Bài 4

SỰ PHÂN BỐ THUỐC
(D - DISTRIBUTION)

GV: ThS. Nguyễn Thanh Thảo

 MỤC TIÊU

1. Liệt kê và phân tích được các yếu tố ảnh

hưởng đến quá trình phân bố thuốc:
- Tỷ lệ liên kết của thuốc với protein của
huyết tương và tổ chức
- Độ tưới máu của tổ chức và cơ quan
- Tính thấm của màng sinh học tại tổ chức
đối với phân tử thuốc
 MỤC TIÊU

2. Liệt kê được các trạng thái sinh lý và bệnh

lý ảnh hưởng đến phân bố thuốc và ý nghĩa
trong điều trị
3. Trình bày được khái niệm ngăn trong phân
bố thuốc. Nêu được những đặc điểm của mô
hình 1 ngăn, 2 ngăn, không ngăn và vận dụng
vào nghiên cứu động học của thuốc
NỘI DUNG

1. Các yếu tố ảnh

hưởng đến phân bố
thuốc

2. Động học của phân

bố thuốc
 TỔNG QUAN

• Phân bố là bước thứ 2 trong vòng đời của

thuốc trong cơ thể sau Hấp thu thuốc
• Phân bố thuốc là quá trình quyết định để
thuốc đến được đích tác dụng
• Ngay sau khi vào được vòng tuần hoàn,
thuốc được vận chuyển đến các tổ chức cơ
quan trong cơ thể
• Các yếu tố ảnh hưởng đến phân bố thuốc
cũng chính là ảnh hưởng đến nồng độ điều
trị
• Cần lưu ý khi sử dụng thuốc với các đối
tượng có thay đổi về sinh lý và bệnh lý
HẤP THU THUỐC QUA ĐƯỜNG TIÊU HÓA
 GIAI ĐOẠN II
Hiện tượng chuyển hóa
lần đầu
(First pass Effect/
First pass metabolism)
 Hiện tượng chuyển hóa lần đầu

• Hiện tượng chuyển hóa ( hay biến đổi sinh

học) lần đầu là sự mất đi một lượng thuốc do
các enzym của một cơ quan chuyển hóa
thuốc ngay lần đầu tiên khi thuốc tiếp xúc với
cơ quan này, trước khi thuốc được phân bố
vào hệ tuần hoàn chung
• Thành phần thuốc bị biến đổi được gọi là chất
chuyển hóa
Hiện tượng chuyển hóa lần đầu ở
RUỘT
• Phản ứng do enzym ruột:
- Enzym thực hiện các phản ứng chuyển
hóa thuốc ở lòng ruột và niêm mạc ruột
ngay trước khi thuốc vào đến hệ tuần
hoàn chung
- Như vậy, thuốc có khả năng bị thất
thoát ở giai đoạn này
Hiện tượng chuyển hóa lần đầu ở
RUỘT
• Chức năng và hậu quả:
- Ở ruột, chức năng chủ yếu của các enzym
là biến đổi thuốc thành các chất dễ tan
trong nước và dễ thải trừ trong nước tiểu
và mật
- Sự mất đi một phần chất sử dụng do tác
động chuyển hóa của các enzym sẽ dẫn
đến sự giảm hoạt tính trị liệu của thuốc
Một số thuốc chịu sự chuyển hóa lần
đầu ở ruột như:

- α – methyldopa - Propoxyphen
- Chlorpromazin - Sulfamid
- Dexamethason - Terbutalin
- Flurazepam - Metoclopramid
- Isoprenalin
- Pentazocin
- Pethidin
Hiện tượng chuyển hóa lần đầu ở
RUỘT
• Hệ số ly trích ở ruột (EI)
• Hệ số EI là tỉ lệ lượng thuốc hấp thu bị ly
trích ở ruột do hiện tượng chuyển hóa lần
đầu trước khi thuốc vào đến hệ tuần hoàn
• Hệ số EI thay đổi từ 0 (ko bị ly trích ở ruột)
đến 1 (có sự ly trích hoàn toàn ở ruột) tùy
theo loại thuốc sử dụng
• Như vậy, sau khi được hấp thu qua niêm
mạc ruột, thuốc trực tiếp qua tĩnh mạch
cửa đổ vào gan
Hiện tượng chuyển hóa lần đầu ở
GAN
• Sự chuyển hóa do enzym gan
• Gan được xem như là một nhà máy chuyển
hóa các chất vì số lượng và hoạt tính đáng
kể của các enzym có trong gan
• Trên đường đến nơi tác động, sự biến đổi
sinh học cũng như sự thất thoát thuốc do
chuyển hóa xảy ra chủ yếu ở gan
• Ở gan, phản ứng do các enzym có cường
độ mạnh nhất
Hiện tượng chuyển hóa lần đầu ở
GAN
• Hậu quả:
• Ở gan cũng như ở ruột, hiện tượng
chuyển hóa lần đầu đưa đến việc mất đi
một phần của chất ban đầu và hiệu quả
trị liệu của nó
Các thuốc chịu sự chuyển hóa lần đầu
ở gan
• Acid acetyl • Isoprenalin
salicyclic • Metoprolol
• Hexobarbital • Oxprenolol
• Desipramin • Pentazocin
• Fluorouracil • Pindolol
• Cortisol • Propoxyphen
• Lidocain • Propranolol
• Morphin • Salicylamid
Hiện tượng chuyển hóa lần đầu ở
GAN
• Hệ số ly trích ở gan (EH)
• Hệ số EH là tỉ lệ bị ly trích ở gan do hiện
tượng chuyển hóa lần đầu của phần thuốc
được hấp thu và vượt qua niêm mạc ruột
• Trị số EH thay đổi từ 0 (ko bị ly trích ở gan)
đến 1 (bị ly trích hoàn toàn) tùy theo loại
thuốc sử dụng
• Sau khi qua gan, thuốc đổ vào tĩnh mạch
trên gan hướng về tim và phổi
Hiện tượng chuyển hóa lần đầu ở
PHỔI
• Sự chuyển hóa do enzym ở phổi
• Ngoài chức năng hô hấp, phổi còn tham gia
vào sự chuyển hóa của nhiều chất sinh học tự
nhiên như amin nội sinh, prostaglandin và
angiotensin
• Một số chất ngoại lai như dược phẩm cũng có
thể bị chuyển hóa bởi các enzym ở phổi
• Nhiều phản ứng oxy hóa có thể xảy ra, nhưng
ở cường độ yếu hơn các phản ứng ở gan
• Các phản ứng khử, thủy phân cũng được ghi
nhận
Hiện tượng chuyển hóa lần đầu ở
PHỔI
• Hậu quả
• Phổi là nơi cuối cùng mà một thuốc có thể
bị thất thoát trước khi vào đến hệ tuần
hoàn chung
• Phổi có ái lực cao với một số thuốc và có
thể gây ra những biến đổi sinh học với các
chất này
Các chất chịu sự chuyển hóa lần đầu ở
phổi, sau khi được tiêm tĩnh mạch
• Chlorpromazin
• Imipramin
• Isoprenalin
• Mescalin
• d-Methadon
• Nortriptylin
• Salicylamid
Hiện tượng chuyển hóa lần đầu ở
PHỔI
• Hệ số ly trích ở phổi (EP)
• Là tỉ lệ bị ly trích ở phổi do sự chuyển hóa
lần đầu của phần thuốc đã được hấp thu
và vượt qua sự chuyển hóa ở ruột và gan
• EP thay đổi từ 0 đến 1, tùy theo chất thuốc
sử dụng
• Sau khi qua phổi, thuốc vào hệ thống tuần
hoàn chung và có thể đến nơi tác dụng
SỰ PHÂN BỐ THUỐC
(D - DISTRIBUTION)
 TỔNG QUAN
• Khi tốc độ phân bố và bài xuất như nhau, đó là lúc
nồng độ thuốc đạt đến cân bằng. Đây là thời điểm
để đánh giá hiệu quả điều trị
• Tốc độ và mức độ phân bố phụ thuộc vào các yếu
tố sau đây:
- Tỷ lệ liên kết của thuốc với protein của huyết
tương và tổ chức
- Độ tưới máu của tổ chức và cơ quan
- Tính thấm của màng sinh học tại tổ chức đối với
phân tử thuốc
Ba yếu tố trên, thực chất lại phụ thuộc vào đặc tính lý
hóa và cấu trúc hóa học của phân tử thuốc (Sự có
mặt của nhóm chức trong phân tử thuốc)
1. CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN PHÂN BỐ THUỐC

1.1. Liên kết của thuốc với protein của huyết

tương
1.2. Liên kết của thuốc với protein của tổ chức
1.3. Độ tưới máu của tổ chức cơ quan
1.4. Khả năng qua màng sinh học tại tổ chức của
phân tử thuốc
1.1. Liên kết của thuốc với protein của huyết tương

• Sau khi vào vòng tuần hoàn, một phần thuốc được liên kết
với protein – huyết tương (albumin hoặc globulin)
• Protein – huyết tương được coi như con thuyền chở thuốc
đi khắp cơ thể
• Thuốc khi ở trạng thái liên kết với protein – huyết tương
sẽ dễ dàng được vận chuyển trong máu
• Tuy nhiên khi ở dạng liên kết, thuốc ko có tác dụng dược lý
mà chỉ có thuốc ở dạng tự do (ko liên kết) mới có tác dụng
dược lý
• Tỷ lệ liên kết với protein – huyết tương tùy theo ái lực của
từng thuốc
1.1. Liên kết của thuốc với protein của
huyết tương

- Sau khi vào vòng tuần hoàn:

Thuốc + protein HT Thuốc - protein HT

(Dạng tự do) (Dạng phức)
Tùy theo ái lực của từng thuốc.

▪ Thuốc ở dạng tự do: có tác dụng dược lý.

▪ Thuốc dạng phức: dễ dàng vận chuyển trong máu.
Tỷ lệ thuốc gắn vào protein – huyết tương
của một số thuốc
ÁI LỰC GẮN TỶ LÊ GẮN TÊN THUỐC
(%)
Mạnh 75 - 100 Aspirin - Clopromazin -
Diazepam - Dicoumarol -
Digitoxin – Phenytoin

Trung bình 25 - 75 Cloroquin – Morphin –

Methotrexat – Penicilin G
Yếu < 25 Guanethidin – Isoniazid –
Uabain - Lithi
1.1. Liên kết của thuốc với protein của
huyết tương

• Nếu dùng đồng thời những thuốc có tỷ lệ liên

kết mạnh (> 80%) với protein – huyết tương
xu hướng đẩy nhau ra khỏi vị trí liên kết
tăng nồng độ dạng tự do trong máu
tăng tác dụng hoặc độc tính
Ảnh hưởng của liên kết thuốc với protein
huyết tương và độ dài tác dụng
1.1. Liên kết của thuốc với protein của
huyết tương
• Những trường hợp có tỷ lệ protein - huyết
tương thấp hơn bình thường do:
- sinh lý (trẻ em)
- mắc các bệnh làm giảm lượng protein huyết
tương (suy dinh dưỡng, bệnh thận hư, bệnh
xơ gan)
tỷ lệ thuốc được liên kết có thể bị giảm đi
tăng dạng tự do cũng gây hậu quả tăng độc
tính
1.1. Liên kết của thuốc với protein của
huyết tương
• Các protein huyết tương liên kết với thuốc:
- Albumin (bình thường 3.5 – 5.0 g/dL): liên kết
với các thuốc có bản chất acid
- Alpha 1 – acid glycoprotein (bình thường 0.04
– 0.1 g/dL): liên kết với hầu hết các thuốc có
bản chất base
- Lipoprotein (bình thường dao động): Liên kết
với các thuốc có bản chất base
 1.1. Liên kếtPHÂN BỐ THUỐC
của thuốc với protein của
huyết tương
1. Yếu tố ảnh hưởng

Nên nhớ:
- Chỉ phần thuốc ở dạng tự do là có hoạt tính

- Chỉ phần thuốc ở dạng tự do phân tán được vào mô.

- Chỉ phần thuốc ở dạng tự do mới được lọc qua Cầu

thận.

- Tỷ lệ gắn với protein huyết tương không là yếu tố dự

đoán tác dụng dược lực của một thuốc.
Một số trạng thái bệnh lý dẫn đến thay đổi
lượng protein huyết tương
PROTEIN BỆNH LÝ THAY ĐỔI
HUYẾT TƯƠNG
Albumin Xơ gan Giảm
Bỏng Giảm
Hội chứng thận hư Giảm
Suy thận nặng Giảm
Có thai Giảm
Glycoprotein Nhồi máu cơ tim Tăng
Phẫu thuật Tăng
Bệnh Crohn Tăng
Chấn thương Tăng
Viêm khớp do thấp khớp Tăng
1.2. Liên kết của thuốc với protein của tổ chức

• Thuốc được chuyển vào các tổ chức nhờ khả

năng vượt qua các hàng rào sinh học, từ đây
thuốc sẽ phát huy tác dụng, được dự trữ hoặc
đào thải ra ngoài
• Tại tổ chức: thuốc được gắn vào các protein
đặc hiệu (receptor)
• Receptor ≈ thụ thể
1.2. Liên kết của thuốc với protein của tổ chức

MSH
Thuốc Thuốc - receptor
(Máu) (Tổ chức)

Có 2 loại phức tạo ra khi thuốc gắn vào receptor:

- Phức Thuốc – receptor: tạo ra tác dụng dược lý của thuốc.

Hoặc

- Phức Thuốc – receptor: ngăn cản tác dụng dược lý của

chất trung gian hóa học có sẵn trong cơ thể hoặc của một
thuốc khác.
1.2. Liên kết của thuốc với protein của tổ chức

- Phức Thuốc – receptor: tạo ra tác dụng dược lý của

thuốc.
- Tạo được luồng kích thích gây hiệu lực.
- Đây là khâu đầu tiên khởi phát tác dụng và cơ chế
tác dụng đặc hiệu của mọi thuốc đều xảy ra nhờ
quá trình này
1.2. Liên kết của thuốc với protein của tổ chức

- Phức Thuốc – receptor: ngăn cản tác dụng dược lý của

chất trung gian hóa học có sẵn trong cơ thể hoặc của
một thuốc khác.
- Vd:
+ Atropin ngăn tác dụng của acetylcholin trên receptor
muscarinic
+ Naloxon ngăn tác dụng của morphin lên các receptor
morphinic
1.3. Độ tưới máu của tổ chức cơ quan

• Sự phân bố mạch máu tại cơ quan nhiều hay ít

là một trong những yếu tố liên quan đến khả
năng phân bố của thuốc
 1.3. Độ tưới máu của tổ chức cơ quan

Mạch máu được coi như dòng sông chở thuốc

Yếu tố điều hòa sự phân bố thuốc ở mô:

VẬN TỐC VẬN TỐC

TƯỚI MÁU Ở MÔ PHÂN BỐ THUỐC

Khả năng tưới máu với một số cơ quan
trong cơ thể

CƠ QUAN MỨC ĐỘ
TƯỚI MÁU
Nhóm 1: Tim, phổi, thận, gan, não ++++
Nhóm 2: Da, cơ +++
Nhóm 3: Mô mỡ ++
Nhóm 4: Xương, gân, sụn, lông, +
móng
 1.3. Độ tưới máu của tổ chức cơ quan

• Những cơ quan thuộc nhóm 1 có mạng lưới mạch

máu dày đặc nên lượng thuốc tập trung tại đây rất
nhiều, tương đương với lượng thuốc trong huyết
tương
• Trừ não do cản trở khả năng thấm của hàng rào
máu não với một số thuốc
Nhóm 1
 1.3. Độ tưới máu của tổ chức cơ quan

• Ngược lại, các cơ quan thuộc nhóm 4 lại được tưới

máu rất ít làm cho nồng độ thuốc tại các cơ quan
này thấp hơn nồng độ thuốc trong huyết tương
nhiều
• Khi điều trị các bệnh tại các cơ quan này thường
cần thời gian điều trị dài hơn
Nhóm 4
1.4. Khả năng qua màng sinh học tại
tổ chức của phân tử thuốc

• Quá trình thâm nhập của thuốc vào

tổ chức bị cản trở bởi các hàng rào
sinh học của màng tế bào tại tổ chức
 1.4. Khả năng qua màng sinh học tại tổ
chức của phân tử thuốc
• Có những tổ chức hàng rào này rất lỏng lẻo
như gan, thận, tụy tạng, lách: việc xâm
nhập của thuốc là thuận lợi
• Tuy nhiên một số tổ chức lại có hàng rào
cản trở rất nhiều sự thấm thuốc , ví dụ hàng
rào bảo vệ hệ thần kinh trung ương (TKTU)
Cấu tạo hàng rào sinh học một số
tổ chức – cơ quan

Vùng ô vuông minh họa các khe hở thuốc có thể đi qua

 1.4. Khả năng qua màng sinh học tại tổ
chức của phân tử thuốc

• Để vào được dịch não tủy, hoặc não,

thuốc phải vượt qua 2 hàng rào cản trở
(bảo vệ hệ TKTU) sau:
- Hàng rào máu – não
- Hàng rào máu – dịch não tủy
1.4. Khả năng qua màng sinh học tại tổ chức
của phân tử thuốc
1.4. Khả năng qua màng sinh học tại tổ chức
của phân tử thuốc

• Chính vì cản trở này mà khi điều trị bệnh tại

các tổ chức khó thấm thuốc, liều thuốc
thường cần cao hơn và nếu có thể thì tận
dụng đường đưa thuốc tại chỗ
• Vd:
Khi điều trị viêm màng não do nhiễm khuẩn
gram – nặng, kháng sinh aminosid có thể được
tiêm thẳng vào ống sống (với dạng bào chế riêng
cho đường đưa thuốc này)
 2. ĐỘNG HỌC CỦA
PHÂN BỐ THUỐC
• Động học phân bố là khái niệm về toán học
mô tả diễn biến của quá trình phân bố thuốc
trong cơ thể qua mối quan hệ Cp – t
• Là những kiến thức cơ bản trong dược động
học lâm sàng khi nghiên cứu về khả năng phân
bố thuốc của cơ thể
2. ĐỘNG HỌC CỦA
PHÂN BỐ THUỐC
 2. ĐỘNG HỌC CỦA
PHÂN BỐ THUỐC
2.1. Ngăn
- Lấy mẫu máu để giám sát sự biến đổi lượng thuốc đưa vào
cơ thể
- Sự biến đổi nồng độ thuốc (Cp) theo thời gian (t) phản ánh
quá trình phân bố thuốc
- Ngăn (comparment) là khái niệm tưởng tượng để mô hình
hóa sự phân bố của thuốc trong cơ thể
- Sự di chuyển thuốc từ ngăn này qua ngăn khác diễn biến
theo cân bằng động và phụ thuộc vào nhiều yếu tố
 2. ĐỘNG HỌC CỦA
PHÂN BỐ THUỐC
2.1. Ngăn

Các mô hình được sử dụng trong nghiên cứu dược động học:
- Mô hình 0 ngăn.
- Mô hình 1 ngăn.
- Mô hình 2 ngăn.
- Mô hình 3 ngăn.
- Mô hình nhiều ngăn.
 2. ĐỘNG HỌC CỦA
PHÂN BỐ THUỐC

• Trong nghiên cứu dược động học:

- Mô hình 1 ngăn và 2 ngăn: phổ biến
- Mô hình 3 ngăn và nhiều hơn: ít sử
dụng
- Mô hình 0 ngăn: mới
 2. ĐỘNG HỌC CỦA
PHÂN BỐ THUỐC
2.2. Mô hình một ngăn (one – compartment
model)
- Mô hình 1 ngăn là mô hình đơn giản nhất để
mô tả quá trình phân bố và bài xuất thuốc
trong cơ thể
- Tiêm IV
CpVd
 2. ĐỘNG HỌC CỦA
PHÂN BỐ THUỐC
2.2. Mô hình một ngăn (one – compartment
model)
• Sơ đồ trên giả thiết rằng thuốc vào cơ thể, phân
bố đồng đều ngay và quá trình thải trừ cũng diễn
ra từ ngăn này ngay sau khi đưa thuốc
• Loại này là mô hình một ngăn mở
• Mô hình này thường đúng với một thuốc phân bố
nhanh khi đưa thuốc qua đường tĩnh mạch với
cách đưa bolus (cả liều 1 lần)
 2. ĐỘNG HỌC CỦA
PHÂN BỐ THUỐC
2.2. Mô hình một ngăn (one – compartment
model)
• Mô hình này coi cơ thể chỉ là 1 ngăn đồng
nhất
• Sự phân bố thuốc là đồng đều nhau ở tất cả
các tổ chức trong cơ thể
• Nồng độ thuốc trong các tổ chức bằng nồng
độ thuốc trong huyết tương Cp
 2. ĐỘNG HỌC CỦA
PHÂN BỐ THUỐC
• Lúc này lượng thuốc đã vào cơ thể A được
tính theo phương trình:
A = Cp x Vd
Trong đó:
• Vd: thể tích mà thuốc đã phân bố
• Cp: nồng độ thuốc trong ngăn sau khi đưa
thuốc
 2. ĐỘNG HỌC CỦA
PHÂN BỐ THUỐC
2.2. Mô hình một ngăn (one – compartment
model)
• Là mô hình không giống với sự phân bố thực
của thuốc trong cơ thể
• Nhưng là mô hình được dùng nhiều nhất trong
nghiên cứu dược động học vì đơn giản nhất
• Với mô hình này, sự biến đổi nồng độ tại tổ chức
giống như ở huyết tương Cp
 2. ĐỘNG HỌC CỦA
PHÂN BỐ THUỐC

• Khi đưa thuốc ngoài đường tĩnh mạch (uống,

tiêm bắp, tiêm dưới da): diễn biến nồng độ
thuốc trong máu theo thời gian theo mô hình
1 ngăn được mô tả như sau:
Diễn biến Cp theo mô hình DĐH 1 ngăn mở khi đưa
thuốc theo đường ngoài tĩnh mạch

Pha hấp thu

Cp (g/ml)

Pha bài xuất

0 T (h)
 2. ĐỘNG HỌC CỦA
PHÂN BỐ THUỐC
2.3. Mô hình 2 ngăn
- Là mô hình có 1 ngăn trung tâm và 1 ngăn
ngoại vi
- Với mô hình này thuốc sau khi vào vòng
tuần hoàn, lập tức phân bố đồng đều ngay
vào các tổ chức
 2. ĐỘNG HỌC CỦA
PHÂN BỐ THUỐC
2.3. Mô hình 2 ngăn
- Ngăn trung tâm bao gồm mạch máu và các
tổ chức có hệ mạch máu phong phú:
+ tim
+ thận
+ phổi
 2. ĐỘNG HỌC CỦA
PHÂN BỐ THUỐC
2.3. Mô hình 2 ngăn
- Các tổ chức ít mạch máu hơn:
+ da
+ xương
+ mô mỡ
- Thời gian để thuốc phân bố đến chậm hơn
Ngăn ngoại vi
 2. ĐỘNG HỌC CỦA
PHÂN BỐ THUỐC
2.3. Mô hình 2 ngăn
• Theo mô hình này, lượng thuốc đã vào cơ thể
(m) được tính như sau:
m = C1Vd1 + C2Vd2
 2. ĐỘNG HỌC CỦA PHÂN BỐ THUỐC
Mô hình 2 ngăn:

Sơ đồ:

Kab Kd 1-2
C1 Vd1 C2 Vd2
Kd 2-1

Ngăn 1: ngăn trung tâm Ngăn 2: ngăn ngoại vi

(Mạch máu và tổ chức có (Da, xương, mô mềm)

mạch máu phong phú)

Theo sơ đồ trên:
- Kd_1-2: hằng số tốc độ phân bố của thuốc ngăn 1 (ngăn trung tâm)
- Kd_2-1: hằng số tốc độ phân bố của thuốc ngăn 2 (ngăn ngoại vi)
2. ĐỘNG HỌC CỦA PHÂN BỐ THUỐC

Mô hình 2 ngăn:
Cp Pha phân bố hay pha 

(g/ml)
Pha sau phân bố hay pha 

0 T (h)

Đường biểu diễn Cp – t theo mô hình DĐH 2 ngăn sau khi đưa thuốc ở liều
bolus theo đường TM
 2. ĐỘNG HỌC CỦA PHÂN BỐ THUỐC
Mô hình 2 ngăn:

Sơ đồ:
Trước khi đưa thuốc

Khi thuốc vào ngăn

trung tâm

Khi thuốc đạt cân bằng

nồng độ giữa 2 ngăn
 2. ĐỘNG HỌC CỦA
PHÂN BỐ THUỐC

• Khi đưa thuốc ngoài đường tĩnh mạch (uống,

tiêm bắp, tiêm dưới da): diễn biến nồng độ
thuốc trong máu theo thời gian theo mô hình
2 ngăn được mô tả trong hình sau:
 2. ĐỘNG HỌC CỦA PHÂN BỐ THUỐC

Mô hình 2 ngăn:
Pha hấp thu
Cp
Pha phân bố hay pha 
(g/ml)

Pha sau phân bố hay pha 

0 T (h)

Đường biểu diễn Cp – t theo mô hình DĐH 2 ngăn sau khi đưa thuốc
ngoài đường TM
 2. ĐỘNG HỌC CỦA
2.4. Mô hình 3 PHÂN
ngăn vàBỐ
nhiều ngăn
THUỐC
2.4. Mô hình 3 ngăn và nhiều ngăn
• Mô hình 3 ngăn là mô hình gần với sinh lý hơn
• Trong đó ngăn thứ 3 là những tổ chức tích lũy thuốc
(mỡ, xương) hoặc tổ chức mà thuốc có ái lực mạnh và
tồn tại lâu sau khi nồng độ trong huyết tương đã gần
như ko còn nữa
• Từ các tổ chức này, thuốc sẽ tiếp tục nhả dần và phân
bố trở lại máu, tạo nên sự tăng nồng độ muộn ở
pha thải trừ
 2. ĐỘNG HỌC CỦA PHÂN BỐ THUỐC

Mô hình 3 ngăn và nhiều ngăn:

Sơ đồ: Dose
Kab
Kd 1-3 Kd 1-2
3 C=A1/Vc 2
Kd 3-1 Kd 2-1

N3: tổ chức tích N1: ngăn trung N2: ngăn ngoại

lũy thuốc (mô tâm (Mạch máu vi (Da, xương,
mỡ, xương, tổ và tổ chức có mô mềm)
chức có ái lực cao mạch máu
phong phú)
với thuốc)
 2. ĐỘNG HỌC CỦA
2.4. Mô hình 3 PHÂN
ngăn vàBỐ
nhiều ngăn
THUỐC
2.4. Mô hình 3 ngăn và nhiều ngăn
• Vd:
- Digoxin gắn với cơ tim
- Artemisinin nằm trong hồng cầu
- Gentamicin gắn với protein trên bề mặt tế
bào
 2. ĐỘNG HỌC CỦA
PHÂN BỐ THUỐC
2.4. Mô hình 3 ngăn và nhiều ngăn
• Với mô hình này, diễn biến Cp phức tạp hơn,
khả năng xác định các hằng số phân bố ko dễ
• Thường ko thấy sử dụng trong tính toán (do
quá phức tạp)
• Việc lựa chọn mô hình nào khi tính toán phụ
thuộc vào rất nhiều yếu tố nhưng quan trọng
nhất là đặc tính phân bố của phân tử thuốc sau
khi vào máu
 2. ĐỘNG HỌC CỦA
PHÂN BỐ THUỐC
2.4. Mô hình 3 ngăn và nhiều ngăn
- Một thuốc phân bố rất nhanh sau khi đưa thuốc
thì có thể chọn mô hình 1 ngăn
Đây là mô hình đơn giản nhất coi thuốc phân bố
đồng đều ở tất cả các tổ chức của cơ thể đạt được
gần như ngay sau khi đưa thuốc
- Sự phân bố của thuốc càng chậm thì cần số ngăn
càng nhiều
Phương trình mô tả diễn biến nồng độ thuốc theo
thời gian càng phức tạp
 2. ĐỘNG HỌC CỦA
PHÂN BỐ THUỐC
2.4. Mô hình 3 ngăn và nhiều ngăn
• Khái niệm nhanh - chậm chỉ sự đạt đến mức độ
đồng đều về nồng độ thuốc trong tất cả các cơ
quan – tổ chức của cơ thể
• Sự phân bố theo 2 chiều đi và đến:
- Thuốc đến cơ quan – tổ chức
- Thuốc từ cơ quan – tổ chức trở lại máu
quá trình này rất nhanh, ngay sau khi đưa thuốc
(theo cả đường tĩnh mạch hoặc ngoài đường tĩnh
mạch)
 2. ĐỘNG HỌC CỦA
PHÂN BỐ THUỐC
2.4. Mô hình 3 ngăn và nhiều ngăn
• Trong điều trị, để đơn giản hóa quá trình
phân bố thuốc trong cơ thể, người ta thường
chọn mô hình 1 ngăn (ngăn trung tâm)
• Ngăn trung tâm bao gồm huyết tương và các
tổ chức nhiều mạch máu
 2. ĐỘNG HỌC CỦA
PHÂN BỐ THUỐC
2.4. Mô hình 3 ngăn và nhiều ngăn
• Trường hợp này chấp nhận:
C Tổ chức ~ Cp
- thuốc phân bố lập tức và đồng đều ở mọi tổ chức
và sự biến đổi nồng độ tại tổ chức giống như ở
huyết tương
- Việc lấy mẫu định lượng đều ở ngăn trung tâm
 2. ĐỘNG HỌC CỦA
PHÂN BỐ THUỐC
2.4. Mô hình 3 ngăn và nhiều ngăn
• Với mô hình nhiều ngăn:
- diễn biến Cp – t phức tạp hơn
- khả năng xác định ka - kα - k là không dễ
Hầu như không sử dụng
 2. ĐỘNG HỌC CỦA
PHÂN BỐ THUỐC
• Hai hình trên mô tả hình dạng đồ thị thường
gặp nhất theo mẫu 1 ngăn và 2 ngăn của
đường đưa thuốc qua tĩnh mạch và ngoài tĩnh
mạch
• Các loại mẫu 3 ngăn và nhiều hơn ít được sử
dụng
 2. ĐỘNG HỌC CỦA
PHÂN BỐ THUỐC
• Lưu ý:
- Ngăn ko phải là 1 cơ quan hay tổ chức cụ thể
nào
Vd: gan ko phải là 1 ngăn
 2. ĐỘNG HỌC CỦA
PHÂN BỐ THUỐC
• Lưu ý:
- Thông thường tính chất phân bố mạch máu
quyết định tổ chức đó thuộc ngăn nào
Vd: các tổ chức có hệ mạch máu dày đặc như
gan, thận, tim được xem là ngăn trung tâm vì sự
phân bố thuốc tại đây có thể đạt cân bằng với
máu ngay sau khi thuốc vào hệ tuần hoàn.
 2. ĐỘNG HỌC CỦA
PHÂN BỐ THUỐC
• Lưu ý:
- Các tổ chức ít được tưới máu được coi là ngăn
ngoại vi vì thuốc tới đó chậm hơn vào ngăn
trung tâm
 2. ĐỘNG HỌC CỦA
PHÂN BỐ THUỐC

• Liên quan nồng độ thuốc trong

huyết tương với thời gian được biểu
diễn bằng phương trình toán học bậc
1, 2 hoặc nhiều hơn tùy thuộc số
ngăn của mô hình
 2. ĐỘNG HỌC CỦA
PHÂN BỐ THUỐC
2.5. Mô hình không ngăn
• Được sử dụng để đơn giản hóa trong tính toán
hiện nay
• Ưu điểm: đơn giản hơn các mô hình khác (vì ko
cần phải lập phương trình diễn biến Cp-t)
• Ứng dụng: thường dùng trong tính toán các
thông số dược động học trong nghiên cứu sinh
khả dụng và tương đương sinh học
 2. ĐỘNG HỌC CỦA
PHÂN BỐ THUỐC
2.5. Mô hình không ngăn
• Sử dụng các thông số đo được như Cp, Cmax, Tmax
để miêu tả động học của thuốc (ko kể đến số ngăn
với giả thiết thuốc được bài xuất theo DĐH bậc 1.
• Thông số cơ bản để tính toán là AUC
• Để tính AUC, dùng quy tắc hình thang
• Thông số có được là Clearance (Cl), thể tích phân bố
Vd, hằng số tốc độ thải trừ (kel ) và thời gian bán thải
(t1/2 )
2. ĐỘNG HỌC CỦA PHÂN BỐ THUỐC
2.5. Mô hình không ngăn
Cp Thông số cơ bản để
tính toán là AUC

T (h)
Đường cong thực nghiệm Cp-t trong mô hình không ngăn
3. MỘT SỐ VÍ DỤ VỀ SỰ PHÂN BỐ THUỐC

3.1. Azithromycin
• Azithromycin có đặc điểm là nồng độ thuốc trong huyết
tương thấp nhưng nồng độ thuốc trong mô lại cao và tồn
tại lâu.
• Azithromycin phân bố phần lớn vào mô và dịch cơ thể sau
khi uống hoặc tiêm tĩnh mạch.
• Azithromycin tập trung vào các thực bào gồm có bạch cầu
đa nhân, đơn nhân, đại thực bào và nguyên sợi bào; tỷ lệ
nồng độ thuốc trong tế bào và ngoài tế bào vượt quá 30
sau 1 giờ và tới 200 sau 24 giờ.
• Azithromycin được giải phóng chậm hơn từ các thực bào
so với erythromycin nên một nồng độ đáng kể azithromycin
được duy trì trong một thời gian dài trong các tế bào đó.
3. MỘT SỐ VÍ DỤ VỀ SỰ PHÂN BỐ THUỐC

3.2. Aspirin
• Aspirin gắn protein huyết tương với tỷ lệ từ 80-
90% và được phân bố rộng, với thể tích phân bố ở
người lớn là 170ml/kg.
• Khi nồng độ thuốc trong huyết tương tăng, có hiện
tượng bão hoà vị trí gắn protein huyết tương và
tăng thể tích phân bố.
• Salicylat cũng gắn nhiều với protein huyết tương
và phân bố rộng trong cơ thể, vào được trong sữa
mẹ và qua được hàng rào nhau thai.
3. MỘT SỐ VÍ DỤ VỀ SỰ PHÂN BỐ THUỐC

3.3. Candesartan
• Candesartan liên kết với protein huyết tương ở
tỷ lệ rất cao (trên 99%).
• Thể tích phân bố biểu kiến của candesartan là
0,13 l/kg.
• Candesartan không phân bố vào trong hồng
cầu.
• Nghiên cứu trên chuột cho thấy thuốc rất ít đi
qua hàng rào máu não nhưng qua được nhau
thai và phân bố vào thai.