Quá trình phát triển thuốc của cimertidin đi từ thuốc đồng vận để sản xuất các thuốc đối

vận

- Histamin: có đuôi NH2 dễ bị ion hóa ở mt sinh lý => khó hấp thu
- Chuỗi HC tăng lên 4 C sẽ tăng hoạt tính do thuyết là histamin có tác động chủ vận và đối vận vf 2
tác động này chia sẻ nhau nên khi mạch C càng dài thì hoạt tính sẽ tăng
- Thay NH2 bằng guanidin => vẫn có khả năng bị ion hóa => thêm CN có khả năg hút điện tử =>
giảm khả năng bị ion hóa (cimetidin)
- Vòng imidazol dễ bị ion hóa => gắn thêm S cách 1 C để hút bớt điện tử
- Nhóm CH3 trên vòng imidzol để đẩy các nhánh vươn dài ra
- Imidazol có nhiều tương tác với CYP450 => thay bằng các vòng khác => ramitidin thg được sd

Tổng hợp Cimetidine:

- Cấu trúc chia làm: vòng imidzol, chuỗi C chứa S, gắn guanidin
- LIAlH4 dễ cháy trong không khí
- Phải kiểm hết tất cả các tạp bằng sắc kí lỏng
- Tạp chuẩn phải có nồng độ xác định => mắc tiền (dùng để so sánh)
- Kiểm tạp để chúngư minh sp tinh khiết, kiểm soát các chất có hại
- Tạp có thể là chất trung gian trong quá trình điều chế, sp bị thủy phân / oxh trong quá trình bảo
quản
- Cimetidin có tính chất đa hình => hòa tan trong propanol=> kết tinh lại => dùng cho phổ IR và
điểm chảy

Quá trình phát triển thuốc bơm proton

- Đa số các thuốc ở dạng tiền dược: do thời gian bán thải ngắn
- Esomeprazol có tác dụng tốt hơn do đp S ít chuyển hóa qua gan => nồng độ cao hơn => hoạt
tính tốt hơn
- Ngoài H2 thì tb viền còn có thụ thể CCK2 và ức chế bơm hiệu quả do bơm ko hd thì acid ko
thải ra được
- Trên vòng pyridin luôn có nhóm althoxyl đẩy điện tử: do đôi điện tử trên N cần được hoạt hóa
do đôi điện tử tấn công vào vào C ít điện tử => đẩy điện tử => xảy ra nhanh
- Gắn không thuận nghịch => phức hợp bơm và thuốc có T1/2 là 24h
- Thuốc ko nên được hoạt hóa tại dạ dày do qua nhiều lớp mới đến tb viền => ko đảm bảo hấp thu
được

Các phương pháp tổng hợp omeprazol:

- Có 2 pp: oxh chất cuối, oxh từng chất r ghép lại

- Gắn nhiều nhóm trưóc khi tách Esomeprazol: do đp đối quang HPLC thường và sắc ký pha đảo
ko tách được
- Hh đồng phân ko đối quang tách đc bằng HPLC thuận và đảo => H tối đa 50%
- Pp tạo es trong công nghiệp là tổng hợp bất đối xugws sulfide
- Hiệu suất pư là 74%
- Pp vi sinh vật: thân thiện vs môi trường, độ tinh khiết rất cao nhưng Es ko tan đc trong nước
nhiều => ko dùng trong quy mô lớn

Các hướng phát triển thuốc mới

 - Tăng T1/2 để đảm bảo dạ dày ở pH cao => thay đổi dạng bào chế
- Cơ bản thì phải uống 2 lần 1 ngày do nếu uống sáng thì khuya giảm tác dụng lfm ddua dạ dày =>
ko ngủ được
- Chủ yếu dùng dạng phóng thích kéo dài để giảm số lần sử dụng của thuốc
- Tenatoprazol=> PPI duy nhất ko có cấu trúc benzoprazol khác với các cấu trúc khác
- Ppi gắn ko thuận nghịch => sản xuất nhiều bơm khác => có thể xuất hiện ung thư
- Vonoprazan là thuốc ức chế bơm thuận nghịch duy nhất được FDA công nhận
- PCAB chiếm chỗ của K+ => thuận nghịch
- Thuốc kê đơn nhiều nhất là omeprazol và esomeprazol do thuốc mới mắc, thói quen kê thuốc
của bác sĩ trong một thời gian dài => kinh nghiệm lâm sàng có sẵn

Ứng dụng của chuyển hóa thuốc

- Prameprazol đc sd nhiều trong bệnh viện nhất để giảm tương tác thuốc
- Thuốc OTC nhiều nhất là omeprazol và esomeprazol
- Thuốc cần đc chuyển hóa trong mt acid nhưng ko đc là acid dạ dày mà là acid tb viền dạ dày
- Bao tan trong ruột để đảm bảo ko tan trong acid dạ dày => ko bẻ/ nhai
- Uống trc khi ăn 30p để thuốc đi đến ruột
- Uống thuốc vào buổi sáng là do bơm đã sẵn snagf hoạt động để ức chế bơm tốt nhất
- Liều thuốc trc khi đi ngủ để phongf acid tiết ra nhiều về đêm
- Nếu có H linh động trên mt benzen thì định lượng bằng acid base trong mt nước bằng NH4OH
còn nếu ko còn H linh động thì định lượng bằng acid base trong mt khan