Pharmacokinetics and

related topics
The three phases of drug
action
 Có ba giai đoạn trong quá trình hoạt động của thuốc
trong cơ thể.
 Giai đoạn đầu tiên là phân bố dược chất
(pharmaceutical phase).
 Đối với thuốc uống qua đường miệng, pha này bao gồm
sự phân bố của thuốc (dạng viên hoặc dạng nang) trong
đường tiêu hóa (gastrointestinal tract, GIT), sự giải
phóng của thuốc, và sự hòa tan của nó trong dịch tiêu
hóa.
 Giai đoạn thứ hai là giai đoạn “dược động học”
(pharmacokinetic phase), bao gồm quá trình hấp thụ
thuốc từ dịch dạ dày vào máu, các yếu tố ảnh hưởng đến
sự tồn tại của thuốc và quá trình di chuyển của thuốc đến
phân tử mục tiêu.
 Giai đoạn cuối cùng là giai đoạn “dược lực học” trong đó
thuốc tương tác với phân tử mục tiêu của nó để gây ra tác
dụng dược lý.
A typical journey for an
orally active drug
 Phương pháp dùng thuốc ưu tiên là qua đường uống, vì vậy ta
sẽ xem xét một số yếu tố tác động đến thuốc qua đường uống
trong quá trình nó tiếp cận mục tiêu.
 Khi một loại thuốc được uống, nó sẽ đi vào GIT: miệng, cổ
họng, dạ dày, phần ruột trên (ruột non) và phần ruột dưới (ruột
già).
 Một lượng thuốc nhất định có thể được hấp thụ qua màng
nhầy của miệng, nhưng hầu hết đi xuống dạ dày, nơi có dịch vị
và axit clohydric.
 Dịch vị và axit clohydric hỗ trợ quá trình tiêu hóa thức ăn và
cũng sẽ tác động đến thuốc nếu thuốc dễ bị phân hủy và không
được bảo vệ trong “nang” chịu được axit.

 Ví dụ, penicillin bị phân hủy trong dạ dày và ban đầu chỉ được
dùng trong điều trị lâm sàng bằng cách tiêm.
 Các loại thuốc không bền axit khác bao gồm thuốc gây mê và
insulin.
 Nếu thuốc tồn tại được trong dạ dày, nó sẽ đi tiếp vào phần
ruột non, nơi nó gặp các enzym tiêu hóa để phân hủy thức ăn.
 Nếu thuốc vẫn tồn trong điều kiện này, thì nó tiếp tục đi xuyên
qua các tế bào ở thành ruột: nghĩa là nó phải đi qua màng tế
bào hai lần: đi vào tế bào và sau đó đi ra.
 Khi thuốc đã đi qua các tế bào của thành ruột, nó có thể xâm
nhập vào đường máu tương đối dễ dàng, vì các tế bào thành
mạch máu liên kết với nhau “lỏng lẻo” và có các “khe”(pore)
mà hầu hết các phân tử thuốc có thể đi qua.
 Nói cách khác, thuốc đi vào mạch máu bằng cách đi vào
khoảng giữa các tế bào, thay vì xuyên qua chúng.
 Thuốc bây giờ được vận chuyển theo đường máu đến cơ quan
trung tâm của cơ thể — lá gan.
 Tế bào gan chứa các enzym sẵn sàng “ngăn chặn” các hóa chất
lạ, “sửa đổi” chúng để chúng được đào thải dễ dàng hơn: quá
trình này gọi là “chuyển hóa thuốc” (drug metabolism;
metabolism = trao đổi chất).
 Sau đó, thuốc tiếp tục theo đường máu đi quanh cơ thể để
tiếp cận được mục tiêu cuối cùng của nó (giả định rằng nó
không bị đào thải ra ngoài trước khi đến mục tiêu cũng như
không chuyển hướng sang các bộ phận khác của cơ thể).
 Có thể thấy rằng có rất nhiều yêu cầu khắt khe được đặt ra
đối với mỗi loại thuốc uống:
 Nó phải bền đối với cả tác động về mặt hóa học và của
enzym.
 Nó cũng phải có các đặc tính lý hóa (physiochemical) phù hợp
cho phép nó tiếp cận mục tiêu ở nồng độ hiệu dụng
(therapeutic concentration): hấp thụ hiệu quả, phân phối
hiệu quả đến các mô mục tiêu, và tốc độ bài tiết phù hợp.
Drug absorption
(tự đọc)
 Để được hấp thụ tốt từ GIT, một loại thuốc phải đạt được sự
cân bằng giữa độ tan trong nước và trong chất béo.
 Nếu thuốc quá phân cực (ưa nước), nó sẽ không thể đi qua
màng tế bào vốn kỵ nước của thành ruột.
 Mặt khác, nếu thuốc quá kỵ nước, nó sẽ hòa tan kém trong
ruột và sẽ chỉ hòa tan trong các giọt chất béo: nó sẽ tiếp xúc
kém với bề mặt thành ruột và khó được hấp thụ.
 Các nhóm amino trong phân tử thuốc có thể tạo liên kết với mục
tiêu; đồng thời, nhóm amino cũng giúp tạo ra cân bằng giữa khả
năng hòa tan trong nước và trong chất béo.
 Các amine là bazơ yếu với giá trị pKa trong khoảng 6–8.
 Nhóm amino bị ion hóa một phần ở pH axit yếu trong ruột và kiềm
yếu trong máu, và dễ dàng chuyển qua lại giữa dạng ion hóa và
trung hòa.

 Thuốc sẽ đi qua màng tế bào ở dạng trung hòa, còn ở dạng ion
hóa, thuốc tan tốt trong nước và liên kết mạnh với mục tiêu.
 Mức độ ion hóa ở một pH cụ thể có thểđược xác định bởi
phương trình Henderson – Hasselbalch:

 Khi pH = pKa, 50% amin bị ion hóa

 Các loại thuốc có pKa trong khoảng 6–8 được ion hóa
khoảng 50% trong ở pH máu (= 7,4), hoặc trong ruột với
pH hơi axit.
Lipinski’s rule of five
 Quy tắc “số 5”của Lipinski là quy tắc kinh nghiệm rút ra từ
việc phân tích cấu trúc phân tử các thuốc từ Cơ sở dữ liệu
Thuốc Thế giới (World Drugs Index database).
 Quy tắc cho biết các đặc điểm phổ biến của một loại thuốc
phù hợp sử dụng theo đường uống.
 • Khối lượng phân tử nhỏ hơn 500;
 • không có nhiều hơn 5 nhóm HBD;
 • không quá 10 nhóm HBA;
 • giá trị log P được tính toán nhỏ hơn +5 (log P là thước đo
về tính kỵ nước của thuốc).
 Nghiên cứu bởi Veber et al. (2002) đã chứng minh tính
linh động phân tử (molecular flexibility) cũng đóng vai trò
trong “sinh khả dụng” (bioavailability) theo đường uống;
 Phân tử càng có linh động thì hoạt tính của thuốc hấp
thụ qua đường uống càng thấp.
 Để xác định độ linh động, người ta có thể tính số liên kết
có thể xoay tự do dẫn đến các cấu dạng khác nhau.
 Các nghiên cứu của Veber cũng chứng minh rằng diện tích
bề mặt phân cực của phân tử là một yếu tố đánh giá thay
thế cho số nhóm liên kết hiđro.
 Veber đưa ra các thông số sau để dự đoán hoạt tính của
thuốc hấp thụ qua đường miệng.
 • Diện tích bề mặt phân cực ≤140 Å và ≤ 10 liên kết có
thể xoay hoặc
 • Tổng cộng ≤12 nhóm “cho” HBD và “nhận” HBA và ≤10
liên kết có thể xoay.
 Thuốc quá phân cực được hấp thu kém và thường phải được
đưa vào cơ thể qua đường tiêm.
 Tuy nhiên, một số loại thuốc phân cực cao vẫn được hấp thụ
từ hệ tiêu hóa nhờ các protein vận chuyển có trong màng của
tế bào thành ruột.
 Protein vận chuyển có vai trò vận chuyển các phân tử phân
cực cần cho các quá trình sinh tổng hợp như amino acid và
nucleic acid base – nucleobase) qua màng tế bào.
 Nếu thuốc có cấu trúc tương tự các phân tử trên thì nó cũng
có thể được đưa qua màng tế bào bởi protein vận chuyển.
  Ví dụ: levodopa (điều trị parkinson) được vận chuyển
bằng protein vận chuyển của phenylalanin:

L-DOPA

 5-Fuorouracil (kháng ung thư) được vận chuyển bởi các

protein vận chuyển các nucleobase thymine và uracil.

5-Fluorouracil
 Thuốc hạ huyết áp lisinopril
được vận chuyển bằng
protein vận chuyển đipeptit.
lisinopril

 Chất chống ung thư methotrexate và kháng sinh cũng

được hấp thụ vào cơ thể bằng protein vận chuyển.

methotrexate
erythromycin
 Các loại thuốc phân cực khác có thể được hấp thụ
vào đường máu nếu chúng có trọng lượng phân
tử thấp (thấp hơn 200), vì chúng có thể đi qua
các khe nhỏ giữa các tế bào thành ruột.
 Đôi khi, thuốc phân cực có trọng lượng phân tử cao có thể vượt
qua các tế bào của thành ruột mà không thực sự đi qua màng.
 Đây là quá trình “tăng sinh tế bào biểu bì” (pinocytosis), trong
đó thuốc được bao bọc bởi màng tế bào tạo ra một dạng nang
(tiểu bào) mang thuốc qua tế bào.
 Dạng nang sau đó hợp nhất với màng để giải phóng thuốc ở
mặt bên kia của tế bào.
 Đôi khi, thuốc được thiết kế với độ phân cực cao để
không bị hấp thụ từ GIT.
 Đây thường là thuốc kháng khuẩn chống nhiễm trùng
đường ruột.
 Cuối cùng, cần lưu ý rằng sự hấp thụ của một số thuốc có
thể bị ảnh hưởng do tương tác với thực phẩm hoặc các
loại thuốc khác trong ruột.
Drug distribution
 Khi một loại thuốc đã được hấp thụ, nó sẽ được phân
phối nhanh chóng vào đường máu, sau đó phân phối
chậm hơn đến các mô và cơ quan khác nhau.
 Tỷ lệ và mức độ phân phối phụ thuộc vào các yếu tố
khác nhau, bao gồm đặc tính vật lý của thuốc.
Distribution around the blood supply
 Các loại mạch máu dẫn máu đi khắp cơ thể gồm: động mạch
(artery), tĩnh mạch (vein) và mao mạch (capillary).
 Động mạch chính vận chuyển máu từ tim gọi là động mạch
chủ và phân chia thành các động mạch nhỏ hơn.
 Động mạch nhỏ nhất là mao mạch và từ đây, oxy, chất dinh
dưỡng và thuốc có thể thoát ra từ đường máu để đến các
mô và cơ quan của cơ thể.
 Đồng thời, các chất thải, chẳng hạn như các sản phẩm phân
hủy tế bào và carbon dioxide, được chuyển ngược từ các mô
vào các mao mạch để được vận chuyển đi và đào thải.
 Các mao mạch hợp nhất thành các mạch lớn dần gọi là tĩnh
mạch đưa máu trở lại tim.
 Khi một loại thuốc đã được hấp thụ vào máu, nó sẽ được
phân phối nhanh chóng trong toàn bộ đường máu trong
vòng một phút - thời gian cần thiết cho thể tích máu
hoàn thành một vòng tuần hoàn.
 Tuy nhiên, điều này không có nghĩa là thuốc được phân
phối đồng đều quanh cơ thể - máu được cung cấp nhiều
cho một số khu vực của cơ thể hơn những khu vực khác.
Distribution to tissues
 Cơ thể ước tính có khoảng 10 tỷ mao mạch với diện tích
tổng bề mặt 200 m2.
 Mao mạch tiếp cận mọi bộ phận của cơ thể, không có tế
bào nào cách mao quản quá 20–30 μm.
 Mỗi mao mạch rất hẹp – chỉ hơi rộng hơn một chút so với
các tế bào hồng cầu đi qua nó.
  Thành mao mạch cấu tạo từ một lớp tế bào mỏng.

 Có những khe giữa các tế bào với đường kính 90–150 Å - đủ

lớn để hầu hết các phân tử có kích thước như phân tử thuốc
đi qua, nhưng không đủ lớn để các protein huyết tương có
trong máu thoát ra ngoài.
 Vì vậy, thuốc không phải đi qua màng tế bào để rời khỏi
đường máu, và có thể tự do nhanh chóng phân phối vào
phần dịch nước xung quanh các mô và cơ quan của cơ thể.
 Một số loại thuốc liên kết với protein huyết tương trong
máu.
 Do các protein huyết tương không thể rời khỏi các mao
mạch, các phân tử thuốc liên kết với các protein này cũng
bị giới hạn trong các mao mạch và không thể tiếp cận
mục tiêu của nó.
Distribution to cells
 Khi một loại thuốc đã đến được các mô, nó có thể có hiệu
lực ngay lập tức nếu mục tiêu của nó là một thụ thể nằm
trên màng tế bào.
 Tuy nhiên, có nhiều loại thuốc phải xâm nhập vào các tế
bào riêng lẻ của các mô để tiếp cận mục tiêu.
 Ví dụ thuốc gây tê cục bộ, thuốc ức chế enzym và thuốc
tác động đến axit nucleic hoặc các cơ quan thụ cảm nội
bào.
 Các loại thuốc này phải có độ phân cực phù hợp (tương
đối kỵ nước) để đi qua màng tế bào trừ khi chúng thâm
nhập nhờ các protein vận chuyển hoặc được đưa vào bởi
quá trình tăng sinh màng tế bào (pinocytosis).
Other distribution factors
Blood–brain barrier
 Hàng rào ngăn cách máu và não (blood-brain barrier) là một
hàng rào quan trọng mà thuốc phải vượt qua nếu muốn
hấp thụ vào não.
 Mao mạch nuôi não cấu tạo từ các tế bào sắp xếp chặt
khít không chứa khe hở (không giống như các mao mạch ở
những vị trí khác trong cơ thể).
 Hơn nữa, bề mặt của các mao mạch được phủ một lớp kỵ
nước tạo thành từ các tế bào nằm liền kề nhau, tạo ra
thêm hàng rào kỵ nước mà thuốc phải vượt qua.
 Do đó, các loại thuốc phân cực, chẳng hạn như penicillin,
khó thâm nhập vào não.
 Sự tồn tại của hàng rào máu - não cho phép có thể thiết
kế các loại thuốc sẽ chỉ hoạt động ở các bộ phận khác
của cơ thể và không có tác động đến não, do đó giảm
tác dụng phụ đến hệ thần kinh trung ương (CNS).
 Ngược lại, các loại thuốc nhằm mục đích tác động tới não
phải được thiết kế để chúng có thể đi qua hàng rào giữa
đường máu và não: chúng phải có số lượng nhóm phân
cực tối thiểu hoặc có những nhóm phân cực bị “che” tạm
thời.
 Tuy nhiên, một số thuốc phân cực vẫn có thể vượt qua
hàng rào máu não với sự trợ giúp của các protein vận
chuyển, trong khi những protein khác (ví dụ như insulin) có
thể thâm nhập vào não nhờ quá trình tăng sinh màng tế
bào (pinocytosis).
Placental barrier
 Màng nhau thai ngăn cách đường máu của mẹ và đường
máu của thai nhi.
 Máu của mẹ cung cấp cho thai nhi các chất dinh dưỡng cần
thiết và mang đi chất thải, nhưng những hóa chất này phải
đi qua được hàng rào nhau thai (placental barier).
 Vì thực phẩm và các chất thải có thể vượt qua hàng rào
nhau thai, nên các phân tử thuốc cũng hoàn toàn có thể đi
qua.
 Các phân tử như alcohol, nicotine và cocaine đều có thể đi
vào đường máu của thai nhi.
 Các loại thuốc tan trong chất béo sẽ vượt qua hàng
rào dễ dàng nhất.
 Một số loại thuốc như barbiturate có nồng độ trong
máu thai nhi như trong máu người mẹ.
 Nồng độ như vậy có thể có những tác động không
thể đoán trước về sự phát triển của thai nhi.
 Các hợp chất tồn dư trong máu thai nhi còn có thể
trở nên nguy hiểm khi đứa trẻ được sinh ra.
 Thuốc và các chất độc khác có thể được loại bỏ khỏi
máu thai nhi qua đường máu của mẹ và được thải độc
(detoxified).
 Khi đứa trẻ đã được sinh ra, nồng độ thuốc trong máu
thai nhi có thể vẫn còn như trong máu người mẹ,
nhưng trẻ sơ sinh chưa đủ khả năng để loại bỏ chúng.
 Do đó, thuốc sẽ có thời gian tồn tại lâu hơn trong trẻ sơ
sinh và có thể có những tác động nguy hiểm.
Drug–drug interactions
 Thuốc như warfarin và methotrexate liên kết với albumin và
protein huyết tương trong máu, và mất đi khả năng tương
tác với các mục tiêu của chúng.
 Khi có một thuốc khác được sử dụng kèm theo và có thể liên
kết với protein huyết tương (ví dụ: sulphonamides) thì sẽ có
một tỷ lệ nhất định của thuốc liên kết trước đó (warfarin và
methotrexate) được giải phóng khỏi protein huyết tương,
làm tăng nồng độ hiệu dụng của thuốc ban đầu.
KEY POINTS
 Dược lực học nghiên cứu sự tương tác của thuốc với một
phân tử đích/mục tiêu để tạo ra tác dụng dược lý
 Dược động học nghiên cứu quá trình một loại thuốc tiếp cận
phân tử đích của nó trong cơ thể và phân tử thuốc bị tác động
như thế nào trong quá trình đó.
 Bốn vấn đề chính trong dược động học là: hấp thu, phân
phối, chuyển hóa và đào thải/bài tiết.
 Thuốc uống phải ổn định về mặt hóa học để tồn tại trong
môi trường axit của dạ dày và bền về mặt chuyển hóa để
tồn tại với các enzym tiêu hóa và các enzym trong quá
trình trao đổi chất.
 Thuốc uống phải đủ phân cực để hòa tan trong GIT và
đường máu, nhưng cũng phải đủ kỵ nước để vượt qua
màng tế bào.
 Hầu hết các loại thuốc uống đều tuân theo quy tắc “số 5”
của Lipinski và có không quá bảy liên kết có thể quay tự
do.
 Thuốc có tính phân cực cao có thể hấp thụ qua đường uống
nếu phân tử của chúng đủ nhỏ để đi qua khe giữa các tế
bào của thành ruột, được nhận biết bởi các protein vận
chuyển, hoặc được đưa qua thành ruột bằng quá trình tăng
sinh màng tế bào (pinocytosis).
 Sự phân phối thuốc trong đường máu xảy ra nhanh chóng.
 Phân phối thuốc trong dịch xung quanh các mô và cơ quan
xảy ra nhanh chóng nếu thuốc không có tương tác liên kết
với protein huyết tương.
 Một số loại thuốc phải đi vào tế bào để tiếp cận mục tiêu của
chúng.
 Một lượng thuốc nhất định có thể được hấp thụ vào mô chất
béo và/hoặc liên kết với các đại phân tử.
 Thuốc đi vào hệ thần kinh trung ương (CNS) phải đi qua hàng
rào ngăn cách đường máu và não (blood-brain barrier).
 Thuốc phân cực không thể vượt qua rào cản này trừ khi chúng
liên kết được với protein vận chuyển hoặc nhờ quá trình
pinocytosis.
 Một số loại thuốc đi qua hàng rào ngăn cách ở nhau thai và có
thể gây hại cho sự phát triển thai nhi hoặc gậy nhiễm độc ở
trẻ sơ sinh.