BÀI 1.

DƢỢC LÝ ĐẠI CƢƠNG

1. Các khái niệm

- Dược lực học: tác động của thuốc đối với cơ thể (hiệu ứng dược lý, cơ chế tác động).
- Dược động học: t/d của cơ thể đối với thuốc (hấp thu, phân bố, chuyển hóa, đào thải).
2. Các đặc điểm của thuốc
- Tác động trực tiếp ở liều dùng thấp.
- Thường có tác dụng phụ, tác dụng không mong muốn (ADR).
- Là loại sản phẩm có hàm lượng công nghệ cao, chất lượng chỉ có 2 loại: dùng được và
không dùng được.
- Không dễ dàng nhận biết được chất lượng bằng cảm quang.
- Thông tin thuốc phải đầy đủ, trung thực, chính xác.
3. Đánh giá giá trị của một dƣợc phẩm

Hệ số trị liệu Ti = =
- Ti >10 sẽ dùng được trong điều trị và ít gây độc ở liều điều trị
- Ti càng lớn (LD50 càng lớn, ED50 càng nhỏ) thì
+ Phạm vi trị liệu càng lớn
+ Độc tính càng thấp.
4. Nồng độ thuốc trong cơ thể
a) Về dƣợc lực học
- MEC: nồng độ tối thiểu có hiệu lực
- MTC: nồng độ tối thiểu gây độc
- Thời gian khởi đầu tác dụng: thời gian thuốc đạt đến MEC
- Cường độ tác động: tỷ lệ với số lượng receptor được thuốc chiếm giữ
- Thời gian tác động: thời gian từ lúc khởi phát tác dụng đến lúc nồng độ giảm xuống MEC
- Tiềm lực
+ Số lượng thuốc cần có để tạo 1 hiệu lực xác định
+ So sánh 2 tiềm lực: so sánh ED50 của 2 thuốc ( ED50 < thì tiềm lực lớn hơn)
+ Được quyết định chủ yếu bởi ái lực Rc
+ Dùng so sánh các thuốc trong cùng 1 nhóm hóa học
- Hiệu lực
+ Td tối đa khi dùng liều tối đa
+ Xđ dựa trên khả năng gây hoạt tính bản thể
+ Dùng so sánh các thuốc có cơ chế khác nhau.
b) Về dƣợc động học
- Nồng độ đỉnh (Cmax): nồng độ tối đa thuốc đạt được.
- Thời gian đạt nồng độ đỉnh (Tmax).
- Css: nồng độ hằng định.
- Cửa sổ trị liệu: từ MEC tới MTC.
- Khoảng trị liệu: khoảng nồng độ thuốc trong máu có hiệu quả điều trị và an toàn.
c) Theo dõi trị liệu (TDM)
2 nguyên nhân chính gây đáp ứng thuốc giữa các cá thể khác nhau:
- Liều lượng + nồng độ: biến thiên dược động
- Nồng độ thuốc tại Rc + hiệu lực thuốc : biến thiên dược lực.
5. Các dạng thuốc
a) Dạng thuốc quy ƣớc (cổ điển)
- Có chung đặc điểm khi dùng đường uống: phóng thích liên tục, toàn cơ thể.
- Bất lợi: sử dụng nhiều lần/ngày, không thể tăng liều, khó khăn cho BN nhớ dùng thuốc.
b) Hệ điều trị
- Nhắm vào mô đích, khắc phục sự phân tán toàn cơ thể.
- Được phân phối vào cơ thể mà không bị cản trở.
- Chỉ đến cơ quan cần điều trị.
- Giải phóng chậm, cho tác dụng kéo dài.
 BÀI 2. DƢỢC ĐỘNG HỌC

I. SỰ HẤP THU THUỐC

1. Định nghĩa
- Là sự vận chuyển thuốc từ nơi dùng thuốc (uống, tiêm, bôi…) vào máu để đi khắp cơ
thể, tới nơi tác dụng.
- Để vào được hệ tuần hoàn chung, thuốc phải trải qua 3 giai đoạn hấp thu:
+ Sự hấp thu thuốc qua màng tb
+ Hiệu ứng vượt qua lần đầu
+ Trong hệ tuần hoàn chung
Các yếu tố ảnh hưởng sự hấp thu thuốc
- Tính hòa tan của thuốc
- Nồng độ thuốc tại nơi hấp thu
- pH nơi hấp thu
- Tuần hoàn nơi hấp thu
- Bề mặt nơi hấp thu.
2. Các đƣờng hấp thu thuốc
a) Hấp thu qua đƣờng tiêu hóa
- Qua niêm mạc miệng: không bị chuyển hóa bởi gan.
- Qua niêm mạc dạ dày: hệ thống mao mạch ít phát triển  hấp thu kém.
- Qua niêm mạc ruột non: dễ dàng nhất vì: hệ thống mao mạch phát triển, S hấp thu rộng,
thời gian lưu lâu, nhiều dịch tiêu hóa, nhu động ruột giúp phân tán thuốc.
- Qua trực tràng: tránh được 1 phần tác dụng tại gan, liều dùng nhỏ, tác dụng tại chỗ.
b) Hấp thu qua đƣờng hô hấp
- Không bị chuyển hóa qua gan.
- Thích hợp cho các thuốc dạng khí, thuốc lỏng bay hơi.
c) Hấp thu qua tiêm chích
- Tiêm dưới da (SC): hấp thu chậm, đau hơn IM
- Tiêm bắp (IM)
- Tiêm tĩnh mạch (IV): vào tuần hoàn nhanh và toàn vẹn, tránh dùng chất gây kích ứng,
tiêu huyết hay có hại cơ tim, không dùng chất dầu hay chất không tan.
d) Hấp thu qua da
- Lớp biểu bì sừng hóa hạn chế sự hấp thu thuốc  khi da bị thương sẽ hấp thu tốt hơn.
- Tác dụng tại chỗ, từ nông đến sâu và cả tác dụng toàn thân.
- Duy trì nồng độ thuốc ở huyết tương ổn định trong thời gian dài, tuy nhiên có thể gây dị
ứng, kích ứng tại chỗ…
II. SỰ PHÂN PHỐI THUỐC
- Là sự đưa thuốc từ tuần hoàn đến các mô.
- Ảnh hưởng đến khởi đầu tác dụng và thời gian tác dụng.
- Sau khi hấp thu vào máu, thuốc tồn tại ở 2 dạng :
1. Gắn với protein huyết tƣơng
- Các protein thường gắn : albumin, globulin, lipoprotein…
 - Tính chất
+ Không có tính chuyên biệt : nhiều thuốc có thể gắn trên cùng 1 vị trí của protein
+ Không sinh tác động dược lực, không bị chuyển hóa và thải trừ
+ Khả năng gắn phụ thuộc từng loại thuốc
2. Tích lũy tại mô (khác nhau tùy loại thuốc)
*Ý nghĩa
- Thuốc tích lũy nhiều chỉ sử dụng 1 lần/ngày, dùng lâu giảm liều
- Dịch thể chứa ít protein: liều sd thấp
- Có sự cạnh tranh gắn kết protein huyết tương giữa 2 thuốc
- Trẻ sơ sinh khả năng gắn protein ht kém
- Thuốc gắn mạnh với protein ht thì phải xài liều cao.
*Sự phân phối thuốc vào DNT
- Tính thấm qua HRMN tăng lên khi màng não bị viêm
- Ở bào thai, trẻ sơ sinh có HRMN chưa hoàn chỉnh  thận trọng
- Nếu thuốc không thấm qua não thì tiêm tủy sống.
* Sự phân phối thuốc qua nhau thai
- 90% thuốc vào tuần hoàn bào thai tiếp xúc với nhu mô gan.
- Gan chưa hoàn chỉnh nên hầu hết thuốc không được chuyển hóa và gây độc, đặc biệt
trong 3 tháng đầu thai kỳ.
III. SỰ CHUYỂN HÓA THUỐC
Gồm: - Sự biến đổi sinh học trước khi hấp thu (tiêu hóa)
- Sự biến đổi sinh học trong máu
- Sự biến đổi sinh học trong mô (quan trong nhất là ở gan)
1. Các phản ứng không liên hợp (pha I)
- Làm thuốc trở nên có cực hơn, dễ tan trong nƣớc hơn.
- Đa số thuốc sẽ mất/giảm hoạt tính, 1 số còn hoạt tính, số khác bắt đầu có hoạt tính.
- Gồm: pứ oxh, thủy phân, khử.
2. Các phản ứng liên hợp (pha II)
- Làm thuốc không còn hoạt tính, dễ tan trong nước và bị thải trừ.
- Gồm: pứ liên hợp, acetyl hóa, metyl hóa,…. đòi hỏi năng lượng và một số cơ chất.
Hầu hết thuốc khi qua chuyển hóa sinh nhiều chất chuyển hóa (không phải chỉ có một
chất chuyển hóa). Không nhất thiết phải đi qua đầy đủ 2 pha, thậm chí có thể bỏ qua 2 pha và
đào thải dạng nguyên vẹn. Enzym chuyển hóa thuốc có ở nhiều nơi nhưng quan trọng nhất là
ở gan. Đa số thuốc thông qua chuyển hóa bị mất hoạt tính (ngoại trừ tiền dược). Chất chuyển
hóa qua pha I thường có cực hơn chất mẹ đôi chút, qua pha II có cực hơn chất mẹ rất nhiều.
Do đó chất chuyển hóa ở pha I vẫn còn giữ ít nhiều tính tan trong lipid nên vượt qua màng tế
bào dễ dàng hơn chất chuyển hóa ở pha II.
IV. SỰ THẢI TRỪ
1. Thải trừ qua thận
- Đường thải trừ chủ yếu của các chất phân cực, tan trong nước, phân tử nhỏ, các thuốc bị
chuyển hóa chậm.
- Thay đổi pH nước tiểu sẽ giúp thải trừ theo ý muốn.
 2. Thải trừ qua mật
- Các chất có PTL lớn (>500), có cực, các chất liên hợp.
- Có chu kỳ gan ruột:
+ Thuốc có chu kỳ gan ruột có thời gian tác dụng dài
+ Giúp bảo quản 1 số chất nội sinh: acid mật, vit D, a.folic, estrogen.
3. Thải trừ qua phổi và sữa mẹ
- Qua phổi: đối với chất hơi, dễ bay hơi.
- Qua sữa mẹ: các chất tan mạnh trong lipid, PTL < 200.
4. Các đƣờng khác: da, lông, tóc, niêm mạc, mồ hôi, nước bọt…
* Ý nghĩa việc nghiên cứu đường thải trừ
- Tăng hiệu quả chữa bệnh
- Tránh tai biến do dùng thuốc
- Làm tăng tốc độ thải trừ chất độc trong cấp cứu.
(?) Yếu tố ảnh hưởng SKD thuốc dùng đường uống: ngoại trừ gắn thuốc vào protein ht
(?) Yếu tố ảnh hưởng thời gian tác dụng: ngoại trừ hấp thu.
CÁC THÔNG SỐ DƢỢC ĐỘNG HỌC
1. Diện tích duới đƣờng cong (AUC)
AUC biểu thị tượng trưng cho lượng thuốc vào được vòng tuần hoàn ở dạng còn hoạt tính
sau một thời gian t.
*Ý nghĩa: từ giá trị AUC có thể tính đươc trị số sinh khả dụng của thuốc.
2. Sinh khả dụng (F)
Là tỷ lệ (F%) thuốc vào được vòng tuần hoàn chung ở dạng còn hoạt tính so với liều
đã dùng với tốc độ (Tmax) và cường độ (Cmax)

F= (với D là liều dùng)

+ IV thì F =1
+ Ngoài IV thì F luôn luôn < 1
a) SKD tuyệt đối: là tỷ lệ giữa SKD của cùng một thuốc đưa qua đường uống (hoặc đường
khác) so với đưa qua đường tĩnh mạch

b) SKD tương đối: là tỷ lệ so sánh giá trị SKD của cùng 1 hoạt chất, cùng 1 đường đưa thuốc,
cùng 1 liều nhưng của 2 nhà sản xuất khác nhau

 Nếu chế phẩm thử có SKD = 80-125% thì được coi là tƣơng đƣơng sinh học với mẫu.
- Ý nghĩa tương đương sinh học: so sánh khả năng thay thế của thuốc generic.
c) Các yếu tố ảnh hƣởng
- Hiệu ứng vượt qua lần đầu
- Tương tác thuốc
- Trạng thái tâm lý và bệnh lý
- Tư thế uống thuốc.
 d) Ý nghĩa
-Là cơ sở để lựa chọn chế phẩm.
-Là cơ sở để lựa chọn đường đưa thuốc.
3. Thể tích phân bố (Vd)
-Là thể tích giả định.
-Là thể tích cần có để đưa toàn bộ lượng thuốc vào cơ thể phân bố ở nồng độ bằng nồng
độ có trong huyết tương.

Vd =

+ Vd < 1 L/kg  thuốc tập trung ở huyết tương

+ Vd > 5 L/kg  phân bố nhiều ở mô
- Ý nghĩa: giúp tính được lượng thuốc cần dùng để đạt nồng độ mong muốn trong ht.
- Các yếu tố ảnh hưởng: kích thước thuốc, tuổi tác, bệnh lý, tương tác thuốc…
4. Hệ số thanh thải (CL)
- Là số ml huyết tương được cơ quan nào đó lọc để loại bỏ hoàn toàn chất đó trong 1 ph
- Xảy ra ở gan, thận, tuyến mồ hôi, nước bọt.
CL = Q . E (với Q là lưu lượng máu chảy qua, E là hệ số ly trích)
*Ý nghĩa
-Tính được tốc độ bài xuất thuốc khỏi cơ thể: V(el) = Cl . Cp
-Tính được tốc độ truyền: V=Cl . Css (css: nồng độ cần duy trì)
5. Thời gian bán thải (t1/2)

T1/2 =

- Là thời gian cần thiết để nồng độ thuốc trong huyết tương giảm đi một nửa.
- Sau 5 x t1/2: lượng thuốc vào tổ chức = lượng thuốc thải trừ  trạng thái cân bằng (Css)
- Sau 7 x t1/2: thuốc được bài xuất hoàn toàn ra khỏi cơ thể.
*Ý nghĩa
- Xác định thời điểm thuốc đạt trạng thái cân bằng
- Xác định thời điiểm thuốc được thải hoàn toàn
- Xác định số lần dùng thuốc.
 BÀI 2
BÀI 3. CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA THUỐC

I. CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG TỪ KHÁI NIỆM RECETOR

1. Các tính chất của receptor (thụ thể)
- Nhận biết ligand (phân tử thông tin) bằng sự gắn kết đặc hiệu.
- Chuyển tác dụng tương hỗ ligand-receptor thành một tín hiệu để gây ra được một thay đổi
trong chuyển hóa tế bào.
2. Vai trò của receptor
- Chịu trách nhiệm về tính chọn lọc trong sự tác động của dược phẩm.
- Là yếu tố quyết định mối liên hệ giữa liều dùng và hiệu ứng dược lý.
- Làm trung gian cho hoạt động của những chất đối vận dược lý.
3. Tƣơng tác giữa thuốc và receptor
- Chất chủ vận: vừa có ái lực với receptor, vừa gây ra hoạt tính bản thể.
- Chất chủ vận từng phần: có hoạt tính bản thể khi dùng riêng lẻ đồng thời lại thể hiện
tính đối kháng khi dùng chung với chất chủ vận thuần túy vì giành chỗ của chất chủ vận
thuần túy trên receptor.
- Chất đối vận: gắn và vô hiệu hóa receptor
*Tương tác đối kháng có thể gặp trong các trường hợp
- Đối kháng dƣợc lý: chất đối kháng gắn cùng receptor với chất chủ vận nhưng không
hoạt hóa receptor đó.
+ Đối kháng cạnh tranh (phụ thuộc liều): Atropin >< Acetylcholin, Morphin >< Naloxon
+ Đối kháng không thuận nghịch (không phụ thuộc liều): Phenoxybenzamin >< Epinephrin
+ Đối kháng không cạnh tranh (làm giảm tác dụng): Papaverin >< Acetylcholin
- Đối kháng sinh lý: chất đối kháng gắn lên receptor khác với receptor chất chủ vận và
gây tác dụng ngược lại với tác dụng của chất chủ vận: Epinephrin >< Histamin-H1
- Đối kháng hóa học: chất đối kháng gắn trực tiếp lên chất bị đối kháng và ngăn chất này
tiến tới mục tiêu tác dụng: Pralidoxim >< Phospho hữu cơ (thuốc sâu).
4. Các loại receptor sinh lý
a) Receptor nhân tế bào
Là các receptor sinh lý đặc trưng của hormon tan trong lipid và hormon tuyến giáp.
b) Receptor màng tế bào
- Các receptor gắn với kênh ion (ICR)
+ Acetylcholin, glutamat, serotonin gắn với kênh Na+, K+
+ GABA, glycin gắn với kênh Cl-
- Các receptor có vùng xuyên màng
+ Receptor kết dính protein kinase (PKP)
 Receptor nằm trên enzym xuyên màng: insulin, neurotropin
 Receptor gắn với tyrosin kinase: receptor cytokin
+ Receptor kết dính G-protein (GPR)
 Hoạt hóa cAMP: glucagon, adrenalin
2+ +
 Ức chế cAMP, gây đóng kênh Ca , mở kênh K : somatostatin, muscarin
 Phosphatidylinositol: thromboxan, endothelin.
 5. Điều hòa receptor
- Sự kích thích thường xuyên receptor bằng chất chủ vận gây điều hòa xuống nên làm
giảm số lượng receptor, dẫn tới
+ Sự dung nạp thuốc
+ Tăng tác dụng quá độ khi ngừng thuốc đột ngột.
- Sử dụng thường xuyên chất đối kháng gây điều hòa lên nên làm tăng số lượng receptor,
nếu ngừng thuốc đột ngột sẽ gây tăng quá độ tác dụng của chất chủ vận.
- Thuốc kích thích tăng số lượng receptor không phải của nó (Thyroxin kích thích β1).
II. CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG DỰA VÀO ĐẶC TÍNH LÝ HÓA CỦA THUỐC
- LT thẩm thấu (ure, manitol) làm tăng ASTT ở ống thận.
- Tác dụng trung hòa acid dạ dày hay thuốc gây acid hóa nước tiểu do chính tính chất kiềm
hay acid của chúng.
- Muối Bi3+, Al3+ trị loét dạ dày do tính chất vật lý tạo màng mỏng bao phủ niêm mạc dd.
- Thuốc nhuận tràng loại MgSO4 có td nhuận tràng do tính chất giữ nước ở ống ruột và vì
cả 2 ion này đều ko được hấp thu.
- Các thuốc loại chelat tạo nối phối trí với các kim loại  Dimercaprol trị ngộ độc As, Hg.
 BÀI 5. THUỐC TÊ

I. ĐẠI CƢƠNG
1. Định nghĩa
Thuốc tê làm mất cảm giác (đau, nhiệt độ) của một vùng cơ thể, tại chỗ dùng thuốc,
trong khi chức phận vận động không bị ảnh hƣởng.
2. Đặc điểm của thuốc tê tốt
- Ngăn cản hoàn toàn và đặc hiệu sự dẫn truyền cảm giác
- Sau tác dụng của thuốc, chức phận thần kinh được hồi phục hoàn toàn.
- Khởi tê ngắn, thời gian tác dụng thích hợp.
- Không độc, không kích ứng mô, không gây dị ứng.
- Tan trong nước, vững bền dưới dạng dung dịch, khử khuẩn xong vẫn còn hoạt tính.
II. CẤU TRÚC VÀ PHÂN LOẠI
1. Cấu trúc R''1 R"'1
H O
R2
N C O [CH2]n N
R3
R'1

Nhân thơm Chuỗi trung gian Amin ưa nước

kỵ nước - Dãy nối alkyl
- Cầu nối
- Nhân thơm kỵ nước: ảnh hưởng đến sự khuếch tán và hiệu lực thuốc tê.
- Amin ưa nước: quy định tính tan và sự ion hóa.
- Chuỗi trung gian:
+ Dãy alkyl có 4-6C: ảnh hưởng độc tính, chuyển hóa, thời gian tác dụng
+ Cầu nối: mức độ thủy phân  thời gian tác dụng dài hay ngắn.
2. Phân loại
- Nhóm ester: Cocain, Procain, Tetracain → Cấu trúc giống PABA dễ gây dị ứng.
- Nhóm amid: Lidocain, Dibucain, Mepivacain, Bupivacain, Etidocain, Prilocain.
- Nhóm ether: Pramoxime.
- Nhóm cetone: Dyclonine.
III. ĐẶC TÍNH BASE CỦA THUỐC TÊ
Do có nhóm amin → thuốc tê là một base yếu, tồn tại 2 dạng:
(1) Dạng B (không tan trong nước) → hấp thu trực tiếp → thấm qua màng TB → chuyển
thành dạng BH+ → gắn lên receptor.
(2) Dạng BH+ (tan trong nước) → tiêm chích → chuyển thành dạng B nhờ hệ thống đệm
để có thể thấm qua màng TB → chuyển lại thành dạng BH+ → gắn lên receptor.
IV. CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG
Thuốc tê ức chế kênh Na+ trên màng tế bào ngăn chặn sự khử cực (ổn định màng)
 luồng thần kinh không được dẫn truyền.
IV. HIỆU ỨNG GÂY TÊ
1. Hiệu ứng tại chỗ
- Thứ tự mất: đau → cảm giác nhiệt → xúc giác → vận động và giao cảm.
- Có thể kéo dài tác dụng bằng cách phối hợp thuốc co mạch:
+ Giảm tốc độc hấp thu → tăng hiệu quả gây tê và giảm độc tính
+ Giảm chảy máu.
2. Hiệu ứng trên TKTƢ
- Giai đoạn đầu kích thích CNS ngắn : bồn chồn, run, co giật.
- Sau đó là sự ức chế tầm trọng, có thể tử vong do suy hô hấp.
- Cocain thuốc duy nhất gây khoái cảm.
- Lidocain, procain có thể gây ra sự mất ý thức.
3. Tiếp hợp TK- cơ và synap hạch
- Tác dụng hiệp đồng Curare (thuốc giãn cơ).
- Đối kháng mạnh với Physostigmine.
Do cạnh tranh không đối kháng Ach, làm giảm tín hiệu TK-cơ do Ach đảm nhiệm.
4. Hiệu ứng trên tim mạch
Xảy ra sau khi đã có hiệu ứng trên CNS
- Suy cơ tim, giãn mạch, hạ HA (trừ Cocain).
- Bupivacain gây độc tim nhiều hơn thuốc tê khác.
- Hiệu ứng giống Quinidine → thuốc chống loạn nhịp Lidocain, Procainamide.
- Prilocain liều cao tích lũy O.Toluidin gây metHb.
V. CHỈ ĐỊNH
- Ngắn: procain, chlorprocain.
- Trung bình: lidocain, mepivacain, prilocain, cocain.
- Dài: tetracain, bupivacain, etidocain.
Chống chỉ định
- Không tiêm vào vùng viêm, nhiễm trùng.
- Cẩn thận với thuốc co mạch, không đưa vào mô nuôi dưỡng bằng mạch máu tận cùng vì
hoại tử.
VI. CÁC LOẠI THUỐC TÊ
1. Cocain
- Dùng làm thuốc tê bề mặt.
- TKTƯ: liều thấp tạo khoái cảm, liều cao gây co giật.
- TKTV: cƣờng giao cảm gián tiếp, co mạch, THA,  thân nhiệt, giãn đồng tử,  nhịp tim.
2. Procain (Novocain)
- Dùng làm thuốc tê tiêm chích.
- Trên tim mạch: chống rung tim → Procainamid.
- Gây dị ứng, liều độc gây run, co giật  ko xài nữa.
3. Tetracain
- Hoạt tính cao gấp 16 lần procain, độc hơn 10 lần, tác dụng kéo dài hơn.
- Dùng tại chỗ trong nhãn khoa, niêm mạc mũi miệng, gây tê tủy sống.
4. Lidocain (Xylocain)
- Là thuốc tê bề mặt và dẫn truyền tốt, được sd rộng rãi, dùng nhiều trong cấp cứu.
- Gây tê tiêm ngấm (0,5-1%), gây tê bề mặt (1-1,5%).
- Chống loạn nhịp tâm thất.
5. Bupivacain (Marcain)
- Gây tê mạnh, kéo dài hơn tetracain.
- Gây độc tim cao.
- Gây tê dẫn truyền, gây tê tủy sống.
6. Mepivacain
- Giống lidocain nhưng khởi đầu nhanh và td kéo dài hơn.
- Phối hợp thuốc co mạch gây tê tiêm ngấm, gây tê dẫn truyền.
7. Prilocain
- Khởi đầu tác động và thời gian t/d lâu hơn lidocain.
- Độc tính: gây metHb, không dùng được cho trẻ sơ sinh.
- Dùng rộng rãi trong nha khoa.
 BÀI 6. THUỐC TRỊ RỐI LOẠN GIẤC NGỦ
VÀ THUỐC CHỐNG LO ÂU

I. Các chất dẫn truyền của hệ TKTƢ 

Nhóm có phân tử nhỏ (amin) Nhóm có phân tử lớn (peptid)
Tác dụng Nhanh, gây đáp ứng cấp hệ TK Mạnh, kéo dài
Vị trí Tổng hợp ở đầu tận cùng Do ribosom/thân nơron tổng hợp
Liên quan Kênh Na+ (kích thích), kênh Cl- (ức chế) Kênh Ca2+
Các chất Kích thích: Acetylcholin, NE, glutamat Endorphin, dynorphin,
dân truyền Ức chế: Serotonin, glycin, GABA, enkephalin
dopamin (morphin nội sinh)
II. THUỐC TRỊ RỐI LOẠN GIẤC NGỦ
1. Nguyên tắc chung khi sử dụng thuốc ngủ
- Liều tùy từng người, chia liều trong ngày cho phù hợp
- Dùng trong thời gian ngắn
- Tránh dùng chung thuốc ức chế trung ương khác hoặc rƣợu
- Cần tìm ra nguyên nhân mất ngủ trước khi dùng.
2. Tiêu chuẩn của một loại thuốc ngủ lý tƣởng
- Khởi phát nhanh, thời gian tác dụng ngắn, không tích lũy
- Không gây dung nạp và lệ thuộc thuốc
- Có khoảng điều trị rộng, độ an toàn cao
- Dễ điều chỉnh liều theo từng BN
- Không gây tương tác với thuốc khác.
3. Đặc điểm các nhóm thuốc
a) Nhóm Barbiturat
- Cơ chế: gắn lên receptor GABA → tăng thời gian mở kênh Cl-
- Tác dụng dược lý
+ Ức chế TKTƯ: an thần, gây ngủ, chống co giật, gây mê
+ Chống cơn co giật do động kinh, độc tố uốn ván, strychnine: phenobarbital
+ Ức chế trung tâm hô hấp, liều cao gây suy hô hấp → nhịp thở Cheyne-stockes
+ Ức chế tuần hoàn (liều cao).
- Dược động học
+ Hấp thu nhanh và hoàn toàn qua ống tiêu hóa
+ Phân bố: gắn vào mô mỡ → t1/2 dài, hiện tượng tích lũy thuốc
+ Có sự tái phân phối từ TKTƯ đến các mô (Thiopental).
+ Cảm ứng enzym microsom ở gan →  td các thuốc: Griseofulvin, quinidin, GC
- Chỉ định: chống co giật (phenobarbital), khởi mê (thiopental)
(!) Cơ chế chống co giật của Phenolbarbital
+ Gắn lên Recepter GABA → mở kênh ion Cl- → làm xuất hiện điện thế hậu synap ức
chế nên cắt đứt mọi tín hiệu dẫn truyền xung động thần kinh
+ Đẩy Glutamat ra nên chống co giật mạnh.
- Chống chỉ định: PNCT, cho con bú, suy hô hấp, mẫn cảm, rl chuyển hóa porphyrin…
 - Tác dụng phụ
+ Buồn ngủ, mệt mỏi, mất khả năng phối hợp vận động
+ Đôi khi gây kích động trở lại
+ Rối loạn chuyển hóa porphyrin, giảm prothrombin huyết
- Ngộ độc cấp: quá liều có thể gây hôn mê, tử vong
- Ngộ độc mạn: lạm dụng thuốc → quen thuốc và nghiện thuốc
ngừng đột ngột gây HC thiếu thuốc (nguy hiểm hơn cả morphin).
b) Nhóm Benzodiazepin (BZD) (thay thế nhóm barbiturat)
- Cơ chế: gắn vào receptor GABA → tăng tần số mở kênh Cl-
- Tác dụng dược lý
+ Làm êm dịu, an thần, giải lo âu, bồn chồn, căng thẳng thần kinh.
+ Trị mất ngủ do lo âu, bồn chồn
+ Chống co giật, giãn cơ, tiền mê
+ Không giảm đau.
- Chỉ định
+ Lo âu: diazepam, lorazepam, alprazolam
+ Mất ngủ: triazolam, nitrazepam, flunitrazepam
+ Tiền mê: diazepam, lorazepam, midazolam
+ Chống co giật: diazepam, lorazepam, clorazepam, nitrazepam
- Tác dụng phụ - độc tính
+ Gây dị dạng bào thai
+ Buồn ngủ, chóng mặt, mệt mỏi
+ Suy yếu ký ức cũ, trở ngại ký ức mới: lorazepam, triazolam, midazolam
+ Vài loại gây tác dụng kích thích → Xử trí: Flumazenil
+ Dung nạp và lệ thuộc thuốc: liều cao kéo dài trên 3 tuần
+ Ngừng thuốc đột ngột → tái phát, HC rebound, HC cai thuốc.
- Chống chỉ định
+ Glaucom
+ Suy nhược cơ, suy hô hấp, ngộ độc rượu
+ Lái tàu xe, vận hành máy móc
+ Không uống rượu bia trong lúc uống thuốc
+ Thận trọng: người già, trẻ em, PNCT, cho con bú.
c) Thuốc giống benzodiazepin (like-BZD):
Zolpidem
- Thuốc tác dụng chủ yếu là an thần, gây ngủ mạnh do gắn được trên receptor GABA.
- Ưu điểm:
+ Không gây dung nạp sau 4 tuần sử dụng
+ Dùng hơn 10 ngày ít gây ảnh hƣởng TKTƢ so với triazolam
- Nhược điểm: chứng quên về trước (>20mg), nhức đầu, buồn ngủ, thờ ơ
- Chỉ định: dùng thay thế triazolam; dùng trị mất ngủ trong thời gian ngắn.
III. THUỐC CHỐNG LO ÂU
1. Lo âu toàn thể (GAD)
a) Buspiron
Tác dụng dược lý
- Giảm lo âu nhưng không gây ngủ, giãn cơ, chống co giật.
- Không gây lệ thuộc thuốc.
- Khởi phát tác dụng chậm (7-10 ngày).
 Không thể dùng cho các cơn hoảng sợ  nên dùng BZD để có tác dụng tức thời.
Tác dụng phụ: buồn nôn, nhức đầu, chóng mặt, dễ nóng nảy, mệt mỏi.
b) Benzodiazepin: (cơ chế như trên)
c) Thuốc ức chế thu hồi serotonin (SSRI): (xem bài thuốc chống trầm cảm).
2. Rối loạn ám ảnh cƣỡng chế (OCD)
Điều trị bằng thuốc:
- SSRI: Fluoxetine, Fluvoxamine, Paraoxetine, Sertraline.
- TCA: Clomipramine.
Điều trị nhận thức – hành vi: ngăn chặn đáp ứng và liệu pháp hành vi.
3. Thuốc trị rối loạn hoảng sợ (xem bài Thuốc trị rối loạn tâm thần)
Nguyên tắc dùng
- SSRI: hàng đầu, sau đó là TCA và IMAO
- Không phối hợp SSRI và BZD
(!) Một số lưu ý khi sử dụng thuốc
- SSRI làm tăng lo lắng trong 1 – 2 tuần đầu.
- Thuốc chống trầm cảm nào cũng cần ít nhất 4 tuần mới có tác dụng.
- Bệnh nhân hoảng sợ thường tăng nhạy cảm với sự lo lắng  phải khởi đầu liều thấp.
- Ngừng thuốc từ từ: SSRI cần 2 – 4 tháng, BZD lâu hơn  không đột ngột dừng thuốc.
- Alprazolam và clonazepam thường được sử dụng để trị hoảng sợ.
- BZD thường có tác dụng nhanh.
- BZD chống chỉ định với rối loạn stress sau chấn thương.
- Fluvoxamin được chọn điều trị khởi đầu do có thể dùng liều thấp.
 BÀI 7. THUỐC TRỊ RỐI LOẠN TÂM THẦN

I. THUỐC ỨC CHẾ TÂM THẦN

Còn gọi là thuốc an thần kinh, an thần chủ yếu, thuốc liệt thần
1. Khái niệm
Thuốc ức chế tâm thần là thuốc an thần mạnh, chống rối loạn thể hưng cảm, có đặc điểm
- Giảm kích động và hung hăng: triệu chứng (+)
- Gây trạng thái thờ ơ, lãnh đạm: triệu chứng (-)
Tác dụng khác
- Có thể gây hội chứng ngoại tháp (thiếu dopamin): cứng cơ, chậm vận động, run tay
- Ức chế TKTV, hạ HA, giảm thân nhiệt.
2. Cơ chế
a) Hệ dopamin trung ƣơng: ức chế D2 làm
- Bó não giữa-vỏ não: tăng triệu chứng (-)
- Bó não giữa-hệ viền: trị triệu chứng (+)
- Bó não giữa-thể vân: gây HC ngoại tháp
- Bó cuống phễu-thể yên: gây TDP về nội tiết (tăng prolactin…).
b) Hệ serotonin trung ƣơng (5HT)
Do tăng hoạt hệ 5HT2 làm rối loạn vùng trán trước, giảm hoạt hệ DA não giữa-vỏ não
 tăng triệu chứng (-).
3. Các dẫn xuất
Cơ chế ức chế
Thuốc Chỉ định Tác dụng phụ
D2 5-HT2 α1 Ch
Tâm thần phân liệt (+) HC ngoại tháp
Chống nôn Hạ HA thế đứng
Clorpromazin +++ + + +
Chống ngứa Chậm suy nghĩ
Nấc cục khó trị HC sốt cao ác tính
Tâm thần phân liệt (+) HC ngoại tháp
Haloperidon +++ + - - Hoảng loạn, gây mê Tăng tiết dopamin
(droperidol + fentanyl) Hạ HA thế đứng
Rối loạn lƣỡng cực: HC ngoại tháp
- Liều thấp: trị t/c (-) Loạn vận động, ngủ gà
Sulpirid +++ + - -
- Liều cao: trị t/c (+) Hạ HA thế đứng
Loét dd-tt do stress Tăng tiết sữa, tăng cân
Ít gây HC ngoại tháp
Risperidon + +++ - + Tâm thần phân liệt (-) Mất ngủ, run cơ, tăng tiết
nước bọt
Ít gây HC ngoại tháp
Clozapin +++ + - - Tâm thần phân liệt Dễ gây động kinh
Giảm BC hạt, viêm cơ tim
II. THUỐC CHỐNG TRẦM CẢM (THUỐC HƢNG THẦN)
1. Triệu chứng
- Cảm xúc trầm cảm: cảm thấy buồn, chán nản, trống rỗng, vô vọng
- Mất hứng thú, mất ăn ngon, mất ngủ, mất sinh lực, mệt mỏi, không còn sức lực
- Mặc cảm, tự ti, ý tưởng bị tội, ý tưởng tự sát
- Thiếu quyết đoán và tập trung giảm, lo âu, u uất.
2. Nguyên nhân gây trầm cảm: do thiếu hụt serotonin và noradrenalin
3. Các nhóm thuốc chống trầm cảm: 4 nhóm
a) Thuốc chống trầm cảm 3 vòng (TCAs): Amitriptylin
- Cơ chế: ức chế thu hồi serotonin và noradrenalin, kháng cholinergic, kháng histamin H1
- Tác dụng xuất hiện sau 10-20 ngày dùng thuốc (chậm).
- Chỉ định:
+ Hiệu quả nhất với chậm tâm thần vận động, chán ăn
+ Trị đau do thần kinh (sau zona; chèn ép tủy, sau đột quỵ,…)
+ Chứng đái dầm trẻ >6 tuổi
- Thận trọng: bắt đầu liều nhỏ, tăng dần, sau 3 tuần không có tác dụng thì đổi thuốc.
- Tác dụng phụ: mất ngủ, táo bón, khô miệng, mất kinh.
- Chống chỉ định: tâm thần phân liệt, tiền sử tim mạch, glaucom, động kinh, nghiện rượu…
- Tương tác: dùng chung MAOI gây hạ HA, sốt, hôn mê  có thể tử vong.
b) Thuốc chống trầm cảm loại ức chế men MAO (MAOI)
- Cơ chế: ức chế men MAO  ngăn chặn phân hủy serotonin, noradrenalin.
- Phân loại
+ Ức chế không chọn lọc, không hồi phục: Phenelzin, Tranylcypromin
+ Ức chế đặc hiệu, có hồi phục trên MAOA: Toloxaton, Moclobemid
- Ức chế hoạt động của MAO, gồm:
+ MAO-A (ty thể): giảm thoái hóa Noradrenalin, Dopamin, 5HT
+ MAO-B (khe synapse): giảm thoái hóa tyramin, phenylethylamine
 tyramin là nguyên liệu tổng hợp adrenalin
- Tương tác thuốc :
+ Ăn nhiều tyramin mà không được phân giải gây cơn tăng huyết áp nặng
+ Không dùng chung với SSRI hoặc TCAs
+ Nhức đầu, nôn khi dùng chung với rượu
+ Ức chế men gan  tăng độc thuốc mê, an thần, giảm đau…
c) Thuốc chống trầm cảm ức chế chọn lọc serotonin (SSRI): Fluoxetin
- Cơ chế: giống TCA.
- Đặc điểm: ít độc, phù hợp BN béo phì, trị lệ thuộc nicotin, cơn hoảng sợ, đề kháng TCA
- TDP: dùng chung MAOI gây HC serotonin  tăng thân nhiệt, cứng cơ, trụy tim mạch
d) Thuốc ức chế tái hấp thu Serotonin và NA (SNRIs): Venlafaxin, Duloxetin, Milnacipran
- Cơ chế: tương tự TCA, ức chế serotonin > NA
- Chỉ định: trầm cảm, giảm đau (nguồn gốc thần kinh, xơ cơ), tiểu không kiềm chế
- Không ức chế các receptor khác  an toàn hơn, ít tác dụng phụ hơn TCA.
 BÀI 8. THUỐC GIẢM ĐAU OPIOID

I. ĐẠI CƢƠNG VỀ THUỐC GIẢM ĐAU

1. Thuốc giảm đau chính
Giảm đau trung ƣơng Giảm đau ngoại vi
Thuốc phiện và Morphin, codein, Giảm đau đơn thuần Floctafenin, antrafenin
dẫn chất oxycodon Giảm đau - hạ sốt Paracetamol
Thuốc tổng hợp Aspirin, diclofenac,
Meperidin, methadon, NSAIDs
tương tự meloxicam, ibuprofen
fentanyl, propoxyphen
morphin Kháng viêm steroid Corticoid
2. Thuốc giảm đau phụ (hỗ trợ)
- Thuốc giảm đau chống co thắt
- Thuốc hướng thần, chống trầm cảm
- Thuốc trị đau thắt ngực
- Thuốc trị đau nửa đầu
3. Nguyên tắc sử dụng thuốc giảm đau
- Đúng thuốc – đúng liều – đúng giờ
- Không kết hợp thuốc cùng bậc trong cùng một nhóm
- Khi không hiệu quả thì tăng bậc, không tăng liều.
II. MORPHIN: (do Friedrich Serturner chế ra năm 1890)
1. Tác dụng
 Trên TKTW
- Giảm đau: mạnh trên nội tạng.
- Gây ngủ: liều cao gây mê.
- Sảng khoái: mất lo lắng, mất cảm giác đói, phù du thoát tục.
- Ức chế hô hấp: giảm nhạy cảm CO2 , ức chế trung tâm ho.
- Ức chế vùng dưới đồi: giảm thân nhiệt; liều cao kéo dài → tăng thân nhiệt
- Nội tiết:  LH, FSH, ACTH, TSH
 ADH
- Co đồng tử: kích thích dây III, khi ngộ độc đồng tử co nhỏ như đầu đanh ghim
- Gây buồn nôn, nôn ở liều thấp.
 Ở ngoại biên
- Cơ trơn: ở ruột giảm co bóp → táo bón
chỗ khác: tăng co bóp → hen, bí tiểu
- Da: giãn mạch, ngứa
- Tiết dịch: giảm, trừ mồ hôi
- Chuyển hóa: giảm oxy, phù móng tay, môi tím
- Tim mạch: liều điều trị ko ảnh hưởng, liều cao suy yếu cơ tim, hạ HA.
2. Dƣợc động học
- Dễ hấp thu qua đường tiêu hóa, chuyển hóa qua gan → SKD uống thấp.
- Chu kỳ gan-ruột: tích lũy lâu (cơ vân)
- T1/2 ngắn → HC thiếu thuốc
 3. Chống chỉ định
- Trẻ em < 30th, người già, PNCT, cho con bú
- Đau bụng cấp không rõ nguyên nhân
- Suy hô hấp, suy gan, suy thận
- Nhược giáp, Addison, suy tuyến yên, rượu, TALNS
- Đang dùng MAOI.
4. Tác dụng không mong muốn
- Buồn nôn, buồn ngủ, co đồng tử, táo bón, bí tiểu…
- Độc tính cấp: quá liều gây chóng mặt, mạch nhanh, nôn, đồng tử co nhỏ như đầu đanh
ghim, hôn mê, suy hô hấp, tím tái, dãn đồng tử, trụy tim mạch và ngạt thở → chết.
Xử trí: Naloxon
- Dung nạp thu nhận (trừ táo bón, co đồng tử không bị).
- Lệ thuộc thuốc: khi không tiếp tục dùng thuốc thì sẽ xuất hiện HC cai thuốc.
 Cai nghiện opioid, đặc biệt heroin
- Dùng Methadon: tác dụng kéo dài, nhẹ cơn đói ma túy, giảm bớt triệu chứng cai.
- Clonidin, thuốc đối kháng.
II. CÁC OPIOID KHÁC
1. Loại chủ vận mạnh
a) Penthidin (Meperidin)
- Giảm đau kém morphin.
- Ít gây nôn và táo bón, không giảm ho, ít gây suy hô hấp cho trẻ sơ sinh.
- Gây khoái cảm, an thần, ức chế hô hấp như Morphin.
- Kháng Cholinergic → sản khoa.
- Tích lũy gây độc thận → CCĐ cho người suy thận và dùng liều cao.
b) Methadon
- Giảm đau tương tự morphin, rất hiệu quả khi dùng đường uống.
- Ít gây táo bón, lệ thuộc thuốc chậm, khoan khoái yếu, HC thiếu thuốc nhẹ.
c) Fentanyl (Sulfentanyl mạnh hơn)
- Mạnh nhất, mạnh hơn morphin 80-100 lần, tác dụng sau 2-3ph, kéo dài 1-2h
- Thường dùng đường tiêm, t/2=4h, vào não, bào thai, sữa mẹ
- Gây suy hô hấp ngắn hơn morphin, liều cao co cơ
- Phối hợp Droperidol trong gây mê.
2. Loại chủ vận yếu và trung bình
a) Oxycodon : giống morphin, đường uống.
b) Codein : giảm ho.
c) Tramadol
- Chủ vận trên receptor muy, ức chế thu hồi NE và serotonin ở TKTW → giảm đau TK
- Giảm đau nặng hoặc trung bình, phối hợp Paracetamol.
d) Loperamid
- Giảm nhu động ruột, giảm mất nước và điện giải → điều trị tiêu chảy cấp và mạn.
- Chống chỉ định: trẻ em < 2 tuổi, tiêu chảy do C.difficile, phân có máu.
- Không gây nghiện.
 e) Dextropropoxyphen: không dùng nữa do độc tính trên tim mạch.
3. Chất chủ vận đối kháng hỗn hợp
 Pentazocin
- Đối kháng trên μ: có thể gây HC thiếu thuốc ở người nghiện
- Chủ vận ĸ: yếu hơn morphin nhưng không gây sảng khoái
- Dùng điều trị đau nặng, không đáp ứng thuốc khác.
4. Chủ vận từng phần: Buprenorphin
III. THUỐC ĐỐI KHÁNG OPIOID
Naloxon
- Khi không có chất chủ vận: giả dược
- Khi ngộ độc morphin: giải độc (1-3ph).
- Dùng đường tiêm, tác dụng nhanh
- Chỉ định: ngộ độc cấp Opioid, xđ đã cai nghiện, hôn mê do ngộ độc rƣợu cấp.
Naltrexon: uống, duy trì hiệu quả cai nghiện.
 BÀI 9. THUỐC HẠ SỐT, GIẢM ĐAU, KHÁNG VIÊM
KHÔNG STEROID

I. ĐẠI CƢƠNG
1. Đặc điểm chung
- Không có nhân Sterol, cấu trúc hóa học khác nhau
- Cùng tác dụng trị liệu: giảm đau – hạ sốt – kháng viêm (trừ Paracetamol, ko kháng viêm)
- Cùng tác dụng không mong muốn.
2. Cơ chế & tác dụng của CVKS
a) Tác dụng hạ sốt
- Hạ sốt do mọi nguyên nhân, là thuốc trị triệu chứng.
- Cơ chế: ức chế COX  giảm tổng hợp PGE2  cản trở quá trình tăng thân nhiệt.
b) Tác dụng giảm đau
- Đáp ứng tốt với đau ngoại biên, không giảm đau nội tạng, ko gây nghiện, ko gây ngủ.
- Cơ chế: giảm tổng hợp PGF2α  giảm tính cảm thụ với bradykinin, histamin, serotonin.
c) Tác dụng chống viêm
- Tác dụng với mọi nguyên nhân gây viêm.
- Cơ chế:
+ Ức chế COX  giảm tổng hợp PGE2
+ Vững bền màng lysosom  ngăn phóng các enzym phân giải
+ Đối kháng chất trung gian pứ viêm, ức chế sự di chuyển BC, ức chế kết hợp KN-KT.

Có 2 loại cyclo-oxygenase
- COX-1: là men cấu trúc nội tại (niêm mạc dà dày, ruột, thận, phổi và tiểu cầu).
- COX-2: là men cảm ứng, xuất hiện tại các tổ chức viêm  làm giãn mạch, gây viêm.
d) Tác dụng chống kết tập tiểu cầu (aspirin)
- Liều thấp: tác dụng lên tiểu cầu làm giảm tổng hợp thromboxan A2.
- Liều cao: tác dụng lên thành mạch làm giảm tổng hợp prostacylin, nhưng tác dụng trên
tiểu cầu vẫn mạnh hơn.
3. Tác dụng không mong muốn và cách phòng tránh
TDKMM Cơ chế
Ức chế COX-1  giảm PGE2
Loét dạ dày- tá tràng
Kích ứng tại chỗ
Kéo dài PT Ức chế TXA2 (chống đông máu)
Cơn hen giả Tăng tổng hợp leukotrien
Nặng bệnh gout Tranh chấp acid uric ở ống thận
Tổn thương thận Ức chế PGI2  co mạch thận
Giảm tiết PG  giảm co thắt cơ trơn
Độc khi mang thai
tử cung
Tổn thương gan Chất chuyển hóa gây độc cho gan
Ức chế COX-2 làm COX-1 ưu thế
Tim mạch, HA
 tạo ra nhiều TXA2 làm kết tập TC
RL thị giác, TK …
II. CÁC THUỐC GIẢM ĐAU- HẠ SỐT- KHÁNG VIÊM
1. Aspirin: (được Felix Hoffmann tìm ra năm 1899)
- Cơ chế: ức chế không hồi phục COX1 & COX2 → ức chế tổng hợp PG.
- Tác dụng dược lý
+ Giảm đau, hạ sốt do bất kỳ nguyên nhân
+ Liều thấp (100 -150 mg/ngày): chống kết tập tiểu cầu, ức chế 8-10 ngày
+ Liều cao: kháng viêm  tác dụng trên tim mạch càng thấp do ức chế PGI2, TXA2
- Tác dụng không mong muốn riêng: HC Salicylin, HC Reye (TE < 12t nhiễm siêu vi).
- Chỉ định
+ Ngừa huyết khối, đau thắt ngực, dự phòng nhồi máu cơ tim thứ phát & đột quỵ
+ Ít dùng để hạ sốt, giảm đau
- Chống chỉ định: mẫn cảm, hen, rối loạn đông máu, loét dạ dày, nhiễm siêu vi, bệnh gan
thận nặng, PNCT (đóng ĐM sớm qua nhau thai, chảy máu khi sanh).
2. Methyl Salicylat (Salonpas)
Cao dán giảm đau tại chỗ, tiềm ẩn nguy cơ tổn thƣơng thị giác vĩnh viễn.
3. Các NSAIDs khác
- Ức chế có hồi phục Cyclo-oxydase (COX).
- Ngăn kết tập tiểu cầu có hồi phục.
a) Phenylbutazol
- Tác dụng chống viêm trong thấp khớp rất mạnh
- Mất bạch cầu hạt  Rất độc, hiện nay không dùng
- Thiếu máu bất sản, thiếu máu tán huyết, suy tủy xương
b) Ibuprofen
- Chỉ định: viêm khớp mạn
- TDP riêng: nhìn mờ, thay đổi cảm nhận màu sắc
- Thận trọng: người có bệnh tim.
c) Indolmethacin
- Kháng viêm mạnh
 - Chỉ định viêm xương khớp, viêm dây thần kinh
- Liều giảm đau bằng liều kháng viêm
- TDP riêng: chóng mặt, nhức đầu
d) Diclofenac (Voltarel)
- Cơ chế: ức chế chọn lọc COX-2
- Tác dụng : giảm đau rất mạnh
- Chỉ định: đau và viêm trong thấp khớp mạn, đau cơ xương, gout cấp
- Tác dụng không mong muốn nhiều hơn
- Chống chỉ định: suy tim.
e) Dẫn xuất Oxicam: Meloxicam – Piroxicam - Tenoxicam
- Chống viêm mạnh, nhanh do ức chế ƣu tiên trên COX-2
- Piroxicam có t1/2 dài 50h → liều duy nhất
- Ít tan trong mỡ nên ít thấm vào mô khác và thần kinh → giảm nhiều tai biến
- Chỉ định: Gout cấp, viêm khớp mạn.
f) Dẫn xuất coxib: Celecoxib, Valdecoxib
- Ức chế chuyên biệt trên COX-2
- Tác dụng giảm đau mạnh
- Gây nguy cơ tim mạch.
g) Dẫn xuất mefenamic
- Ngoài ức chế COX , các chất này còn ức chế trực tiếp tác dụng của
prostaglandin
- TDKMM thường gặp là gây kích ứng tiêu hoá và kéo dài thời gian đông máu
- Gây thiếu máu tán huyết.
h) Dẫn xuất Sulfonanilide: Nimesulid
- Ức chế ƣu tiên trên COX-2
- Không còn xài nữa do nhiễm độc gan.
4. Nhóm giảm đau – hạ sốt
- Acetanilid, phenacetin: không dùng nữa do gây metHb.
- Paracetamol (Acetaminophen)
+ Chất chuyển hóa có hoạt tính của Acetanilid và
Phenacetin
+ Chuyển hóa qua gan tạo thành NAPQI (độc cho gan khi thiếu Glutathion)
+ Dùng liều cao kéo dài có thể gây hoại tử tế bào gan và thận
 Xử trí: dùng N-acetylcystein (thuốc tiêu nhầy)
5. Nhóm giảm đau thuần túy: Floctafenin (Idarac)
- Tác dụng giảm đau mạnh hơn Aspirin
- Dùng ở dạng tiền dược
- Tác dụng không mong muốn kiểu sốc phản vệ.
 BÀI 10. THUỐC TÁC ĐỘNG TRÊN HỆ GIAO CẢM

I. THUỐC CƢỜNG GIAO CẢM

Thuốc cường giao cảm là những thuốc tác động kích thích/hoạt hóa hệ adrenergic theo
một trong hai cơ chế trực tiếp và gián tiếp:
- Cơ chế trực tiếp : hoạt hóa các thụ thể α, β
- Cơ chế gián tiếp : kích thích lên đầu mút thần kinh gây tăng tiết E, NE.
1. Các receptor hệ giao cảm
Rc Cơ quan đáp ứng Đáp ứng
Cơ trơn mạch máu Co
Cơ trơn đường tiêu hóa Giãn
α1
Gan Ly giải glycogen,  tân tạo đường
Tim Tăng sức co bóp
Tận cùng thần kinh  phóng thích NE
α2 Cơ trơn mạch máu Co
TB β tuyến tụy  tiết insulin
Tim  sức co bóp, nhịp, tốc độ dẫn truyền
β1
TB cạnh cầu thận  bài tiết renin
Cơ trơn nói chung, cơ vân Giãn
β2
Cơ xương Ly giải glycogen,  tái hấp thu kali

2. Các thuốc kích thích giao cảm trực tiếp

Thuốc
Epinephrin Norepinephrin Dopamin Isoproterenol Phenylephrin Clonidin
Receptor
Mức độ α1 = α2 D1 > β1 > α
Tất cả β1= β2 >> α α1 α2
chọn lọc β1 >> β2 Tùy liều
Liều cao co
Co mạch - D1 giãn mạch - β1  SCBCT
mạch (α)
mạnh Co mạch Giảm tiết NE
Tác dụng Liều thấp - β1  SCBCT - β2 giãn mạch,
Ít t/d trên   HA  hạ HA
giãn mạch - α co mạch cơ trơn PQ
chuyển hóa
(β)
- Bị phân hủy bởi men hệ tiêu hóa và gan  tiêm và tại chỗ
- Đào thải qua thận
- T1/2 ngắn, vài phút
Tiêm truyền Hấp thu: PO
Dược động
nhỏ giọt để COMT T1/2 dài
MAO
tránh co mạch  t/d dài hơn
COMT
hoại tử chỗ E và NE
tiêm
Shock phản Shock - Kích thích Chống sung
vệ, phối hợp Nâng HA
Chỉ định Suy tim ứ tim huyết mũi, Tăng HA
gây tê, hạ trong shock
huyết nặng - Hen, shock giãn đồng tử
HA, hen
Chống chỉ Tăng HA Tránh dùng
định Cường giáp chung IMAO
Tác dụng Hồi hộp, lo Khô miệng,
phụ âu, loạn nhịp an thần
 3. Thuốc cƣờng giao cảm gián tiếp
Cơ chế: Kích thích tận cùng TK giao cảm  tăng tiết E và NE.
a) Ephedrin
Tác dùng dược lý
- Kích thích TKTƯ gây khoan khoái, giảm mệt mỏi, giảm buồn ngủ.
- Kích thích trung tâm hô hấp, vận mạch, tăng thông khí ở phổi.
- Kích thích β1 ở tim làm tăng chức năng tuần hoàn.
Dược động học
- Không bị men MAO, COMT phá hủy.
- Thải trừ chậm.
Tác dụng phụ: tăng HA, loạn nhịp, mất ngủ.
Chỉ định: xung huyết mũi, dị ứng tai mũi họng.
b) Amphetamin (ma túy đá, thuốc lắc)
Tác dụng dược lý
- Gây hưng phấn, giảm mệt mỏi, tăng thành tích thi đấu.
- Tác dùng cường giao cảm yếu hơn ephedrin.
- Giảm ăn ngon.
Tác dụng phụ: buồn nôn, choáng váng, nhịp nhanh, suy nhược tinh thần.
II. THUỐC LIỆT HỆ GIAO CẢM
Phân loại:
- Thuốc ức chế TK giao cảm: Guanethidin, Reserpin, Metyrosin
- Thuốc tác động tại thụ thể
Nhóm Thuốc trong nhóm
Ức chế α chọn lọc Prazosin, Terazosin
Ức chế α không chọn lọc Phetolamin, Phenoxybenzamin
Ức chế β không chọn lọc Propranolol, Timolol, Sotalol, Nadolol, Pinolol, Penbutolol,
 dãn mạch qua chẹn cả β và Carteolol
α Carvedilol, Labetalol
Ức chế β chọn lọc Atenolol, Metoprolol, Bisoprolol, Acebutalol
 dãn mạch qua NO Nebivolol
1. Nhóm ức chế α
a) Ức chế α không chọn lọc: Phetolamin, Phenoxybenzamin
- Cơ chế: đối kháng cạnh tranh NE/re-α  giãn mạch rất mạnh
→  HA
- Chỉ định: điều trị u tủy thƣợng thận
- TDP: phản xạ giao cảm   nhịp tim
hạ HA đứng.
b) Ức chế α chọn lọc: Prazosin
- Cơ chế: đối kháng cực mạnh ( > phenoxybenzamin) tại α1 với tính chọn lọc cao
- Tác dụng: giãn mạch, giảm CO → hạ HA (mạnh hơn)
- Chỉ định: phì đại TLT.
- TDP: nhẹ hơn nhóm trên.
 2. Nhóm ức chế β

a) Ức chế β không chọn lọc

- Ức chế cả β1 và β2
- Tác dụng phụ (do ức chế β2):
+ Ngừng thuốc đột ngột → HC Rebound gây đau thắt ngực, NMCT
+  sức co bóp cơ tim,  dẫn truyền A-V,  nhịp tim
+ Co mạch ngoại biên → HC Raynaud
+ Co thắt khí phế quản
+ Trầm cảm, mệt mỏi, mất ngủ
+ Chuyển hóa: hạ đường huyết, che giấu các triệu chứng hạ đường huyết (trừ vã mồ
hôi)
tăng TG và HDL-C.
b) Ức chế β chọn lọc
Liều thấp ức chế β1, liều cao ức chế luôn β2.
Một số tính chất ức chế β
- Hoạt tính ISA (Intrinsic sympathomimetic activity): Pindolol, Acebutolol
Ngoài tác dụng ức chế Re-β, còn có tác dụng kích thích hệ giao cảm → giảm tác dụng phụ.
- Tính tan trong lipid: Carvedilol, Propranolol, Metoprolol → dễ vào não và gây TDP
trên TKTƯ, đào thải qua gan → không dùng cho BN suy gan.
Chỉ định
Tăng HA, đau thắt ngực do gắng sức, loạn nhịp, basedow, ngừa xuất huyết do tăng
ALTMC, suy tim nhẹ và vừa, migraine.
Chống chỉ định tuyệt đối
- Suy tim nặng (EF < 35%)
- Block A-V độ II, III.
- Nhịp chậm, suy nút xoang.
Chống chỉ định tƣơng đối
 - Bệnh mạch máu ngoại vi, HC Raynaud.
- Hen PQ, COPD.
- Đái tháo đường đang sử dụng insulin.
3. Ức chế α và β
Labetalol
- Cơ chế: ức chế α1 và β1 (β1 > α1).
- T/d: giãn mạch, hạ HA, ức chế PX giao cảm (xóa tác dụng phụ của ức chế α).
- Chỉ định: cao HA nặng, tăng tiết Catecholamin.
Carvedilol
- Ức chế α1 và β1 = Propranolol và >> Labetalol.
- Thời gian tác dụng dài > Labetalol và Propranolol.
- Có t/d chống OXH cơ tim, chống tăng sinh nội mạc mạch máu, ISA (-)  dùng trong suy
tim
- Chỉ định : tăng HA (đơn lẻ hoặc phối hợp lợi tiểu), suy tim.
4. Thuốc chọn lọc trên β và dãn mạch qua NO
Nebivolol
- Ức chế β1, thêm tác dụng giãn mạch qua trung gian NO.
- Chống oxy hóa cơ tim, không ảnh hưởng chuyển hóa đường và lipid.
- Chỉ định: tăng HA, suy tim.

(!) Lƣu ý
- Thuốc chỉ định trong SUY TIM gồm: Carvedilol, Nebivolol, Metoprolol, Bisoprolol
- Bisoprolol có mức độ chọn lọc tim mạnh nhất.
- Thuốc chỉ định cho BN suy gan + suy thận: Bisoproplol, Nebivolol.
 BÀI 11. THUỐC TRỊ THIẾU MÁU CỤC BỘ CƠ TIM

1. Nhu cầu và sự cung cấp O2 cơ tim - Nhịp tim: β-blocker

- Nhu cầu O2 = Cung cấp O2  Cân bằng - Co cơ: CCB
Giảm nhu cầu - Tiền gánh: Nitrate
- Hậu gánh: CCB
- Nhu cầu O2 > Cung cấp O2  Thiếu máu -  kháng lực NB:

Tăng cung cấp Lưu lượng mạch vành: CCB

Lưu lượng cơ tim: Statin

2. Các nhóm thuốc

2.1. Các nitrat hữu cơ: Amyl nitrit, Isosorbid dinitrat, Nitroglycerin
*Cơ chế: receptor của nitrat có chứa nhóm sulfhydryl, nhóm này khử nitrat hữu cơ thành
nitrat vô cơ và NO làm tăng GMPc  giãn mạch & ức chế kết tập tiểu cầu.
*Tác dụng dược lực
- Giãn tất cả các cơ trơn, (trừ cơ tim và cơ vân). Giãn tĩnh mạch > tiểu ĐM
+ Giãn TM làm giảm tiền gánh
 Giảm tiêu thụ O2
+ Giãn tiểu ĐM làm giảm hậu gánh
- Tái phân bố lượng máu dưới nội tâm mạc do  khối lượng máu/ buồng tim.
- Giãn trực tiếp các ĐM vành lớn,  lưu lượng máu tuần hoàn bàng hệ →  cung cấp O2
*Chỉ định: cắt cơn ĐTN cấp cứu (dạng ngậm dưới lưỡi).
*Độc tính
- Nhức đầu (do giãn mạch não), hết khi ngưng thuốc.
- Đỏ bừng (flush) do giãn mạch ở đầu, cổ, vùng xương đòn.
- Hạ HA tư thế.
- Nhịp tim nhanh đáp ứng và tăng co bóp cơ tim
- MetHb nếu nồng độ amyl nitrate huyết cao (chỉ nitroglycerin IV).
- Dung nạp thuốc
+ Dùng liều cao kéo dài → hiệu lực thuốc giảm (#50% bệnh nhân)
+ Tỉ lệ với liều dùng và số lần dùng thuốc trong ngày
+ Cơ chế: cạn nhóm Sulfhydryl (khử Nitrat → NO).
- Lệ thuộc thuốc: dùng lâu dài mà ngưng thuốc đột ngột  đột tử hoặc NMCT tiến triển.
 hạn chế dung nạp: ngừng thuốc từ 10-12h/ngày, dùng liều thấp nhất có hiệu lực.
*Dược động học: chuyển hóa qua gan, thải trừ qua thận.
*Chống chỉ định
- Dị ứng Nitrate
- Tăng ALNS, thiếu máu nặng
- Hạ huyết áp (SBP < 90mmHg)
- Nhồi máu thất phải nên tăng nguy cơ hạ áp
- BN có sd PDEI V (ức chế phosphodiesterase V) trong 24 giờ.
 2.2. Nhóm chẹn kênh Calci (CCB) (xem bài Thuốc trị tăng huyết áp)
*Cơ chế: ức chế dòng Ca2+ ở pha bình nguyên làm giảm lực co bóp, giảm nhịp, giảm dẫn
truyền nhĩ thất.
*Phân loại
- Nhóm ưu thế trên mạch (nhóm Dihydropyridin - DHP): Nifedipin, Amlodipin
+ Giãn mạch vành →  cung cấp O2
+ Giãn cơ trơn ĐM →  tiêu thụ O2
- Nhóm ưu thế trên tim (Non-DHP): Verapamil, Diltiazem
 co bóp, nhịp, dẫn truyền →  tiêu thụ O2
2.3. Nhóm ức chế β-Adrenergic (xem bài Hệ giao cảm)
Cơ chế:  tiêu thụ O2 cơ tim.
 So sánh tác dụng huyết động các thuốc điều trị TMCBCT
Thuốc Nhịp tim Huyết áp ĐM Thể tích tâm thất Co bóp cơ tim
Nitrates  do p.xạ    do p.xạ
β-blocker   /0 
Nifedipin  do p.xạ  /0  do p.xạ
Verapamyl   /0  do t/d trực tiếp
Diltiazem /0  /0 
2.4. Các thuốc mới
a) Ivabradin
- Cơ chế: ức chế chọn lọc kênh f tế bào nút xoang →  NT đơn thuần, không a/h huyết động
- T/d:  nhịp →  nhu cầu O2 cơ tim, giúp cải thiện triệu chứng và tiên lượng.
- Chỉ định: thêm vào khi đã điều trị tối ưu với ức chế beta và nhịp tim >70 lần/phút.
b) Nicoradil
- Hoạt hóa kênh ATP-K làm giãn mạch vành
- Kích thích phóng thích NO.
c) Trimetazidine (Vastarel)
- Cơ chế: giảm chuyển hóa tế bào cơ tim   nhu cầu tiêu thụ oxy.
- Không ảnh hưởng nhịp tim và huyết động.
- Chống ĐTN, thêm vào điều trị thường quy.
- CCĐ: Parkinson hoặc run giật.
 BÀI 12. THUỐC TRỢ TIM

Thuốc trợ tim là những thuốc có tác dụng làm tăng lực co bóp của cơ tim, dùng trong
các trường hợp suy tim. Gồm:
- Thuốc loại glycosid được chỉ định trong suy tim mạn.
- Thuốc không phải glycosid dùng trong suy tim cấp tính.
1. GLYCOSID TRỢ TIM
- Hiện chỉ còn Digoxin và Digitoxin được dùng ở lâm sàng.
*Cơ chế tác dụng
Digitalis gắn với Na+-K+-ATPase trên màng tb nên ức chế bơm Na+ ra ngoài, vì thế [Na+]
nội bào tăng làm ngừng trao đổi Na+ đi vào và Ca2+ đi ra  làm tăng [Ca2+] nội bào gây co
cơ tim.
*Tác dụng dƣợc lý
- Tăng co cơ tim vừa phải đối với cơ tim suy yếu.
- Kích thích đối giao cảm, làm giảm dẫn truyền và tăng tính trơ nút nhĩ thất nên làm nhịp
tim chậm, giảm đáp ứng thất khi rung nhĩ.
- Giảm hoạt tính giao cảm, giảm phóng thích renin nên gây lợi tiểu.
*Chỉ định
- CĐ tuyệt đối: suy tim tâm thu do cuồng nhĩ hoặc rung nhĩ, có đáp ứng thất nhanh.
- Rất hiệu quả với suy tim cung lượng thấp: do THA, xơ vữa mạch, bệnh van tim, BMV,…
- Ít hiệu quả với suy tim cung lượng cao: cường giáp, thiếu máu, thiếu B1, nhiễm khuẩn…
*Chống chỉ định
- Block nhĩ thất
- Hẹp dƣới van ĐMC
- HC W.P.W kèm rung nhĩ đáp ứng thất nhanh
- Rung thất ( kèm  K+/máu,  Ca2+/máu)
- Nhịp tim chậm, NMCT mới xảy ra
- Ngộ độc Digitalis.
*Ngộ độc Digitalis: digitalis có khoảng trị liệu hẹp.
- Tim
+ Rối loạn nhịp tim : ngoại tâm thu thất, kèm NTT nhịp đôi, đa ổ
+ Block nhĩ - thất
+ Nhịp xoang chậm, block xoang nhĩ, liệt xoang
- Tiêu hóa: chán ăn, buồn nôn, ói mửa,…
- Thần kinh: ảo giác, trầm cảm, mệt mỏi, buồn ngủ
- Thị giác: mây mù trước mắt, sợ ánh sáng, rối loạn màu sắc.
Các yếu tố liên quan: tuổi, hạ K+/máu, tăng Ca2+/máu, suy gan, suy thận, tương tác thuốc.
→ Xử trí
- Phenytoin/ Lidocain, nếu ko hiệu quả dùng ức chế beta
- Bổ sung Kali đường uống (nếu có hạ kali máu)
- Kháng thể kháng digoxin: Digifab (đắc tiền).
2. Các thuốc làm tăng co bóp cơ tim (không phải Glycosid)
a) Ức chế Phosphodiesterase: Inamrinon, Milrinon
- Cơ chế: ức chế phosphodiesterase (PDE3I) làm tăng AMPC → tăng sức bóp cơ tim.
- Chỉ định: suy tim ko đáp ứng Digitalis, thuốc lợi tiểu và dãn mạch.
- TDP: nhịp nhanh nhĩ hoặc thất,  TC, hạ HA (dãn mạch).
b) Hoạt hóa Adenylcyclase (đồng vận giao cảm) (xem bài Hệ giao cảm)
- Dopamin: phụ thuộc liều.
- Dobutamin: không cần dò liều, chủ yếu β1
- Isoproterenol: β1 và β2
 BÀI 13. THUỐC ĐIỀU TRỊ TĂNG HUYẾT ÁP

Phân loại thuốc

Tác động trung ương
Ức chế Hạch
1. Thuốc tác động hệ giao cảm
Ức chế tận cùng TK giao cảm
Tác động thụ thể
Giãn ĐM
2. Thuốc giãn mạch
Giãn Động, Tĩnh mạch
3. Thuốc lợi tiểu Thiazid, LT quai, kháng Aldosterol và LT tiết kiệm Kali
4. Thuốc chẹn kênh Calci DHP và Non-DHP
Ức chế Renin
5. Thuốc chẹn kênh RAA Ức chế men chuyển (ACEI)
Chẹn thụ thể Angiotensin
1. Thuốc ức chế giao cảm trung ƣơng
a) Methyldopa (Aldomet)
- Methydopa  methylnorepinephrin (chất dẫn truyền TK giả)
 (+) α2 TƯ   NE   SCNB, chậm nhịp tim  Hạ HA
- Ưu điểm: trị THA kèm suy thận, PNCT, thiếu máu tim cục bộ.
- Nhược điểm: an thần, hạ HA thế đứng, phù, tăng men gan, test Comb (+).
b) Clonidin (Catapres), Guanabenze và Guanfacin
- (+) α2 TƯ   NE   SCNB,  cung lƣợng tim  Hạ HA.
- Ưu điểm: trị THA do hoạt tính giao cảm, phù hợp khi cần cai thuốc lá và rượu.
- Nhược điểm: an thần, khô miệng, táo bón, HC Rebound (điều hòa xuống), HC cai thuốc
(nhức đầu, run giật, đau bụng, đổ mồ hôi, tăng nhịp tim).
2. Thuốc giãn mạch
a) Thuốc giãn động mạch
Hydralazin
-  Ca nội bào  mở kênh K giãn ĐM   CL tim.
- TDP: nhức đầu, buồn nôn, đỏ bừng, px giao cảm, HC Lupus (sốt, đỏ, đau khớp, cơ).
Minoxidil
- Mở kênh K-ATP  giãn mạch   CL tim.
- TDP: kích thích giao cảm, giữ muối nước.
Diazoxid
- Làm tăng nồng độ G máu, gây hạ HA bằng cách giãn tiểu ĐM   SCNB.
- TDP: giữ muối nước, tuột HA nếu liều khởi đầu cao, ức chế gp Insulin.
b) Thuốc giãn động- tĩnh mạch
Sodium Nitroprusside
- Giải phóng NO   GMPc   mạnh HA (dùng trong cấp cứu, ko dùng lâu dài)
- TDP:  thiocyanide (gây suy nhược, rl tâm thần, mất định hướng, co giật), MetHb.
3. Thuốc ức chế kênh Calci (CCB)
Gồm 2 nhóm :
- Tác động ưu thế trên tim: Non-Dihydropyridin (Non-DHP) : Verapamil, Diltiazem
- Tác động ưu thế trên mạch: Dihydropyridin (DHP) : Nifedipin, Amlodipin
*Cơ chế: ức chế kênh Calci loại L nhạy cảm điện thế  giảm Calci /tế bào
DHP Non-DHP
(Nifedipin, Amlodipin) (Verapamil, Diltiazem)
Ức chế dòng Ca2+ vào cơ trơn ĐM Ức chế dòng Ca2+ vào chậm/ pha bình nguyên
Cơ chế
 giãn cơ trơn tiểu ĐM   nhịp,  dẫn truyền A-V,  SCBCT mạnh I
Chỉ định THA, đau thắt ngực RL nhịp, THA, đau thắt ngực
Hạ HA, phù mắc cá chân, đỏ Nhịp chậm, suy tim, ức chế dẫn truyền A-V,
TDP
bừng, nhức đầu táo bón (Verapamil)
Hẹp ĐMC, bệnh cơ tim phì đại tắc
HC suy nút xoang, ngộ độc Digitalis, sử dụng
CCĐ nghẽn, suy tim nặng, đe dọa
ức chế beta, suy tim tâm thu, block A-V
NMCT, cơn ĐTNKOĐ
*Ƣu điểm
- Ít gây giữ muối nước, px nhịp nhanh (DHP).
- Trị THA tâm thu đơn độc cho ngƣời cao tuổi (nhưng LT là đầu tay).
- CCB không làm tăng lipid máu hoặc kháng insulin.
- CCB thích hợp cho BN đang điều trị bằng NSAIDs.
4. Thuốc ức chế men chuyển (ACEI): Captopril, Enalapril, Lisinopril

*Cơ chế: giảm lượng angiotensin II  giãn mạch và giảm lượng aldosterol.
*Tác dụng dƣợc lý
-  SCNB (do  NO)  hạ HA
- Không ảnh hƣởng CL tim, nhịp tim.
- Không gây px giao cảm  an toàn cho người TMCBCT
- Ngăn phì đại tâm thất trái, xơ hóa thành mạch máu.
- Chậm tiến triển bệnh thận do ĐTĐ, thuốc hàng đầu cho người ĐTĐ type 1.
*Chỉ định
Thuốc lựa chọn trị THA sau LT, đặc biệt khi kèm: suy tim mạn, sau NMCT, chống phì đại
thất trái, bệnh thận mạn, ĐTĐ type 1 kèm bệnh thận.
*Tác dụng phụ
 - Tuột HA nặng ở liều khởi đầu.
- Ho khan  thay thế bằng ARB.
- Phù mạch.
- Suy thận cấp ở BN hẹo ĐMT 2 bên hoặc hẹp ĐMT 1 bên duy nhất.
- Độc thai.
- Tăng kali máu.
- Captopril: rl vị giác, phát ban.
*Chống chỉ định
- Tuyệt đối: hẹp ĐMT 2 bên, phù mạch thần kinh, PNCT.
- Tương đối: ho khan, tăng kali máu, suy thận nặng, đang dùng LT kiệm kali.
5. Thuốc ức chế thụ thể angiotensin II (ARB)
Losartan, Valsartan, Irbesartan, Telmisartan, Candesartan
- Cơ chế: đối kháng angiotensin II tại thụ thể AT1
- Thay thế ACEI trong điều trị suy tim hay THA nếu bn không dung nạp ACEI hoặc ho
khan.
- TDP: hạ HA lúc đầu, tăng kali máu, độc thai, suy thận, phù mạch và ho khan (ít).
6. Thuốc ức chế renin trực tiếp
Aliskiren
- Cơ chế: ức chế trực tiếp hoạt tính enzym Renin  giảm tạo ra Angiotensin I & II.
- Không ảnh hưởng men chuyển (ACE)  không gây ho khan và phù mạch.
-  hiệu quả hạ áp khi phối hợp ACEI, ARB.
- T1/2 dài, duy trì HA ổn định trong 24h.
- TDP: chóng mặt, choáng váng.
 BÀI 14. THUỐC LỢI TIỂU

Hệ thống vận chuyển ở ống thận

1. Lợi tiểu thẩm thấu: Mannitol (Osmitrol), sorbitol, isosorbid

- Cơ chế: thuốc sẽ đi vào ống thận và không được tái hấp thu
 tăng ASTT trong lòng ống thận, kéo nước thêm vào trong lòng ống
 làm tăng lượng nước tiểu.
- Chỉ định: phòng ngừa vô niệu ở BN suy thận cấp, điều trị phù não, tăng nhãn áp.
- Tác dụng phụ: phù phổi cấp.
- Chống chỉ định: vô niệu, xuất huyết não, suy tim sung huyết.
2. Nhóm ức chế Carbonic Anhydrase (C.A): Acetazolamid (Diamox)
- Cơ chế: ức chế men C.A  thiếu H+  Na+ bị giữ lại trong lòng ống (bơm đối vận Na-
H).
- Tác dụng:
+  bài xuất H+ → Na+ không được tái hấp thu  bài xuất ra nước tiểu dạng NaHCO3
+ K+ tăng thải trừ (trao đổi với H+)
+ Ở mắt: làm  sự thành lập thể dịch và  nhãn áp ở
bệnh nhân bị tăng nhãn áp.
- Chỉ đinh:
- Ít dùng với mục đích lợi niệu (tự giới hạn hiệu quả)
- Tăng nhãn áp
- Hội chứng độ cao (làm tăng CO2 máu)
- Làm kiềm hóa nƣớc tiểu → thải trừ acid uric, aspirin
- Độc tính: toan máu, hạ kali, dị ứng (có gốc sulfamid)
- Chống chỉ định:
 + Xơ gan (tăng NH3 máu), nhiễm toan, hạ kali máu
+ Tiền sử sỏi thận, suy hô hấp, PNCT.
3. Nhóm lợi tiểu quai: Furosemide (Laxis)
- Cơ chế: ức chế bơm Na- K- Cl tại ngành lên quai henle,
kéo theo nước (nước theo Na+)
 giãn tĩnh mạch  giảm tiền tải.
- Tác dụng: (lợi niệu mạnh nhất)
+  đào thải K+, Na+, Cl-
+  thải Ca2+, Mg2+ (do chênh lệch điện thế màng TB)
+  thải H+ (yếu)  nhiễm kiềm chuyển hóa
+ Làm giảm thính giác.
- Chỉ định:
+ Phù do tim, gan, thận
+ THA kháng trị, có suy thận
+ Tác dụng nhanh → cấp cứu: phù phổi cấp, cơn THA.
- Chống chỉ đinh: PNCT, không phối hợp thuốc độc tính trên tai
- Độc tính:
+ Rối loạn điện giải  mệt mỏi, chuột rút, hạ HA
+  acid uric máu
+ Độc với dây VIII, có thể gây điếc.
- Tương tác thuốc
+  độc tai khi dùng chung với nhóm Aminoglcosid
+ Dễ gây ngộ độc Digital khi dùng chung nhóm Glycosid trợ tim (hạ kali quá mức).
(!) Furosemide là LT trần cao, càng tăng liều càng có tác dụng mạnh.
4. Nhóm lợi tiểu Thiazid: Indapamid, Hydrochlorothiazide
- Cơ chế: gắn vào bơm Na-Cl  ức chế tái hấp thu Na+
Liều cao gây ức chế C.A giống Acetazolamid.
- Tác dụng: (LT vừa phải)
+  bài tiết Na+, K+
+  acid uric máu (do tăng THT urat ở ống lượn gần)
+  cholesterol và LDL
+  thải calci qua đường niệu
+ Giãn mạch.
- Chỉ định:
+ Phù do tim, gan, thận
+ Điều trị cao huyết áp (thuốc hàng đầu)
+ Tăng Calci niệu không rõ nguyên nhân
+ Điều trị đái tháo nhạt do thận.
- Độc tính: rl điện giải, tăng acid uric máu, nặng thêm tình trạng ĐTĐ, rl lipid máu, dị
ứng.
- Dược động học: chậm, dùng 1 lần buổi sáng, không dùng quá 3h chiều vì gây tiểu đêm.
 - Tương tác thuốc:
+  tác dụng thuốc tăng thải trừ acid Uric
+  tác dụng Glycosid trợ tim
+ Tác dụng lợi tiểu bị giảm khi dùng chung NSAIDs, tăng nguy cơ hạ Kali máu khi
dùng chung Amphotericin B và corticoid.
*Lưu ý
- Thuốc sẽ không còn hiệu lực khi GFR < 30-40 ml/phút.
- Indapamid có tác dụng giãn mạch, kích thích tổng hợp PGE2 và PGI2 (giãn mạch và
chống kết tập tiểu cầu), không ảnh hưởng đến chuyển hóa đường và lipid.
5. Thuốc lợi tiểu tiết kiệm Kali
a) Chất đối kháng aldosteron: Spironolacton (Aldacton)
- ĐK cạnh tranh với aldosterone (do công thức gần giống aldosteron) tại receptor ở ống
lượn xa và ống góp  ức chế tái hấp thu Na+ và tăng bài xuất K+
- Chỉ định: phối hợp thuốc LT mất kali.
- Độc tính:  kali máu, dùng lâu ngày có thể gây vú to (nam), rậm lông và rl kinh nguyệt
(nữ).
- CCĐ: tăng kali máu, loét dd-tt.
b) Thuốc không đối kháng aldosterol: Amilorid, Triamteren
- Cơ chế: ngăn chặn trực tiếp kênh Na+  ức chế THT Na+ ở phần sau OLX và ống góp.
- Chỉ định: giống Spironolacton.
- Độc tính:  kali máu, Triamteren gây thiếu máu HC to ở người xơ gan do nghiện rượu.
- CCĐ: tăng kali máu, không phối hợp với Spinorolacton, ACEI.
 BÀI 15. THUỐC ĐIỀU TRỊ RỐI LOẠN LIPID MÁU

I. ĐẠI CƢƠNG
1. Định nghĩa tăng lipid máu
Tăng lipid máu là tăng cholesterol và triglycerid trong máu.
Thành phần lipid Giá trị mong muốn Giới hạn Nguy cơ cao
Cholesterol toàn phần < 200 200-239 > 240
LDL < 100 130-159 160-189
HDL ≥ 60 < 40
Triglycerid < 150 150-199 200-499

2. Phân loại
Type Loại lipoprotein
I Chylomicron
IIa LDL
IIb LDL và VLDL
III Cấu trúc bất thường của LDL
IV VLDL
V CM và VLDL
3. Chuyển hóa lipoprotein huyết tƣơng
- Lipid không tan trong nước, để di chuyển được trong máu phải gắn kết với các protein
trong huyết tương tạo thành lipoprotein (LP)
- Các loại LP (phân theo tỷ trọng, từ cao tới thấp): CM >VLDL >LDL >IDL >HDL
+ Chylomicron (ngoại sinh): v/c lipid từ ruột  gan
+ VLDL: thành lập ở gan, v/c TG và C từ gan  mô ngoại biên
+ LDL: vận chuyển và tích trữ chính của cholesterol
+ HDL: vận chuyển cholesterol từ mô ngoại biên  gan
II. THUỐC ĐIỀU TRỊ RỐI LOẠN LIPID
1. Các Resin chelat hóa: Cholestyramin, colestipol, colesevelam
- Cơ chế: tạo chelat với mật  giảm hấp thu và tăng thải lipid
 hoạt tính enzyme hydrolylase ở gan   tổng hợp acid mật,  cholesterol máu
- Chỉ định: tăng LDL (type II).
- CCĐ: cường tuyến cận giáp, tăng calci niệu, tắc mật hoàn toàn.
- TDP: táo bón.
- Tương tác thuốc: giảm hấp thu 1 số thuốc  dùng trước nó 1h hoặc sau nó ít nhất 4h.
2. Niacin
- Cơ chế: ức chế huy động AB từ mô về gan   tổng hợp và bài tiết VLDL ra khỏi gan
 Giảm TG, giảm LDL, tăng HDL huyết cao nhất.
- Chỉ định: tăng TG nặng, kèm tăng CM huyết.
- CCĐ: suy gan, loét dd, gout, có thai.
- TDP: tăng men gan, phosphat kiềm, đỏ bừng, buồn nôn, tăng acid uric máu.
3. Statin: Lovastatin, simvastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin
- Cơ chế: ức chế cạnh tranh HMG-CoA reductase
ức chế tổng hợp cholesterol tại gan, tăng số lượng receptor LDL
 giảm LDL, tăng HDL, hạ TG.
- Chỉ định: tăng cholesterol nguyên phát (IIa, IIb), dự phòng tai biến mạch vành.
- CCĐ: suy gan thận, PNCT, cho con bú, TE <18 tuổi, men gan cao.
- TDP: đau, tiêu cơ vân, rối loạn tiêu hóa, suy thận, nhức đầu, chóng mặt.
- Tương tác thuốc: tăng độc digoxin, tăng độc gan khi dùng chung fibrat, niacin, tăng TDP
khi phối hợp KS macrolid, ketoconazol…
4. Fibrat: Gemfibrozil, fenofibrat
- Cơ chế: kích hoạt men LPL  hạ TG máu rất tốt
tăng HDL vừa phải
- Chỉ định: tăng TG, giảm HDL.
- CCĐ: rối loạn chức năng gan, thận, PNCT, trẻ em.
5. Ezetimid (Zetia)
- Cơ chế: giảm hấp thu cholesterol ở ruột  hạ cholesterol và LDL.
- Phối hợp statin có t/d hiệp đồng, giảm TDP (tiêu cơ vân).
 BÀI 16. THUỐC ĐIỀU TRỊ HEN SUYỄN

I. THUỐC LÀM GIÃN PHẾ QUẢN

- Thuốc cường β2 giao cảm
- Thuốc hủy phó giao cảm
- Theophyllin
Cơ chế
β agonist Anti cholinergic

(+) (-)
Adenylcyclase Guanylcyclase

Giãn PQ Co PQ
AMP cAMP PQ cGMP GMP

Phosphodiesterase
5’ AMP (-) 5’ GMP
Xanthine

1. Thuốc cƣờng β2 giao cảm

SABA LABA
(Short Acting) (Long Acting)
Tác dụng Ngắn (3-5ph) Dài (30ph)
Kéo dài 3-5 giờ Kéo dài 12 giờ
Chỉ định Cắt cơn hen Dự phòng, kiểm soát hen, COPD
Dọa sinh non Phối hợp corticoid
Thuốc Salbutamol, terbutalin… Salmeterol, formoterol…
Dạng dùng Đơn lẻ LABA + ICS
 Tác dụng không mong muốn
- Run, hồi hộp, tim nhanh, hạ kali máu, thiếu máu đầu chi.
- Co thắt phế quản nặng thêm do kích ứng tại chỗ.
- Hiện tượng quen thuốc nếu sử dụng liên tục 2 tuần.
 Chống chỉ định và thận trọng
- Tiền sử loạn nhịp tim, bệnh mạch vành, tăng HA hoặc tiểu đường.
- Đang điều trị bằng IMAO.
2. Theophyllin
- Base xanthin có nhiều trong chè, cà phê, cacao.
- Hiện nay ít dùng do khoảng điều trị hẹp, giãn PQ không mạnh bằng SABA.
- Dược động học:
+ Chuyển hóa qua gan: CYP1A2
+ Dược động học không tuyến tính, khoảng trị liệu hẹp 10-20 mg/L.
 Các yếu tố ảnh hƣởng t1/2 của Theophyllin
Giảm
 Thuốc gây cảm ứng enzym gan:
Phenobarbital, phenytoin, rifampin,…
 Khói thuốc lá
 Bữa ăn nhiều đạm, ít tinh bột
 Trẻ nhỏ
Tăng
 Thuốc ức chế enzym gan:
Erythromycin, cimetidin, ciprofloxacin,
fluconazol, zileuton,…
 Bệnh gan, thận, suy tim
 Bữa ăn giàu tinh bột
 Người già
 Nhiễm virus

- Chỉ định: hen suyễn, COPD, dọa sinh non, khí phế thủng.
- CCĐ: mẫn cảm, động kinh, tiền sử tim mạch.
- Thận trọng: tăng HA, suy gan, PNCT, cho con bú, người cao tuổi.
3. Thuốc kháng Cholinergic: Ipratropium, oxitropium, tiotropium
- Cơ chế: đối kháng cạnh tranh Ach tại re-M3  giãn PQ.
- Tác dụng chậm (30-60ph) và nhẹ hơn β2 agonist.
- Chỉ định: thuốc thay thế, dùng cho BN không dung nạp β2 agonist dạng hít
- TDP: khô miệng, táo bón, bí tiểu, tăng nhãn áp, đau đầu.
- CCĐ: glaucom góc đóng, phì đại TLT, PNCT, cho con bú.
II. THUỐC KHÁNG VIÊM & DỊ ỨNG
1. Glucocorticoid (GC)
- Tác dụng: ức chế phospholipase A2  ức chế leukotrien và prostaglandin.
ức chế tạo kháng thể, giảm đáp ứng MD và hoạt tính của TB đáp ứng viêm
tăng nhạy cảm re-β2 adrenergic.
- Chỉ định
+ Khí dung (ICS) (flunisolid, budesonid, fluticason…) ức chế viêm, giảm đáp ứng khí
quản, giảm triệu chứng, cải thiện chất lượng cuộc sống.
+ Toàn thân (SCS) (hydrocortison, metylprednisolon: IV; prednison, prednisolon: PO):
hen cấp tính, nặng.
- Tác dụng phụ:
+ Tại chỗ: nhiễm nấm Candida hầu họng
+ Toàn thân: suy tuyến thượng thận, tăng HA, tăng cân, phù, hạ kali máu, loét dạ dày tá
tràng, đục thủy tinh thể, tăng nhãn áp, loãng xương, trẻ chậm lớn, HC Cushing.
2. Thuốc kháng IgE
Omalizumab (Xolair): kháng thể đơn dòng tái tổ hợp của IgE
- Cơ chế: IgE gắn với omalizumab nên không thể gắn vào receptor IgE
 ngăn chặn phản ứng dị ứng từ rất sớm.
- Dược động: SC, đào thải qua gan.
- Chỉ định:
+ Không dùng trong cơn hen cấp
+ Làm giảm được cơn kịch phát và giảm liều dùng GC
+ Dùng cho người lớn và trẻ em > 12 tuổi bị hen có dị ứng với dị nguyên trong ko khí.
- Nguy cơ tăng nhẹ ADR trên tim mạch và mạch máu não.
3. Thuốc làm ổn định màng tế bào mast: Cromolyn, Nedocromil
- Cơ chế: ngăn phóng thích chất trung gian từ tế bào mast, ĐTB,…
- DĐH: rất ít tan nên hấp thu kém  ít độc, SKD thấp, chỉ dùng dạng MDI.
- Chỉ định: thay thế ICS ở trẻ bị HS nhẹ, dai dẳng, phòng ngừa HS do gắng sức.
- TDP: ho, khô miệng, nặng ngực.
4. Thuốc ức chế tổng hợp leukotrien và thuốc đối kháng leukotrien
Zileuton: ức chế enzym 5-lipoxygenase
Montelukast
Zafirlukast Kháng receptor cysteinyl-leukotrien
Pranlukast
- DĐH: PO, chuyển hóa qua gan bởi enzym CYP450 và thải trừ qua thận.
- TDP: độc gan, TKTW.
- CCĐ: bệnh gan, mẫn cảm.
- Tương tác thuốc:
+ Zileuton ức chế CYP1A2:  nồng độ theophyllin, propranolol, warfarin
+ Zafirlukast ức chế CYP2C9 và CYP3A4: kéo dài PT khi dùng chung warfarin
+ Erythromycin, terfenadin, theophyllin làm  và aspirin làm  nồng độ zafirlukast khi
dùng chung.
5. Thuốc kháng Interleukin-5: Mepolizumab, Reslizumab, Benralizumab
- Mepolizumab và Reslizumab, kháng thể đơn dòng kháng IL-5.
- Benralizumab gắn receptor của IL-5 làm tăng chết theo chương trình của Eosinophil.
 BÀI 17. THUỐC TRỊ LOÉT DẠ DÀY- TÁ TRÀNG

I. ĐẠI CƢƠNG
- Là hậu quả của sự mất cân bằng giữa các yếu tố gây loét (HCl, pepsin, H.Pylori) và các
yếu tố bảo vệ niêm mạc dạ dày (chất nhầy, bicarbonat, prostaglandin).
+ Những chất kích thích tiết H+ ở tế bào thành: Ach, Histamin, Gastrin
+ Những chất ức chế nội sinh: Prostaglandin, Somatostatin, EGF
- TB chính tiết pepsinogen và lipase, TB viền tiết HCl.
II. NHÓM THUỐC HẠN CHẾ HỦY HOẠI
1. Antacid: Maalox, Varogel , Gastrofulgin, Phosphalugel
- Cơ chế: trung hòa acid dịch vị, (-) pepsin, (+) hàng rào chất nhầy.
- Uống 1 giờ sau ăn, 1 lần trước ngủ, nên nhai trước khi uống.
- Cắt cơn đau nhanh nhưng ngắn  thuốc trị triệu chứng.
- Chỉ định: loét dd-tt do thừa acid dịch vị, GERD, HC Zollinger-Ellison.
- Tác dụng phụ: Al3+ gây táo bón, nhuyễn xương (do mất phosphat huyết)
Mg2+ tiêu chảy, tăng Mg2+ máu (gây suy thận)
- CCĐ: mẫn cảm, suy thận nặng, trẻ nhỏ.
- Chế phẩm: kết hợp simethicone để chống đầy hơi.
Tương tác thuốc
- Tạo phức chelat →  hấp thu Tetracyclin, Ciprofloxacin  uống KS trƣớc 2h
- Viên bao tan ở ruột: Aspirin pH8
- Tăng pH dịch vị →  hấp thu: Cimetidin, Digoxin, Sulcralfat, INH, Itraconazoll
2. Nhóm ức chế tiết acid dịch vị
a) Anti H2
Cimetidin Ranitidin Famotidin Nizatidin
SKD 80 50 40 > 90
+
Ức chế H 1 5-10 32 5-10
T1/2 1,5 – 2,3 1,6 – 2,4 2,5 - 4 1,1 – 1,6
Thời gian t/d 6 8 12 8
Ức chế CYP450 1 0,1 0 0
Liều 400 150 20 150
Gây HC Disulfiram   x 
- Tác dụng: giảm bài tiết dịch vị, ức chế CYP450.
- Uống 1 liều trƣớc khi ngủ (do ban đêm histamin tiết nhiều)
- Tác dụng phụ (thấp, chủ yếu là Cimetidin)
+ Tiêu chảy, buồn nôn, đau đầu, chóng mặt, phát ban
+ Kháng androgen:  tinh trùng, bất lực,  prolactin: vú to (đàn ông), chảy sữa (nữ)
+ Gây viêm gan, gây độc bào thai,  TC
- Không nên ngừng thuốc đột ngột mà phải uống duy trì do tránh tăng tiết acid thứ phát.
- Chỉ định: GERD, loét dạ dày do NSAIDs
- Chống chỉ định: K dạ dày (che lấp triệu chứng), PNCT, cho con bú, suy gan, thận.
 Tƣơng tác thuốc
- Giảm hấp thu Ketoconazol
- Cimetidin tăng nồng độ: Warfarin, Propranolol, Benzodiazepin, Theophylin, Procainamid
- Ức chế alcol dehydrogenase  HC Disulfiram (trừ Famotidin).
b) Ức chế bơm Proton (PPI): Omeprazol, Lansoprazol, Pantoprazol, Esomeprazol
- Ức chế tiết acid lý tưởng, ức chế không hồi phục.
- Viên nén/bao tan trong ruột, không được nhai.
- Dùng 30-60 phút trƣớc bữa ăn sáng.
- Chuyển hóa ở gan CYP2C19, CYP3A4.
- Chỉ định: GERD, loét do NSAIDs, stress, ngừa tái xuất huyết do loét, loét, HC Zolliger-
Eliison, phối hợp với 2 loại kháng sinh thích hợp để diệt H.Pylori.
- Tác dụng phụ: dùng lâu dài gây thiếu vitamin B12.
- Tương tác thuốc
+ Uống Antacid trƣớc 1h rồi uống PPI
+  C của Diazepam, Phenultoin, Ketoconazol, Itraconazol, Digoxin, Atazanavir
+ Warfarin làm tăng t1/2 của PPI.
3. Thuốc ức chế thụ thể Cholin & Gastrin: Banthine, Probanthine, Pirenzepin.
III. TĂNG CƢỜNG YẾU TỐ BẢO VỆ
1. Sucralfat (Ulcar, Antepsin)
- Cơ chế : tạo lớp che phủ bảo vệ, (+) PG (COX-1), NaHCO3
- Uống lúc đói 1-2 giờ trƣớc bữa ăn/ngủ, không được nhai
- Tác dụng phụ: táo bón, khô miệng, buồn nôn, vị giác kim loại
- Do cản trở cơ học:  anti H2, Phenytoin, Theophylin, Digoxin, Cimetidin, Ketoconazol, FQ
 nên uống cách xa 2 giờ.
- Không dùng chung antacid, anti H2.
2. Misoprostol (Cytotec)
- Là dẫn xuất PGE1 và PGI2 dạ dày.
- Vai trò: tăng lượng máu đến dạ dày, điều hòa acid dịch vị, tăng tiết chất nhầy, HCO3-
- Uống lúc no.
- Chỉ định: phòng ngừa loét do NSAIDs.
- TDP: tiêu chảy, đau bụng, chuột rút,  co thắt tử cung.
- Chống chỉ định: thai kỳ  dùng để phá thai 1-3 tháng đầu.
3. Dẫn xuất Bismuth
- Hàng rào bảo vệ tại chỗ, (+) PG (COX-1), chất nhầy, bicarbonat
- Chỉ định: diệt H.Pylori (không bị H.P đề kháng), kết hợp kháng sinh
- Dùng trong thời gian ngắn, dùng lâu dài ion bismuth vào não gây bệnh não
- TDP: buồn nôn, táo bón, đen miệng, đen lƣỡi, đen phân (phản ứng H2S), suy thận
- Chống chỉ định: HC Reye, rối loạn đông máu, PNCT 3 tháng cuối ( gây băng huyết).
IV. NHÓM ĐIỀU TRỊ H.PYLORI
Khi test HP phải ngƣng PPI trƣớc đó 2 tuần, ngƣng kháng sinh trƣớc đó 3-4 tuần do
nếu test trong khoảng thời gian này gây âm tính giả
 Phát đồ điều trị
1/ PPI + Clarithromycin + Amoxicillin
Metronidazol x 2 lần/ngày x 2 tuần
2/ PPI + Tetracylin + Metronidazol + Bismuth
3/ PPI + Amoxicillin + Levofloxacin

(!) LƢU Ý (tham khảo)

(1) PPI khi uống vào đến ruột non (pH=8) mới tan ra  vào máu  quay ngược lại dạ dày
và ức chế các bơm proton  nên uống trước ăn 30 phút để trong khoảng thời gian này nồng
độ thuốc quay lại dạ dày là cao nhất trùng với thời điểm các bơm proton được sản sinh ra khi
ăn là cao nhất  tăng hiệu quả gấp 10 lần.
(2) Dùng PPI ức chế bơm proton 24h sau mới hình thành bơm mới  theo nguyên tắc chỉ
sử dụng 1 lần trong ngày, nếu sử dụng 2 lần/ngày thì lần buổi tối cũng dùng trước ăn 30 phút.
(3) Vai trò PPI trong xuất huyết tiêu hóa: trong xuất huyết tiêu hóa, cầm máu được là nhờ
cục máu đông hình thành đè vào ổ loét, mà ở pH < 5,8 pepsin ở dạ dày hình thành gây phân
hủy cục máu đông làm tái xuất huyết  sau cầm máu do xuất huyết tiêu hóa chích liền 2 ống
Nexium (PPI) sau đó bơm vào nước muối truyền 8mg/h trong 72h rồi uống duy trì trong 28
ngày để duy trì pH bảo vệ cục máu đông chống tái xuất huyết.
(4) Vai trò của PPI trong diệt HP
+ Thời gian đầu: giữ pH > 5,4  bất hoạt HP, giúp duy trì kháng sinh lâu hơn, KHÔNG
có tác dụng băng vết loét
+ Thời gian sau: tác dụng liền sẹo.
 BÀI 19. HORMON VỎ THƢỢNG THẬN

I. MINERALOCORTICOID (MC): Aldosterol, Desoxycorticosteron

- Tác dụng: là hormon kháng lợi niệu
+ Giữ Na+ và nƣớc
+ Tăng thải K+, H+  Na+
- Chỉ định: bệnh Addison.
II. GLUCOCORTICOID (GC)
1. Tác dụng ứng dụng trên lâm sàng
a) Chống viêm
- Ức chế phospholipase A2 → (-) acid arachidonic →  leukotrien và prostaglandin.
-  tiết các trung gian hóa học (serotonin, histamin) từ tế bào mast,  tính thấm thành mạch
và ức chế sự di chuyển của bạch cầu đến tổ chức viêm.
-  chức năng nguyên bào sợi →  hình thành mô liên kết → chậm lành vết thương.
b) Chống dị ứng
- Ức chế phospholipase C → ức chế các chất TGHH của phản ứng dị ứng → dù IgE đã
gắn trên tế bào mast nhưng không thể hoạt hóa được những tế bào đó  chống dị ứng mạnh.
c) Ức chế miễn dịch
GC làm giảm sản sinh kháng thể (immunoglobulin) và các thành phần bổ thể trong máu
 làm giảm khả năng đề kháng nên dễ nhiễm khuẩn, nhiễm nấm.
2. Tác dụng phụ và độc tính
Nhóm Cơ chế TDKMM
+
Toàn thân Giữ Na , nước Phù, tăng HA
- Giảm sử dụng, tăng tân tạo glucose - Đái tháo đƣờng
Chuyển hóa -  acid béo tự do, tăng thoái hóa lipid - RL lipid máu
- Giảm nhập aa vào trong TB - Tăng acid amin máu
- Ức chế miễn dịch - Tăng nguy cơ nhiễm trùng da
Da - Giảm tổng hợp protein,  collagen - Mỏng da, dễ thâm tím. Rạn da, trứng cá
- Ức chế nguyên bào sợi, mô hạt - Chậm liền sẹo vết thương
Mỡ Tái phân bố lại mỡ trong cơ thể  HC Cushing
Cơ Giảm nhập aa vào trong TB Teo cơ, nhược cơ, yếu cơ
-  hấp thu Ca ở ruột,  thải trừ Ca - Loãng xương, thưa xương  gãy xương
Xương - Dị hóa đạm  khung đạm ở xương dài, nứt đốt sống, hoại tử vô khuẩn x.đùi
thưa thớt  chậm phát triển ở trẻ em
Tiêu hóa Giảm tổng hợp prostaglandin Viêm loét dạ dày – tá tràng
- Suy giảm miễn dịch  dễ NT cơ hội
Miễn dịch Ức chế miễn dịch tế bào
- Giảm hiệu quả, tăng nguy cơ của vaccin
Huyết học Tăng đông máu, giảm số lượng LYM
TKTƯ Giai đoạn đầu kích thích, sau ức chế RL cảm xúc, trầm cảm. Cảm giác thèm ăn
- Tăng tái hấp thu Na, - Tăng Na+ máu
Điện giải đồ
- Tăng thải trừ Ca, K - Giảm K+, Ca2+ máu
Mắt (cả khi dùng nhỏ mắt & toàn thân) Đục thủy tinh thể, tăng nhãn áp
Thượng thận Trục HPA Ngừng đột ngột  suy thƣợng thận cấp
 3. Chỉ định
- Thay thế hormon: Addison, suy vỏ thượng thận cấp, tăng sản vỏ thượng thận bẩm sinh.
- Viêm: viêm khớp dạng thấp, lupus ban đỏ hệ thống, thấp tim, bệnh viêm ở mắt.
- Dị ứng: sốc phản vệ (phối hợp adrenalin), hen suyễn, sốt mùa, mày đay, viêm da tiếp xúc
- Bệnh miễn dịch, bệnh collagen, ghép cơ quan…
4. Chống chỉ định
- Nhiễm khuẩn, nấm chưa có điều trị đặc hiệu
- Loét dạ dày – tá tràng, ĐTĐ, tăng HA
- Loãng xương
- Viêm gan
- Dùng cùng vaccin sống
5. Các thuốc GC
+
Liều tƣơng Kháng Giữ Na Hiệu lực
Thuốc Lƣu ý
đƣơng viêm tại chỗ
Loại tác dụng ngắn, không dùng kháng viêm vì hoạt tính MC cao
Hydrocortison 20 1 1 1 Chỉ có hoạt tính khi trở
Cortison 25 0,8 0,8 0 thành hydrocortisol
Fludrocortison 10 125 10 Điều trị thay thế aldosterol
Loại tác dụng trung bình, dùng để kháng viêm và ức chế miễn dịch
Prednison 5 4 0,8 0 Chỉ có hoạt tính khi trở
Prednisolon 5 4 0,8 4 thành prednisolon
Metyl prednisolon 4 5 0,5 5
Triamcinolon 4 5 0 5 Độc hơn các chất khác
Loại td dài, dùng để kháng viêm và ức chế miễn dịch, đặc biệt khi có ứ nƣớc, ức chế ACTH
Betamethason 0,6 25 0 10
Dexamethason 0,75 25 0 10
III. NGUYÊN TẮC SỬ DỤNG CORTICOID
- Chế độ ăn: ít muối, nhiều protein, Ca, K, ít đường, ít lipid. Có thể dùng thêm Vit D3.
- Uống liều duy nhất lúc 8h sáng. Nếu dùng liều cao thì 2/3 liều uống buổi sáng, 1/3 liều
uống vào buổi chiều.
- Tìm liều thấp nhất có tác dụng, tránh liều cao kéo dài.
- Theo dõi HA, cân nặng thường xuyên.
- Kiểm tra định kỳ CT máu, sinh hóa máu, điện giải đồ, xét nghiệm nước tiểu, dạ dày, mật
độ xương, mắt,…
- Uống trong hoặc ngay sau ăn, kèm thuốc bảo vệ niêm mạc dạ dày (nếu cần).
- Khi phối hợp thuốc:
+ Tăng liều insulin đối với người bệnh ĐTĐ
+ Phối hợp kháng sinh nếu có nhiễm khuẩn
- Khi tiêm corticoid vào ổ khớp phải vô khuẩn tuyệt đối.
- Thận trọng thuốc nhỏ mắt chứa corticoid, súc miệng sạch sau khi xịt GC.
- Khi dùng thuốc liều cao kéo dài không ngừng thuốc đột ngột.
 BÀI 20. HORMON TUYẾN GIÁP VÀ THUỐC KHÁNG GIÁP

I. HORMON TUYẾN GIÁP

1. Sinh tổng hợp hormon tuyến giáp (xem giáo trình)
2. Tác dụng sinh lý
- Điều hòa phát triển cơ thể:
+ Chuyển hóa protein
+ Phát triển hệ thần kinh
+ Hoạt động enzym chuyển hóa glucid, lipid, protid
- Làm tăng chuyển hóa của cơ thể.
- Tạo nhiệt và điều hòa thân nhiệt.
3. Rối loạn chức năng tuyến giáp
- Suy giáp : gây phù niêm, chuyển hóa cơ sở giảm, hạ thân nhiệt, rụng tóc, mạch chậm,
giảm nhu động ruột, kém ăn, sức khỏe và trí khôn giảm (chứng đần độn), thờ ơ, chậm chạp...
- Cường giáp (Basedown) : bướu cổ mắt lồi, run tay, mạch nhanh, cholesterol máu giảm,
dễ cáu gắt, tức giận, chuyển hóa cơ sở tăng (vượt trên 20%)…
4. Áp dụng điều trị
- Chỉ định: suy tuyến giáp (phù niêm) và bướu cổ địa phương.
- Chống chỉ định: nhiễm độc giáp chưa điều trị, NMCT cấp, suy thượng thận chưa điều trị.
- TDP: quá liều gây cường giáp 
- Thuốc:
Levothyroxin (T4) : lựa chọn hàng đầu
Liothyronin (T3): hôn mê do suy giáp (tác dụng nhanh, ngắn).
II. THUỐC KHÁNG GIÁP
1. Thuốc ức chế gắn iod vào tuyến
- Ức chế quá tình vận chuyển iod như SCN-, ClO4-, nitrat
- Độc vì thường gây mất bạch cầu hạt  không dùng trong LS.
2. Thuốc ức chế trực tiếp tổng hợp Thyroxin
- Cơ chế: ức chế peroxidase  ức chế oxy hóa iod  ức chế gắn iod vào thyroglobulin
PTU: ức chế chuyển T4  T3.
- Chế phẩm:
Thiouracil: propyl-thiouracil (PTU) thuốc số 1 điều trị cơn bão giáp
Imidazol: Carbimazol, Methimazole (10 lần PTU), nhưng dễ dị ứng hơn
- Chỉ định: basedow, u độc tuyến giáp, cơn bão giáp.
- Tác dụng không mong muốn:  BC hạt, sốt, nổi mẫn, suy tủy, vàng da tắc mật, suy giáp.
3. Muối Iod: NaI, KaI
- Ức chế phóng thích T3, T4
- Chỉ định: (không được dùng trước xạ trị)
+ Liều thấp: bướu cổ đơn thuần
+ Liều cao: phối hợp thioamid điều trị cường giáp
- TDKMM: phù nề thanh quản, xuất huyết dưới da, bệnh huyết thanh.
4. Iod phóng xạ
- Cơ chế: tiêu hủy các mô tuyến giáp tăng sản
- Chỉ định: BN > 40 tuổi, thể trạng yếu không cho phép phẫu thuật.
- TDKMM: suy giáp.
5. Thuốc điều trị triệu chứng
- Ức chế β: Propranolol
+ Ức chế chuyển T4 T3
+ Ức chế triệu chứng cường giao cảm
- Ức chế calci: diltiazem giảm nhịp tim
- An thần: phenobarbital.
 Bài 21. THUỐC HẠ GLUCOSE MÁU

I. ĐẠI CƢƠNG
1. Tiêu chuẩn chẩn đoán
- Đường huyết lúc đói (FPG) ≥ 126 mg/dL
- Đường huyết OGTT ≥ 200mg/dL
- Đường huyết bất kỳ ≥ 200mg/dL (1 lần xét nghiệm)
- HbA1c ≥ 6,5%.
2. Phân loại đái tháo đƣờng type 1 và type 2
ĐTĐ type 1 ĐTĐ type 2
Bệnh tự miễn Tổn thương bài tiết insulin
Bệnh sinh
Tế bào  bị phá hủy Đề kháng insulin
Tuổi khởi phát < 30 > 40
Thể trạng Gầy Béo phì
Tiền sử gia đình Thường gặp Rất thường gặp
Insulin huyết tương Thấp hoặc không đo được Bình thường hoặc cao
Triệu chứng khởi phát Đột ngột Âm thầm, từ từ
Nhiễm toan ceton Dễ xảy ra Ít xảy ra
Điều trị bằng
Bắt buộc Tùy trường hợp
insulin
3. Thuốc điều trị ĐTĐ: gồm 3 nhóm
- Insulin
- Thuốc điều trị đái tháo đường uống
+ Kích thích tiết insulin từ TB  tuyến tụy: SU, glinid, DPP-4i
+ Tăng nhạy cảm với insulin ở mô sử dụng: biguanid, TZD
+ Ức chế hấp thu glucose từ ruột non
+ Ức chế tái hấp thu glucose ở ống thận (SGLT-2i)
- Thuốc điều trị đái tháo đường tiêm không phải insulin.
II. INSULIN
1. Tác dụng sinh lý của insulin
a) Bàng tiết
- Ức chế tế bào α của tuyến tụy →  Glucagon
- Kích thích tb  làm tăng tiết somatostatin →  Glucagon.
b) Nội tiết: gan, cơ vân, mỡ
- Tăng tác dụng tổng hợp
+ Gan:  dự trữ glycogen
+ Mô mỡ:  sử dụng glucose
+ Cơ vân:  tổng hợp protein
- Ức chế tân tạo đường trong cơ thể
- Tăng bắt giữ Kali
- Giảm sinh thể Ceton.
2. Cơ chế: gắn vào receptor-tyrosin kinase → tổng hợp GLUT-4.
3. Chỉ định
- ĐTĐ type 1: bắt buộc
- ĐTĐ type 2: thất bại với thuốc uống, có biến chứng, stress, có sử dụng corticoid.
4. Các chế phẩm
Loại insulin Insulin Bắt đầu tác dụng Thời gian kéo dài
Lispro < 15 phút
Tác dụng cực nhanh Aspart < 15 phút
Nhanh
Gluslisin < 15 phút
Tác dụng nhanh Regular 30 – 60 phút
Tác dụng trung bình NPH 1-4 giờ
Determir 1-4 giờ Kéo dài
Tác dụng chậm
Glargin 1-4 giờ
- Loại tác dụng nhanh: có đỉnh, kiểm soát đường huyết sau ăn, đường dùng: IV, IM, SC
- Loại chậm (nền): ko có đỉnh, kiểm soát đường huyết lúc đói, đường dùng: IM, SC
Ba chế độ điều trị
- Thường quy: 1-2 lần/ngày
- Tiêm Insulin dưới da nhiều lần (MSI) ≥ 3 lần/ngày: 1 mũi nền + 2 hoặc 3 mũi nhanh
- Truyền liên tục dưới da (CSII) : Regular insulin
5. Tai biến
- Hạ đƣờng huyết
- Dị ứng
- Kháng insulin do miễn dịch
- Teo mô mỡ hay phì đại mô mỡ chỗ tiêm
- Tăng cân.
III. THUỐC ĐIỀU TRỊ TIỂU ĐƢỜNG UỐNG (type 2)
1. Nhóm kích thích tiết Insulin
a) Sulfonylurea (SU): Tolbutamid, Chlopropamid, Glyburid, Glipizid, Glimepirid, Gliclazid
- Tác dụng:
+ Tại tụy: kích thích TB  tổng hợp insulin,  glucagon
 Chỉ có tác dụng khi tế bào còn hoạt động
+ Ngoài tụy:  nhạy cảm insulin của mô đích,  ADH
- Hấp thu: uống 30 phút trƣớc ăn
- Chỉ định: ĐTĐ type 2, đái tháo nhạt
- Nhược điểm
+ Hạ đƣờng huyết
+ Tăng cân
+ Phản ứng quá mẫn với ánh sáng
+ Vàng da tắc mật, giảm BC hạt, quái thai
+ Hội chứng Antabuse (giống Disulfiram)
+  Natri máu
+ Hiệu quả phụ thuộc vào chức năng tế bào beta đảo tụy →  hiệu lực theo thời gian
 b) Glinid: Nateglinid, Repaglinid
- Cơ chế: kích thích tăng tiết insulin huyết thanh
- Chủ yếu  G/máu sau ăn → có ăn mới xài
- Nhanh chóng kiểm soát đường huyết sau ăn
- Uống trƣớc ăn 15-30 phút
- Nhược điểm: hạ đường huyết, tăng cân.
c) DPP-4i: Sitagliptin, Vildagliptin, Saxagliptin, Linagliptin, Alogliptin
- Cơ chế: DPP-4 là enzym phân hủy GLP-1
 tiết insulin phụ thuộc glucose máu, ức chế tiết glucagon
- Uống sau khi ăn
- Ưu điểm: không gây hạ đường huyết, không gây tăng cân.
- Cần hiệu chỉnh liều ở người suy thận (trừ Linagliptin).
- Nhược điểm:
+ NK đường hô hấp trên
+ Đau khớp nặng, có thể tàn tật
+ Viêm tụy cấp
+ RL chức năng gan (Alogliptin).
2. Nhóm tăng nhạy cảm với Insulin  giảm đường huyết lúc đói
a) Biguanid: Metformin
- Cơ chế:
+ Tăng nhạy cảm của tế bào đích với insulin
+ Chỉ có tác dụng khi có mặt insulin nội sinh
+ Tăng dung nạp glucose, tăng tổng hợp glycogen ở gan, giảm hấp thu glucose ở ruột
- Ưu điểm: không gây hạ đường huyết, không tăng cân, giá thành rẻ.
- Nhược điểm:
+ Rối loạn tiêu hóa → dùng sau bữa ăn, với liều thấp tăng dần
+ Giảm Vitamin B12 khi dùng kéo dài
+ Miệng vị kim loại
+ Dị ứng
+ Nhiễm toan lactic (hiếm gặp nhưng nguy hiểm)
- Chỉ định: type 2, lựa chọn hàng đầu (đặc biệt cho người béo phì).
- Chống chỉ định: nhiễm toan, PNCT, đang dùng thuốc cản quang.
b) Thiazolidinedione (TZD): Rosiglitazon, Pioglitazon (Actos)
- Cơ chế: gắn kết vào thụ thể nhân tb PPAR
+  đề kháng insulin
+  tân tạo glucose ở gan
+  GLUT 1, GLUT 4
- Uống 1 lần/ngày, bất kỳ thời điểm nào
- Ưu điểm: không hạ đường huyết, giảm TG, tăng HDL.
- Chỉ định: ĐTĐ type 2 kèm suy thận.
 - Nhiều tác dụng phụ
+ Phù, tăng cân
+  nguy cơ suy tim
+  men gan
+  nguy cơ gãy xương (ở phụ nữ), thiếu máu
+ Pioglitazon có thể làm  nguy cơ K bàng quang
- Chống chỉ định: suy gan, suy tim độ III, độ IV theo NYHA, BN có ALT >2,5 lần giới
hạn, PNCT, cho con bú.
 Khi sử dụng cần cân nhắc.
3. Thuốc ức chế α-glucosidase: Acarbose (Glucobay)
- Ức chế α-glucosidase  làm chậm hấp thu cacbohydrat ở ruột  hạ đường huyết sau ăn
- Chỉ phát huy t/d khi bữa ăn có tinh bột
- Ưu điểm: không làm hạ đường huyết, giảm cân
- Tác dụng phụ: RL tiêu hóa, tăng enzym gan
- Chống chỉ định: suy gan, thận nặng, HC kém hấp thu, tắc ruột, PNCT, cho con bú
- Uống/nhai ngay trƣớc bữa ăn. Cần phối hợp một loại thuốc hạ glucose máu khác.
4. SGLT-2i: Canagliflozin, Dapagliflozin, Empagliflozin
- Cơ chế: ức chế tái hấp thu glucose ở ống lượn gần
- Ưu điểm: giảm cân, không hạ đường huyết, làm hạ HA,  nguy cơ tim mạch và tử vong
- Uống 1 lần/ngày, cùng hoặc ngoài bữa ăn
- Nhược điểm:
+ NT tiết niệu
+ Mất nước, RL điện giải
+ Nguy cơ K bàng quang, K vú.
IV. THUỐC TRỊ ĐTĐ TIÊM KHÔNG PHẢI INSULIN
1. GLP-1 agonist (glucagon like peptide 1): Exenatide, Liraglutid, Albiglutid, Dulaglutid
- Cơ chế
+  tiết insulin phụ thuộc glucose máu
+ Ức chế tiết glucagon
+ Chậm nhu động dạ dày, giảm thèm ăn
- Chỉ định: ĐTĐ type 2 thể trạng béo phì.
- Tác dụng phụ
+ Tăng acid dạ dày, GERD, rối loạn tiêu hóa
+ Viêm tụy, hoại tử tụy…
2. Đồng phân amylin: Pramlintide
- Tác dụng:
+ Làm chậm đẩy thức ăn từ dạ dày xuống ruột non
+ Giảm glucagon
+ Tăng cảm giác no
- Chỉ định: type 1 và type 2.
- Tác dụng phụ: buồn nôn, chán ăn, đau đầu.
 Nhóm thuốc Cơ chế Ƣu điểm Nhƣợc điểm
- Hạ đường huyết
SU -  nguy cơ mạch máu nhỏ
 insulin - Tăng cân
(-amid, -id) - Trị đái tháo nhạt
- Hạ Na máu
- Hạ đường huyết (ít)
Glinid
 insulin Giảm đường huyết sau ăn - Tăng cân
(-glinid)
- Dùng nhiều lần
- Không hạ đường huyết
- Rối loạn tiêu hóa
Biguanid -  sản xuất G ở gan - Không tăng cân
- Nhiễm acid lactic
(Metformin) -  nhạy cảm insulin -  LDL, TG
- Thiếu vit B12
-  nguy cơ tim mạch
- Không hạ đường huyết - Tăng cân
TZD
 nhạy cảm insulin - Giảm TG - Phù, suy tim
(-glitazone)
- Tăng HDL - K bàng quang (Pio)
Ức chế
- Không hạ đường huyết - RLTH
α-glucosidase  hấp thu CHO ở ruột
- Tác dụng tại chỗ - Đầy hơi
(Acarboz, miglitol)
- Không hạ đường huyết - NT đường tiểu
SGLT-2i Ức chế hấp thu G ở
- Giảm cân - Mất nước
(-gliflozin) ống thận
-  nguy cơ tim mạch - Hạ HA
-  insulin - Không hạ đường huyết
GLP-1 -  glucagon -  đường huyết sau ăn
Buồn nôn, nôn
(Exenatid) -  nhu động dạ dày - Giảm cân
-  thèm ăn -  nguy cơ tim mạch
DPP-4i Ức chế DPP-4 làm - Không hạ đường huyết - Viêm hầu họng
(-gliptin) tăng GLP-1 - Dung nạp tốt - Suy thận giảm liều

Cân nặng Thời điểm dùng thuốc

Thứ tự ƣu Nguy cơ hạ đƣờng
tiên Không Trƣớc Sau Bất
huyết Tăng Giảm
đổi ăn ăn kỳ
Metformin  
SGLT-2i  
SU   
Glinid   
TZD  
Ức chế
 
α-glucosidase
DPP-4i  
GLP-1  
Insulin   
 BÀI 22. HISTAMIN

I. HISTAMIN
1. Nguồn gốc histamin
- Là 1 trong những chất TGHH quan trọng trong phản ứng viêm và dị ứng
L Histidin Decarboxylase Histamin
- Phân bố:
+ Trong mô: tế bào mast, có nhiều ở da, niêm mạc hô hấp, tiêu hóa
+ Trong máu: Basophil
- Tồn tại/dạng phối hợp với heparin + 1 protein acid
- Yếu tố giải phóng histamin: dị ứng, thuốc, nọc độc côn trùng, yếu tố vật lý, hóa học,…
2. Tác động của histamin
Thụ thể
Cơ quan hiệu ứng Tác động
H1 H2
Tăng nhịp, tăng co bóp 
Tim
Giảm dẫn truyền 
Mạch Giãn mạch  
Phế quản Co thắt 
Dạ dày Tăng tiết dịch vị 
Ruột Tăng nhu động ruột 
Tủy thượng thận Tăng bài tiết 
Tuyến nước bọt Tăng bài tiết 
TK cảm giác Kích thích 
3.Các type dị ứng
Type Mô tả Tiềm thời Cơ chế Ví dụ
KN-IgE + TB mast Sổ mũi, hen, mề đay,
I IgE 2-30 phút
→ Histamin, Leucotrien Shock phản vệ, phù
IgM KT + KN trong tế bào, mô Truyền máu, tiêu huyết
II 2-8 giờ
IgG → ly giải tế bào thông qua ĐTB do thuốc hay Rh+
KN-IgG kết tủa
Viêm thấp khớp, viêm
→ kích thích giải phóng His, Leu
III IgG 2-8 giờ cầu thận, Lupus
→ tổn thương tb nội mô, thành mạch
Lym T nhận biết KN
→ giải phóng Cytokine Viêm da tiếp xúc, thải
IV Lym T 24- 72 giờ
→ hoạt hóa ĐTB mô ghép (gan,…)
→ sưng, viêm, hoại tử

II. THUỐC KHÁNG HISTAMIN H1

Cơ chế: đối kháng cạnh tranh histamin trên thụ thể H1
1. Tác dụng dƣợc lý
- Cơ trơn: mạch máu: co mạch (phải kết hợp với anti H2 mới hiệu quả)
tạng rỗng: giãn (ít đáp ứng với hen)
- Trên mạch:  tính thấm thành mạch, chống giãn mạch → đáp ứng tốt với ngứa.
- TKTƯ: kháng tác dụng kích thích TKTƯ
 + Kháng Cholinergic  khô miệng, bí tiểu, nhìn mờ
+ Kháng Adrenergic  hạ HA tư thế, chóng mặt, nhịp nhanh phản xạ
+ Kháng serotonin (Cyproheptadin): kích thích ăn ngon
+ Chống nôn ở người có thai (Doxylamin)
- TKNB: gây tê tại chỗ, chống ngứa.
Chỉ định
- Dị ứng: viêm mũi dị ứng, mày đay, viêm kết mạc,…
- Chống nôn, say tàu xe, RL tiền đình, giảm ho.
Chống chỉ định
- U xơ tiền liệt tuyến.
- Glaucom góc đóng.
- Người làm việc cần tập trung, tỉnh táo.
2. Phân loại
Tên thuốc Ưu điểm – Nhược điểm - Ứng dụng
Thế hệ 1
Carbinoxamin Thường dùng làm thuốc:
Diphenhyldrazin Chống say tàu xe
Clophenidramin Chống nôn
Promethazin Tác dụng ngắn, gây buồn ngủ,
Alimemazin kháng cholinergic nhiều
Thế hệ 2
Terfenadin Ít gây buồn ngủ
Loratadin Tác dụng kéo dài
Acrivastin Kháng cholinergic ít hơn
Cetirizin Gây rối loạn nhịp tim
Astemizol
Thế hệ 3
Fexofenadin
Desloratadin Có hoạt tính kháng viêm
Levocetirizin Dùng trị viêm mũi dị ứng
Tescasmizol

3. Tƣơng tác thuốc

Erythrommycin, Clarithromycin, Ketoconazol, Itraconazol

(-)

Astemizol Kéo dài QT

Terfenadin CYP450 (xoắn đỉnh)
 BÀI 24. THUỐC TRỊ LAO
I. PHÂN LOẠI
- Nằm trong vách hang lao: pH trung tính, nhiều oxy, số lượng nhiều, mạnh, dễ kháng
thuốc.
- Nằm trong ổ bã đậu: pH trung tính, ít oxy,  rất chậm.
- Nằm trong ĐTB: pH acid, SL ít,  chậm, khả năng sống sót cao.
- Tổn thương vôi hóa: số lượng ít, không .
Thuốc Hang lao Tổ chức bả Đại thực bào Tổ chức xơ, vôi
đậu hóa
Isoniazid + - + -
Rifampicin + + ++ -
Ethambutol + + - -
Streptomycin + - - -
Pyrazinamid - - ++ -
II. CÁC THUỐC KHÁNG LAO
1. Isoniazid (INH)
- Diệt khuẩn nội, ngoại bào.
- Ức chế tổng hợp thành tế bào vi khuẩn (A.mycolic).
- Không đề kháng chéo với thuốc khác.
- Diệt khuẩn đang phân chia, kiềm khuẩn dạng nghỉ.
- Thải trừ qua gan dạng acetyl hóa.
Chỉ định
- Trị lao rất hiệu quả, ít độc, rẻ tiền.
- Tiêu diệt nhanh, mạnh vi khuẩn đang phân chia, nhất là giai đoạn đầu.
Tác dụng phụ
- Bệnh thần kinh ngoại biên do thiếu Vit-B6.
- Viêm gan (người cao tuổi, nghiện rượu, + Rifampicin).
- Dị ứng, sốt, phát ban.
2. Rifampicin (Rifampin)
Kháng lao mạnh, diệt khuẩn nội và ngoại bào:
- VK (+), (-), Legionella, Chlamydia.
- Ức chế tổng hợp ARN vi khuẩn.
- Dược động: uống, phân phối các mô tốt, t/2 = 3h.
Tác dụng phụ
- Phát ban, sốt.
- Chán ăn, buồn nôn, ói mửa.
- Độc gan nặng (<1%) kém INH.
- Hội chứng giả cúm (cần phối hợp NSAIDs).
- Nhuộm màu cam-đỏ: nước tiểu, phân, nước bọt.
- Tương tác: cảm ứng CYP450 mạnh.
3. Ethambutol (Myambutol)
Ức chế tổng hợp thành tế bào vi khuẩn (arabinogalactam)
 - Tác dụng chủ yếu trong 2 tháng đầu/ phát đồ 6 tháng.
- Tác dụng phụ: viêm thần kinh thị giác  không dùng cho trẻ em < 5 tuổi
4. Pyrazinamid (PZA)
- Hiệu quả nhất ở pH=5.
- Tác dụng chủ yếu trong 2 tháng đầu / PĐ 6 tháng.
- Dễ bị kháng, không kháng chéo với thuốc kháng lao khác.
- Tác dụng phụ:
+ Độc gan
+ Buồn nôn, ói mửa, sốt, đau khớp,  acid uric máu  cơn gout cấp tính.
5. Streptomycin
- Diệt khuẩn ngoại bào
- Tỉ lệ kháng thuốc cao
- Dùng dạng tiêm
- Độc tai & thận
- Chống chỉ định: PNCT.
III. NGUYÊN TẮC ĐIỀU TRỊ LAO
- Phối hợp nhiều loại thuốc kháng lao.
- Dùng đúng thuốc, đủ liều, đều đặn 1 lần/ngày.
- Uống lúc đói (1h trước ăn/ 2h sau ăn).
- Chia làm 2 giai đoạn:
+ Giai đoạn tấn công: phối hợp ít nhất 3 thứ thuốc
+ Giai đoạn duy trì: tránh tái phát.
- Chiến lƣợc DOT: ngắn ngày có kiểm soát (Rifampicin).
 Phát đồ trị lao ( xem giáo trình).
 BÀI 26. KHÁNG SINH

I. ĐẠI CƢƠNG
1. Định nghĩa
KS là những chất do VSV tiết ra hoặc những chất hóa học bán tổng hợp, tổng hợp với
nồng độ rất thấp, có khả năng đặc hiệu kìm hãm sự phát triển hoặc diệt được VK.
- Tính kiềm khuẩn: ức chế tạm thời sự phát triển VK.
- Tính diệt khuẩn: gắn vào vị trị tác động của nó trên tế bào và tiêu diệt chúng.
2. Một số khái niệm
- Nồng độ ức chế tối thiểu (MIC): dùng để xác định độ nhạy của VK với KS.
- Nồng độ diệt khuẩn tối thiểu (MBC): nồng độ tối thiểu để tiêu diệt 99,9% VK.
- Tỷ lệ MBC/MIC
>4  KS kiềm khuẩn (tetracycline, macrolid, phenicol, lincosamid)
=1  KS diệt khuẩn (β-lactam, aminosid, fluoroquinolol)
- Tỷ số diệt khuẩn = Nồng độ thuốc trong huyết tương / MIC
>2 là giá trị mong đợi
- Độc tính chọn lọc: độc tính tổn hại vsv gây bệnh mà tb động vật có thể dung nhận được.
II. PHÂN LOẠI
1. Theo cấu trúc hóa học
2. Theo cơ chế tác động của kháng sinh

3. KS diệt khuẩn, kiềm khuẩn

- KS diệt khuẩn: tác động lên thành tế bào, màng tế bào.
- KS kiềm khuẩn: tác động trên tổng hợp protein (trừ aminosid).
4. Dựa vào dƣợc lực- dƣợc động (PK/PD)
- Nhóm phụ thuộc thời gian, PAE ngắn hoặc ko có: thông số dự đoán hiệu lực T>MIC
- Nhóm phụ thuộc nồng độ, PAE kéo dài: thông số Cpeak>MIC và AUC/MIC.
III. SỰ ĐỀ KHÁNG KHÁNG SINH CỦA VI KHUẨN
1. Các dạng đề kháng
- Đề kháng giả: do suy giảm miễn dịch, VK ở trạng thái nghỉ, KS không tới được ổ viêm.
- Đề kháng thật:
+ Tự nhiên: một số VK luôn không bị tác dụng đối với một vài KS nào đó
+ Thu nhận:
 Đề kháng qua NST: một bước (ko phụ thuộc nồng độ), nhiều bước (phụ thuộc)
 Đề kháng ngoài NST/ đề kháng qua plasmid: tiếp hợp, biến nạp, tải nạp.
2. Cơ chế kháng thuốc của VK
- Sản sinh ra enzym phá hủy dược phẩm
- Thay đổi tính thấm màng TB
- Biến đổi cấu trúc đích đặc hiệu (ribosome)
- Phát triển qua ngõ tắt, bỏ qua giai đoạn phản ứng với thuốc
- Phát triển enzym cũ đã biến tính.
3. Sự đề kháng chéo
VK đề kháng 1 KS nào đó thì cũng có thể đề kháng KS khác cùng cơ chế tác động.
4. Mức độ đề kháng kháng sinh của vi khuẩn
- Đa kháng- MDR: không nhạy với ≤ 1 loại KS trong ≥ 3 nhóm KS được thử
- Kháng mở rộng- XDR: không nhạy cảm với ≤ 1 loại KS của tất cả các nhóm, nhưng vẫn
còn nhạy với ≤ 2 nhóm được thử
- Toàn kháng- PDR: không nhạy cảm với tất cả KS của tất cả các nhóm.
IV. NGUYÊN TẮC SỬ DỤNG KHÁNG SINH
- Chỉ dùng KS cho nhiễm khuẩn, không dùng cho nhiễm virus. Dùng càng sớm càng tốt.
- Chỉ định theo phổ tác dụng, nếu đã xác định VK thì dùng KS phổ hẹp.
- KHÔNG bắt đầu từ liều nhỏ tăng dần và KHÔNG giảm liều từ từ để tránh đề kháng.
- Dùng đủ thời gian, nếu sau 2 ngày không hết sốt thì đổi kháng sinh, khi hết sốt thì cho
thêm KS 2-3 ngày nữa.
- Chọn thuốc theo dược động học, phụ thuộc vào nơi nhiễm khuẩn và tình trạng BN
- Cần phối hợp điều trị khác: thông mủ, phẫu thuật…
*Nguyên nhân thất bại trong dùng KS
- Chọn KS ko đúng phổ.
- KS ko tới ngƣỡng tác dụng tại ổ NK: liều ko hợp lý, DĐH ko thích hợp, tương tác thuốc
- Do VK đã kháng thuốc, cần thay KS khác hoặc phối hợp KS.
*Nguyên tắc phối hợp kháng sinh
- Hai KS phối hợp nên cùng nhóm tác dụng hoặc cùng cơ chế diệt khuẩn hoặc kiềm khuẩn.
- Không phối hợp KS kiềm khuẩn và diệt khuẩn vì đưa đến hiệu ứng đối kháng.
- Không phôi hợp 2 KS cùng cơ chế tác dụng hoặc cùng gây độc trên cùng 1 cơ quan.
- 2 KS phối hợp không kích thích sự đề kháng của vi trùng.
- Trường hợp đặc biệt:
+ Aminosid là KS diệt khuẩn; Sulfonamid và Trimothoprim là 2 KS kiềm khuẩn, nhưng
khi phối hợp (Cotrimoxazol) lại là KS diệt khuẩn.
+ Erythromycin liều cao là KS diệt khuẩn.
V. CÁC LOẠI KHÁNG SINH
1. Nhóm peptid
1.1. Glycopeptid
Vancomycin
- Phổ: Gram (+), kể cả MRSA (tụ cầu vàng kháng methicillin).
- Chỉ định: vì có thuốc cùng tác dụng lại ít độc hơn  thuốc hàng 2 cho các NT.
- DĐH: chỉ tiêm IV chậm, PO chỉ điều trị C.difficile (+ tetracyclin, clindamycin).
- Độc tính trên thận (do cấu trúc peptid), độc tai, hội chứng Redman (khi tiêm nhanh).
- Sự đề kháng: E.faecalis kháng vancomycin (VRE), S.aureus kháng vancomycin (VRSA).
Teicoplanin
- DĐH: an toàn bằng tiêm IM, t1/2 rất dài (100h) thích hợp cho điều trị ngoại trú.
- Ít độc hơn  thay thế Vancomycin.
1.2. Polypeptid
Bacitracin
- Phổ: Gram (+), dạng uống điều trị tiêu chảy do Clostridium difficile.
- Rất độc với thận, chỉ dùng dạng tại chỗ.
Colistin (polimycin E)
- Phổ: hẹp, chủ yếu Gram (-) đa kháng như A.baumanii, Pseudomonas.
- ADR: hoại tử ống thận khi dùng >5 ngày  xài phải lọc máu.
- Colistin dùng dạng khí dung thì nên pha ngay trước ko dùng, ko đc pha sẵn.
- Phối hợp imipenem, meropenem, sulbactam.
1.3. Lipopeptid: Daptomycin
- Phổ: Gram (+) kháng vancomycin như VRE, VRSA.
- Độc tính: phản ứng tại chỗ tiêm. Không kết hợp chất ức chế HMG-CoA (tiêu cơ vân).
2. Nhóm Beta-lactam (test nội bì trước khi tiêm xem có dị ứng ko vì dị ứng gây sốc phản vệ)
2.1. Phân nhóm Penicillin: gồm 5 nhóm
a) Penicillin G (Benzyl penicillin)
- Phổ: hẹp, cầu khuẩn Gram (+), lậu cầu, não mô cầu, xoắn khuẩn giang mai.
- DĐH: chỉ dùng đường tiêm, không uống vì bị dịch vị phá hủy.
- TDP: dị ứng, nhiễm độc thần kinh (liều cao), viêm thận kẽ, tăng eosinophil…
b) Penicillin V (Phenoxymethylpenicillin)
Giống PNG, dùng đường uống.
c) Penicillin phổ rộng: Ampicillin, Amoxicillin
- Phổ: rộng, Gram (+) và một số Gram (-), bị PNCase phá hủy  phối hợp ức chế PNCase.
- Chỉ định: viêm màng não mủ, viêm tai giữa, viêm xoang, NT niệu, thương hàn, Shigella
- TDP: dị ứng, buồn nôn, tiêu chảy, viêm đại tràng giả mạc, viêm thận kẽ (qua liều)
d) Penicillin kháng β-lactamase của Staphylococcus: Methicillin, Dicloxacillin, Oxacillin
- Phổ: duy nhất MSSA, nhưng cefa 1 được ưa thích hơn 
- Không được thay thế PNG bằng nhóm này trị VK nhạy cảm PNC vì tác động kém hơn.
- Đề kháng: S.aureus kháng methicillin (MRSA)  Vancomycin.
- TDP: giống PNG.
e) Penicillin kháng Pseudomonas: Ticarcillin, Piperacillin
NT nặng do VK Gram (-) ở BN suy giảm miễn dịch, nhiễm trùng BV như NT huyết, NT
do bỏng, viêm phổi, NT đường tiểu kháng PNG.
2.2. Cephalosporin
- Phổ: rộng dần, chuyển dần từ Gram (+) → Gram (-)
- Bền dần với β-lactamase (Cephalosporinase).
- Từ thế hệ 3 qua được hàng rào máu não.
- Không có cefa nào có hoạt tính đáng tin cậy với PRSP, MRSA, MRSE, Enterococci,…
a) Cefa 1: Cefadroxil, cefalexin (PO), Cefalothin, cefapirin, cefazolin (IV)
- Phổ: hầu hết cầu khuẩn Gram (+), trừ Enterococci và MRSA.
- Chỉ định: NT tai mũi họng, hô hấp, đường tiểu, da do VK còn nhạy gây ra.
Không hiệu quả với B.fragilis.
- TDP: rối loạn tiêu hóa, dị ứng,  eosinophil,  BC, TC, tăng men gan và phosphat kiềm,
Coombs (+) giả.
b) Cefa 2: Cefaclor, Cefuroxim (PO), Cefoxitin, cefamandol (IV)
- Phổ: mở rộng trên Gram (-), tăng chống β-lactamase.
- Chỉ định: NT Gr (-), H.influenzae kháng ampicillin, lậu cầu kháng PNC.
Phối hợp aminosid trong NT toàn thân nặng.
- Cefoxintin có hoạt tính trên B.fragilis.
- TDP: dị ứng, đảo ngược công thức máu, cefamandol gây chảy máu do thiếu Vit-K và
không dung nạp rượu  HC giống Disulfiram.
c) Cefa 3: Ceftriaxon, cefotaxim, ceftazidim, ceftizoxim, cefoperazon (IV)
- Phổ: mở rộng hơn cefa 2 trên Gram (-), kháng hầu hết β-lactamase, vào DNT
- Chỉ định: NT Gr (-) đề kháng thế hệ cũ, nhiễm H.I và viêm màng não do vk Gr (-) đẽ dọa
tính mạng BN.
- Nên để dành khi các NT còn nhạy PNC và cefa thế hệ cũ.
- Cần phối hợp với 1 aminosid trong NT toàn thân nặng (Amikacin).
- TDP: giống cefa 2.
d) Cefa 4: Cefepim
- Phổ: tương tự cefa 3 nhưng mạnh hơn trên vk tiết hết β-lactamase như Enterobacter,
Proteus, Citrobacter, Serratia.
- Chỉ định: NT nặng kháng cefa 3.
2.3. Nhóm penem: Imipenem, Meropenem
- Phổ: rộng nhất, rất mạnh trên Gram (-), Pseudomonas, Acinetobacter, kể cả các ESBL.
- Imipenem: bị dihydropeptidase DHP-1 phá hủy gây độc cho thận → + cilastatin tỉ lệ 1:1.
- Chỉ định: siêu kháng ở BV. Cân nhắc vì đắt tiền 
- Tác dụng phụ: (hay gặp với imi) rối loạn tiêu hóa, phát ban, phản ứng tại chỗ tiêm, quá
liều trên người suy thận sẽ gây động kinh; dị ứng chéo PNC.
2.4. Monobactam: Aztreonam
- Phổ: chỉ Gram (-) hiếu khí kháng thuốc ở BV, phổ giống aminosid và Cefa 3.
- Thuốc duy nhất không gây dị ứng chéo trong nhóm này, dùng dạng tiêm.
- TDP: rối loạn tiêu hóa (nhẹ).
2.5. Ức chế β-lactamase
- Acid clavulinic + Amoxicillin  Augmentin
- Sulbactam + Ampicillin  Unasyl
- Tazobactam + piperacilin  Tazocin.
Tác dụng phụ: dị ứng, buồn nôn, tiêu chảy, viêm đại tràng giả mạc.
Chống chỉ định: dị ứng PNC, bệnh tăng bạch cầu đơn nhân nhiễm trùng.
3. Nhóm aminoglycosid (AG): (---mycin)
- Phổ: hẹp, hầu hết trực khuẩn Gram (-) hiếu khí, kể cả Pseudomonas.
- Chỉ định: trị NTBV nặng do Gr (-)
 khoảng trị liệu hẹp, độc nhất trong các kháng sinh.
- Độc tính: ko hồi phục trên tai và có hồi phục trên thận, liều rất cao làm liệt cơ hô hấp.
- Chống chỉ định: gây mê có cura, nhược cơ, PNCT.
4. Co-trimoxazol (Bactrim)
- Phổ: khá rộng, Gr (-) và Gr (+), nhưng dễ bị kháng.
- Chỉ định: NT đường tiêu hóa, tiết niệu, viêm họng.
- Tỉ lệ phối hợp: sulfamethoxazol (SMZ) và trimethoprim (TMP) = 5:1
- TDP: dị ứng, HC Steven-Johnson, tiêu chảy, thiếu máu tan máu,  BC, TC, gan thận.
- Chống chỉ định: PNCT, CCB, trẻ em < 1 tháng tuổi, suy gan, suy thận, bệnh máu, dị ứng.
5. Quinolon
- Thế hệ 1: A.nalidixic, Cinoxacin, ứng dụng trị liệu bị giới hạn vì kháng thuốc, chỉ dùng
trị nhiễm trùng bàng quang do E.coli, Klebsiella và Proteus.
- Thế hệ 2: Lomefloxacin, Enoxacin, norfloxacin, Ofloxacin, Ciprofloxacin
Tác động trên Gr (-), Cipro là mạnh nhất, không có t/d trên phế cầu và Gr (+).
- Thế hệ 3: Levofloxacin, Sparfloxacin, moxifloxacin
Tác động trên phế cầu và Gram (+)  Quinolol hô hấp.
- Thế hệ 4: Trovafloxacin → nguy cơ nhiễm độc gan.
- Chỉ định: dùng cho NT đường tiết niệu, tiêu hóa, mô mềm, hô hấp.
- TDP: viêm gân, đứt gân Asin, nhức đầu, động kinh, buồn nôn, tiêu chảy, nhạy cảm ás,
kéo dài QT.
- CCĐ: trẻ em < 18 tuổi và PNCT, động kinh, thiếu G6PD.
6. Nhóm 5-nitro-imindazol: Metronidazol (Flagyl)
- Phổ: kỵ khí & đơn bào.
- Ức chế CYP3A4, làm tăng độc tính của statin.
- TDP:
+ Giống disulfiram → không uống rượu trong thời gian dùng metronidazol.
+ Bệnh TKNB (liều cao) : động kinh, nhức đầu, lẫn, trầm cảm.
+ Đắng miệng, vị kim loại, buồn nôn, tiêu chảy.
- CCĐ: PNCT 3 tháng đầu, CCB, trẻ em, tránh uống rượu, tiền sử động kinh.
7. Phenicol: Thiamphenicol, Chloramphenicol
- Độc tính suy tủy và hội chứng xám ở trẻ sơ sinh → sử dụng bị giới hạn.
- Phổ: rất rộng.
- Chỉ định: sốt thƣơng hàn, phó thương hàn, viêm màng não (khi thuốc khác ko đáp ứng).
8. Lincosamid: Lincomycin, Clindamycin
- Phổ: Gram (+) kỵ khí, chủng đã kháng Penicillin và tetracyclin.
- Chỉ định: NT da, viêm xƣơng tủy, NT ổ bụng.
- Tỉ lệ gây viêm ruột giả mạc cao.
9. Marcolid: Erythromycin, Spiramycin, Azithromycin, Rovamycin, Tylosin
- Phổ: hẹp, chủ yếu Gram (+), thay thế khi PNC bị kháng.
- Độc tính ít nhất, nhanh bị đề kháng.
- Azithromycin không ức chế CYP450.
- ADR: kéo dài QT, xoắn đỉnh, ứ mật, viêm tĩnh mạch.
- CCĐ: suy gan, thai nghén.
10. Nhóm Tetracyline: Doxycylin, Minocylin
- Phổ: siêu rộng , dễ bị kháng thuốc.
- Chỉ định: Brucella, dịch tả, Rickettsiae, dịch hạch, Leptospira, Chlamydiae, Mycoplasma.
- TDP: buồn nôn, tiêu chảy, răng có màu vàng vĩnh viễn, độc gan, RL nhịp tim, TALNS.
- CCĐ: trẻ em < 9 tuổi và PNCT, nhược cơ (Doxycylin), suy thận (Minocylin).
 Tygecyclin
- Phổ: VK kháng tetra và kỵ khí, trừ P.aeruginosa và Proteus.
- Chỉ định: NT da, NT vùng bụng, nên để dành cho VRE, MRSA, Acinetobacter,
Enterobacter. Thuốc duy nhất trị K.pneumoniae đa kháng thuốc (KPC).
- Thải trừ qua mật nên suy thận ko cần chỉnh liều.
- Không chịu ảnh hưởng của CYP450.
11. Nhóm oxazolidinon: Linezolid
- Phổ: chỉ Gram (+), MSSA, MRSA, kể cả loài kháng Vancomycin.
- Chỉ định: nhiễm trùng Gr (+) đa kháng thuốc.
- DĐH: sinh khả dụng PO = IV, thuốc duy nhất có thế trị nhiễm trùng TKTƯ bằng PO.
- TDP: chủ yếu trên máu nhẹ, có hồi phục, rối loạn tiêu hóa, thay đổi vị giác,…
 BÀI 27. THUỐC KHÁNG NẤM

I. PHÂN LOẠI BỆNH NẤM

- Nấm bề mặt: lang beng, trứng tóc, viêm ống tai ngoài (otomycosis)
- Nấm ngoài da: chốc đầu, nấm bẹn, hắc lào, nấm móng
- Nấm dưới da: Sporotrichum
- Nấm nội tạng
+ Nấm cơ hội: Candida, Cryptococcus, Aspergillus, Mucor  người suy giảm MD
+ Nấm không cơ hội: Histoplasma, Blastomyces, Coccidioides immitis
Chỉ Pityrosporum và Candida là nội sinh, khi suy giảm miễn dịch chúng sẽ tăng sinh số
lượng lớn. Các nấm còn lại là ngoại sinh.
II. THUỐC KHÁNG NẤM NỘI TẠNG
1. Amphorericin B
- Kháng sinh kháng nấm (polyen macrolid) phân lập từ Streptomyces nodosus
- Cơ chế: gắn vào ergosterol trên màng tế bào  thay đổi tính thấm  hoại tử TB nấm
- Dược động học:
+ Không hấp thu qua đường uống  dùng đường tại chỗ hoặc tiêm IV
+ Phân bố rộng rãi trong cơ thể, không qua DNT
- Chỉ định:
+ Hầu hết nhiễm nấm nội tạng
+ Trị nấm tại chỗ: Candida ở da, niêm mạc ruột, âm đạo, bàng quang
- Tác dụng không mong muốn
+ Hoại tử ống thận  truyền NaCl 500ml trước và sau khi tiêm amphotericin B
+ Sốt, rét run, ói mửa, nhức đầu  phòng ngừa bằng paracetamol, kháng histamin H1
+ Nhức đầu, động kinh, bệnh thần kinh ngoại biên
+ Thiếu máu có hồi phục
+ Độc tính trên tim, gan
+ Chuyển hóa: giảm K+ và Mg2+ huyết
+ Viêm tĩnh mạch huyết khối.
- Tương tác thuốc: do làm hạ K+ nên tăng độc tính digitalis và thuốc ức chế thần kinh-cơ.
2. Flucytosin (5-FU)
- Cơ chế: 5-fluorocytocin  5-fluorouracil (5-FU) ức chế tổng hợp AND
- Hấp thu tốt qua PO, phân bố tốt cả các mô, thấm tốt qua DNT
- Phổ hẹp: Candida, Cryptococcus → dễ bị đề kháng
- Chỉ định: phối hợp Amphotericin B trị Candida toàn thân, VMN do Cryptococcus
- Độc tính: liều cao kéo dài gây độc máu, gan
Suy tủy có hồi phục, viêm ruột nặng, RL tiêu hóa.
3. Nhóm Azol
 Imidazol: Clotrinazol, Ketoconazol, Miconazol
 Triazol: Itraconazol, Fluconazol, Vericonazol
 Triazol phổ rộng: Voriconazol, Posaconazol, Isavuconazol
 - Cơ chế: ngăn TH ergosterol do ức chế 14α – demetylase  ức chế sự tăng trưởng nấm
- Hoạt tính kháng nấm: nấm men, nấm cơ hội, nấm gây bệnh phủ tạng, kháng ampho B
- Dược động học:
+ Thấm vào DNT kém (trừ Fluconazol)
+ Chuyển hóa qua gan (Ketoconazol, Itraconazol), thận (Fluconazol)
Miconazol
- Phổ rộng
- Chỉ định: trị nấm màng não (truyền tĩnh mạch)
- Độc tính: gây dị ứng, kích ứng, viêm TM, trụy tim mạch khi truyền nhanh.
Ketoconazol (Nizoral)
- Phổ hẹp: vi nấm ngoài da
- Tăng sản xuất quá mức GC  HC Cushing tại chỗ
- Hấp thu tốt qua PO (pH acid), không qua DNT
- TDP: RL tiêu hóa, kháng androgen gây vú to ở đàn ông, quái thai, viêm gan
- Chống chỉ định: người suy gan, PNCT, cho con bú
- Tương tác thuốc:
+ Ức chế CYP450   C và độc tính của phenytoin, cyclosporin, terfenadin, astemizol
+ Antacid, anti H2, Rifampin:  C ketoconazol trong ht
Fluconazol (Bistriazol)
- Phổ rộng: Candida ở miệng hầu, hầu hết các ca nhiễm Coccidioides.
- Chỉ định: thay thế amphotericin B trị Crytococcus, ngừa tái nhiễm nấm ở BN AIDS.
- Thấm tốt qua DNT, sữa mẹ, SKD đường uống cao (không vị ảnh hưởng bởi dịch vị).
Itraconazol
- Thay thế Ketoconazol, mở rộng thêm phổ kháng nấm và ít tdp hơn.
- Chỉ định: Candida tại chỗ, nấm móng, ngừa nhiễm nấm ở BN giảm NEU kéo dài.
- TDP: hạ K+ máu, hạ HA, phù ngoại biên  không dùng có tiền sử suy tim
RL tiêu hóa, HC Steven-Johnson
- Tương tác với thuốc kém hơn ketoconazol.
Voriconazol
- Dẫn xuất của fluconazol, tác dụng với nấm kháng fluconazol.
- SKD đường uống cao, thấm tốt qua DNT.
- Chuyển hóa rộng rãi ở gan  giảm liều ở người suy gan.
- TDP: làm tăng men gan, RL thị giác.
- Ức chế 3A4.
Posaconaziol
- Phổ rộng nhất trong các azol.
- Chống lại hầu hết Aspergillus và Candida
- Dùng cho bệnh nhân ghép tế bào gốc tạo máu, bệnh máu ác tính giảm NEU.
- TDP : viêm gan nặng.
4. Echinocandins: Caspofungin, Micafulgin, Anidulafulgin
- Cơ chế: ức chế tổng hợp β (1,3)-glucan  vỡ thành tế bào nấm  diệt nấm.
 - Đường dùng tiêm IV
- Phổ: Candia, Aspergillus kháng ampho B.
III. THUỐC TRỊ NẤM DA- NIÊM MẠC
1. Griseofulvin
- Cơ chế: làm gãy thoi phân bào → kìm hãm sự .
- Hấp thu tốt qua PO (nhất là thức ăn có chất béo).
- Chỉ định: nấm da, nấm tóc, nấm móng.
- Tác dụng phụ: nhức đầu, mất ngủ, độc gan, giảm BC, phù mạch, dị dạng bào thai.
- Tương tác thuốc: cảm ứng CYP450 → giảm tác dụng thuốc ngừa thai.
2. Terbinafin
- Cơ chế: diệt nấm do ức chế enzym squalen epoxidase gây tích tụ squalen, can thiệp tổng
hợp ergosterol.
- Tác dụng: giống Griseofulvin nhưng trị nấm móng hiệu quả hơn.
- Không ức chế CYP450 → không gây tương tác thuốc.
IV. THUỐC KHÁNG NẤM TẠI CHỖ
1. Nystatin
- Cơ chế: giống amphotericin B nhưng độc hơn
- Chỉ định: Candida âm đạo, miệng, ruột..
2. Clotrimazol
3. Acid benzoic và acid salicylic
4. Natamycin: nhỏ mắt trị viêm giác mạc do Fusarium slolani.