ĐẠI HỌC BUÔN MA THUỘT

KHOA DƯỢC

CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA THUỐC

(MECHANISM OF DRUG)

Ths. Ds. Chu Thị Thu Hiền

Pharmacology - Pharmacy Faculty
DƯỢC LÝ ĐẠI CƯƠNG
 MỤC TIÊU HỌC TẬP

BIG QUESTION: THUỐC VÀO CƠ THỂ TÁC ĐỘNG NHƯ THẾ NÀO?

1. Nắm được các nguyên lý cơ bản của Dược lực học

2. Giải thích được cơ chế tác động của thuốc ở mức độ phân tử
I. CÁC NGUYÊN LÝ CƠ BẢN CỦA DƯỢC LỰC HỌC

 Đích tác động của thuốc

 Receptor

 Tương tác thuốc – Receptor

 Chất chủ vận và chất đối kháng (Agonist và Antagonist)

 Đích tác động của thuốc
 Receptor

 Kênh ion

 Enzyme

 Chất vận chuyển

• Bản chất là protein

• Chức năng điều hòa các hoạt động sinh lý trong cơ thể

• Dùng thuốc để điều hòa các hoạt động sinh lý của cơ thể
  Receptor

• Các phân tử protein

• Gắn đặc hiệu với một số chất (nội sinh, ngoại sinh

– ligand) => truyền tín hiệu -> cho đáp ứng

Tương tác thuốc - receptor
Ligand
Agonist (chất chủ vận):
- Gắn đặc hiệu
- Hoạt hóa receptor
Antagonist (Chất đối vận)
- Gắn đặc hiệu
- Không hoạt hóa/Ngăn chặn
sự hoạt hóa Receptor
Chất chủ vận (Agonist)
• Full Agonist: chất chủ vận, đồng vận toàn phần

- Gắn đặc hiệu và hoạt hóa Re

- Cho đáp ứng tối đa

- Hoạt tính nội tại (bản thể) = 1

• Partial Agonist: chất chủ vận, đồng vận một phần

- Gắn đặc hiệu và hoạt hóa Re

- KHÔNG cho đáp ứng tối đa

- Hoạt tính bản thể (nội tại) 0<…<1

- Đối kháng khi có sự hiện diện của chất chủ vận toàn
phần
Ví dụ: Chất chủ vận (Agonist)
- Chất chủ vận toàn phần
- Chất chủ vận 1 phần

Kết hợp làm giảm tác dụng giảm đau của Morphin
Chất đối kháng (Antagonist)
- Gắn đặc hiệu nhưng KHÔNG hoạt hóa Re

- Ngăn chặn đáp ứng

- Hoạt tính nội tại (bản thể) = 0

Chất đối kháng dược lý: gắn CÙNG RE với chất chủ vận => không hoạt hóa Re.

 Gắn thuận nghịch với Re

• Đối kháng cạnh tranh/không cạnh tranh

• Khôi phục hoạt tính khi tăng liều (Atropin ><Acetylcholin/Re M)

 Gắn không thuận nghịch:

• Gắn chặt vào Re (khó phân ly – liên kết cộng hóa trị)

• Tăng liều – không khôi phục hoạt tính (Phenoxybenzamin ><Adrenalin)

Chất đối kháng (Antagonist)

Đối kháng sinh lý: Gắn trên KHÁC RE

Salbutamol (β2-adrenergic) >< Leucotrien (LTD Re)

Đối kháng hóa học

Chất đối kháng gắn trực tiếp với chất bị đối kháng (Sắt – Tanin/trà)

=> Ngăn chất này tiến đến mục tiêu tác động
Liên kết giữa Thuốc và Receptor
- Receptor (protein – acid amin): -NH2; -COOH

-Thuốc: chất hóa học

- Lực Van der Waal: liên kết yếu, đảo nghịch được
- Liên kết Hydro: liên kết trung bình, đảo nghịch được
- Liên kết cộng hóa trị: liên kết chặt và mạnh, không đảo nghịch được
=> Thể hiện mức độ tác động của thuốc
Hệ số phân ly KD
- Đánh giá hiệu quả thuốc
- Chọn lựa thuốc trong điều trị
- Ngưỡng khởi phát
- Bão hòa

VD. Thuốc điều trị HIV, thuốc điều trị bệnh tâm thần phân liệt
Ái lực của thuốc với Receptor

- Kích thước và cấu hình của thuốc

- Loại, số lượng

- Cấu trúc không gian

Hiệu quả của đáp ứng

- Đáp ứng tối đa (full agonist) -> đáp ứng 100%

- Đáp ứng một phần (Partial agonist) -> đáp ứng < 100%

- Không đáp ứng (Antagonist) -> đáp ứng = 0

Ví dụ: Tác động hoạt động của Thuốc kháng H2 trên receptor
Vd. Đối kháng dược lý: Atropin ><Acetylcholin/Re Muscarin

-Gắn thuận nghịch với Re

-Khôi phục hoạt tính khi tăng liều
Vd. Đối kháng sinh lý. Salbutamol >< Leukotriene

Salbutamol Leukotriene
  KÊNH ION

- Thuốc chẹn kênh ion.

VD. Thuốc chẹn kênh Ca2+

- Thuốc điều biến kênh ion: Làm tăng, giảm tỷ lệ mở kênh ion.

VD. Benzodiazepin -> tăng tác dụng ngủ, mê.

  ENZYME

Ức chế phản ứng bình

Thuốc là chất ức chế thường. VD. ACEi, statin

Tổng hợp sai chất có tác

Thuốc tạo cơ chất sai động. VD. Methyldopa

Thuốc là tiền dược Tạo chất có hoạt tính.

(Prodrug) VD. ACEi (Ramipril->
ramiprilat)
Vd. Thuốc ức chế enzym HMG-reductase (Tổng hợp Cholesterol tại gan)
Vd. Thuốc tạo cơ chất sai Methyldopa
  CHẤT VẬN CHUYỂN (TRANSPORTER)

Bình thường.

Chất ức chế Ngăn chặn vận chuyển

Cơ chất sai Tích tụ chất sai

Vd. Thuốc tác động trên kênh vận chuyển Na+/K+ symporter
 Key words 2
1. Có mấy cách Thuốc tác động lên kênh ion? Ví dụ

2. Có mấy cách Thuốc tác động lên enzyme? Ví dụ

3. Có mấy cách Thuốc tác động lên chất vận chuyển? Ví dụ.

4. Nắm được cơ chế tác dụng của các thuốc đã nêu.

II. CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA THUỐC Ở MỨC ĐỘ PHÂN TỬ

• Receptor gắn với kênh ion

• Receptor gắn với G – protein

• Receptor gắn với Enzyme

• Receptor nội bào

Receptor gắn với G-Protein
- G-protein có 3 tiểu đơn vị α, β, γ (3
loại α: αs, αi, αq)

- Gắn với GDP (Guadenin Diphosphat:

dạng không hoạt hóa)

- Khi hoạt hóa sẽ trao đổi GDP thành

GTP (Guadenin Triphosphat) -
phosphoryl hóa

- Phân tử hiệu ứng tiếp theo là: Adenyl

cylaclase (AC), Guanylyl cyclase
(GC), Phospholipase C (PLC), kênh
ion
http://www.phschool.com/science/biology_place/biocoach/biomembrane2/images/SigtranRA.gif
Ví dụ Receptor gắn với G-Protein
Ví dụ Receptor gắn với G-Protein
Ví dụ. Ach gắn với Receptor - G-Protein
Ví dụ. Receptor gắn với G-Protein
 Receptor gắn với Enzyme

- Receptor của: hormone tăng trưởng, yếu tố tăng trưởng,

insulin, prolactin, interleukin và các chất nội sinh khác.

Receptor Enzyme Ví dụ
Tyrosin kinase Tyrosin kinase Insulin,
Receptor Hormon tăng trưởng

Guanylyl cyclase Guanylyl cyclase ANP (Atrial Natiuretic

Receptor Peptide)

Serin/threonin Serin/threonine Yếu tố tăng trưởng

kinase Receptor kinase
Tyrosine Tyrosine Khác
phosphatase phosphatase
Receptor
Ví dụ. Insulin gắn Tyrosin kinase Receptor
Ví dụ về Guanylyl Receptor

• ANP: tiết ra từ tế bào tâm

nhĩ.

• Re-ANP trên cơ trơn

mạch máu và trên TB
ống thận

• Dùng trong điều trị suy

tim
 Receptor nội bào

• Aldosterol tăng giữ muối

nước.
• Tăng tổng hợp kênh vận
chuyển Na+, K+
 Điều hòa các Receptor

• Chất chủ vận: Kích thích liên tục, quá nhiều, quá lâu => mất nhạy cảm của Re với chất kích

thích vì cơ thể sinh ra cơ chế bảo vệ, điều hòa.

• VD. Morphin – dùng lâu giảm td giảm đau, tăng liều cũng không tăng TD, chỉ tăng TD ức chế

hô hấp

Bình thường Cô lập Giảm biểu Ức chế

Bất hoạt
hiện Pt hiệu ứng
• Chất đối kháng: Ức chế liên tục => tăng đáp ứng (Phản ứng dội ngược – phản ứng hồi ứng:
rebound).

• VD. Thuốc chẹn kênh Ca2+/điều trị tăng HA.

- Trên cơ trơn mạch máu có n receptor Ca2+

- Trước điều trị: n receptor biểu hiện – có n phân tử Ca2+ gắn vào => co cơ mạch máu/ co
cơ tim.

- Dùng amlodipin liều cao 25mg đưa HA về HA mục tiêu (liều thông thường 5mg)

- Ức chế lâu dài -> cơ thể điều hòa = tăng số lượng Re cho Ca2+ (n+) -> giảm tác dụng của
Amlodipin.

- Ngưng thuốc đột ngột: Số re không giảm -> Tăng nồng độ Ca2+ quá mức/tb -> tăng HA đột
ngột. => phản ứng hồi ứng.
 Key words 3

1. Các loại Re

2. Re gắn với G-Protein. Ví dụ

3. Re gắn với Enzyme. Ví dụ

4. Re nội bào. Ví dụ
ƯỚC LƯỢNG ĐỘC TÍNH CỦA THUỐC
1. Thử nghiệm độc tính cấp (LD50)

2. Thử nghiệm độc tính mãn

3. Khảo sát tác động sinh quái thai của thuốc

 ĐỘC TÍNH CẤP (LD50)
Định nghĩa: xác định liều gây chết 50% thú vật thử nghiệm (lethal dose 50)

Mục đích:

- Xác định nhanh độc tính của thuốc

- Xác định liều tối đa không gây chết 100% thú vật (LD0)

- Xác định liều tối thiểu gây chết 100% thú vật (LD100)

- Tính liều dược lý

Nguyên tắc: Cho thú vật dùng 1 liều thuốc thử nghiệm duy nhất với điều
kiện ấn định. Theo dõi số chuột sống và chết.
 ĐỘC TÍNH CẤP (LD50)
Tiến hành:

- Giới tính

- Điều kiện thú vật

- Chia lô, phân bổ số thú vật theo lô

- Phân liều thuốc

- Dùng 1 liều thuốc duy nhất

- Theo dõi
• Điều kiện:

- Phải thực hiện ít nhất trên 2 chủng có vú (chuột nhắt trắng, chuột cống
trắng)

- Thực hiện 2 đường đưa thuốc vào cơ thể ( IV, IM, OP, SC, ...)

- Thời gian quan sát 7-14 ngày

• Cách tính kết quả

- Phương pháp Karber-Behrens

- Phương pháp Miller – Tainer: cho kết quả gần đúng

- Phương pháp Litch.Field-Wilcoxon: phức tạp

VD. Phương pháp Karber-Behrens:

LD50= Df – ∑ab/n

Df: liều tối thiểu làm chết 100% thú vật

a: trung bình của tổng thú vật chết 2 lô kế tiếp
b: hiệu số 1 liều kế tiếp
n: trung bình số thú vật/mỗi liều
Ví dụ: Độc tính của Cocain chlohydrat tiêm TM đuôi chuột nhắt

Liều mg/kg 15 20 25 30 35 40
Số thú vật 20 69 95 78 44 20
Số thú vật chết 0 11 50 61 37 20
Phân suất tử vong
0 16 53 78 84 100
%
a
b
ab

Tính LD50?
 ĐỘC TÍNH MẠN
Lựa chọn loài, giới thú vật thử nghiệm

Ít nhất trên 2 loài

Đường dùng thuốc và liều lượng

- Tương tự liều dùng trên người

- Liều thấp nhất, liều điều trị, liều cao nhất, liều tối đa dung nạp

Thời gian nghiên cứu độc tính mạn:

- Độc tính bán cấp: 2-4 tuần (Thuốc không dùng lâu dài như kháng sinh, kháng viêm..)

- Độc tính mạn: 3-6 tháng, 1-2 năm (những thuốc được sử dụng lâu dài. VD các thuốc chống ung thư, thuốc dùng trong một số
bệnh tim mạch..)

Điều kiện thử nghiệm

- Thú chưa trưởng thành

- Thú trưởng thành

- Các thú thử nghiệm được nuôi trong điều kiện hoàn toàn giống nhau
Các thông số đánh giá:

- Mức độ ăn uống, tăng trưởng, vận động, hành vi, hình dáng

- Xét nghiệm về huyết học

- Xét nghiệm về chức năng gan thận

- Khám nghiệm đại thể, vi thể các cơ quan

- Khác biệt giữa lô chứng – lô thử

- Đánh giá kết quả bằng toán thống kê

- Độc tính trên sinh sản

- Độc tính trên thần kinh

- Độc tính trên gan, thận

- ........
 KHẢO SÁT TÁC ĐỘNG SINH QUÁI THAI CỦA THUỐC
Điều kiện xuất hiện những tác dụng sinh quái thai:

1. Giai đoạn phát triển của bào thai

- Người: Giai đoạn tạo phôi (ngày thứ 13 đến hết tháng thứ 2)

- Chuột cống: ngày thứ 6 – 15 thụ thai

- Thỏ: ngày 6 – 18 thụ thai

2.Tính mẫn cảm di truyền

Sự phản ứng của thuốc cũng tùy thể trạng di truyền. Có thuốc gây quái thai với loài này nhưng không

gây ra với loài kia. VD. Thalidomid gây quái thai trên thỏ mà không gây trên chuột cống

3. Trạng thái sinh lý, bệnh lý của mẹ :Thiếu dinh dưỡng, thiếu vitamin, Bệnh nhiễm trùng, mạn tính

(đái tháo đường, THA, xơ gan...)

 Key words 4
1. Độc tính cấp: nguyên tắc, mục đích, điều kiện, tiến hành, cách tính

2. Độc tính mạn: thú vật, đường dùng, thời gian nghiên cứu, thông số
đánh giá, điều kiện

3. Giai đoạn phát triển của bào thai

4. Các cơ quan và mức độ ảnh hưởng lên các cơ quan khi dùng thuốc
trong thời kỳ mang thai.

5. Phân loại thuốc sử dụng cho phụ nữ có thai

 Phân loại thuốc sử dụng cho phụ nữ mang thai: FDA (1979): A, B, C, D, X

Loại A: Thử lâm sàng có đối chứng => thuốc không có nguy cơ đối với bào thai trong suốt thai kỳ (acid
folic, vit B6)
Loại B: Thử trên súc vật không thấy có nguy cơ và chưa thử trên phụ nữ có thai,
hoặc thử trên súc vật thấy có nguy cơ nhưng chưa có bằng chứng tin cậy chứng tỏ có nguy cơ đối với
thai phu (prednisone, insulin).
Loại C: Thử trên súc vật thấy có nguy cơ và chưa có bằng chứng trên phụ nữ có thai,
Hoặc chưa thử cả trên súc vật và chưa có bằng chứng trên người (fluconazol Ciprofloxacin),
Loại D: Có bằng chứng nguy cơ đối với thai nhưng trong trường hợp lợi ích điều trị tỏ ra cao hơn
nguy cơ (phenytoin)
Loại X: Đã thử trên súc vật hoặc trên người hoặc trên kinh nghiệm dùng thuốc lâu dài cho thấy có nguy
cơ đối với thai và nguy có này cao hơn lợi ích điều trị ở phụ nữ mang thai