3/5/2019

ĐỘ THANH THẢI (CLEARANCE – Cl)

ĐỘ THANH THẢI (CLEARANCE – Cl)
Độ thanh lọc, hệ số thanh thải Cl (Clearance) của cơ thể đối
với một thuốc là thể tích dịch cơ thể (có chứa thuốc) được Độ thanh thải: thông
THÔNG SỐ DƯỢC ĐỘNG HỌC ĐẶC TRƯNG ClT = Tốc độ thải trừ /Cp = k.Vd
loại bỏ hoàn toàn thuốc đó trong một đơn vị thời gian số kết nối tốc độ
(ml/phút, L/giờ) thải trừ với nồng độ Tốc độ thải trừ (V) = ClT x Cp= k.Vd.Cp
CỦA QUÁ TRÌNH THẢI TRỪ
của thuốc

Độ thanh thải toàn phần = thể tích máu hay huyết tương
được loại bỏ hoàn toàn hoạt chất đó trong một đơn vị thời
Mô hình phân bố Mô hình phân bố - thải trừ gian (ml/phút, L/giờ)
Vd = D/Cp Cl = Vd.ke

ĐỘ THANH THẢI (CLEARANCE – Cl) ĐỘ THANH THẢI (CLEARANCE – Cl)

ĐỘ THANH THẢI (CLEARANCE – Cl) Liều tĩnh mạch
ClT = hoặc DxF (ngoài đường
ClT = ClT = ClR + ClH + Clo
AUC0 -  AUC 0   tĩnh mạch)
Đường
Tốc độ thải trừ dAe/dt Thanh thải tại từng thời - Cl của một thuốc thường là hằng số trong một khoảng liều nhất dùng khác
ClT = = điểm: trong các khoảng
Nồng độ thuốc trong huyết tương Cp thời gian rất ngắn (dt) định DxF Thanh thải Thanh thải
Thanh thải ở cơ
ClT = quan khác
AUC 0   thận gan
- Cl có tính chất cộng hợp: ClT = Clgan + Clthận + Clcơ quan thải trừ khác
Đường ClR = fe x ClT

dAe tổng lượng thuốc bị thải trừ Thanh thải toàn phần: tiêm tĩnh
ClT =  = trong thời gian thuốc có Ý nghĩa mạch
0 Cp x dt AUC0 -  F: sinh khả dụng của thuốc
mặt trong cơ thể Liều IV
 Tính tốc độ thải trừ thuốc ra khỏi cơ thể: V = CL x Cp D: liều dùng
ClT = AUC: diện tích dưới đường cong
 Tính được nồng độ thuốc ở trạng thái ổn định khi biết tốc độ AUC0-
Liều tĩnh mạch truyền TM liên tục K0.
ClT = fe: phần liều được bài xuất ra nước tiểu ở dạng nguyên vẹn
AUC0 -  K0
Css =
CL

1
 3/5/2019

ĐỘ THANH THẢI (CLEARANCE – Cl) CLEARANCE THẬN (ĐỘ THANH THẢI THẬN - ClR) LỌC Ở CẦU THẬN
Cơ quan thải trừ Q x CA Q x CV  Tốc độ lọc cầu thận (GFR) = 120 ml/phút
thuốc: gan, thận LỌC
Cơ quan  Chỉ có dạng tự do của thuốc trong huyết tương mới được lọc
Cđộng mạch Ctĩnh mạch
thải trừ BÀI TIẾT TÁI HẤP THU
 tốc độ lọc = GFR x Cu

Độ thanh thải của một thuốc của 1 cơ  tốc độ lọc = GFR x fu x Cp

quan = thể tích máu hay huyết tương
Thải trừ ClR = Cllọc + Clbài xuất – Cltái hấp thu = fe.ClT
 Cllọc = GFR x fu
được cơ quan loại bỏ hoàn toàn chất fe là tỷ lệ thuốc bài tiết nguyên vẹn qua nước tiểu
đó trong một đơn vị thời gian (ml/phút)  Mối tương quan với Clcreatinin
Clcr = 120 ml/phút
Cl = Q × Đặt E = (CA – CV)/CA So sánh ClR và Cllọc => xảy ra 3 trường hợp sau:
 ClR > Clcr: lọc ở cầu thận + bài tiết ở ống thận
• ClR > Cllọc => lọc ở cầu thận + bài tiết ở ống thận
CL = Q x E Hệ số chiết tách
 ClR < Clcr: lọc ở cầu thận + tái hấp thu ở ống thận
• ClR < Cllọc => lọc ở cầu thận + tái hấp thu ở ống thận
Lưu lượng máu qua cơ Hệ số chiết tách (E) là tỷ lệ thuốc bị  ClR = Clcr: lọc ở cầu thận hoặc lọc ở cầu thận, bài xuất =
tái hấp thu ở ống thận • ClR = Clthận => lọc ở cầu thận (hoặc lọc và bài tiết = tái hấp thu)
quan thải trừ mất đi khi đi qua một cơ quan thải trừ

ĐỘ THANH THẢI (CLEARANCE – Cl)

Ví dụ : LỌC Ở CẦU THẬN
Thanh thải thận và tỷ lệ liên kết protein huyết tương của hai
Công thức Cockroft – Gault tính độ thanh thải creatinin (cho người lớn) ClT = ClR + ClH + Clo
thuốc được cho như sau:
(140 - tuổi) x cân nặng Đường
Thanh thải creatinin (ml/ph) = Nam dùng khác
0,81 x creatinin huyết thanh (mmol/l)
DxF Thanh thải Thanh thải ở cơ
Thanh thải thận (ml/ph) Tỷ lệ liên kết ClT = Thanh thải
(140 - tuổi) x cân nặng thận quan khác
Thanh thải creatinin (ml/ph) = x 0,85 Nữ AUC 0   gan
Theophylin 10 50% 0,81 x creatinin huyết thanh (mmol/l)
Đường ClR = fe x ClT
Cefonicid 20 98% tiêm tĩnh
mạch F: sinh khả dụng của thuốc
Liều IV D: liều dùng
ClT = AUC: diện tích dưới đường cong
AUC0-
Cho biết cơ chế thải trừ qua thận của hai thuốc trên khi tốc
độ lọc cầu thận bằng 120 ml/phút? fe: phần liều được bài xuất ra nước tiểu ở dạng còn nguyên vẹn

2
 3/5/2019

CLEARANCE GAN CLEARANCE GAN CLEARANCE GAN

Máu

Một trong các quá trình Q x CA Q x CV

Tế bào gan
mô tả trong hình đều Cđộng mạch GAN
Ctĩnh mạch
Q Q (1 – E)
có thể ảnh hưởng đến
tốc độ thải trừ thuốc
qua gan Hệ số chiết tách CL = Q x E
Mật E. Hệ số chiết tách
QxE E = (CA - CV)/CA
a: liên kết thuận nghịch thuốc - tế bào máu (hồng cầu) Q. Lưu lượng máu qua
b: liên kết thuận nghịch thuốc - protein huyết tương cơ quan thải trừ
Độ thanh thải của một thuốc của GAN = thể tích máu hay
c: phân bố thuốc từ tuần hoàn vào tế bào gan huyết tương được cơ quan loại bỏ hoàn toàn chất đó trong
d: bài xuất qua mật một đơn vị thời gian (ml/phút) Hệ số chiết tách E là tỉ lệ thuốc được thải trừ bởi
cơ quan khi thuốc đi qua cơ quan đó
e: chuyển hóa

CLEARANCE GAN CLEARANCE GAN CLEARANCE GAN

Hệ số chiết tách của một số thuốc Hệ số chiết tách của một số thuốc

fu: nồng độ thuốc dạng tự do Hệ số chiết tách cao Hệ số chiết tách thấp

Q: lưu lượng máu đến gan ( 1400 ml/phút)

Clint: hoạt tính nội tại của quá trình thải trừ

E. Hệ số chiết tách của một số thuốc

Thải trừ Thải trừ
Tế bào gan Tế bào gan

Hệ số chiết tách gan (EH) biến thiên từ 0 đến 1. Trong trường

Hệ số chiết tách gan (EH) biến thiên từ 0 đến 1. Trong trường
hợp thuốc có EH < 0,3, quá trình thải trừ tại gan tỏ ra kém
hợp thuốc có EH ≥ 0,7, quá trình thải trừ rất có hiệu quả,
hiệu quả, thanh thải gan thấp hơn rất nhiều lưu lượng máu
thanh thải gan gần tương đương với lưu lượng máu qua gan
qua gan

3
 3/5/2019

CLEARANCE GAN CLEARANCE GAN CLEARANCE GAN

Ý nghĩa của hệ số chiết tách EH
Dự đoán ảnh hưởng Ý nghĩa của hệ số chiết tách EH Ý nghĩa của hệ số chiết tách EH
của các yếu tố sinh Hệ số chiết tách của một số thuốc Trường hợp 1:
lý, bệnh lý đến độ
thanh thải gan  Thanh thải huyết tương (toàn phần) của lidocain sau
Yếu (EH < 0,3) TB (0,3 < EH < 0,7) Mạnh (EH > 0,7)
tiêm tĩnh mạch là 1200 ml/phút, thuốc được bài xuất qua
E<< 0,3 hay E > 0,7 hay Carbamazepin Aspirin Propranolol
fu x CLint<<Q
0,3 < E< 0,7
fu x Clint>> Q
nước tiểu dưới dạng đã chuyển hóa (fe = 0)  ClT = ClH
Diazepam Codein Imipramin
Ibuprofen Ciclosporin Isoprenalin  ClT = QH x EH  EH = 1200/1400 = 0,86
Nitrazepam Ondansetron Lidocain
 EH > 0,7  ClT  QH  thanh thải toàn phần của thuốc
Paroxetin Nifedipin Morphin
Quá trình thải trừ tại gan tỏ ra kém Quá trình thải trừ rất có hiệu quả, chủ yếu phụ thuộc vào lưu lượng máu đến gan. Thay đổi
Acid salicylic Nortriptilin Pentazocin
hiệu quả, thanh thải gan thấp hơn thanh thải gan gần tương đương lưu lượng máu đến gan (xơ gan, suy tim) sẽ làm thay đổi
Acid valproic Pethidin
rất nhiều lưu lượng máu qua gan với lưu lượng máu qua gan thanh thải toàn phần của thuốc
Warfarin Propoxyphen
 phụ thuộc vào nồng độ thuốc  phụ thuộc vào lưu lượng máu đến gan Nitroglycerin
ở dạng tự do Verapamil
 không nhạy cảm với hiện tượng cảm
 nhạy cảm với hiện tượng cảm ứng/ức chế enzym, với tỷ lệ LK protein
ứng/ức chế enzym huyết tương

CLEARANCE GAN CLEARANCE GAN CLEARANCE GAN

Ý nghĩa của hệ số chiết tách EH Ý nghĩa của hệ số chiết tách EH Ý nghĩa của hệ số chiết tách EH
Warfarin: EH < 0,3 Alprenolol: EH > 0,7
Trường hợp 2:
 Thanh thải huyết tương (toàn phần) của naproxen sau ClIV  fu x Clint Cluống = fu x Clint ClIV  QH Cluống = ?
tiêm tĩnh mạch là 12 ml/phút, thuốc được bài xuất qua nước
tiểu dưới dạng đã chuyển hóa (fe = 0)  ClT = ClH Rifampicin cảm ứng CYP
AUC 
 ClT = QH x EH  EH = 12/1400 = 0,0086 chuyển hóa warfarin  Clint 
AUCuống 
 EH < 0,3  ClT  fu x Clint  thanh thải toàn phần của Pentobarbital cảm ứng CYP
thuốc chủ yếu phụ thuộc vào tỷ lệ thuốc ở dạng tự do trong chuyển hóa alprenolol  Clint  AUCIV 
huyết tương và thanh thải nội tại (hoạt tính enzym chuyển Alprenolol là thuốc có hệ số chiết tách cao. Pentobarbital gây cảm ứng
hóa naproxen). chuyển hóa alprenolol làm giảm rõ rệt nồng độ trong huyết tương
Thanh thải của warfarin (thuốc có hệ số chiết tách thấp) tăng sau khi dùng alprenolol sau khi dùng đường uống (200 mg) nhưng không làm thay đổi
rifampicin (600 mg/ngày, 3 ngày trước khi dùng warfarin) so với dùng nồng độ thuốc này nếu dùng qua đường tĩnh mạch (5 mg).  Alprenolol
warfarin đơn độc (liều đơn 1,5 mg/kg).
được dùng trước hoặc sau 10 ngày uống liên tục pentobarbital (100 mg).
Nguồn: Ann. Intern. Med. 1974; 81: 337-340.
Nguồn: Clin. Pharmacol. Ther. 1977; 22: 316-321.

4
 3/5/2019

CLEARANCE GAN THỜI GIAN BÁN THẢI (t1/2)

THỜI GIAN BÁN THẢI (t1/2)
Ý nghĩa của hệ số chiết tách EH
Trạng thái ổn định
• Mối liên hệ giữa EH và sinh khả dụng của • Thời gian bán thải, nửa đời
thuốc (half life) t1/2

F= (1 - F’) . (1-EH) Là thời gian cần thiết để nồng

F’. tỉ lệ thuốc bị mất khi hấp thu tại ruột độ thuốc trong huyết tương
(Phần thuốc bị phá huỷ bởi đường tiêu hoá, thuốc giảm đi còn một nửa
không được hấp thu, thuốc bị chuyển hoá ở ruột)
0,693  Vd
Ví dụ: Một thuốc dùng đường uống được hấp thu ở ruột t1/2 =
CL
90 % so với liều dùng; hệ số chiết tách ở gan là 0,5
Sinh khả dụng tối đa của thuốc ?

THỜI GIAN BÁN THẢI (t1/2) Số Lượng THỜI GIAN BÁN THẢI (t1/2) THỜI GIAN BÁN THẢI (t1/2)
lần thuốc
Xác định thời gian cần thiết để thuốc đạt t1/2
Theophyllin Xác định nhịp đưa thuốc
nồng độ ổn định và thải trừ ra khỏi cơ thể 1 50
Thời gian bán thải và chế độ liều của một số kháng sinh
3,3 x t1/2 5 x t1/2 2 75
3 88 Liều 24 h Kháng sinh Liều nạp Liều duy trì Khoảng cách liều t1/2
4 94 (mg) (mg) (h) (h)
Liều 8 h
5 97 Amoxicillin - 1000 8 1,3
6 98 Cefotaxim - 2000 6 1
7 99 Ceftriaxon - 1000 - 2000 24 8
Ciprofloxacin - 500 - 750 12 4
Truyền TM liên tục Levofloxacin - 500 - 750 24 8
Moxifloxacin - 400 24 12
Xác định nhịp đưa thuốc Azithromycin 500 250 24 68
- Nồng độ thuốc trung bình ở trạng thái ổn định nằm trong
7 x t1/2 khoảng điều trị
- Tỉ lệ Cmax/Cmin của thuốc thích hợp Nguồn: Cunha BA. Antibiotic Essentials. 10th edition 2011

5
 3/5/2019

1. Một bệnh nhi 12 tuổi bị viêm họng do vi khuẩn và được chỉ
định kháng sinh ampicillin (pKa = 2,5) đường uống. Tỷ lệ
dược chất ở dạng thân lipid (dạng phân tử) ở tá tràng (pH
4,5) là bao nhiêu?
2. Flurazepam là base yếu có pKa = 8,2. Tỷ lệ thuốc bị ion hóa ở
pH 5,2 là bao nhiêu
Bài tập lượng giá 3. Một nhóm nghiên cứu tiến hành đánh giá sinh khả dụng của
Dược động học các quá trình các thuốc kháng muscarinic đang được sử dụng điều trị hội
chứng ruột kích thích. Thuốc A được sử dụng theo đường uống
với liều hàng ngày 100 mg. 60 mg thuốc này được hấp thu từ
đường tiêu hóa vào vòng tuần hoàn chung ở dạng không biến
đổi. Sinh khả dụng của thuốc A là:
4. Một bệnh nhân nữ nhiễm candida âm đạo được chỉ định
fluconazol với liều 100 mg đường uống. Sau khi dùng thuốc, nồng
độ đỉnh trong huyết tương đo được là 20 µg/ml. Thể tích phân bố
biểu kiến của thuốc sẽ là:
5. Một bệnh nhân 59 tuổi chuẩn bị được sinh thiết tuyến tiền liệt.
Để chuẩn bị cho thủ thuật này, bác sĩ chỉ định một liều ciprofloxacin
500 mg đường uống trước khi tiến hành thủ thuật. Bệnh nhân này
có tiền sử đái tháo đường, đang được kiểm soát bằng chế độ ăn.
Sau khi sử dụng thuốc, nồng độ đỉnh của thuốc trong huyết tương là
20 µg/ml. Thể tích phân bố của thuốc là:
6. Một bệnh nhân được chỉ định một liều kháng sinh duy nhất sau
khi sinh thiết tiền liệt tuyến. Bệnh nhân này đã uống 500 mg
ciprofloxacin ngay sau khi hoàn thành thủ thuật. Thời gian bán thải
của thuốc là 8 giờ. Thời gian cần để 90% lượng thuốc được thải trừ
ra khỏi cơ thể là:
7. Sau khi một bệnh nhân dùng quá liều một thuốc giảm đau
opioid, nồng độ thuốc đo được trong huyết tương là 32 mg/L. Biết
thời gian bán thải của thuốc là 6 giờ, thời gian cần để nồng độ
thuốc trong huyết tương giảm xuống mức an toàn (2 mg/L) là bao
nhiêu

8. Một bệnh nhân 29 tuổi đến phòng khám với triệu chứng bí tiểu,
xuất tinh sớm và đau. Bệnh nhân có tiền sử viêm mũi dị ứng.
Thông qua thăm khám lâm sàng phát hiện tuyến tiền liệt mềm.
Bệnh nhân được kê đơn sulfamethoxazol uống hàng ngày (2
lần/ngày) trong 30 ngày. Thời gian bán thải của thuốc là 12 giờ.
Thời gian cần để thuốc đạt được nồng độ bằng 90% nồng độ
thuốc ở trạng thái cân bằng trong huyết tương là:
9. Thực nghiệm cho thấy khoảng 95% liều 80 mg đường uống
của một thuốc X được hấp thu trên người thử thuốc nặng 70 kg.
Tuy nhiên, do thuốc chuyển hóa mạnh ở gan nên sinh khả dụng
của thuốc chỉ khoảng 25%. Giả sử lưu lượng máu tới gan là
1500 ml/ph, Đô thanh thải gan của thuốc X là (ml/ph):

10. Nếu sử dụng thuốc với liều 100 mg một lần/ngày, đường
uống cho bệnh nhân thì nồng độ thuốc trung bình ở trạng thái ổn
định của thuốc trong huyết tương là 10 mg/l. Nếu vẫn sử dụng
mức liều như cũ nhưng chia 2 lần/ngày (50 mg mỗi 12 giờ), nồng
độ thuốc trung bình trong huyết tương sau 5xt1/2 sẽ là (mg/l):