cho rằng cả Angiotensin II và các
ứng viên của Takeda đều được gắn kết tại cùng
một vị trí thụ thể. Hai chất này đóng vai trò là
chất dẫn đường để tối ưu hóa các chất chẹn thụ
thể AT1.
Sử dụng kết quả các nghiên cứu cấu trúc
không gian của Angiotensin II,bằng phổ cộng
hưởng từ hạt nhân các nhà khoa học tại
DuPont phát hiện ra rằng cấu trúc các hoạt chất
của Takeda phải được gắn thêm bộ phận nhóm
thế có thể tích lớn ở một vị trí cụ thể để giống
với peptide Angiotensin II. Mô hình máy tính
được sử dụng để so sánh S-8308 và S-8307 với
Ang II và người ta thấy rằng Angiotensin II
chứa hai nhóm chức axit gần đầu tận NH2.
Kiểu nhóm chức này chưa được bắt chước bởi
các ứng viên của Takeda và do đó người ta đề
xuất giả thuyết rằng các nhóm chức có tính
axit sẽ phải được thêm vào các hợp chất.

Dẫn xuất 4-cacboxy-EXP-6155 có hoạt tính

liên kết lớn hơn gấp 10 lần so với S-8308, điều
này càng củng cố giả thuyết này.
Bằng cách thay thế nhóm 4-cacboxy bằng gốc
2-cacboxy-benzamido, hợp chất EXP-6803 đã
được tổng hợp. Nó có ái lực liên kết tăng cao
nhưng chỉ dùng được khi tiêm tĩnh mạch Việc
thay thế nhóm 2-carboxy-benzamido bằng
nhóm 2-carboxy- phenyl đã tạo ra EXP-7711
chứa biphenyl thân dầu, cải thiện tốt hấp thu
đường uống nhưng ái lực với thụ thể AT1 giảm
nhẹ.

Sau đó, nhóm cacboxyl phân cực được thay thế

bằng một nhóm tetrazole thân dầu hơn để tăng
sinh khả dụng đường uống và tăng thời gian
tác dụng hơn nữa và hợp chất được tạo thành
trên cơ sở này được đặt tên là
losartan. Losartan ra đời năm 1986 trở thành
loại thuốc đối kháng Ang II thành công đầu
tiên. Losartan được chuyển hóa một phần
thành chất chuyển hóa 5 -carboxylic acid EXP
3174, là chất đối kháng thụ thể AT1 mạnh hơn
hợp chất gốc của nó và sản phẩm này trở thành
hình mẫu cho sự phát triển liên tục của một số
thuốc ức chẹn thụ thể AT1 khác (ARB).
Valsartan, candesartan và irbesartan đều được
phát triển vào năm 1990. Valsartan, lần đầu
tiên được tiếp thị bởi Novartis, là một ARB
không dị vòng , trong đó imidazole của
losartan đã được thay thế bằng một axit amin
acyl hóa. Irbesartan được phát triển bởi Sanofi
Research và có tác dụng lâu hơn valsartan và
losartan và nó có một vòng imidazolinone
trong đó một nhóm cacbonyl có chức năng như
một chất nhận liên kết hydro thay vì nhóm
hydroxymethyl trong losartan. Irbesartan là
một chất ức chế không cạnh tranh.

Candesartan cilexetil (TCV 116) là một

benzimidazole được phát triển tại Takeda và là
tiền thuốc dạng este cacbonat . Trong cơ thể
sống, nó nhanh chóng được chuyển hóa thành
axit 7-cacboxylic tương ứng mạnh hơn nhiều,
candesartan. Trong tương tác của candesartan
với thụ thể AT1, nhóm cacboxyl của vòng
benzimidazole đóng một vai trò quan trọng.
Candesartan và tiền chất của nó có tác dụng hạ
huyết áp mạnh hơn EXP 3174 và losartan.
Telmisartan, được phát hiện và phát triển vào
năm 1991 bởi Boehringer Ingelheim, có axit
cacboxylic là nhóm axit biphenyl. Nó có thời
gian bán thải dài nhất trong số các thuốc ARB
hoặc khoảng 24 giờ. Olmesartan medoxomil
được phát triển bởi Sankyo vào năm 1995 và là
ARB mới nhất trên thị trường, được bán trên
thị trường vào năm 2002. Nó là một tiền chất
este như candesartan cilexetil. Trong cơ thể
sống, tiền chất được thủy phân hoàn toàn và
nhanh chóng thành dạng axit hoạt tính,
olmesartan (RNH-6270). Nó có một nhóm
hydroxy isopropyl liên kết với vòng imidazole.
Một hướng phát triển khác, tối ưu hóa từ S-
8308, eprosartan được SmithKline Beecham
phát triển vào năm 1992. Eprosartan không có
cấu trúc biphenyl-metyl nhưng để bắt chước
đầu tận C của Ang II, nhóm 5 axit axetic đã
được thay thế bởi một axit-thienylacrylic và
một gốc có cấu trúc phân nửa của nhóm 4-
cacboxy. Eprosartan là một chất đối kháng
AT1 có chọn lọc, mạnh và có tính cạnh tranh
và liên kết của nó với thụ thể AT1 được hình
thành nhanh chóng, có tính thuận nghịch, có
thể bão hòa và có ái lực cao.
Hầu hết các ARB đều có cùng khung cấu trúc nên sự khác biệt về hoạt tính sinh học của chúng
phần lớn là do các nhóm thế khác nhau. Hoạt tính của một loại thuốc phụ thuộc vào ái lực của
nó với đích tác dụng và khoảng thời gian nó liên kết ở vị trí đó. Các nhóm thế thân dầu như
nhóm alkyl mạch thẳng ở vị trí 2 trên vòng imidazole cùng với nhóm biphenyl-metyl, liên kết
với các túi kỵ nước của thụ thể. Nhóm có tính axit như tetrazole, -CO2H hoặc NHSO2CF3 của
nhóm biphenyl-metyl sẽ liên kết với một nhóm chức base trong thụ thể và cần thiết cho hoạt
tính đối kháng mạnh.

Trong valsartan, vòng imidazole của losartan đã được thay thế bằng một axit amin được acyl
hóa.

Một số nhóm thế đã được thử ở vị trí 4 và 5 trên vòng imidazole. Chloro và hydroxymethyl tại
các vị trí này trong losartan có lẽ không quan trọng nhiều trong việc gắn kết với thụ thể vì các
ARB khác không mang các nhóm chức năng này mà vẫn có ái lực liên kết tương đương hoặc tốt
hơn losartan. Irbesartan có một nhóm cacbonyl ở vị trí 5, hoạt động như một chất nhận liên kết
hydro thay cho nhóm hydroxymethyl của losartan, dẫn đến liên kết lâu hơn với thụ thể. Cấu trúc
của eprosartan là cấu trúc khác biệt nhất với các ARB khác, nhóm biphenyl-metyl thông thường
đã được thay thế bằng nhóm cacboxy benzyl bắt chước gần giống hơn với gốc phenol của Tyr4
của Ang II. Sự thay đổi này dẫn đến liên kết mạnh hơn với thụ thể nhưng các hoạt tính không
được cải thiện đáng kể. Telmisartan có axit cacboxylic ở vị trí 2 của nhóm biphenyl-metyl và
mạnh hơn chất tương tự tetrazole.

Người ta cho rằng imidazol có nhóm hydroxymethyl và carboxy ở vị trí 4 và 5, có hoạt tính đối
kháng mạnh, gây ra bởi liên kết hydro và tính ưa nước của nhóm hydroxymethyl.
Nhóm hydroxy ở vị trí 4 trên vòng imidazole, đóng một vai trò quan trọng trong ái lực liên kết
và bù đắp cho nhược điểm tính thân dầu của nhóm alkyl cồng kềnh.

Những kết quả này cho thấy nhóm hydroxy alkyl cỡ trung bình, chẳng hạn như CHMeOH và
CMe2OH, là những nhóm thế tốt cho nhóm vị trí 4 trên vòng imidazole. Hơn nữa, nhóm ion hóa
là thuận lợi cho ái lực liên kết.

Candesartan và olmesartan có ái lực cao nhất với thụ thể AT1, tiếp theo là irbesartan và
eprosartan. Valsartan, telmisartan và EXP 3174 tương tự nhau đều có ái lực yếu hơn
candesartan khoảng mười lần. Losartan có ái yếu lực nhất. Ái lực của ARB đối với thụ thể AT2
thường thấp hơn nhiều (khoảng 10.000 lần) so với AT1. Do đó, chúng cho phép việc
Angiotensin II kích thích thụ thể AT2 không bị cản trở .

Đặc tính lý hoá và dược động học:

Các thuốc đều có tính acid của vòng tetrazol (pKa = 6) và nhóm carboxylat (pKa = 3-4).

• Ở pH sinh lý, tetrazol và nhóm acid carboxylic tồn tại ở dạng ion.

• Các thuốc chứa vòng tetrazol có ái lực mạnh hơn với thụ thể và thân dầu hơn

• Các thuốc đều có thể dùng với thức ăn, sinh khả dung đường uống thấp đến trung bình (15 –
33%), trừ irbesartan, telmisartan.

• Các thuốc đều có tỷ lệ gắn protein huyết tương cao, thời gian bán thải dài nên dùng 1 – 2 lần/
ngày.

Câu hỏi: Tại sao Losartan có thời gian bán thải ngắn nhưng chỉ dùng 1 lần/ngày ?

• Candesartan, olmesartan, azilsartan dạng ester đều bị thuỷ phân thành dạng có hoạt tính ở ruột.

• Các thuốc khác được đào thải dạng không đổi (80%). Tuy nhiên, irbesartan, telmisartan,
eprosartan được chuyển hoá thành dạng glucuronid carboxylic không có hoạt tính.
Câu hỏi: Có nên phối hợp các thuốc thuộc nhóm ức chế men chuyển với chẹn thụ thể AT1 trong
điều trị tăng huyết áp hay không?

Không nên phối hợp hai nhóm thuốc này với

nhau do thuốc ức chế men chuyển sẽ làm giảm
nồng độ Angtensin II dẫn đến giảm tác dụng
của của các thuốc chẹn thụ thể AT1. Nhóm
thuốc chẹn thụ thể AT1 thường được sử dụng
thay thế ức chế men chuyển khi gặp phải tác
dụng phụ (thường là ho)