DƯỢC ĐỘNG HỌC

HẤP THU - PHÂN BỐ - CHUYỂN HÓA - BÀI TIẾT

Người biên soạn: GV. Phạm Đức Vịnh – BM Dược lý

Đối tượng nghiên cứu của dược động học là số phận của thuốc trong cơ thể qua các quá trình
hấp thu, phân bố, chuyển hóa và bài tiết. Giữa dược động học và dược lực học (tác dụng của thuốc)
có mối quan hệ mật thiết với nhau. Một thuốc chỉ có thể phát huy được hiệu quả điều trị khi đạt
được nồng độ thích hợp tại mô đích. Muốn vậy, thuốc phải được hấp thu từ vị trí hấp thu vào máu,
sau đó theo máu phân bố đến các cơ quan khác nhau trong cơ thể trong đó có đích tác dụng của
thuốc. Đồng thời với việc tạo ra được tác dụng dược lý mong muốn, thuốc cũng cần được thải trừ
ra khỏi cơ thể thông qua quá trình chuyển hóa/bài tiết để tránh tích lũy và gây độc đối với cơ thể.
Phần viết sau được trình bày với 4 nội dung chính với mục đích mô tả quá trình và các thông
số dược động học kèm theo: quá trình vận chuyển thuốc qua màng, hấp thu, phân bố, chuyển hóa
và thải trừ.
1. VẬN CHUYỂN THUỐC QUA MÀNG SINH HỌC
Mặc dù không được đề cập trực tiếp như là một trong bốn quá trình dược động học nhưng vận
chuyển thuốc qua màng có vai trò đặc biệt quan trọng, liên quan đến cả bốn quá trình hấp thu,
phân bố, chuyển hóa, bài tiết thuốc. Vận chuyển thuốc qua màng được định nghĩa là quá trình di
chuyển của thuốc qua một chuỗi các màng sinh học và những khoảng không gian nằm giữa các tế
bào (gian bào).
1.1. Sơ lược về cấu tạo màng sinh học
Các loại tế bào khác nhau trong cơ thể có thể có thành phần cấu tạo khác nhau. Tuy nhiên,
nhìn chung màng tế bào được cấu tạo từ hai thành phần chính là phospholipid và protein, trong đó,
các phân tử phospholipid là đơn vị cấu trúc cơ bản của màng tế bào.
Phân tử phospholipid có cấu tạo gồm 2 phần: phần đầu là gốc phosphat thân nước, phần đuôi
là chuỗi hydrocarbon kỵ nước (thân dầu). Các phân tử này sắp xếp theo một quy luật chung (các
phân tử phospholipid quay phần đuôi không phân cực vào nhau và hướng hai đầu phân cực ra
ngoài) tạo nên cấu trúc lipid kép của màng tế bào. Cấu trúc này vừa giúp đảm bảo cho tế bào có
thể tồn tại trong các khoang thân nước của cơ thể, đồng thời tạo ra một hàng rào ngăn các chất nội
sinh và ngoại sinh (đặc biệt là các chất có đặc tính thân nước) khuyếch tán qua lại giữa hai bên
màng tế bào. Xen giữa các phân tử phospholipid là các phân tử protein xuyên màng. Các phân tử

1
protein này đóng vai trò quan trọng đối với dược lực học cũng như dược động học của thuốc. Nhờ
có các phân tử protein xuyên màng mà các chất tan trong nước như glucose, các ion... có thể được
vận chuyển qua màng tế bào.

Chuối carbohydrat
Kênhprotein Glycoprotein

Phospholipid

Hình 1.1. Cấu trúc màng tế bào

Màng tế bào cũng là đơn vị cấu trúc cơ bản của các hàng rào sinh học trong cơ thể. Hàng rào
tế bào biểu mô (VD. biểu mô niêm mạc đường tiêu hóa, biểu mô ống thận…), các tế bào liên kết
chặt chẽ với nhau tạo ra hàng rào tế bào gần như liên tục với những khoảng gian bào rất hẹp. Ở
hàng rào tế bào nội mô mạch máu, tùy thuộc vào từng vị trí lại có cấu trúc khác nhau. Ví dụ, các
tế bào nội mô mạch máu cấu tạo nên hàng rào máu não có liên kết rất chặt, ngăn không cho các
chất từ máu khuyếch tán trực tiếp qua các khoảng gian bào. Ngược lại, giữa các tế bào nội mô mao
mạch cầu thận lại có các khe hở có kích thước đủ lớn để cho các chất có khối lượng phân tử < 500
D có thể dễ dàng đi qua.
1.1.1. Các phương thức vận chuyển thuốc qua màng sinh học
Thuốc có thể được vận chuyển qua hàng rào sinh học theo hai cách: vận chuyển qua khoảng
gian bào (khe hở giữa các tế bào) và vận chuyển xuyên màng. Vận chuyển qua khe hở giữa các tế
bào xảy ra theo cơ chế khuyếch tán đơn thuần và thường áp dụng đối với các dược chất thân nước.
Ở phương thức vận chuyển này, yếu tố kích thước đóng vai trò đặc biệt quan trọng. Đối với các
hàng rào tế bào biểu mô, khoảng cách giữa các tế bào rất hẹp nên không thích hợp để vận chuyển
hầu hết các dược chất. Trong trường hợp này, vận chuyển xuyên màng là phương thức vận chuyển
thuốc cơ bản. Phần dưới đây mô tả chi tiết các cơ chế để một thuốc có thể được vận chuyển qua
màng tế bào.

2
 Hình 1.2. Hai phương thức vận chuyển thuốc qua hàng rào sinh học

Có 4 cơ chế chính để một chất có thể được vận chuyển qua màng tế bào:
- Khuyếch tán trực tiếp qua lớp lipid kép (khuyếch tán thụ động)
- Khuyếch tán qua lỗ lọc: lỗ lọc hay còn gọi là kênh porin có bản chất là các protein xuyên
màng. Các protein này có cấu trúc không đặc khít tạo thành các khe hở có đường kính rất nhỏ cho
phép nước và một số ion đi qua).
- Vận chuyển nhờ chất mang (carrier): Chất mang cũng có bản chất là các protein xuyên
màng, có khả năng liên kết với phân tử dược chất ở một đầu đồng thời có khả năng thay đổi hình
dạng/cách sắp xếp phân tử để vận chuyển dược chất qua màng tế bào.
- Ẩm bào: Là cơ chế sinh lý bình thường có ở hầu hết các tế bào của cơ thể. Đây là quá trình
lõm vào của một phần màng tế bào tạo thành các túi ẩm bào trong đó chứa dịch ngoại bào và các
chất hòa tan trong dịch ngoại bào;. Túi ẩm bào sau đó di chuyển vào trong tế bào và giải phóng
các chất chứa trong nó ở mặt kia của màng.

Hình 1.3. Các cơ chế vận chuyển qua màng tế bào

Trong 4 cơ chế trên, khuyếch tán qua lớp lipid kép và vận chuyển nhờ chất mang là hai phương
thức vận chuyển quan trọng liên quan đến các cơ chế dược động học của thuốc. Khuyếch tán qua
lỗ lọc chỉ quan trọng với những chất có kích thước phân tử rất nhỏ như nước, CO2 bởi vì đường
kính lỗ lọc rất nhỏ (khoảng 0,4 nm), không cho phép hầu hết các dược chất (thường có kích thước

3
trên 1 nm) đi qua. Ngược lại, ẩm bào lại đặc hiệu hơn cho quá trình vận chuyển các chất có phân
tử lớn. Tuy nhiên, cơ chế này chỉ có ý nghĩa trong một số trường hợp như vận chuyển insulin qua
hàng rào máu não.
1.2.Khuyếch tán thụ động
Hầu hết các thuốc được vận chuyển qua màng bằng phương thức khuyếch tán do xu hướng tự
nhiên của các phân tử là di chuyển theo chiều gradient nồng độ. Sự di chuyển này bắt nguồn từ
động năng của các phân tử và không tiêu thụ năng lượng, do đó, được gọi là quá trình khuyếch tán
thụ động.
Nếu xem cơ thể như một hệ thống đơn giản, trong đó màng tế bào có chức năng ngăn giữa hai
khoang thân nước, tốc độ khuyếch tán qua màng sẽ tuân theo định luật Fick.

dQ  DAK p 
 C1  C2 
dt  h 
dQ/dt: biến thiên lượng thuốc khuyếch tán qua màng theo thời gian
D: hệ số khuyếch tán
Kp: hệ số phân bố dầu/nước của dược chất
A: diện tích bề mặt màng
h: bề dày của màng
(C1 – C2): chênh lệch nồng độ giữa hai bên màng
Từ phương trình trên có thể thấy tốc độ khuyếch tán qua màng phụ thuộc vào hai nhóm yếu
tố chính là đặc tính của dược chất và đặc tính của màng sinh học. Đặc tính của màng liên quan đến
quá trình khuyếch tán bao gồm diện tích và độ dày màng. Diện tích màng càng lớn và độ dày màng
càng mỏng thì dược chất càng dễ khuyếch tán qua màng. Đặc tính của dược chất ảnh hưởng đến
khuyếch tán qua màng bao gồm: kích thước phân tử, tính thân lipid và mức độ ion hóa. Các phân
tử nhỏ có động năng lớn hơn nên khả năng khuyếch tán nhanh hơn các phân tử có kích thước lớn.
Tính thân lipid quyết định khả năng một dược chất có thể khuyếch tán qua lớp lipid kép hay không.
Nói chung, dược chất càng thân lipid, đặc trưng bởi hệ số phân bố dầu/nước càng lớn, càng dễ
khuyếch tán qua màng tế bào. Trạng thái ion hóa làm tăng tính phân cực của tiểu phân dược chất,
do đó, khó khuyếch tán qua màng hơn so với dạng phân tử. Đối với các dược chất có bản chất
acid/base, tỷ lệ dạng phân tử/dạng ion ảnh hưởng lớn khă năng khuyếch tán qua màng và sẽ được
đề cập chi tiết hơn ở phần sau.

4
 Kết quả của khuyếch tán thụ động là sự cân bằng nồng độ dược chất giữa hai bên màng tế
bào. Mặt khác, theo định luật fick, tốc độ khuyếch tán luôn có mối quan hệ tuyến tính với sự
chênh lệch nồng độ, do đó, đặc điểm của quá trình này là không bão hòa, không đặc hiệu và
không có tính cạnh tranh.
1.3.Vận chuyển nhờ chất mang (carrier)
Đối với các dược chất phân cực, ít tan trong lipid, vận chuyển nhờ chất mang là phương thức
cơ bản để vận chuyển dược chất qua màng tế bào. Chất mang có bản chất là các protein xuyên
màng có khả năng liên kết với phân tử dược chất và vận chuyển dược chất từ bên ngoài vào bên
trong tế bào hoặc ngược lại. Liên kết giữa dược chất - chất mang có tính đặc hiệu, một loại chất
mang thường chỉ vận chuyển một số dược chất có cấu trúc phân tử nhất định. Mặt khác, khi hai
chất có cùng một vị trí liên kết trên phân tử chất mang sẽ xảy ra hiện tượng cạnh tranh, kết quả là
làm giảm khả năng vận chuyển qua màng của một trong hai chất hoặc của cả hai chất. Khác với
quá trình khuyếch tán thụ động, vận chuyển nhờ chất mang có tính bão hòa. Trạng thái bão hòa
xảy ra khi tất cả các vị trí liên kết trên chất mang đều gắn với tiểu phân dược chất, khi đó, tốc độ
khuyếch tán sẽ không thay đổi mặc dù nồng độ dược chất tăng lên.
Vận chuyển nhờ chất mang được chia thành hai loại: khuyếch tán thuận lợi và vận chuyển
tích cực.
- Khuyếch tán thuận lợi là khuyếch tán nhờ chất mang nhưng không yêu cầu năng lượng. Do
đó, phương thức này chỉ vận chuyển dược chất theo chiều gradient nồng độ và kết quả là sự cân
bằng nồng độ dược chất giữa hai bên màng.
- Vận chuyển tích cực khác khuyếch tán thuận lợi do dạng vận chuyển này cần năng lượng
ATP và có khả năng vận chuyển các chất ngược chiều gradient nồng độ. Vận chuyển tích cực là
phương thức đóng vai trò quan trọng trong nhiều quá trình dược động học của thuốc như: hấp thu
thuốc tại ruột non (VD. hấp thu một số amino-β-lactam và thuốc ức chế men chuyển nhờ hệ vận
chuyển dipeptid), bài tiết thuốc qua hệ thống gan mật và bài tiết thuốc qua thận của nhiều dược
chất acid/base, vận chuyển thuốc qua hàng rào máu não. Ví dụ levodopa, một tiền thuốc của
dopamin được sử dụng để điều trị bệnh Parkinson (bệnh lý thần kinh trung ương do thiếu hụt
dopamin). Dopamin không qua được hàng rào máu não (do không có chất mang phù hợp) nhưng
dẫn chất carboxylic của nó là levodopa có thể được vận chuyển vào hệ thần kinh trung ương nhờ
hệ vận chuyển các l-amino acid trước khi được enzym decarboxylase chuyển thành dopamin. Do
đó, levodopa được sử dụng như là nguồn cung cấp bổ sung cho sự thiếu hụt dopamin ở bệnh nhân.

5
1.4.Ảnh hưởng của ion hóa đến vận chuyển thuốc qua màng
Hầu hết các thuốc có bản chất là acid yếu hoặc base yếu. Trong các dịch cơ thể, các thuốc này
tồn tại ở cả dạng phân tử và dạng ion. Theo giả thuyết pH, chỉ có dạng phân tử mới qua được màng
tế bào và quá trình khuyếch tán đạt trạng thái cân bằng khi nồng độ dạng phân tử ở hai bên màng
bằng nhau.
Tỷ lệ dạng phân tử/dạng ion của một chất phụ thuộc vào pKa của chất đó và pH của môi
trường theo phương trình Henderson Hasselbalch:
- Đối với một acid yếu:
pH = pKa + lg ([A-]/[AH])
- Đối với một base yếu:
pH = pKa + lg ([B]/[BH+])
Hình 1.4 minh họa ảnh hưởng của pH môi trường đến tỷ lệ dạng phân tử của các dược chất có
bản chất acid yếu với giá trị pKa khác nhau. Trong vùng pH từ 1 đến 8 (pH của hầu hết các dịch
cơ thể đều thuộc khoảng này), các dược chất có pKa > 8 (như phenytoin, một số barbiturat) hầu
như chỉ tồn tại ở dạng phân tử. Các thuốc này dễ khuyếch tán qua màng và khả năng khuyếch tán
ít phụ thuộc vào pH của môi trường. Đối với các dược chất có bản chất acid với pKa thấp hơn, tỷ
lệ dạng phân tử/dạng ion phụ thuộc nhiều vào pH, do đó, khả năng khuyếch tán của các chất này
sẽ thay đổi theo pH của môi trường. Tương tự như vậy, đối với các base rất yếu, pKa < 5 (như
caffein), khả năng khuyếch tán ít phụ thuộc vào pH hơn so với các base có pKa lớn hơn.

Hình 1.4. Ảnh hưởng của pH, pKa đến tỷ lệ dược chất tồn tại ở dạng phân tử

6
 Trạng thái ion hóa không chỉ ảnh hưởng đến quá trình vận chuyển qua màng của dược chất
mà còn ảnh hưởng đến quá trình phân bố thuốc vào các dịch cơ thể có pH khác nhau. Ví dụ, aspirin
là một acid yếu (pKa = 3,5), tại dạ dày (pH = 3), aspirin tồn tại chủ yếu ở dạng phân tử (75%);
trong máu (pH = 7,4) và trong nước tiểu (pH = 8), aspirin tồn tại chủ yếu dưới dạng ion (> 99%).
Mặt khác, theo giả thuyết pH, tại trạng thái cân bằng, nồng độ dạng tiểu phân ở mỗi khoang đều
bằng nhau. Do đó, nồng độ thuốc phân bố vào mỗi khoang theo thứ tự nước tiểu > máu > dịch dạ
dày (Hình 1.5). Thực tế, pH dạ dày có thể thay đổi trong khoảng từ 1,5 đến 7, pH nước tiểu dao
động từ 4,5 đến 7,5 trong khi pH máu được duy trì tương đối hằng định. Do đó, các yếu tố làm
thay đổi cân bằng acid-base của cơ thể có thể ảnh hưởng đến hấp thu/bài tiết thuốc tại dạ dày hay
quá trình tái hấp thu thuốc tại ống thận.

Hình 1.5. Phân bố của aspirin vào dịch dạ dày, huyết tương và nước tiểu
Giả sử nồng độ aspirin trong máu là 100 và dược chất có thể khuyếch tán tự do giữa 3 khoang
Giả thuyết pH thường được sử dụng để dự đoán ảnh hưởng của pH đến quá trình hấp thu và
phân bố thuốc. Tuy nhiên, ảnh hưởng của pH đến các quá trình này còn phụ thuộc vào từng trường
hợp cụ thể. Nếu yếu tố hạn chế quá trình vận chuyển thuốc là màng sinh học (VD. quá trình tái
hấp thu tại ống thận) thì pH có thể có ảnh hưởng lớn đến quá trình hấp thu/phân bố thuốc. Ngược
lại, nếu yếu tố hạn chế quá trình vận chuyển là tưới máu (VD. quá trình hấp thu các dược chất theo
đường tiêm bắp) thì pH ít ảnh hưởng đến các quá trình này. Mặt khác, thực nghiệm cho thấy dạng
ion của nhiều dược chất có bản chất là acid/base vẫn có khả năng khuyếch tán qua màng sinh học,
mặc dù tốc độ khuyếch tán chậm hơn dạng phân tử. Do đó, giả thuyết pH không thể giải thích đầy
đủ ảnh hưởng của pH đến quá trình vận chuyển , hấp thu, phân bố thuốc.

7
2. HẤP THU THUỐC
Hấp thu được định nghĩa là quá trình xâm nhập của dược chất từ nơi đưa thuốc vào tuần hoàn
chung. Ngoại trừ các thuốc sử dụng với mục đích tác dụng tại chỗ (các thuốc bôi ngoài da, thuốc
nhỏ mũi, đặt âm đạo …), hấp thu là điều kiện tiên quyết đối với tác dụng của thuốc. Các đường
đưa thuốc khác nhau thì đặc điểm của quá trình hấp thu cũng khác nhau, được quyết định bởi 3
yếu tố chính: đặc tính của màng sinh học tại vị trí hấp thu (độ dày màng, diện tích màng, khe hở
giữa các tế bào biểu mô), lưu lượng máu đến vị trí hấp thu (tưới máu) và môi trường tại vị trí hấp
thu (thành phần, thể tích dịch, pH …).
Dựa vào đặc điểm của quá trình hấp thu, các đường đưa thuốc vào cơ thể có thể được chia
thành ba nhóm:
- Nhóm 1: tiêm tĩnh mạch, tiêm động mạch
Thuốc được tiêm trực tiêm vào vòng tuần hoàn chung, do đó, gần như không có giai đoạn
hấp thu. Ngay sau khi được đưa vào cơ thể, thuốc sẽ trải qua quá trình phân bố
- Nhóm 2: uống, đặt dưới lưỡi, đặt trực tràng, tiêm bắp, tiêm dưới da, đưa thuốc qua đường
hô hấp, hệ trị liệu qua da
Thuốc được sử dụng theo các đường này cần được vận chuyển qua ít nhất một hàng rào
sinh học trước khi vào vòng tuần hoàn chung. Các đường đưa thuốc này được sử dụng chủ yếu
với mục đích tạo ra tác dụng toàn thân
- Nhóm 3: bôi ngoài da, tiêm vào khớp, tiêm vào tủy sống, tiêm vào tim …
Nhóm này đưa thuốc với mục đích tác dụng tại chỗ, không yêu cầu quá trình hấp thu thuốc
vào tuần hoàn chung
2.1. Hấp thu thuốc theo đường uống
Sau khi đưa thuốc theo đường uống, thuốc sẽ được lưu tại dạ dày rồi tiếp tục chuyển xuống
ruột non, ruột già. Hầu hết các vị trí này đều có khả năng hấp thu thuốc. Tuy nhiên, đa số các thuốc
dùng đường uống được hấp thu chủ yếu tại ruột non.
Theo giả thuyết pH, các acid yếu sẽ được hấp thu nhanh tại dạ dày nơi có pH rất thấp (pH 1-
3). Tuy nhiên, do hạn chế về diện tích bề mặt, tưới máu và tính thấm, lượng thuốc được hấp thu
tại dạ dày luôn nhỏ hơn nhiều so với lượng thuốc được hấp thu tại ruột non. Niêm mạc dạ dày là
niêm mạc tiết, khe hở giữa các tế bào biểu mô rất hẹp và không có chất mang nên chỉ có các chất
có bản chất acid yếu, thân lipid mới có thể được vận chuyển theo cơ chế khuyếch tán thụ động vào
máu. Hơn nữa, diện tích hấp thu tại dạ dày nhỏ (1 m2 so với 200 m2 của ruột non), lưu lượng máu

8
đến dạ dày thấp (150 ml/ph so với 1000 ml/ph ở ruột non) là những nguyên nhân chính giải thích
tại sao dạ dày không phải là vị trí thích hợp để hấp thu thuốc.
So với dạ dày, ruột non có diện tích hấp thu và lưu lượng máu lớn hơn, thời gian lưu của thuốc
lâu hơn, dải pH rộng (từ 5 đến 8), do đó, đây là vị trí thích hợp để hấp thu phần lớn các thuốc. Quá
trình hấp thu thuốc tại ruột non còn được hỗ trợ bởi các dịch tiêu hóa, đặc biệt là dịch mật giúp
hấp thu các thuốc thân lipid. Dược chất có thể hấp thu tại ruột non theo nhiều cơ chế khác nhau:
- Khuyếch tán thụ động: tùy thuộc vào kích thước tiểu phân và hệ số phân bố dầu/nước, dược
chất có thể khuyếch tán xuyên màng hoặc qua khe hở giữa các tế bào biểu mô niêm mạc ruột
- Khuyếch tán thuận lợi và vận chuyển tích cực: ở ruột non có nhiều chất mang có vai trò
sinh lý để hấp thu các chất dinh dưỡng như uracil, cholin, dẫn chất folat, muối mật …Các thuốc
có cấu trúc tương tự các chất kể trên có thể gắn với chất mang trên màng tế bào niêm mạc ruột để
được vận chuyển qua màng. Ví dụ, 5-flourouracil được hấp thu nhờ hệ vận chuyển các uracil,
methotrexat hấp thu nhờ hệ vận chuyển các dẫn chất folat.
- Cặp ion: một số dược chất tồn tại ở dạng ion như hợp chất amoni bậc bốn, acid sulfonic
vẫn có khả hấp thu theo đường uống (trái với giả thuyết pH). Hấp thu của các dược chất này được
dự đoán là nhờ khả năng tạo phức với một ion khác (cặp ion), nhờ đó tạo thành phân tử trung hòa
điện tích để vận chuyển qua màng bằng khuyếch tán thụ động. Tuy nhiên, cơ sở lý thuyết của cơ
chế này chưa được giải thích đầy đủ.
Các yếu tố ảnh hưởng đến hấp thu theo đường uống
Mặc dù là đường đưa thuốc được sử dụng phổ biến nhất do tính thuận tiện, an toàn và kinh tế,
đường uống thường có sinh khả dụng thất thường. Có nhiều yếu tố khác nhau ảnh hưởng đến hấp
thu thuốc theo đường uống, được chia thanh hai nhóm chính là các yếu tố sinh lý và các yếu tố
thuộc về thuốc:
❖ Các yếu tố thuộc về thuốc ảnh hưởng đến hấp thu theo đường uống
- Đặc tính lý hóa của thuốc (tính thân lipid, độ tan): những thuốc có hệ số phân bố dầu/nước
cao hơn thường được hấp thu nhanh và hoàn toàn hơn; những thuốc khó hòa tan trong dịch tiêu
hóa (VD. ketoconazol, tetracyclin) thì hòa tan là yếu tố hạn chế sự hấp thu
- Dạng bào chế: ảnh hưởng đến cả tốc độ và mức độ hấp thu thuốc (xem thêm phần sinh
dược học bào chế).
❖ Các yếu tố sinh lý ảnh hưởng đến hấp thu theo đường uống

9
 - Tốc độ rỗng của dạ dày
Tốc độ rỗng của dạ dày là tốc độ di chuyển của các thành phần từ dạ dày xuống ruột non. Tốc
độ rỗng của dạ dày giảm sẽ làm tăng thời gian lưu của thuốc tại dạ dày, do đó, tăng lượng thuốc
được hấp thu tại đây. Tuy nhiên, do hầu hết các thuốc vẫn được hấp thu chủ yếu tại tại ruột non
nên giảm tốc độ rỗng của dạ dày thường dẫn đến kết quả là làm giảm tốc độ hấp thu thuốc đẫn đến
trì hoãn tác dụng của thuốc.
Tốc độ rỗng của dạ dày có thể bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố:
• Các thuốc ức chế receptor muscarinic trên cơ trơn dạ dày làm giảm tốc độ rỗng của
dạ dày (như atropin, propanthelin). Ngược lại, metoclopramid làm tăng tốc độ rỗng của dạ
dày
• Khối lượng, thành phần của bữa ăn có ảnh hưởng đến tốc độ rỗng của dạ dày (VD.
bữa ăn giàu chất béo có xu hướng kéo dài thời gian lưu của thuốc tại dạ dày)
• Dạng bào chế của thuốc: các thuốc dạng lỏng có thời gian lưu ngắn hơn các thuốc
dạng rắn; các tiểu phân rắn có kích thước càng nhỏ thì thời gian lưu càng ngắn
• Bệnh lý (VD. đau nửa đầu, bệnh lý thần kinh trong đái tháo đường làm giảm tốc độ
rỗng của dạ dày)
- Nhu động ruột
Do ruột là vị trí hấp thu chính của hầu hết các thuốc nên các yếu tố làm tăng nhu động ruột
(như thuốc nhuận tràng) sẽ làm giảm thời gian lưu của thuốc tại vị trí hấp thu tối ưu của nó, đẫn
đến làm giảm mức độ hấp thu thuốc sử dụng theo đường uống. Ngược lại, các thuốc làm giảm nhu
động ruột (như morphin) sẽ có xu hướng làm tăng mức độ hấp thu theo đường uống của thuốc
dùng đồng thời.
- Chuyển hóa bước 1 (first pas effect)
Khi sử dụng theo đường uống, dược chất ở dạng hòa tan trong dịch tiêu hóa trước hết phải
được vận chuyển qua thành ruột vào máu. Sau đó, dược chất sẽ theo máu qua tĩnh mạch cửa về
gan trước khi vào vòng tuần hoàn chung của cơ thể. Mỗi bước trong quá trình này đều có thể góp
phần làm giảm sinh khả dụng của thuốc. Trong lòng ống tiêu hóa, dược chất có thể bị phân hủy
một phần dưới tác động acid dịch vị, enzym của các dịch tiêu hóa. Một phần lượng thuốc không
bị phân hủy trong lòng ruột được vận chuyển vào trong các tế bào niêm mạc ruột, một phần không
được hấp thu và đào thải ra ngoài cơ thể theo phân. Tại các tế bào niêm mạc ruột, một phần thuốc

10
bị vận chuyển ngược trở lại lòng ống ruột dưới tác dụng của bơm tống thuốc (bản chất là các chất
mang có khả năng vận chuyển dược chất từ bên trong ra bên ngoài tế bào - xem thêm phần Ảnh
hưởng của P-glycoprotein), một phần bị chuyển hóa bởi enzym của tế bào ruột, phần còn lại tiếp
tục được vận chuyển vào máu thông qua tuần hoàn máu lách tới gan. Tại các tế bào gan, một lượng
thuốc sẽ bị chuyển hóa bởi các enzym gan. Như vậy, nếu gọi tỷ lệ thuốc được hấp thu vào vòng
tuần hoàn chung sau khi uống (sinh khả dụng) là F thì: F = FF.FG.FH. Trong đó, FF là tỷ lệ thuốc
được vận chuyển từ lòng ruột vào trong các tế bào niêm mạc ruột; FG và FH tương ứng là tỷ lệ
thuốc không bị chuyển hóa tại các tế bào niêm mạc ruột và tế bào gan.
Quá trình thuốc bị chuyển hóa trong các tế bào ruột và tế bào gan trước khi đạt tới vòng tuần
hoàn chung của cơ thể được gọi là chuyển hóa bước 1. Các enzym tham gia vào quá trình chuyển
hóa thuốc cũng như ý nghĩa của chuyển hóa bước 1 đối với sinh khả dụng của thuốc sẽ được đề
cập chi tiết tại phần Chuyển hóa thuốc.
- Ảnh hưởng của P-glycoprotein
P-glycoprotein (Pgp) là protein xuyên màng có ở nhiều loại tế bào khác nhau của cơ thể, đóng
vai trò như các chất mang để vận chuyển tích cực các chất từ bên trong ra bên ngoài tế bào. Tại
đường tiêu hóa, protein này có ở màng đáy của tế bào niêm mạc ruột, hoạt động như các bơm tống
thuốc, đưa thuốc từ trong tế bào niêm mạc ruột trở lại lòng ruột, do đó, làm giảm sinh khả dụng
của thuốc đường uống. Khác với nhiều chất mang khác trong cơ thể, vận chuyển thuốc nhờ Pgp ít
có tính đặc hiệu, nó có khả năng gắn và vận chuyển nhiều chất nội sinh và ngoại sinh có cấu trúc
khác nhau.
Các Pgp không chỉ đóng vai trò như một cơ chế phòng vệ tự nhiên của cơ thể chống lại sự
xâm nhập của các chất ngoại sinh qua đường tiêu hóa mà nó cũng gây ra hiện tượng kháng đa
thuốc trong điều trị ung thư. Đó là hiện tượng tăng số lượng loại protein này trên màng của các tế
bào ung thư dẫn đến làm giảm nồng độ thuốc bên trong tế bào và thất bại trong việc tiêu diệt các
tế bào này.
- Ảnh hưởng của thức ăn
Thức ăn có thể ảnh hưởng đến tốc độ và mức độ hấp thu thuốc. Những thuốc không bền với
acid dịch vị sẽ bị giảm tốc độ và mức độ hấp thu khi có mặt thức ăn do thức ăn làm tăng thời gian
lưu của thuốc tại dạ dày. Ngược lại, những thuốc ít tan trong dịch tiêu hóa sẽ hấp thu tốt hơn khi
uống cùng với bữa ăn nhờ sự tăng tiết acid dịch vị và dịch mật. Sự có mặt của thức ăn còn làm
tăng lưu lượng máu lách, do đó, làm giảm hệ số chiết tách qua gan và tăng sinh khả dụng của các

11
thuốc bị chuyển hóa bước 1 nhiều ở gan (Ví dụ. Propranolol, một thuốc bị chuyển hóa bước 1
khoảng 70% ở gan, khi uống cùng bữa ăn thì nồng độ đỉnh của thuốc trong máu cao hơn so với
khi uống xa bữa ăn).
2.2. Hấp thu thuốc theo đường tiêm
Ba vị trí tiêm được sử dụng phổ biến nhất để đưa thuốc trên người là tiêm tĩnh mạch, tiêm
bắp, tiêm dưới da.
- Như đã trình bày ở trên, sau khi tiêm tĩnh mạch, thuốc sẽ vào thẳng vòng tuần hoàn chung
của cơ thể mà không cần trải qua giai đoạn hấp thu. Do đó, đường đưa thuốc này có ưu điểm là tác
dụng của thuốc xuất hiện nhanh và được ưu tiên lựa chọn trong các trường hợp khẩn cấp. Mặt
khác, do đưa thuốc trực tiếp vào tuần hoàn chung nên có khả năng kiểm soát chính xác liều dùng
của thuốc và cải thiện sự tuân thủ của bệnh nhân (bệnh nhân không thể tự sử dụng thuốc). Tuy
nhiên, đường tiêm tĩnh mạch cũng có một số hạn chế như dễ gây quá liều, huyết khối và dễ gây
nhiễm khuẩn (dạng bào chế yêu cầu vô khuẩn, chi phí đắt hơn). Quá liều thường xảy ra với trường
hợp tiêm tĩnh mạch do làm tăng đột ngột nồng độ thuốc trong máu. Để khắc phục hiện tượng này,
cần tiêm tĩnh mạch với tốc độ chậm hoặc thay thế bằng đường truyền tĩnh mạch. Truyền tĩnh mạch
giúp duy trì nồng độ thuốc ổn định trong máu, tránh hiện tượng quá liều ở thời điểm ban đầu và
kéo dài thời gian tác dụng của thuốc.
- Đường tiêm dưới da và tiêm bắp có đặc điểm hấp thu khá giống nhau. Sau khi tiêm, dược
chất được hấp thu theo cơ chế khuyếch tán thụ động qua hàng rào sinh học cơ bản là hàng rào tế
bào nội mô mạch máu. Ở thành mao mạch, các tế bào nội mô sắp xếp lỏng lẻo hơn so với các tế
bào biểu mô đường tiêu hóa. Do đó, các dược chất phân cực, các ion mặc dù khó hấp thu theo
đường tiêu hóa nhưng lại được hấp thu dễ dàng qua đường tiêm bắp/tiêm dưới da. Con đường vận
chuyển các chất này là khuyếch tán qua khe hở giữa các tế bào nội mô mạch máu, trong khi các
chất thân dầu có thể được vận chuyển xuyên màng vào trong lòng mạch. Các dược chất có khối
lượng phân tử lớn (> 5000 D) ít có khả năng khuyếch tán qua thành mao mạch vào máu. Đối với
các thuốc này, con đường hấp thu chủ yếu là thông qua hệ thống bạch huyết của cơ thể.
Tốc độ hấp thu thuốc theo đường dưới da/tiêm bắp phụ thuốc vào các yếu tố sau:
• Vị trí tiêm: tốc độ hấp thu dược chất phụ thuộc vào vị trí tiêm bắp/tiêm dưới da. Yếu tố
quyết định tốc độ hấp thu ở các vị trí tiêm khác nhau là tốc độ tưới máu. Do đó, các tác nhân sinh
lý/bệnh lý làm thay đổi lưu lượng máu đến cơ/mô dưới da sẽ làm thay đổi tốc độ hấp thu thuốc. Ví

12
dụ, ở trạng thái bình thường, lưu lượng máu đến cơ là 3 - 4 ml/phút/100g và có thể tăng lên tới 80
- 90 ml/phút/100g tùy trạng thái hoạt động của cơ thể. Như vậy, hấp thu sau khi tiêm bắp sẽ nhanh
hơn ở những bệnh nhân có vận động thể lực so với những bệnh nhân chỉ nằm tại giường điều trị.
Ngoài ra, vị trí tiêm khác nhau thì khối lượng cơ khác nhau và tỷ lệ mô mỡ/mô cơ khác nhau cũng
có ảnh hưởng đến tốc độ hấp thu thuốc. Tỷ lệ mô mỡ càng lớn thì tốc độ hấp thu càng chậm do
dược chất sẽ phân bố nhiều vào các mô này trước khi được hấp thu vào máu, đặc biệt là đối với
các dược chất thân dầu.
• Dạng thuốc: nhìn chung, các thuốc dạng dung dịch nước, dung dịch dầu, nhũ tương, hỗn
dịch có tốc độ hấp thu khác nhau. Khi tiêm bắp/tiêm dưới da, người ta có thể làm giảm tốc độ hấp
thu thuốc nhằm mục đích kéo dài tác dụng của thuốc bằng một số cách sau:
+ Đối với các thuốc tác dụng tại chỗ (VD. lidocain), để hạn chế hấp thu vào tuần hoàn
chung, tăng tác dụng tại chỗ của thuốc sau khi tiêm bắp/tiêm dưới da, các thuốc này được sử
dụng kết hợp với adrenalin. Adrenalin là một thuốc gây co mạch ngoại vi, do đó làm giảm lưu
lượng máu đến vị trí tiêm và giảm tốc độ hấp thu lidocain vào máu.
+ Một số thuốc có khả năng tạo phức thuận nghịch với các chất cao phân tử. Phức này có
vai trò như dạng dự trữ thuốc và có khả năng giải phóng dược chất dưới dạng tự do với tốc độ
chậm, kết quả là duy trì được tác dụng của thuốc trong một khoảng thời gian dài hơn, giảm
được số lần tiêm trong ngày. Ví dụ, benzathin-penicillin G (kéo dài tác dụng của penicillin G
trong dự phòng thấp tim do liên cầu, tiêm 1 lần/tháng), insulin-zn-protamin (insulin chậm trong
điều trị đái tháo đường).
+ Một số dạng bào chế giải phóng có kiểm soát được cấy dưới da để duy trì tác dụng của
thuốc trong một thời gian dài, thường áp dụng với các dược chất như insulin, testosteron.
Nhìn chung, đường tiêm bắp/tiêm dưới da có thể được sử dụng cho những dược chất không
bền trong dịch tiêu hóa, ít hấp thu theo đường uống hoặc bị chuyển hóa nhiều ở gan. Hạn chế của
đường tiêm bắp/dưới da là gây đau, một số dược chất gây hoại tử tại nơi tiêm (VD. calciclorid)
hoặc dược chất bị kết tủa tại nơi tiêm gây cản trở quá trình hấp thu thuốc (một số dược chất thân
dầu như diazepam).
2.3. Hấp thu thuốc qua niêm mạc dưới lưỡi
Sau khi uống, thuốc chỉ lưu tại khoang miệng trong một thời gian rất ngắn rồi chuyển nhanh
xuống dạ dày nên hầu như không có sự hấp thu tại đây. Tuy nhiên, nếu dùng thuốc dưới dạng viên

13
ngậm hoặc đặt dưới lưỡi, một số dược chất thân lipid, kích thước phân tử nhỏ có thể được hấp thu
qua lớp niêm mạc dưới lưỡi. Tại khoang miệng, thuốc được hòa tan trong dịch nước bọt có pH dao
động trong khoảng 6 - 7. Nhờ hệ thống tĩnh mạch phong phú nằm dưới lớp tế bào biểu mô niêm
mạc dưới lưỡi, dược chất được hấp thu vào máu tuần hoàn theo cơ chế khuyếch tán thụ động. Ưu
điểm của đường đặt dưới lưỡi là tốc độ hấp thu nhanh, có thể áp dụng cho những dược chất không
bền với dịch tiêu hóa hoặc bị chuyển hóa nhiều qua gan lần đầu. Tuy nhiên, lượng nước bọt tiết ra
(khoảng 0,5 ml/phút) có thể rửa trôi thuốc từ vị trí hấp thu xuống dạ dày, do đó, dạng bào chế và
liều dùng cũng là yếu tố quan trọng đối với hấp thu thuốc theo đường này. Thực tế, đường đặt dưới
lưỡi chỉ phù hợp với những dược chất chỉ cần sử dụng với liều thấp.
Ví dụ điển hình của đường đặt dưỡi lưỡi là sử dụng các dẫn chất nitrat trong điều trị đau thắt
ngực. Các dẫn chất nitrat như nitroglycerin hấp thu tốt qua niêm mạc đường tiêu hóa nhưng bị
chuyển hóa mạnh ở gan, do đó, sinh khả dụng đường uống của thuốc này rất thấp (<1%). Khi sử
dụng để đặt dưới lưỡi, nitroglycerin nhanh chóng được hấp thu vào máu, không bị chuyển hóa qua
gan lần đầu, thuốc bắt đầu phát huy tác dụng nhanh, chỉ sau 1 đến 3 phút. Tương tự, nifedipin, một
thuốc chẹn kênh calci, cũng có thể hấp thu nhanh qua niêm mạc miệng/dưới lưỡi, do đó có thể sử
dụng để điều trị cơn tăng huyết áp cấp. Tuy nhiên, do khả năng hấp thu nhanh nên dễ gây tụt huyết
áp và hiện tượng “lấy trộm máu của mạch vành” nên đường dùng này hiện nay không còn được
khuyến cáo sử dụng cho nifedipin.
2.4. Hấp thu qua niêm mạc trực tràng
Trực tràng là đoạn cuối của ruột già, chiều dài khoảng 15 đến 20 cm, diện tích bề mặt từ 200-
400 cm2, pH trong khoảng từ 7,4 đến 8,0. Hệ mạch tại trực tràng khá phong phú. Mạng lưới tĩnh
mạch trực tràng được chia thành tĩnh mạch trực tràng trên, tĩnh mạch trực tràng giữa và tĩnh mạch
trực tràng dưới, trong đó, tĩnh mạch trực tràng trên nối với hệ thống tĩnh mạch cửa, tĩnh mạch trực
tràng giữa và tĩnh mạch trực tràng dưới nối với tĩnh mạch chủ dưới. Do đó, dược chất được hấp
thu ở phần trên của trực tràng sẽ theo hệ thống tĩnh mạch cửa về gan và được chuyển hóa bước
một tại đây trước khi vào tuần hoàn chung. Trái lại, thuốc được hấp thu ở khoảng 2/3 dưới của
trực tràng sẽ không qua gan, tránh được chuyển hóa lần đầu. Cơ chế hấp thu duy nhất của dược
chất tại trực tràng là khuyếch tán thụ động.
Có thể sử dụng thuốc theo đường trực tràng với mục đích tác dụng tại chỗ hoặc tác dụng toàn
thân. Đường đưa thuốc này đặc biệt hữu ích khi sử dụng một số dược chất như diazepam,
paracetamol cho trẻ em, bệnh nhân hôn mê, bệnh nhân bị nôn nhiều không thể sử dụng thuốc qua

14
đường uống. Đưa thuốc theo đường trực tràng cũng có một số hạn chế như: một phần thuốc bị
chuyển hóa bước một, sinh khả dụng thất thường, không thích hợp với những dược chất gây kích
ứng (do lượng dịch ít nên thuốc tồn tại với nồng độ cao dễ gây kích ứng tại chỗ niêm mạc trực
tràng).
2.5. Hấp thu thuốc qua đường hô hấp
Các thuốc được sử dụng theo đường này thường ở dạng khí (chất lỏng dễ bay hơi) hoặc dạng
aerosol (các tiểu phân rắn được phân tán trong chất khí hóa lỏng). Diện tích hấp thu thuốc rất rộng
do hầu hết các vị trí của đường hô hấp đều có khả năng hấp thu thuốc, bao gồm: niêm mạc mũi,
khí quản, phế quản, tiểu phế quản, phế nang. Lưu lượng máu đến phổi rất lớn, khoảng 5L/ph, do
đó các dược chất thân lipid được hấp thu rất nhanh theo cơ chế khuyếch tán thụ động.
Đường hô hấp có thể được sử dụng với tác dụng tại chỗ hoặc tác dụng toàn thân. Với tác dụng
toàn thân, đường đưa thuốc này có ưu điểm là tạo ra tác dụng nhanh, tránh được sự tiếp xúc của
dược chất với dịch tiêu hóa và chuyển hóa qua gan lần đầu. Với tác dụng tại chỗ, đường đưa thuốc
này đặc biệt hữu ích với thuốc điều trị các bệnh đường hô hấp (VD. thuốc giãn phế quản,
glucocorticoid trong điều trị hen) do tác dụng của thuốc xuất hiện nhanh và giảm phơi nhiễm hệ
thống. Tuy nhiên, khả năng hấp thu một số thuốc tại phế quản, phế nang rất tốt nên vẫn có một
lượng đáng kể thuốc xâm nhập vào tuần hoàn chung.

2.6. Hấp thu thuốc qua da

Hấp thu thuốc qua da cũng theo cơ chế khuyếch tán thụ động nhưng có một số đặc điểm khác
so với các đường đưa thuốc kể trên do sự phức tạp của hàng rào sinh học tại đây. Vai trò sinh lý
của da là bảo vệ cơ thể chống lại sự xâm nhập của các chất ngoại sinh. Tuy nhiên, một số thuốc
vẫn có khả năng hấp thu qua da vào tuần hoàn chung nếu được sử dụng theo cách thích hợp.
Da được cấu tạo bởi ba phần chính: lớp biểu bì (gồm lớp sừng, thượng bì, trung bì và hạ bì),
phần phụ (tuyến mồ hôi, tuyến nhờn, nang lông), lớp bì (gồm có mô liên kết, mô mỡ, mao mạch
và tuyến). Biểu bì được bao phủ bởi lớp sừng keratin hóa là hàng rào ngăn cản sự hấp thu thuốc.
Các khe hở được tạo ra bởi nang lông và tuyến tiết cho phép dược chất dễ dàng đi qua nhưng phần
này chỉ chiếm 1% diện tích bề mặt da nên thường không đóng góp đáng kể vào tổng lượng thuốc
được hấp thu. Các yếu tố ảnh hưởng đến hấp thu thuốc qua da gồm đặc tính lý hóa của dược chất,
dạng bào chế/tá dược, đặc điểm sinh lý của da (chịu ảnh hưởng của vị trí đưa thuốc, tuổi, yếu tố
cá thể). Có nhiều dạng bào chế khác nhau để đưa thuốc qua da nhưng phổ biến nhất đối với tác

15
dụng toàn thân là hệ trị liệu qua da (TTS). Hệ trị liệu qua da có nhiều ưu điểm trong sử dụng thuốc:
giải phóng dược chất với tốc độ hằng định nên giúp duy trì ổn định nồng độ thuốc trong máu, tránh
hiện tượng đáy-đỉnh và kéo dài thời gian tác dụng của thuốc, giảm số lần dùng thuốc trong ngày
và cải thiện sự tuân thủ điều trị của bệnh nhân. Ngoài ra đường đưa thuốc này cũng giúp dược chất
tránh được sự phá hủy bởi dịch tiêu hóa và chuyển hóa qua gan lần đầu.
2.7. Thông số dược động học của hấp thu thuốc
Thông số đặc trưng của quá trình hấp thu là sinh khả dụng, được định nghĩa là mức độ và tốc
độ hấp thu hoạt chất từ dạng bào chế vào vòng tuần hoàn chung.
2.7.1. Phương pháp xác định sinh khả dụng
Sinh khả dụng của một thuốc, đặc trưng bởi tốc độ và mức độ hấp thu, được xác định bằng
cách so sánh những thông số đo được như nồng độ hoạt chất trong máu, tốc độ bài tiết thuốc qua
nước tiểu hoặc cường độ tác dụng của thuốc. Trong những phương pháp này, đo nồng nồng độ
thuốc trong máu, huyết tương hoặc huyết thanh sau khi sử dụng thuốc là phương pháp trực tiếp và
khách quan nhất để xác định sinh khả dụng. Thông qua chương trình lấy mẫu máu phù hợp, có thể
thu được dữ liệu mô tả chính xác mối quan hệ giữa nồng độ thuốc trong máu theo thời gian (hình
1.6).

Hình 2.1. Đường cong biểu diễn nồng độ thuốc trong máu theo thời gian
Từ đường cong biểu diễn sự thay đổi nồng độ thuốc trong máu theo thời gian, có thể xác định
được 3 thông số đặc trưng của sinh khả dụng như sau:

16
 - tmax : thời gian cần để thuốc đạt được nồng độ đỉnh trong huyết tương sau khi sử dụng thuốc.
tmax đặc trưng cho tốc độ hấp thu thuốc vào vòng tuần hoàn chung. Giá trị của tmax càng nhỏ thì tốc
độ hấp thu càng nhanh.
- Cmax : nồng độ đỉnh của thuốc trong huyết tương sau khi sử dụng thuốc. Về mặt dược động
học, Cmax phản ánh cả tốc độ và mức độ hấp thu thuốc vào vòng tuần hoàn chung. Về mặt dược
lực học, Cmax là thông số quan trọng để đánh giá tác dụng/độc tính của một thuốc. Thông thường,
Cmax phải lớn hơn nồng độ tác dụng tối thiểu thì mới thu được tác dụng điều trị; đồng thời, Cmax
cần nhỏ hơn nồng độ gây độc của thuốc.
- AUC : diện tích dưới đường cong nồng độ thuốc trong máu theo thời gian. AUC đặc trưng
cho mức độ hấp thu, là tổng lượng thuốc ở dạng có hoạt tính vào được vòng tuần hoàn chung.
∞
AUC có thể được xác định bằng phương pháp tích phân: AUC = ∫0 𝐶𝑃 𝑑𝑡 (đơn vị
[thời gian].[nồng độ]).
Sinh khả dụng tuyệt đối:
Sinh khả dụng tuyệt đối (F) là tỷ lệ giữa sinh khả dụng của đường ngoài mạch (uống, tiêm
bắp, tiêm dưới da, đặt trực tràng …) so với sinh khả dụng đường tiêm tĩnh mạch của cùng một
thuốc. Sinh khả dụng tuyệt đối đặc trưng cho khả năng hấp thu thuốc theo các đường đưa thuốc
khác nhau.
Sinh khả dụng đường uống được xác định theo công thức:
AUCP.O /DP.O
F= AUCI.V /DI.V

Trong đó, AUCP.O và AUCI.V lần lượt là diện tích dưới đường cong nồng độ thuốc - thời gian của
thuốc dùng đường uống và tiêm tĩnh mạch; DP.O: liều đường uống; DI.V : liều tiêm tĩnh mạch
Khi tiêm tĩnh mạch, thuốc được đưa trực tiếp vào máu, không trải qua giai đoạn hấp thu nên
sinh khả dụng được coi bằng 1 hay 100%. Do đó, sinh khả dụng tuyệt đối của các đường đưa
thuốc khác cũng được biểu diễn theo giá trị % (dao động từ 0 - 100%).
2.7.2. Sinh khả dụng tương đối và tương đương sinh học
Sinh khả dụng tương đối là tỷ lệ giữa sinh khả dụng của hai chế phẩm bào chế khác nhau.
Thông thường, hai chế phẩm này có cùng dạng bào chế và cùng đường dùng, trong đó một chế
phẩm generic được đem so sánh với một biệt dược tham chiếu.
Sinh khả dụng tương đối của 2 chế phẩm thuốc A và B được xác định theo công thức:

17
 AUC /D
SKD tương đối = AUCA/DA
B B

AUCA và AUCB lần lượt là diện tích dưới đường cong nồng độ thuốc - thời gian của thuốc A
và thuốc B; DA: liều thuốc A; DI.V : liều thuốc B
Thuốc generic là các thuốc chứa hoạt chất đã hết hạn bảo hộ độc quyền. Thông thường, có
nhiều nhà sản xuất khác nhau cùng sản xuất một thuốc generic. Do kỹ thuật bào chế có thể ảnh
hưởng đến sinh khả dụng và độ ổn định của thuốc, các thuốc generic của các nhà sản xuất khác
nhau trước khi đưa ra thị trường cần phải được đánh giá tương đương sinh học. Một chế phẩm
generic được coi là tương đương sinh học với biệt dược tham chiếu (brand name) khi: tốc độ và
mức độ hấp thu của chế phẩm thử (chế phẩm generic) không thể hiện sự khác biệt có ý nghĩa so
với tốc độ và mức độ hấp thu của chế phẩm tham chiếu khi hai chế phẩm này được sử dụng ở cùng
một mức liều (quy đổi theo lượng hoạt chất), dưới cùng một điều kiện nghiên cứu trong thử nghiệm
liều duy nhất hoặc liều lặp lại. Yêu cầu trên áp dụng với tất cả các dạng bào chế quy ước, đối với
các dạng bào chế có kiểm soát, quy định về tốc độ hấp thu thuốc có thể thay đổi cho từng trường
hợp cụ thể.

3. PHÂN BỐ THUỐC

Sau khi được hấp thu vào tuần hoàn chung, thuốc sẽ theo máu phân bố đến các cơ quan, tổ
chức khác nhau của cơ thể. Nhờ quá trình phân bố, thuốc có thể tới được mô đích, liên kết với
receptor để tạo ra tác dụng dược lý; thuốc có thể được phân bố tới các cơ quan thải trừ như gan,
thận, nơi diễn ra quá trình chuyển hóa/bài tiết thuốc; thuốc cũng phân bố đến các vị trí khác như
da, cơ, mô mỡ…, những tổ chức này không chịu tác động của thuốc và không thải trừ thuốc, chúng
đóng vai trò như các kho dự trữ thuốc của cơ thể. Ngoài lượng thuốc phân bố đến các mô, một
lượng thuốc sẽ ở lại trong huyết tương, trong đó nó tồn tại dưới hai dạng: dạng tự do và dạng liên
kết với protein.
Phân bố thuốc được định nghĩa là quá trình vận chuyển thuận nghịch dược chất từ tuần hoàn
chung đến các cơ quan, tổ chức của cơ thể. Phương thức vận chuyển chủ yếu là quá trình khuyếch
tán tiểu phân dược chất qua thành mao mạch. Nhìn chung, quá trình này xảy ra nhanh, dễ dàng với
hầu hết các dược chất ở dạng tự do, kích thước phân tử nhỏ.
3.1. Thể tích phân bố

18
 Thông số dược động học đặc trưng của quá trình phân bố là thể tích phân bố. Để xác định thể
tích phân bố, cần có dữ liệu về nồng độ thuốc trong các mô và dịch cơ thể. Các dữ liệu này có thể
thu được qua thực nghiệm trên động vật nhưng thường không thực hiện được trên người. Do đó,
mức độ phân bố của một thuốc trong cơ thể chỉ có thể được ngoại suy từ dữ liệu nồng độ thuốc
trong huyết tương sau khi sử dụng thuốc.
Thông số được sử dụng để ước lượng mức độ phân bố của thuốc trong cơ thể là thể tích phân
bố biểu kiến (Vd) , được định nghĩa là thể tích giả định của các dịch cơ thể mà thuốc có trong cơ
thể phân bố với nồng độ bằng nồng độ thuốc trong huyết tương. Thể tích phân bố biểu kiến được
xác định bằng bằng tỷ số giữa lượng thuốc có trong cơ thể tại thời điểm t và nồng độ thuốc trong
huyết tương tại thời điểm đó.

𝑄corps
Vd = ; 𝑄corps : tổng lượng thuốc trong cơ thể tại thời điểm t
𝐶𝑝
𝐶𝑝 : nồng độ thuốc trong huyết tương tại thời điểm t

Để tính thể tích phân bố biểu kiến, người ta coi tất cả các dịch trong cơ thể là một khối đồng
nhất, tức là nồng độ thuốc phân bố vào các dịch này đều bằng nhau và bằng nồng độ thuốc trong
huyết tương. Do đó, mô hình này tương tự như khi bỏ viên thuốc vào một chiếc cốc chứa đầy nước,
sau đó, lấy một phần nước trong cốc đem định lượng nồng độ thuốc ta sẽ xác định được thể tích
cốc nước (V = khối lượng thuốc ban đầu/nồng độ thuốc trong cốc).

Liều dùng = 1000 mg

C = 20 mg/l C = 2 mg/l

Vd = 50 L Vd = 500 L
Hình 3.1. Mô hình đơn giản mô phỏng thể tích phân bố

19
 Tuy nhiên, cơ thể người là một hệ thống sinh học phức tạp. Nồng độ thuốc trong huyết tương
thường không thể đại diện cho nồng độ thuốc trong các dịch cơ thể khác. Đó là vì quá trình phân
bố của thuốc vào các mô phụ thuộc vào nhiều yếu tố khác nhau như đặc tính của các hàng rào sinh
học, hệ số phân bố dầu/nước của thuốc, ái lực của thuốc với protein huyết tương và protein của
mô… Những yếu tố này làm cho nồng độ thuốc thực tế trong các cơ quan, tổ chức của cơ thể rất
khác nhau. Thuốc có thể có thể tích phân bố biểu kiến dao động từ 3L/70 kg đến 40000L/70 kg.
Rõ ràng, con số 40000L không phải là thể tích thực, nó chỉ cho biết mối tương quan giữa lượng
thuốc trong cơ thể và lượng thuốc trong huyết tương. Trong trường hợp này, thể tích phân bố là
40000L có nghĩa là lượng thuốc phân bố trong huyết tương rất thấp so với lượng thuốc phân bố
vào các mô. Ngược lại, nếu thể tích phân bố là 3L, thuốc hầu như chỉ được phân bố trong huyết
tương.
Thông số Vd có thể có giá trị khác nhau tùy thuộc vào thời điểm đo nồng độ thuốc trong huyết
tương. Tại thời điểm t0, thể tích phân bố được xác định theo công thức Vd = D/Cp (trong đó D là
liều dùng của thuốc theo đường tiêm tĩnh mạch) được gọi là thể tích phân bố ban đầu. Tại trạng
thái cân bằng, thể tích phân bố Vss được xác định bằng tỷ số giữa lượng thuốc trong cơ thể và nồng
độ thuốc tại thời điểm đó (Css). Thực tế, Vss là thông số hay được sử dụng nhất trong các mô hình
dược động học.
Ý nghĩa của thể tích phân bố:
Mặc dù thể tích phân bố biểu kiến không phản ánh thể tích phân bố thực, nhưng đây vẫn là
một thông số hữu ích để đánh giá mức độ phân bố của thuốc trong cơ thể. Hình 3.1 minh họa thể
tích phân bố biểu kiến của một số thuốc thường dùng, so sánh với thể tích thực tế của các dịch cơ
thể. Trong ví dụ này, thể tích dịch toàn bộ của cơ thể ước tính khoảng 42L (đối với một người
70kg). Thể tích này bao gồm thể tích dịch nội bào (27L), thể tích dịch gian bào (12L) và thể tích
huyết tương (3L). Những thuốc như cefazolin, furosemid, acid valproic có thể tích phân bố nhỏ
(3<Vd<12), chủ yếu phân bố trong dịch ngoại bào (huyết tương và một phần dịch gian bào), ít có
khả năng vào được bên trong tế bào. Ngược lại, những thuốc có thể tích phân bố lớn, thậm chí lớn
hơn nhiều lần tổng thể tích dịch của cơ thể, có khả năng phân bố tốt vào dịch nội bào. Các thuốc
có thể tích phân bố rất lớn thường do chúng có ái lực cao với những tổ chức đặc hiệu, liên kết
mạnh với protein mô hoặc có hệ thống vận chuyển thuốc ra khỏi huyết tương. Ví dụ, digoxin (thể
tích phân bố 240L) có ái lực mạnh với tế bào cơ tim, nồng độ của nó ở màng cơ tim cao gấp 60
lần nồng độ thuốc trong huyết tương.

20
 Huyết tương

Dịch ngoại bào

Dịch nội bào

Thể tích dịch toàn bộ

Thể tích phân bố (lít)

Hình 3.2. Thể tích phân bố biểu kiến của một số thuốc thường dùng

3.2. Các yếu tố ảnh hưởng đến phân bố thuốc trong cơ thể
Quá trình phân bố thuận nghịch của thuốc từ máu tới các mô khác nhau có thể diễn ra với tốc
độ và mức độ khác nhau. Các yếu tố ảnh hưởng đến phân bố thuốc trong cơ thể bao gồm tưới máu
tới tổ chức, khả năng vận chuyển thuốc qua màng sinh học, liên kết thuốc trong máu và trong mô,
đặc tính lý hóa của thuốc. Phần dưới đây đề cập chi tiết một số yếu tố ảnh hưởng đến khả năng
phân bố thuốc trong cơ thể.
3.2.1. Tốc độ tưới máu
Tốc độ tưới máu đến các cơ quan tổ chức có sự khác nhau đáng kể, được thể hiện ở bảng 3.1.
Quá trình phân bố thuốc đến các tổ chức có tốc độ tưới máu cao (phổi, gan, thận, não, tim) thường
diễn ra nhanh hơn so với các tổ chức có tốc độ tưới máu thấp (cơ, da, xương, mô mỡ). Mặt khác

21
,do phân bố thuốc là một quá trình thuận nghịch nên nó sẽ hướng tới trạng thái cân bằng giữa
lượng thuốc trong máu và trong các mô. Ban đầu, cân bằng này sẽ xảy ra ở các mô được tưới máu
nhiều, các tổ chức được tưới máu càng ít thì cân bằng được thiết lập càng chậm. Một ví dụ đặc
trưng là phân bố của thiopental. Thuốc này có đặc tính rất thân lipid nên được phân bố rất nhanh
vào các tổ chức, trước hết là các tổ chức được tưới máu nhiều trong đó có hệ thần kinh trung ương
- đích tác dụng của thuốc. Sau đó, thuốc tiếp tục được phân bố đến các cơ quan được tưới máu ít
hơn như mô mỡ, mô cơ và thiết lập lại cân bằng, làm giảm nồng độ thuốc tại thần kinh trung ương.
Quá trình phân bố diễn ra theo hai giai đoạn như trên được gọi là hiện tượng phân bố lại. Điều này
giải thích tại sao thiopental có tác dụng khởi mê rất nhanh nhưng duy trì mê ngắn.

Bảng 3.1. Tốc độ tưới máu tới các cơ quan khác nhau của cơ thể
3.2.2. Đặc tính lý hóa của thuốc
Những thuốc thân lipid có khả năng thấm qua thành mao mạch nhanh hơn so với các chất
phân cực. Khả năng thấm của một thuốc vào một tổ chức được đặc trưng bởi hệ số phân bố máu-
mô, là tỷ lệ giữa nồng độ thuốc trong máu so với nồng độ thuốc trong mô ở trạng thái cân bằng.
Các thuốc thân lipid thường có hệ số phân bố máu-mô mỡ lớn dẫn đến hiện tượng tích lũy thuốc
trong các mô này. Lượng thuốc tích lũy trong mô mỡ nhiều sẽ tạo ra xu hướng phân bố lại do thuốc
được giải phóng chậm từ mô trở lại máu. Hiện tượng này làm kéo dài thời gian tác dụng của thuốc,
giải thích tại sao khi sử dụng các thuốc ngủ barbiturat, thuốc gây mê … bệnh nhân dễ bị rơi vào
trạng thái mơ màng kéo dài.
Mức độ ion hóa cũng đóng vai trò quan trọng đối với quá trình phân bố thuốc. Hầu hết thuốc
có bản chất acid yếu hoặc base yếu và theo giả thuyết pH, chỉ có thuốc ở dạng không ion hóa mới

22
qua được màng sinh học để phân bố vào mô. Do đó, pKa của thuốc và pH của các dịch cơ thể cũng
là một yếu tố quan trọng để tính toán hệ số phân bố máu-mô và khả năng thấm của thuốc vào mô.
3.2.3. Liên kết thuốc trong máu và trong mô
Liên kết thuốc với các thành phần trong máu và trong mô có ảnh hưởng lớn đến phân bố thuốc
trong cơ thể. Trong máu, thuốc có thể liên kết với nhiều thành phần khác nhau bao gồm các tế bào
máu và protein huyết tương. Nhìn chung, hiện tượng liên kết thuốc trong máu có xu hướng làm
giảm mức độ phân bố của thuốc trong cơ thể. Tuy nhiên, phân bố của thuốc còn phụ thuốc vào
liên kết giữa thuốc với các thành phần của mô. Một thuốc có ái lực lớn với protein huyết tương
nhưng có thể vẫn phân bố chủ yếu ở trong mô nếu mô có khả năng liên kết với thuốc mạnh hơn.
Liên kết của thuốc trong mô cũng giúp giải thích một số trường hợp thuốc có ái lực đặc biệt với
một mô nào đó, ví dụ: ái lực của kháng sinh aminosid với vỏ thận, ốc tai-tiền đình, kháng sinh
quinolon với sụn tiếp hợp, tetracyclin với xương, răng…
3.2.4. Các hàng rào sinh học đặc biệt
Một số hàng rào sinh lý ảnh hưởng đến quá trình phân bố thuốc của cơ thể. Các hàng rào này
có chức năng đặc biệt quan trọng để bảo vệ một số cơ quan, tổ chức của cơ thể chống lại sự xâm
nhập của các chất ngoại sinh.
❖ Hàng rào máu não
Hàng rào máu-não (HRMN) và hàng rào máu-dịch não tủy là hai hàng rào chính ngăn cách
giữa máu và thần kinh trung ương. Trong đó, HRMN có diện tích bề mặt lớn hơn nhiều lần, là con
đường cơ bản để vận chuyển thuốc vào não. Tốc độ tưới máu cao của HRMN cho phép thuốc
nhanh chóng đạt được trạng thái cân bằng về nồng độ giữa máu và não. Hàng rào này được cấu
tạo bởi các tế bào nội mô mạch máu xếp khít giúp ngăn cản quá trình khuyếch tán của dược chất
qua khe hở giữa các tế bào. Khuyếch tán thụ động xuyên màng qua HRMN nhìn chung chỉ giới
hạn với các dược chất thân lipid, kích thước phân tử nhỏ. Những dược chất phân cực hơn, kích
thước phân tử lớn chỉ có thể được vận chuyển nhờ cơ chế đặc hiệu. Có một số chất mang ở HRMN
chịu trách nhiệm vận chuyển các chất dinh dưỡng thiết yếu từ máu vào não như hệ vận chuyển các
amino acid (SLC7A5) và hệ vận chuyển glucose (GLUT1). Ngoài vai trò của hàng rào sinh lý, các
hàng rào phân tử cũng góp phần ngăn cản sự xâm nhập của các chất ngoại sinh vào não. Bản chất
của hàng rào phân tử này là các chất mang bơm thuốc từ trong tế bào ra bên ngoài tế bào (bơm
tống thuốc, ví dụ PgP). Các thuốc ức chế protease của virus HIV-1, một số hóa trị liệu chống ung

23
thư là các ví dụ điển hình của thuốc bị hạn chế vận chuyển vào thần kinh trung ương bởi bơm tống
thuốc.
❖ Hàng rào nhau thai
Nhau thai là hàng rào ngăn cách giữa tuần hoàn thai nhi và máu mẹ, có chức năng điều hòa
sự trao đổi các chất dinh dưỡng, cặn bã và các chất ngoại sinh trong đó có thuốc. Hàng rào này
được hình thành từ nhiều lớp tế bào khác nhau, dày hơn ở giai đoạn đầu và trở nên mỏng dần ở
giai đoạn cuối của thai kì. Lưu lượng máu đến thai nhi rất lớn cho phép hầu hết các dược chất thân
lipid có thể dễ dàng khuyếch tán qua bằng cơ chế khuyếch tán thụ động. Một số dược chất có cấu
trúc tương tự purin và pyrimidin có thể được vận chuyển theo cơ chế vận chuyển tích cực.
❖ Tuyến vú
Tương tự như hàng rào nhau thai, tuyến vú hạn chế nguy cơ phơi nhiễm thuốc từ mẹ sang con
bằng cách ngăn sự vận chuyển thuốc từ máu mẹ vào sữa. Tuyến vú được cấu tạo từ các nang lớn
liên kết với nhau. Các nang này có chức năng bài tiết sữa, do đó, thuốc muốn khuyếch tán vào sữa
cần được vận chuyển từ máu qua các nang này. Tuyến vú được tưới máu nhiều và tổng diện tích
bề mặt khá lớn nên nhiều thuốc có thể dễ dàng vận chuyển vào tuyến vú. Ngoài ra, pH của sữa
(khoảng 7,2) gần tương tự như pH của máu nên ít có sự khác biệt giữa nồng độ thuốc trong máu
và nồng độ thuốc trong sữa nếu thuốc có khả năng bài tiết vào sữa. Khả năng vận chuyển thuốc
vào sữa được đặc trưng bởi hệ số phân bố sữa-huyết tương (M/P). Do cơ chế vận chuyển cơ bản
của thuốc vào máu là khuyếch tán thụ động nên các thuốc càng thân lipid thì hệ số này càng lớn.
❖ Tinh toàn
Sự phát triển của các tế bào mầm tinh hoàn được bảo vệ khỏi sự xâm nhập của các chất ngoại
sinh và ảnh hưởng của hệ thống miễn dịch bởi hàng rào máu-tinh hoàn. Hàng rào này ngăn giữa
ống dẫn tinh và máu được tạo thành từ các tế bào liên kết chặt với nhau (tế bào Sertoli). Thuốc có
thể vượt qua hàng rào tế bào Sertoli nhờ khuyếch tán thụ động hoặc vận chuyển tích cực. Cũng
giống như các hàng rào kể trên, tinh hoàn cũng có các bơm tống thuốc (chủ yếu là PgP) nằm trên
thành tế bào nội mô mao mạch tinh hoàn để hạn chế sự xâm nhập của một số dược chất (Vd.
vinblastin, nelfinavir, ivermectin).
3.3. Liên kết thuốc-protein huyết tương
Cùng với quá trình phân bố thuốc vào tổ chức, một lượng thuốc còn lại được phân bố trong
huyết tương dưới hai dạng: dạng tự do và dạng liên kết. Liên kết thuốc-protein có ảnh hưởng lớn
đến dược động học cũng như dược lực học của thuốc. Bản chất của liên kết này là phản ứng tạo

24
phức giữa phân tử thuốc và phân tử protein của huyết tương. Phản ứng tạo phức này có tính thuận
nghịch và được đặc trưng bởi hằng số liên kết Ka:
thuốc (D) + protein (P) ↔ thuốc-protein (D-P)
[DP]
Ka =
[D] [P]

(3.1)
Protein huyết tương liên kết với thuốc bao gồm 3 loại chính:
- Albumin: có khối lượng phân tử khoảng 65000 - 69000 Da, là loại protein phổ biến nhất
trong huyết tương, đồng thời cũng chịu trách nhiệm chính trong liên kết của protein huyết tương
với thuốc. Chức năng sinh lý của albumin là duy trì áp lực thẩm thấu của huyết tương, gắn và vận
chuyển các chất chất nội sinh trong máu như acid béo, billirubin, một số hormon… Nhiều thuốcc
có bản chất acid yếu có khả năng gắn với albumin bằng liên kết hyrodro hoặc liên kết tĩnh điện.
Các thuốc gắn nhiều với albumin bao gồm salicylat, phenylbutazol, penicillin…
- α-glycoprotein acid: là một loại globulin có khối lượng phân tử khoảng 44000 Da, có khả
năng liên kết với nhiều thuốc có bản chất base yếu như propranolol, imipramin, lidocain…
- Lipoprotein: là phức hợp của protein và lipid, có vai trò sinh lý là vận chuyển lipid từ huyết
tương tới gan. Phân tử này cũng có khả năng liên kết với một số thuốc, đặc biệt là khi các vị trí
liên kết với thuốc trên phân tử albumin đã đạt trạng thái bão hòa.

Bảng 3.2. Ví dụ về liên kết giữa thuốc với các loại protein huyết tương

❖ Thông số đặc trưng của liên kết thuốc-protein huyết tương

25
 Như đã trình bày ở trên, liên kết thuốc-protein có tính thuận nghịch. Do đó, thuốc tồn tại trong
huyết tương là kết quả của cân bằng giữa dạng tự do và dạng liên kết. Cân bằng này được đặc
trưng bởi hằng số liên kết Ka (công thức 3.1). Giá trị Ka càng lớn thì cân bằng càng dịch chuyển
về bên phải, tức là tỷ lệ thuốc tồn tại ở trạng thái liên kết càng nhiều. Do giá trị Ka có sự khác nhau
rất lớn giữa các thuốc nên tỷ lệ thuốc tồn tại ở trạng thái liên kết so với tổng lượng thuốc trong
huyết tương (gọi là tỷ lệ liên kết, fb) cũng rất khác nhau, dao động từ 0 đến 100%. Các thuốc có tỷ
lệ liên kết trên 90% được gọi là những thuốc liên kết mạnh với protein huyết tương.
Ngoài Ka , tỷ lệ liên kết của thuốc còn phụ thuộc vào nồng độ protein huyết tương. Các yếu
tố sinh lý, bệnh lý làm thay đổi nồng độ protein huyết tương có khả năng làm thay đổi tỷ lệ thuốc
ở dạng liên kết/dạng tự do. Mặt khác, do số vị trí gắn của thuốc trên phân tử protein có hạn nên có
thể xảy ra hiện tượng bão hòa khi sử dụng thuốc với liều cao hoặc sử dụng đồng thời nhiều thuốc
có cùng vị trí gắn trên protein huyết tương.
❖ Ý nghĩa của liên kết thuốc với protein huyết tương
- Ảnh hưởng của liên kết thuốc-protein huyết tương đến dược lực học của thuốc
Liên kết thuốc-protein huyết tương tạo ra dạng phức hợp có kính thước phân tử lớn, không có
khả năng vận chuyển qua màng sinh học. Mặt khác, những nhóm chức trên phân tử thuốc đã tương
tác với các những nhóm chức của protein, do đó, nó không còn khả năng tương tác với receptor
màng tế bào hoặc bên trong tế bào. Kết quả là chỉ có thuốc ở dạng tự do mới tạo ra được tác dụng
dược lý/độc tính của thuốc. Thuốc ở dạng liên kết muốn tạo ra được tác dụng điều trị phải được
phân li thành dạng tự do. Trên lâm sàng, đáp ứng dược lý của thuốc chịu ảnh hưởng của cả quá
trình phân bố và tỷ lệ thuốc ở dạng tự do. Liều của thuốc phải được chọn để tạo ra nồng độ thuốc
ở dạng không liên kết đủ lớn, đảm bảo thuốc có thể đến được đích tác dụng của nó với lượng thích
hợp. Trong thực tế, các dữ liệu về nồng độ thuốc trong huyết tương chỉ cho biết nồng độ toàn phần
của thuốc và nồng độ này cũng được sử dụng để dự đoán cường độ tác dụng của thuốc. Gần đây,
với yêu cầu quản lý tốt hơn tác dụng của thuốc trong điều trị, đặc biệt là với các thuốc có khoảng
điều trị hẹp như phenytoin, acid valproic, nhiều bệnh viện đã định lượng cả dạng tự do và dạng
liên kết của thuốc.
- Ảnh hưởng của liên kết thuốc-protein huyết tương đến phân bố của thuốc
Nhìn chung, liên kết thuốc-protein huyết tương có xu hướng làm giảm mức độ phân bố của
thuốc trong cơ thể. Bảng 3.3 thể hiện mối tương quan giữa tỷ lệ thuốc ở dạng tự do của các thuốc
liên kết mạnh với protein huyết tương (≥90%) và thể tích phân bố biểu kiến của thuốc. Đặc điểm

26
chung của các thuốc này là có thể tích phân bố nhỏ/trung bình và có mối tương quan tỷ lệ thuận
nhất định giữa tỷ lệ thuốc ở dạng tự do và thể tích phân bố.
Tuy nhiên, phân bố của thuốc trong cơ thể còn phụ thuộc vào đặc tính lý hóa của thuốc, liên
kết thuốc với protein của mô nên quy luật trên không đúng cho mọi trường hợp. Ví dụ, thiopental
có tỷ lệ liên kết với protein huyết tương khoảng 85% nhưng lại có thể tích phân bố rất lớn (Vd =
160L/70kg). Ngược lại, với các thuốc có đặc tính lý hóa tương tự nhau, sự khác biệt giữa thể tích
phân bố có thể được giải thích dựa vào sự khác biệt về tỷ thuốc liên kết với protein huyết tương.

Bảng 3.3. Ví dụ các thuốc có phân bố bị hạn chế bởi liên kết với protein huyết tương

Tỷ lệ thuốc ở dạng tự V D (L/kg)

Thuốc
do (%)
Ibuprofen 1 0,14
Phenylbutazon 1 0,10
Naproxen 2 0,09
Acid fusidic 3 0,15
Clofibrat 3 0,09
Warfarin 3 0,10
Bumetanid 4 0,18
Dicloxacillin 4 0,29
Furosemid 4 0,20
Tolbutamid 4 0,14
Acid nalidixic 5 0,35
Cloxacillin 5 0,34
Sulfaphenazol 5 0,29
Oxacillin 8 0,44
Nafcillin 10 0,63

- Ảnh hưởng của liên kết thuốc-protein huyết tương đến tốc độ thải trừ của thuốc
Liên kết thuốc-protein huyết tương có xu hướng làm giảm độ thanh thải toàn phần của thuốc.
Đối với những thuốc thải trừ chủ yếu nhờ chuyển hóa ở gan, liên kết thuốc-protein ngăn cản thuốc

27
vận chuyển vào trong tế bào gan, kết quả là làm giảm tốc độ chuyển hóa thuốc. Tương tự như vậy,
do thuốc ở dạng liên kết không qua được màng lọc cầu thận nên liên kết thuốc-protein huyết tương
cũng làm giảm tốc độ thải trừ của các thuốc mà con đường thài trừ chính là lọc ở cầu thận. Bảng
3.4 minh họa mối quan hệ giữa tốc độ thải trừ qua thận và tỷ lệ liên kết thuốc với protein huyết
tương của một số kháng sinh cephalosporin. Khi tỷ lệ thuốc ở dạng liên kết với protein huyết tương
càng lớn thì độ thanh thải thận của thuốc càng nhỏ, tức là tỷ lệ thuốc bị thải trừ qua thận trong một
đơn vị thời gian càng giảm. Tuy nhiên, thời gian bán thải có thể không tỷ lệ với sự thay đổi độ
thanh thải thuốc qua thận do giữa các thuốc có sự khác nhau về mức độ đóng góp của các con
đường thải trừ cũng như sự khác nhau về thể tích phân bố. Ví dụ, cefoperazon (liên kết với protein
huyết tương 90%) ngoài con đường thải trừ qua thận còn có một lượng lớn thuốc được thải trừ qua
mật nên thời gian bán thải của thuốc này rất ngắn (1,8 giờ) so với ceftriaxon (8 giờ) mặc dù cũng
liên kết mạnh với protein huyết tương (96%). Giữa thời gian bán thải, độ thanh thải và thể tích
phân bố biểu kiến có mối liên hệ với nhau, được trình bày chi tiết trong phần chuyển hóa thuốc
dưới đây.

Độ thanh thải
Tỷ lệ liên kết thận (mL/min/1.73
t 1/2 (giờ)
(%) m2)

Ceftriaxon 96 8.0 10
Cefoperazon 90 1.8 19
Cefotetan 85 3.3 28
Ceforanid 81 3.0 44
Cefazolin 70 1.7 56
Moxalactam 52 2.3 64
Cefsulodin 26 1.5 90
Ceftazidim 22 1.9 85
Cephaloridin 21 1.5 125

Bảng 3.4. Ảnh hưởng của liên kết thuốc-protein huyết tương đến tốc độ thải trừ của
một số cephalosporin
- Ý nghĩa lâm sàng của liên kết thuốc-protein huyết tương

28
 Hầu hết các thuốc đều có khả năng liên kết với protein huyết tương ở một mức độ nào đó. Do
liên kết thuốc-protein có ảnh hưởng đến dược lực học của thuốc nên các yếu tố ảnh hưởng đến liên
kết này cũng sẽ làm thay đổi tác dụng dược lý/độc tính của thuốc. Trên lâm sàng, cần đặc biệt lưu
ý đến các yếu tố làm giảm tỷ lệ liên kết của thuốc với protein huyết tương. Giảm tỷ lệ liên kết sẽ
làm tăng tỷ lệ dạng tự do, dẫn đến tăng tác dụng cũng như tăng độc tính của thuốc.
• Theo công thức 3.1, tỷ lệ dạng tự do/dạng liên kết phụ thuộc vào nồng độ protein trong
huyết tương. Nếu bệnh nhân có nồng độ protein huyết tương thấp thì tỷ lệ thuốc ở dạng tự do sẽ
tăng lên. Một số bệnh lý có ảnh hưởng đến quá trình tổng hợp/thải trừ protein huyết tương như
một số bệnh về gan (làm giảm tổng hợp protein huyết tương), bệnh thận (mất protein theo nước
tiểu) dẫn đến giảm nồng độ protein huyết tương.
• Tương tác thuốc:
Tương tác thuốc có thể xảy ra khi hai thuốc gắn vào cùng một vị trí trên phân tử protein huyết
tương. Ví dụ, trên phân tử albumin có hai vị trí gắn, vị trí thứ nhất gắn mạnh với phenylbutazon,
sulfonamid, phenytoin và acid valproic; vị trí thứ hai gắn mạnh với các penicillin bán tổng hợp,
probenecid, acid béo, và benzodiazepin; một số thuốc khác gắn vào cả hai vị trí kể trên. Tương tác
thuốc chỉ xảy ra khi thuốc thứ hai gắn vào cùng vị trí gắn của thuốc thứ nhất. Cạnh tranh vị trí gắn
trên protein huyết tương dẫn đến kết quả là thuốc có ái lực mạnh hơn sẽ đẩy thuốc còn lại ra khỏi
vị trí gắn của nó, làm tăng nồng độ dạng tự do trong huyết tương, tăng tác dụng và độc tính của
thuốc bị đẩy. Tuy nhiên, về mặt dược động học, tăng tỷ lệ dạng tự do cũng sẽ làm tăng phân bố và
tăng thải trừ thuốc, hai quá trình làm giảm nồng độ thuốc trong huyết tương. Do đó, mặc dù tỷ lệ
thuốc ở dạng tự do tăng lên nhưng nồng độ thuốc ở dạng tự do không tăng tương ứng. Đây là
nguyên nhân làm cho nhiều tương tác do cạnh tranh liên kết với protein huyết tương thực tế ít có
ý nghĩa lâm sàng. Tương tác này chỉ có ý nghĩa khi:
o Cả hai thuốc đều phải liên kết mạnh với protein huyết tương
Để thấy rõ vai trò của tỷ lệ liên kết, cùng phân tích ví dụ sau: thuốc A có tỷ lệ liên kết 95%
(tỷ lệ dạng tự do là 5%) và thuốc B có tỷ lệ liên kết 50% (tỷ lệ dạng tự do là 50%), giả sử cả hai
thuốc này nếu dùng cùng thuốc C (liên kết 99%) sẽ bị thuốc C đẩy ra khỏi protein huyết tương một
lượng là 10%. Tỷ lệ dạng tự do của thuốc A sau tương tác cạnh tranh liên kết với thuốc C là: 5%
+ 10% = 15%; trong khi, tỷ lệ dạng tự do của thuốc B sau tương tác là 60%. Như vậy, sau tương
tác, nồng độ dạng tự do của thuốc A tăng 200% trong khi nồng độ dạng tự do của thuốc B chỉ tăng

29
20%. Rõ ràng, cường độ tác dụng/độc tính của thuốc A sẽ có khă năng bị ảnh hưởng nhiều hơn so
với thuốc B. Thực tế, liên kết của thuốc gây tương tác và thuốc bị đẩy khỏi liên kết với protein
huyết tương phải trên 90% thì mới có ý nghĩa lâm sàng.
o Thể tích phân bố nhỏ
Tăng tỷ lệ thuốc ở dạng tự do sau tương tác cạnh tranh liên kết cũng sẽ dẫn đến kết quả làm
tăng lượng thuốc phân bố đến các mô. Nếu thuốc có thể tích phân bố lớn, thuốc sẽ phân bố tới
nhiều cơ quan, tổ chức khác nhau trong cơ thể, do đó nồng độ thuốc tại cơ quan đích không tăng
lên đáng kể. Như vậy, tương tác thuốc do cạnh tranh liên kết với protein sẽ có ý nghĩa lớn hơn
trong trường hợp thuốc có thể tích phân bố nhỏ.
o Chỉ số điều trị hẹp
Chỉ số điều trị là tỷ số giữa liều gây độc (TD50) (hoặc liều gây chết động vật thực nghiệm -
LD50) và liều điều trị (ED50). Tỷ số này càng nhỏ thì độc tính của thuốc càng nhạy cảm với sự
thay đổi nồng độ. Do đó, trong loại tương tác này, nếu thuốc bị cạnh tranh liên kết có chỉ số điều
trị hẹp thì sẽ dễ gặp độc tính hơn những thuốc có chỉ số điều trị cao.
Tóm lại, tổng hợp các yếu tố trên cho phép kết luận: tương tác giữa hai thuốc do cạnh tranh
liên kết với protein huyết tương có vai trò quan trọng trong điều trị khi có một thuốc có ái lực
lớn với protein huyết tương đẩy một thuốc khác ra khỏi vị trí liên kết của nó và thuốc bị đẩy có:
tỷ lệ liên kết lớn, thể tích phân bố nhỏ và khoảng điều trị hẹp. Hay gặp là tương tác của các thuốc
chống đông kháng vitamin K, thuốc chống động kinh và các sulfamid hạ đường huyết do bị đẩy
khỏi liên kết với protein khi dùng cùng các thuốc có ái lực mạnh với protein huyết tương như
NSAIDs, thuốc hạ lipid máu nhóm fibrat, thuốc chống trần cảm ba vòng hay cotrimoxazol.

4. THẢI TRỪ THUỐC

Thuốc có thể được đào thải khỏi cơ thể bằng nhiều con đường thải trừ khác nhau. Thải trừ
thuốc thường được chia thành hai con đường chính là chuyển hóa sinh học và bài tiết.
4.1. Chuyển hóa thuốc
4.1.Vị trí của chuyển hóa thuốc
Mặc dù tất cả các mô đều có khả năng chuyển hóa thuốc, gan là cơ quan đóng vai trò chính
trong chuyển hóa thuốc. Các mô khác cũng góp phần đáng kể trong quá trình chuyển hóa thuốc
bao gồm đường tiêu hóa, phổi, da, thận và não. Sau khi đưa thuốc theo đường uống, nhiều thuốc
(như isoproterenol, meperidin, pentazocin, morphin) được hấp thu nguyên vẹn từ ruột non, theo

30
tĩnh mạch cửa về gan và được chuyển hóa một lượng lớn tại đây trước khi xâm nhập vào vòng
tuần hoàn chung của cơ thể (chuyển hóa bước 1). Một số thuốc có thể được chuyển hóa nhiều ở
ruột trước khi về gan (ví dụ, midazolam có tỷ lệ chuyển hóa ở ruột là 50%). Chuyển hóa thuốc ở
ruột góp phần làm tăng lượng thuốc được thải trừ trước khi vào vòng tuần hoàn chung của cơ thể,
do đó làm giảm sinh khả dụng của thuốc.
Hầu hết các quá trình chuyển hóa sinh học trong cơ thể được xúc tác bởi các enzym đặc hiệu
của tế bào. Trong tế bào, những enzym này có thể nằm ở lưới nội chất, mitochondria, dịch bào
tương, lysosom hoặc thậm chí ở màng nhân hoặc màng bào tương.
4.1.2. Các phản ứng chuyển hóa thuốc
Các phản ứng chuyển hóa thuốc tại gan được chia thành hai nhóm: phản ứng chuyển hóa pha
I và phản ứng chuyển hóa pha II. Phản ứng chuyển hóa pha I thường chuyển chất mẹ thành những
chất chuyển hóa phân cực hơn bằng cách biến đổi hoặc gắn thêm các nhóm chức như -OH, -NH2,
-SH. Thông thường, các chất chuyển hóa này sẽ bị mất hoạt tính. Tuy nhiên, trong một số trường
hợp chất chuyển hóa chỉ bị giảm hoạt tính hoặc thậm chí, làm tăng hoạt tính so với chất mẹ.
Nếu chất chuyển hóa của pha I đủ phân cực, chất này có thể dễ dàng được đào thải qua thận.
Tuy nhiên, nhiều chất chuyển hóa pha I cần phải trải qua phản ứng liên hợp với một chất nội sinh
như acid glucuronic, acid acetic, acid sulfuric hoặc amino acid để tạo thành chất liên hợp phân cực
hơn trước khi được đào thải khỏi cơ thể. Những phản ứng này được gọi là phản ứng chuyển hóa
pha II. Các phản ứng pha I thường xảy ra trước các phản ứng pha II, mặc dù có một vài trường
hợp ngoại lệ (ví dụ, isoniazid được liên hợp với acid acetic tạo thành N-acetyl isoniazid trước khi
thủy phân thành acid isonicotinic và acetyl hydrazin).
4.1.2.1. Phản ứng chuyển hóa pha I
Các phản ứng chuyển hóa pha I bao gồm oxy hóa, khử hóa, thủy phân, deamin hóa. Ví dụ về
các phản ứng chuyển hóa này được tóm tắt trong bảng dưới đây.
Bảng 4.1. Ví dụ của phản ứng chuyển hóa thuốc pha I
Loại phản ứng Ví dụ thuốc được chuyển hóa
Oxy hóa, phụ thuộc P450
Hydroxyl hóa Amphetamin, barbiturat, phenytoin, warfarin
N-dealkyl hóa Caffein, morphin, theophyllin
O-dealkyl hóa Codein

31
 N-oxy hóa Paracetamol, nicotin
S-oxy hóa Chlorpromazin, cimetidin, thioridazin
Deamin hóa Amphetamin, diazepam
Oxy hóa, không phụ thuộc P450
Oxy hóa amin Epinephrin
Dehydro hóa Chloral hydrat, ethanol
Khử hóa Chloramphenicol, clonazepam, dantrolen, naloxon
Thủy phân
Ester Aspirin, clofibrat, procain, succinylcholin
Amid Indomethacin, lidocain, procainamid

Hầu hết các phản ứng pha I được xúc tác bởi các hệ enzym gan, trong đó hệ cytochrom P450
(CYP) đóng vai trò trung tâm, liên quan đến chuyển hóa của 3/4 số thuốc thường dùng hiện nay.
CYP là một họ enzym lớn, có cấu tạo gồm một phân tử hem liên kết với một chuỗi polypeptid.
CYP có mặt ở hầu hết các mô của cơ thể nhưng được tìm thấy nhiều nhất ở các tế bao gan và ruột.
Có ít nhất 50 isoform CYP khác nhau đã được tìm thấy trên người nhưng các isoform quan trọng
đối với chuyển hóa của thuốc chỉ giới hạn ở dạng sau: CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8,
CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, và CYP3A4. Trong đó, CYP3A4 và CYP 2D6 là 2
isoform quan trọng nhất (tham gia chuyển hóa trên 50% số thuốc được chuyển hóa bởi hệ CYP).
Khác với quá trình tổng hợp và chuyển hóa các chất nội sinh (thường có tính đặc hiệu), chuyển
hóa thuốc bởi enzym CYP không có tính chọn lọc cao. Nhiều thuốc khác nhau có thể được chuyển
hóa bởi cùng một CYP, do đó, có thể dẫn đến hiện tượng cạnh tranh liên kết tại vị trí gắn với
enzym của hai thuốc khi sử dụng đồng thời, làm giảm khả năng chuyển hóa của một hoặc cả hai
thuốc. Mặt khác, một thuốc có thể được chuyển hóa thông qua một vài CYP khác nhau. Ví dụ,
thuốc chẹn kênh calci verapamil được chuyển hóa bởi enzym chính là CYP3A4 nhưng CYP2C8,
CYP2C9 và CYP2D6 cũng tham gia chuyển hóa verapamil. Trong trường hợp này, tương tác thuốc
do cạnh tranh liên kết với enzym phụ thuộc vào mức độ chuyển hóa của mỗi thuốc qua từng CYP
cụ thể. Thông thường, càng nhiều CYP tham gia vào chuyển hóa của một thuốc, tương tác thuốc
càng ít có ý nghĩa lâm sàng.
4.1.2.2. Phản ứng chuyển hóa pha II

32
 Phản ứng pha II là những phản ứng liên hợp được xúc tác bởi các enzym transferase có ở
microsom hoặc bào tương của tế bào gan. Các phản ứng pha II điển hình được tóm tắt ở bảng dưới
đây.
Bảng 4.2. Ví dụ của phản ứng chuyển hóa thuốc pha II
Loại phản ứng Ví dụ thuốc được chuyển hóa
Liên hợp glucoronic Paracetamol, diazepam, digoxin, morphin, sulfamethiazol
Acetyl hóa Clonazepam, dapson, isoniazid, mescalin, sulfonamid
Liên hợp glutathion Acid ethacrynic, chất chuyển hóa pha I của paracetamol
Liên hợp glycin Acid Deoxycholic, acid nicotinic (niacin), acid salicylic
Sulfat hóa Paracetamol, methyldopa
Methyl hóa Dopamin, epinephrin, histamin, norepinephrin, thiouracil

4.1.3. Ý nghĩa của chuyển hóa thuốc

Hầu hết các thuốc sẽ bị chuyển hóa sau khi được hấp thu. Những quá trình sinh hóa chi phối
chuyển hóa thuốc có ảnh hưởng lớn đến thời gian tác dụng, thải trừ và độc tính của thuốc. Chuyển
hóa có thể làm bất hoạt một thuốc có hoạt tính khi đưa vào cơ thể, hoặc hoạt hóa một tiền thuốc
chưa có hoạt tính hoặc tạo ra chất chuyển hóa gây độc với cơ thể. Do đó, những kiến thức về
chuyển hóa thuốc sẽ giúp ích cho việc sử dụng thuốc trên bệnh nhân và trong lĩnh vực phát triển
thuốc.
• Chuyển hóa làm mất hoạt tính của thuốc
Đây là quá trình bảo vệ, giải độc tự nhiên của cơ thể khi có một chất ngoại lai xâm nhập vào
cơ thể. Thuốc bị chuyển hóa sẽ bị mất hoạt tính/độc tính, đồng thời phân tử thuốc trở nên phân cực
hơn và dễ dàng đào thải khỏi cơ thể. Mặt khác, quá trình bất hoạt thuốc thông qua chuyển hóa lần
đầu (tại ruột, gan) làm giảm sinh khả dụng của thuốc khi sử dụng theo đường uống. Một thuốc có
thể bị bất hoạt bởi phản ứng pha I hoặc pha II hoặc kết hợp các phản ứng của cả 2 pha.
Phenobarbital là ví dụ đặc trưng cho những thuốc mà qua chuyển hóa pha I sẽ bị mất hoạt
tính, quá trình chuyển hóa diễn ra theo sơ đồ dưới đây:

33
Phenobarbital bị hydroxyl hóa tạo ra chất chuyển hóa p-hydroxyphenobarbital. Chất này không có
hoạt tính dược lý, dễ tan trong nước hơn phenobarbital nên có thể được đào thải trực tiếp hoặc liên
hợp với acid glucuronic trước khi đào thải qua thận.
• Thông qua chuyển hóa mới tạo ra chất có hoạt tính
Một số thuốc sau khi được hấp thu vào cơ thể phải được chuyển hóa mới tạo ra chất có tác
dụng dược lý. Những thuốc như vậy được gọi là tiền thuốc. Tiền thuốc được tạo ra với mục đích
cải thiện một số đặc tính của thuốc như độ ổn định, khả năng vận chuyển thuốc qua màng...
Ví dụ: Cyclophosphamid là một tiền thuốc được sử dụng trong điều trị ung thư, sau khi được
hấp thu theo đường uống sẽ bị chuyển hóa ở gan tạo ra chất chuyển hóa là 4-
hydroxycyclophosphamid (và đồng phân tautomer của nó là aldophosphamid). Aldophosphamid
tiếp tục được chuyển hóa tạo thành chất có hoạt tính alkyl hóa là phosphoramid mustard.

4-hydroxycyclophosphamid
Cyclophosphamid

phosphoramide aldophospha
mustard mide

• Qua chuyển hóa tạo dẫn chất còn hoạt tính như chất mẹ
Một số thuốc sau khi được chuyển hóa sẽ tạo ra chất chuyển hóa có tác dụng dược lý tương
tự hoặc mạnh hơn chất ban đầu.

Ví dụ:

34
 Diazepam chuyển hóa ở gan thông qua CYP2C19 tạo ra chất chuyển hóa là nordiazepam
(desmethyldiazepam). Nordiazepam tiếp tục được chuyển hóa thành Oxazepam, chất này có tác
dụng an thần-gây ngủ tương tự diazepam. Việc tạo ra các chất chuyển hóa có hoạt tính làm kéo
dài thời gian tác dụng của diazepam.
Nghiên cứu quá trình chuyển hóa của một thuốc có thể giúp phát triển các thuốc mới có ưu
điểm hơn chất ban đầu. Một ví dụ điến hình là terfenadin, thuốc này bị oxy hóa tại gan tạo ra chất
chuyển hóa là fexofenadin. Fexofenadin là một tác nhân kháng histamin tương tự terfenadin nhưng
ít có tác dụng phụ trên tim mạch hơn. Do đó, thuốc này được sử dụng như một tác nhân thay thế,
an toàn hơn so với terfenadin.
• Qua chuyển hóa tạo dẫn chất có tác dụng dược lý khác chất mẹ
Một số thuốc sau khi chuyển hóa sẽ bị giảm/mất tác dụng dược lý ban đầu nhưng tạo ra tác
dụng dược lý mới.
Ví dụ:

Iproniazid Isoniazid
Iproniazid có tác dụng chống trần cảm nhưng chất chuyển hóa của nó là isoniazid có tác dụng
kháng trực khuẩn lao.
• Qua chuyển hóa tạo ra chất gây độc với cơ thể
Tuy quá trình chuyển hóa thuốc và các chất ngoại lai có vai trò chính là giải độc và tăng đào
thải các chất này ra khỏi cơ thể nhưng một vài thuốc qua chuyển hóa mới tạo ra các dẫn chất độc
với các cơ quan khác nhau. Độc tính của chất chuyển hóa có thể chưa thể hiện khi sử dụng thuốc
ở liều thấp khi cơ thể vẫn còn khả năng giải độc nhờ các chất giải độc nội sinh (GSH, glucuronic
acid, sulfat). Tuy nhiên, khi các cơ chế giải độc này bị bão hòa, độc tính của chất chuyển hóa sẽ
được thể hiện.
Ví dụ điển hình là paracetamol, một thuốc giảm đau hạ sốt được sử dụng rất phổ biến và tương
đối an toàn khi sử dụng ở liều điều trị (2 - 4 g/ngày ở người lớn). Thông thường, con đường chuyển

35
hóa chính của paracetamol là liên hợp sulfat và glucuronat (95%), phần nhỏ còn lại (5%) được oxy
hóa bởi hệ CYP tạo ra chất chuyển hóa là N-acetylbenzoiminoquinon. Chất này có khả năng phản
ứng với các nhóm ái nhân của protein trong tế bào gan, kết quả là gây hoại tử tế bào gan. Khi sử
dụng paracatamol ở liều điều trị, con đường chuyển hóa qua CYP chỉ đóng vai trò thứ yếu và N-
acetylbenzoiminoquinon được tạo ra sẽ liên hợp ngay với glutathion (GSH) nên không gây độc
với gan. Tuy nhiên, khi sử dụng liều rất cao (ví dụ, trên 8g/ngày), chuyển hóa qua CYP tăng lên,
dẫn đến cạn kiệt nguồn GSH nội sinh, N-acetylbenzoiminoquinon không được liên hợp sẽ bị tích
lũy và gây hoại tử tế bào gan.

4.1.4. Các yếu tố ảnh hưởng đến chuyển hóa thuốc

Chuyển hóa của một thuốc có thể có sự khác nhau đáng kể giữa các cá thể. Sự khác biệt này
thường do sự khác nhau về yếu tố di truyền hoặc do ảnh hưởng của các thuốc dùng kèm (hiện
tượng cảm ứng hoặc ức chế enzym chuyển hóa thuốc). Đối với một số thuốc, tuổi và các bệnh mắc
kèm cũng có ảnh hưởng đáng kể đến chuyển hóa thuốc. Ở người, giới tính chỉ ảnh hưởng đến
chuyển hóa của một vài thuốc (VD. chuyển hóa ethanol ở nam giới nhanh hơn nữ giới). Ngoài ra,
chế độ ăn và các yếu tố môi trường cũng có thể gây ra sự khác biệt trong chuyển hóa thuốc giữa
các cá thể.
Do tốc độ chuyển hóa thuốc thường là một nhân tố quan trọng ảnh hưởng đến độ thanh thải,
thời gian bán thải và độc tính của thuốc, những khác biệt trong chuyển hóa thuốc cần phải được
cân nhắc một cách thận trọng trước khi quyết định liều dùng của thuốc cho bệnh nhân. Phần dưới
đây sẽ đề cập đến các yếu tố chính ảnh hưởng đến tốc độ chuyển hóa thuốc.
❖ Yếu tố di truyền
Giữa các cá thể khác nhau có thể có sự khác nhau về hoạt tính của một số enzym tham gia quá
trình chuyển hóa (hiện tượng đa hình di truyền). Kết quả là, ở những người có hoạt tính enzym
chuyển hóa thấp, tốc độ chuyển hóa thuốc chậm, dẫn đến tích lũy và tăng độc tính của thuốc.
Ngược lại, những người có hoạt tính enzym chuyển hóa thuốc cao sẽ có tốc độ chuyển hóa thuốc
nhanh, làm giảm tác dụng của thuốc. Hiện tượng đa hình di truyền thường gặp với các nhóm enzym
xúc tác các phản ứng chuyển hóa sau:
• Thủy phân ester

36
 Succinylcholin là một ester được chuyển hóa pha I bởi enzym cholinesterase. Trong hầu hết
các trường hợp, quá trình này diễn ra rất nhanh, và một liều duy nhất của thuốc ức chế dẫn truyền
thần kinh cơ này chỉ có thời gian tác dụng khoảng 5 phút. Khoảng 1/2500 người có enzym
cholinesterase bất thường, có khả năng chuyển hóa succinylcholin và những ester tương tự chậm
hơn nhiều so với người có chức năng enzym bình thường. Ở những người này, liệt thần kinh cơ
sau khi sử dụng một liều duy nhất succinylcholin có thể xuất hiện và kéo dài nhiều giờ.
• Acetyl hóa amin
Isoniazid và một số amin khác như hydralazin và procainamid được chuyển hóa pha II bởi
phản ứng N-acetyl hóa nhờ enzym N-acetyltransferase (NAT). Những người thiếu ezym này (do
khả năng tống hợp NAT kém hơn người bình thường) được gọi là những người acetyl hóa chậm.
Ở những người này, khả năng chuyển hóa isoniazid và một số thuốc khác giảm, dẫn đến kéo dài
thời gian tác dụng hoặc độc tính của những thuốc này. Những người acetyl hóa chậm chiếm khoảng
50% số người da trắng (Mỹ) nhưng chỉ chiếm một lượng nhỏ số người châu Á.
• Phản ứng oxy hóa
Tốc độ oxy hóa pha I của debrisoquin, spartein, phenformin, dextromethorphan, các β-blocker
và một số thuốc chống trầm cảm 3 vòng bởi các isozym của hệ CYP đã được xác định là chịu ảnh
hưởng của yếu tố di truyền. Một số isoform của cytochrom P450 có hiện tượng đa hình di truyền,
hay gặp nhất là CYP2D6. Một tỷ lệ nhỏ người có hoạt tính CYP2D6 thấp dẫn đến giảm tốc độ
chuyển hóa thuốc (ví dụ, codein) qua enzym này. CYP2C9 và CYP2C19 cũng có hiện tượng đa
hình di truyền.
❖ Cảm ứng và ức chế enzym
• Cảm ứng enzym
Cảm ứng enzym là hiện tượng tăng mức độ enzym chuyển hóa thuốc dưới ảnh hưởng của một
chất nào đó (chất gây cảm ứng enzym). Cảm ứng enzym thường là kết quả của việc tăng tổng hợp
enzym oxy hóa thuốc phụ thuộc cytochrom P450 ở gan. Do đó, tác dụng gây cảm ứng enzym của
thuốc có thể chỉ xuất hiện đầy đủ sau vài ngày hoặc thậm chí vài tuần và tiếp tục duy trì tác dụng
này nhiều ngày sau khi đã ngừng sử dụng chất gây cảm ứng. Mức độ cảm ứng enzym phụ thuộc
vào bản chất của thuốc và liều dùng. Các thuốc gây cảm ứng enzym mạnh thường gặp gồm
carbamazepin, phenobarbital, phenytoin, và rifampin.

37
 Kết quả của hiện tượng cảm ứng enzym là làm tăng mức độ và tốc độ chuyển hóa của chính
thuốc đó (hiện tượng dung nạp thuốc) hoặc của một thuốc khác dùng đồng thời. Một ví dụ điển
hình là thuốc an thần gây ngủ phenobarbital. Khi bệnh nhân sử dụng phenobarbital kéo dài, cần
phải tăng liều của thuốc theo thời gian để đạt được tác dụng ban đầu. Nguyên nhân là do thuốc này
có khả năng làm tăng hoạt tính của enzym chuyển hóa thuốc ở gan, do đó làm tăng khả năng
chuyển hóa và thải trừ của chính nó. Mặt khác, nếu một thuốc (vd. digoxin) được dùng đồng thời
với phenobarbital, mức độ và tốc độ chuyển hóa của digoxin cũng tăng lên, do đó, cần phải sử
dụng thuốc với liều cao hơn để duy trì tác dụng điều trị của thuốc. Khi ngừng thuốc gây cảm ứng
enzym (phenobarbital), cần chú ý giảm liều digoxin về mức liều thường dùng để tránh quá liều.

Nồng độ của
digoxin

Nồng độ gây độc

Nồng độ bắt đầu

có tác dụng
Dùng Ngừng phenobarbital
phenobarbital
Tăng liều digoxin
Digoxin liều thấp Digoxin liều cao
Phenobarbital

Hình 4.1. Thay đổi nồng độ digoxin trong huyết tương khi dùng thêm phenobarbital và
ngừng thuốc sau đó.
Trong một số trường hợp, nếu quá trình chuyển hóa của một thuốc tạo ra dẫn chất có độc tính,
độc tính của thuốc đó sẽ tăng lên khi dùng đồng thời với một chất gây cảm ứng enzym. Ví dụ, khi
sử dụng đồng thời paracetamol ở bệnh nhân nghiện rượu, độc tính trên gan của paracetamol sẽ
tăng lên do ethanol gây cảm ứng enzym CYP ở gan (CYP2E1), làm tăng chuyển hóa của
paracetamol qua enzym này tạo chất chuyển hóa benzoiminoquinon gây hoại tử tế bào gan. Hiện
tượng tăng độc tính trên gan khi sử dụng đồng thời isoniazid với rifampicin cũng được giải thích

38
theo cơ chế này. Rifampicin cảm ứng enzym thủy phân acetyl isoniazid thành acetyl hydrazin gây
độc với gan.
• Ức chế enzym
Hiện tượng ức chế enzym xảy ra phổ biến hơn so với cảm ứng enzym. Kết quả của hiện tượng
này là làm giảm chuyển hóa của các thuốc dùng kèm được chuyển hóa qua enzym bị ức chế, dẫn
đến tích lũy thuốc và gây độc tính tương tự như trường hợp sử dụng thuốc quá liều. Khác với hiện
tượng cảm ứng enzym, hiện tượng ức chế enzym có thể xảy ra ngay trong những ngày đầu sử dụng
thuốc, do đó, hậu quả của tương tác cũng xuất hiện nhanh hơn. Con đường chuyển hóa thường bị
ức chế là phản ứng oxy hóa pha I bởi cytochrom P450. Những thuốc ức chế CYP hay gặp được
liệt kê trong bảng 4.3 dưới đây.
Bảng 4.3. Ví dụ về các chất ức chế và cơ chất tương ứng của các enzym CYP.
Loại CYP Chất ức chế enzym Thuốc bị ức chế chuyển hóa
1A2 Cimetidin, fluoroquinolon, Paracetamol, clozapin, haloperidol,
macrolid, isoniazid theophyllin, TCA, (R)-warfarin
2C9 Amiodaron, chloramphenicol, cimetidin, Barbiturat, celecoxib, doxorubicin,
isoniazid, metronidazol, SSRIs chloramphenicol, steroid, ibuprofen,
phenytoin, chlorpromazin,
tolbutamid, (S)-warfarin
2C19 Fluconazol, omeprazol, SSRIs Diazepam, phenytoin, topiramat, (R)-
warfarin
2D6 Amiodaron, cimetidin, quinidin, SSRIs Chống loạn nhịp, chống trầm cảm,
chẹn beta, clozapin, flecainid,
lidocain, mexiletin, opioid
3A4 Amiodaron, azol chống nấm, cimetidin, Chống loạn nhịp, chống trầm cảm,
clarithromycin, cyclosporin, diltiazem, cyclosporin, chẹn kênh calci,
erythromycin, fluoroquinolon, ức chế delavirdin, estrogen, nefazodon,
protease của virus HIV, metronidazol, statin, SSRIs …
quinin, SSRIs, tacrolimus
SSRIs: thuốc ức chế chọn lọc tái thu hồi serotonin; TCA: thuốc chống trầm cảm ba vòng

39
 4.2. Bài tiết thuốc
Bài tiết thuốc là quá trình đào thải thuốc khỏi cơ thể dưới dạng không biến đổi. Các thuốc
không bay hơi được bài tiết chủ yếu qua thận. Một số thuốc cũng có thể được bài tiết qua dịch mật,
tuyến mồ hôi, tuyến nước bọt, sữa hoặc các dịch cơ thể khác. Những thuốc có bản chất dễ bay hơi
(như thuốc gây mê đường hô hấp) được bài tiết qua đường hô hấp.
4.2.1. Bài tiết thuốc qua thận
Hầu hết các thuốc sau khi được chuyển hóa ở gan, chất chuyển hóa sẽ được đào thải qua thận.
Tuy nhiên, nhiều thuốc thân nước có thể được thải trừ trực tiếp qua thận mà không qua chuyển
hóa. Có ba quá trình cơ bản liên quan đến bài tiết thuốc qua thận, bao gồm: lọc ở cầu thận, bài tiết
qua ống thận và tái hấp thu ở ống thận. Hai quá trình lọc và bài tiết giúp đưa thuốc từ máu vào
nước tiểu. Ngược lại, quá trình tái hấp thu đưa thuốc từ nước tiểu trở lại máu. Do đó, bài tiết thuốc
qua thận phản ánh mức độ đóng góp tương đối của ba cơ chế này.
4.2.1.1. Lọc ở cầu thận
Lọc ở cầu thận là quá trình một chiều, xảy ra đối với phần lớn các thuốc có khối lượng phân
tử nhỏ (KLPT < 2000 Da), bao gồm cả các thuốc ở dạng phân tử và dạng ion. Liên kết của thuốc
với protein huyết tương làm cho phân tử thuốc trở nên cồng kềnh và không qua được màng lọc
cầu thận. Động lực chủ yếu của quá trình lọc là áp suất thủy tĩnh trong các mao mạch cầu thận.
Tốc độ lọc cầu thận (GFR) phản ánh hiệu suất của quá trình lọc ở cầu thận, được xác định dựa
vào độ thanh thải của một thuốc/chất nội sinh mà con đường thải trừ duy nhất của nó là lọc ở cầu
thận (lọc hoàn toàn ở cầu thận, không được bài tiết, không được tái hấp thu). Chất thường được sử
dụng để đánh giá GFR là creatinin. Độ thanh thải của creatinin bằng với tốc độ lọc của cầu thận,
khoảng 125 - 130 mL/phút. Tốc độ lọc của thuốc tỷ lệ với nồng độ thuốc ở dạng tự do trong huyết
tương. Khi nồng độ thuốc ở dạng tự do tăng lên, tốc độ lọc của thuốc cũng tăng lên tương ứng, do
đó, làm tăng độ thanh thải của thuốc.
4.2.1.2. Bài tiết qua ống thận
Bài tiết thuốc tại ống thận là một quá trình vận chuyển tích cực do thuốc được vận chuyển
ngược chiều gradient nồng độ. Hệ thống chất mang tham gia vận chuyển thuốc có thể bị bão hòa,
do đó, các thuốc có cấu trúc giống nhau có thể cạnh tranh bài tiết qua cùng một hệ vận chuyển. Ví
dụ, probenecid cạnh tranh bài tiết với penicillin ở hệ vận chuyển acid yếu (tại ống thận có hai hệ
thống vận chuyển tích cực thuốc là hệ vận chuyển các chất có bản chất acid yếu và hệ vận chuyển
các chất có bản chất base yếu), làm giảm tốc độ thải trừ của penicillin.

40
 Đối với những thuốc chỉ được bài tiết bằng quá trình lọc ở cầu thận, tốc độ thải trừ của nó có
mối tương quan chặt chẽ với tỷ lệ thuốc liên kết với protein huyết tương. Trái lại, liên kết thuốc
với protein ảnh hưởng rất ít đến tốc độ thải trừ của các thuốc được bài tiết chủ yếu bằng quá trình
vận chuyển tích cực tại ống thận. Nguyên nhân là do liên kết thuốc - protein huyết tương là liên
kết thuận nghịch, liên kết này nhanh chóng bị phân ly khi thuốc ở dạng tự do được bài tiết vào
lòng ống thận. Ví dụ, một số penicillin liên kết mạnh với protein huyết tương nhưng có thời gian
bán thải ngắn do thuốc được thải trừ nhanh bởi quá trình bài tiết tại ống thận.
4.2.1.4. Tái hấp thu ở ống thận
Tái hấp thu ở ống thận xảy ra sau khi thuốc được lọc qua cầu thận và thường theo cơ chế
khuyếch tán thụ động. Động lực chủ yếu của quá trình tái hấp thu thụ động của thuốc là sự tái hấp
thu nước ở ống thận làm nồng độ thuốc trong nước tiểu cao hơn nhiều lần so với nồng độ thuốc
trong máu. Khi thuốc được tái hấp thu, độ thanh thải của thuốc thường nhỏ hơn tốc độ lọc cầu thận
(GFR).
Mức độ tái hấp thu phụ thuộc đặc điểm hóa lý của thuốc cũng như những khác biệt sinh lý
giữa các cá thể. Giống như các quá trình vận chuyển thuốc qua màng khác, những thuốc có khối
lượng phân tử nhỏ, không phân ly, thân lipid được tái hấp thu dễ dàng ở ống thận. Các yếu tố sinh
lý ảnh hưởng đến quá trình tái hấp thu bao gồm tốc độ bài xuất nước tiểu và pH nước tiểu. Nói
chung, tăng tốc độ bài xuất nước tiểu làm giảm chênh lệch nồng độ thuốc giữa nước tiểu và máu,
giảm thời gian lưu của thuốc tại vị trí tái hấp thu, do đó, làm giảm mức độ tái hấp thu. Mặt khác,
nếu thuốc có bản chất là acid yếu hoặc base yếu, sự thay đổi pH dạ dày sẽ ảnh hưởng đến sự tái
hấp thu. Các thuốc có bản chất acid yếu như aspirin, phenobarbital, kiềm hóa nước tiểu sẽ làm
tăng tỷ lệ thuốc ở dạng ion, kết quả là làm giảm tái hấp thu và tăng bài tiết thuốc. Để thay đổi pH
nước tiểu nhằm mục đích thay đổi tốc độ thải trừ thuốc qua thận, thường dùng những dung dịch
truyền tĩnh mạch như natri bicarbonat, amoni clorid.
4.2.2. Bài tiết thuốc qua mật
Hệ thống mật ở gan đóng vai trò quan trọng đốii với quá trình bài tiết mật và bài tiết thuốc.
Về mặt giải phẫu, mật được tạo thành từ các tế bào gan rồi theo các ống mật trong gan tập trung
về ống mật chủ. Theo sự co bóp của cơ trơn túi mật, mật được bài tiết vào trực tràng để tiêu hóa
thức ăn. Thành phần của dịch mật bao gồm nước, muối mật, sắc tố mật, chất điện giải, cholesterol
và acid béo. Quá trình sản xuất mật ở gan thường theo cơ chế vận chuyển tích cực. Hệ vận chuyển

41
tích cực từ tế bào gan vào mật có thể vận chuyển các chất có bản chất là các cation/anion hữu cơ
hoặc các chất phân cực, không mang điện.
Các thuốc có phân tử lượng lớn (> 500 Da) được bài tiết chủ yếu qua mật. Các thuốc có phân
tử lượng trong khoảng 300 - 500 được bài tiết đồng thời qua mật và nước tiểu. Đối với những
thuốc này, việc giảm bài tiết thuốc qua một trong 2 con đường sẽ dẫn đến việc tăng bài tiết thuốc
qua con đường còn lại. Ngoài việc có phân tử lượng lớn, các thuốc bài tiết qua mật cần có một
nhóm phân cực mạnh. Hầu hết các thuốc được đào thải qua mật dưới dạng đã chuyển hóa, thường
là dạng liên hợp với acid glucuronic. Quá trình liên hợp giúp cho phân tử thuốc trở nên phân cực
hơn, khối lượng phân tử cũng lớn hơn, do dó dễ dàng được vận chuyển tích cực vào mật hơn so
với chất mẹ. Các thuốc được bài tiết chủ yếu qua mật bao gồm: digitoxin, muối mật, cholesterol,
steroid, indomethacin…
Chu kỳ gan - ruột của thuốc:
Một thuốc hoặc chất chuyển hóa của nó được bài tiết vào mật và theo sự co bóp của túi mật,
thuốc/chất chuyển hóa sẽ được bài tiết vào tá tràng thông qua ống mật chủ. Sau đó, thuốc/chất
chuyển hóa sẽ được đào thải qua phân hoặc hấp thu từ ruột trở lại máu. Quá trình một thuốc được
hấp thu, bài tiết vào mật và tái hấp thu trở lại máu được gọi là chu kỳ gan - ruột của thuốc. Tại
ruột, một số thuốc được bài tiết dưới dạng liên hợp với acid glucoronid sẽ bị enzym β-
glucuronidase (enzym này được tiết ra bởi hệ vi khuẩn chí ở đường tiêu hóa) tạo ra thuốc ở dạng
tự do và có khả năng hấp thu qua niêm mạc ruột.
Khi sử dụng thuốc liều cao hoặc sử dụng nhiều liều lặp lại, một lượng lớn thuốc có thể được
bài tiết qua mật, phần thuốc này sau đó có thể được tái hấp thu. Quá trình tái hấp thu này có thể
làm kéo dài thời gian tồn lưu của thuốc trong cơ thể.
4. Các thông số của quá trình thải trừ
4.3.1. Độ thanh thải thuốc
Độ thanh thải thuốc (độ thanh thải toàn bộ) là một khái niệm dược động học đại diện cho khả
năng thải trừ thuốc khỏi cơ thể mà không tính đến các cơ chế cụ thể của quá trình này. Trong
trường hợp này, toàn bộ cơ thể được xem như một hệ thống thải trừ thuốc duy nhất (thực tế, thải
trừ thuốc của cơ thể có thể được đóng góp bởi nhiều cơ chế, ví dụ: thải trừ qua gan, thận …).
Hiện có một vài khái niệm khác nhau về độ thanh thải. Khái niệm đơn giản nhất coi cơ thể là
một khoang có chứa một thể tích dịch hằng định mà thuốc được phân bố trong đó (thể tích phân
bố, Vd). Độ thanh thải thuốc (ClT) được định nghĩa là thể tích dịch cơ thể (có chứa thuốc) được

42
loại bỏ hoàn toàn thuốc trong một đơn vị thời gian. Như vậy, đơn vị của độ thanh thải là thể
tích/thời gian (ml/phút hoặc l/giờ). Ví dụ, nếu độ thanh thải của penicillin là 15 ml/phút và Vd của
nó là 12 L thì cứ mỗi phút, có 15 ml dịch trong số 12 L dịch cơ thể có chứa thuốc được loại bỏ
hoàn toàn penicillin.
Độ thanh thải thuốc cũng có thể được định nghĩa là tỷ số giữa tốc độ thải trừ thuốc và nồng
độ thuốc trong huyết tương, tức là coi độ thanh thải là thể tích huyết tương được loại bỏ hoàn toàn
thuốc trong một đơn vị thời gian.
ClT = tốc độ thải trừ/Cp = k.Vd
k là hằng số tốc độ thải trừ (tốc độ thải trừ = k.Vd.Cp)
❖ Độ thanh thải thuốc của một cơ quan
Độ thanh thải có thể được xác định riêng cho bất kỳ cơ nào có khả năng loại bỏ thuốc khỏi cơ
thể. Nhiều cơ quan trong cở thể có khả năng thải trừ thuốc, bao gồm bài tiết và chuyển hóa sinh
học. Trong đó, thận và gan là hai cơ quan thải trừ thuốc quan trọng nhất. Độ thanh thải thuốc (ClT)
là tổng của độ thải thải của tất cả các cơ quan tham gia thải trừ thuốc (ClT = Clgan + Clthận + Clcơ
quan thải trừ khác).

Đối với một cơ quan, độ thanh thải được định nghĩa là tỷ lệ thể tích máu (có chứa thuốc) khi
qua cơ quan đó được loại bỏ hoàn toàn thuốc trong một đơn vị thời gian. Như vậy, độ thanh thải
của một cơ quan được xác định bởi hai thông số: một là lưu lượng máu qua cơ quan đó (Q), hai là
hệ số chiết tách (E).
Cl = Q.E
Trong đó, hệ số chiết tách (E) là tỷ lệ thuốc được thải trừ bởi một cơ quan khi thuốc đi qua cơ
quan đó. Nếu nồng độ thuốc trong máu khi đến một cơ quan là Ca, nồng độ thuốc trong máu khi
dời cơ quan đó là Cv thì E = (Ca - Cv)/Ca.
Hệ số chiết tách không có đơn vị. Giá trị của nó nằm trong khoảng từ 0 (thuốc hoàn toàn
không được thải trừ bởi cơ quan đó) tới 1 (100% thuốc bị loại bỏ hoàn toàn khi đi qua cơ quan
đó).

43
 ❖ Độ thanh thải thuốc của gan
Áp dụng công thức tính độ thanh thải thuốc qua một cơ quan đối với gan:
ClH = QH.EH
trong đó, QH là lưu lượng máu qua gan (thường nằm trong khoảng từ 1 đến 1,5 l/phút), EH là
hệ số chiết tách của thuốc qua gan.
Người ta thường tính toán hệ số chiết tách qua gan thông qua các yếu tố ảnh hưởng đến khả
năng chuyển hóa thuốc của gan, bao gồm lưu lượng máu qua gan, độ thanh thải nội tại (Cli) và tỷ
lệ thuốc ở dạng tự do (fu):
𝒇𝒖 . 𝑪𝒍𝒊
𝑬𝑯 =
𝒇𝒖 . 𝑪𝒍𝒊 + 𝑸𝑯
Do đó
𝑸𝑯 . 𝒇𝒖 . 𝑪𝒍𝒊
𝑪𝒍𝑯 =
𝒇𝒖 . 𝑪𝒍𝒊 + 𝑸𝑯
Ý nghĩa của EH
• Giá trị EH cho phép dự đoán ảnh hưởng của các yếu tố sinh lý và bệnh lý đến độ thanh
thải thuốc của gan.
Khi EH lớn, độ thanh thải của thuốc qua gan phụ thuộc chủ yếu vào lưu lượng máu qua gan
(vì EH ~ 1 => ClH ~ QH). Ngược lại, nếu EH nhỏ, độ thanh thải thuốc của gan phụ thuộc chủ yếu
vào Cli - thông số đại diện cho hoạt tính của enzym chuyển hóa thuốc ở gan (vì EH ~ 0 => QH >>
fu.Cli => EH ~ fu.Cli/Q => ClH = fu.Cli). Do đó, khi EH nhỏ, thuốc sẽ nhạy cảm với hiện tượng cảm
ứng hoặc ức chế enzym gan, các bệnh lý ảnh hưởng đến khả năng chuyển hóa thuốc của gan (ví
dụ, xơ gan). Khi EH lớn, độ thanh thải của thuốc bị ảnh hưởng nhiều bởi lưu lượng máu qua gan
(ví dụ, suy tim).
Hệ số chiết tách của thuốc được phân loại như sau: EH > 0,7: thuốc có hệ số chiết tách cao;
EH < 0,3: thuốc có hệ số chiết tách thấp; 0,3 < EH < 0,7: thuốc có hệ số chiết tách trung bình.
Bảng 4.4. Hệ số chiết tách qua gan của một số thuốc
EH < 0,3 0,3 < EH < 0,7 EH > 0,7
Carbamazepin Aspirin Propranolol
Diazepam Codein Imipramin
Ibuprofen Ciclosporin Isoprenalin
Nitrazepam Ondansetron Lidocain
Paroxetin Nifedipin Morphin

44
 Acid salicylic Nortriptilin Pentazocin
Acid valproic Pethidin
Warfarin Propoxyphen
Nitroglycerin
Verapamil

• Mối quan hệ giữa hệ số chiết tách qua gan và sinh sinh khả dụng của thuốc
Đối với thuốc dùng đường uống, sinh khả dụng và hệ số chiết tách của gan được tính theo
công thức: F = (1 - F’).(1 - EH). Trong đó, F’ là tỷ lệ thuốc bị mất đi sau quá trình hấp thu thuốc ở
ruột (bao gồm lượng thuốc bị phá hủy ở đường tiêu hóa, lượng thuốc không được hấp thu và lượng
thuốc bị chuyển hóa ở ruột). Ví dụ, một thuốc dùng đường uống được hấp thu ở ruột một lượng
bằng 90% so với liều dùng và hệ số chiết tách qua gan là 0,5 thì sinh khả dụng tối đa của thuốc =
0,5. 0,9 = 45%.
❖ Độ thanh thải thuốc của thận
Như đã đề cập ở trên, thải trừ qua thận được xác định bởi sự đóng góp tương đối của 3 quá
trình: lọc ở cầu thận, bài tiết ở ống thận và tái hấp thu ở ống thận, do đó:
Clthận = Cllọc + Clbài tiết - Cltái hấp thu
trong đó, Cllọc = GFR.fu = ClCR.fu
Công thức trên cho phép dự đoán cơ chế thải trừ thuốc qua thận. Ví dụ, nếu Clthận > fu.ClCR
=> thuốc có khả năng được bài tiết theo cơ chế lọc và bài tiết; nếu Clthận = fu.ClCR => thuốc chỉ
được lọc ở cầu thận; nếu Clthận < fu.ClCR => thuốc được lọc và tái hấp thu. Tuy nhiên, không thể
loại trừ được trường hợp một thuốc được đào thải đồng thời qua cả ba cơ chế: lọc, bài tiết và tái
hấp thu.
❖ Thời gian bán thải
Thời gian bán thải là thời gian cần để nồng độ thuốc trong huyết tương hoặc lượng thuốc trong
cơ thể giảm đi một nửa.
t1/2 = 0,693/k
k là hằng số tốc độ thải trừ
Giữa t1/2 , thể tích phân bố và độ thanh thải thuốc có mối quan hệ với nhau, thể hiện ở công
thức dưới đây:
t1/2 = 0,693.Vd/Cl

45
 Như vậy, khi tốc độ thải trừ của thuốc giảm (ví dụ, suy giảm chức năng gan, thận), thời gian
bán thải của thuốc sẽ bị kéo dài. Tuy nhiên, tăng thời gian bán thải cũng có thể là kết quả của việc
tăng thể tích phân bố của thuốc. Ví dụ, khi tỷ lệ thuốc liên kết với protein huyết tương giảm, thể
tích phân bố có xu hướng tăng lên nhưng độ thanh thải của thuốc cũng tăng, do đó, ảnh hưởng đến
thời gian bán thải của thuốc không thể dự đoán.
Giá trị t1/2 cho phép ước lượng thời gian cần để thuốc đạt được trạng thái ổn định trong huyết
tương. Thời gian cần thiết để thuốc đạt trạng thái ổn định (Css) không chịu ảnh hưởng bởi nhịp đưa
thuốc mà chỉ phụ thuộc vào thời gian bán thải của thuốc. Ví dụ, dữ liệu về nồng độ thuốc trong
huyết tương theo thời gian của cùng một thuốc nhưng được sử dụng theo 3 chế độ liều khác nhau:
liều hàng ngày (100 mg 1lần/ngày, Ʈ = 24 giờ); liều 50 mg x2 lần/ngày (Ʈ = 12 giờ); liều tiêm
truyền tĩnh mạch 100 mg/24 giờ.

Hình 4.1. Nồng độ trong huyết tương của một thuốc khi sử dụng theo 3 chế độ liều khác
nhau
Đồ thị trên cho thấy, ở cả 3 chế độ liều, nồng độ trung bình của thuốc khi đạt trạng thái ổn
định (Css) và thời gian để đạt được giá trị đó là như nhau. Thông thường, sau khoảng thời gian
bằng 3,3 lần t1/2, nồng độ thuốc đạt được trong huyết tương sẽ bằng khoảng 90% Css và sau 5 lần
t1/2, nồng độ thuốc đạt được tương đương với Css.
Dựa vào thời gian bán thải cũng có thể xác định được thời gian cần để thuốc thải trừ hoàn toàn
khỏi cơ thể. Khi ngừng sử dụng thuốc, sau 7t1/2 thì thuốc trong cơ thể được coi là đã thải trừ hoàn
toàn khỏi cơ thể.
Thời gian bán thải cũng là căn cứ để xác định nhịp đưa thuốc vào cơ thể. Đối với nhiều thuốc,
cần kiểm soát liều cũng như khoảng liều để tối ưu hóa hiệu quả/tác dụng không mong muốn của
thuốc. Mối tương quan giữa thời gian bán thải và nhịp đưa thuốc quyết định mức độ dao động của
nồng độ thuốc trong huyết tương (xem đồ thị trên). Nếu khoảng liều tương đối lớn so với thời gian

46
bán thải, nồng độ thuốc trong huyết tương sẽ có sự dao động mạnh và có nguy cơ xuất hiện tác
dụng không mong muốn cao hơn (do Cmax quá cao) và giảm hiệu quả điều trị (Cmin quá thấp). Các
thuốc bị ảnh hưởng nhiều nhất là các thuốc có khoảng điều trị hẹp (ví dụ: thuốc chống động kinh,
chống loạn nhịp), những thuốc tác dụng không chọn lọc (VD. NSAID cổ điển), hoặc các thuốc cần
duy trì nồng độ trên ngưỡng tác dụng (VD. kháng sinh diệt khuẩn phụ thuộc thời gian như beta-
lactam). Nhịp đưa thuốc thích hợp cần được tính toán dựa trên 2 nguyên tắc: thứ nhất, phải thu
được nồng độ thuốc trung bình ở trạng thái ổn định nằm trong khoảng điều trị; thứ hai, tỷ số nồng
độ thuốc tối đa/nồng độ thuốc tối thiểu trong máu đạt giá trị thích hợp. Ví dụ, digoxin chỉ thể hiện
tác dụng trên chó khi nồng độ thuốc trong máu trên 2 ng/mL và các tác dụng không mong muốn
có thể xuất hiện khi nồng độ này vượt quá 2,5 ng/mL. Như vậy, cần xác định nhịp độ đưa thuốc
sao cho Cmax/Cmin không được vượt quá 1,25.

47