Ôn tập Dược Động Học

Bài 1: Dược động học đại cương
Hấp thu thuốc

Quá trình giúp đưa thuốc vào vòng tuần hoàn chung từ nơi lựa chọn để đưa thuốc vào.
Cơ chế vận chuyển
Thụ động Có chất mang Tích cực
Tính thân dầu/nc Tính bão hòa Tính bão hòa

Khả năng ion hóa Tính đặc hiệu Tính đặc hiệu
Tính cạnh tranh Tính cạnh tranh
Các thông số PK của hấp thu

❖Diện tích dưới đường cong (AUC)
▪ Diện tích dưới đường cong nồng độ - thời gian, biểu thị lượng thuốc vào được vòng tuần hoàn ở
dạng còn hoạt tính sau thời gian t
❖Nồng độ tối đa (Cmax)
▪ Nồng độ thuốc cao nhất đo được trong máu sau khi dùng thuốc.
❖Thời gian để thuốc đạt Cmax (Tmax)
▪ Thời gian từ lúc đưa thuốc vào cơ thể đến lúc thuốc đạt Cmax.
❖Sinh khả dụng (Bioavailability - BA)
▪ Thông số biểu thị
• mức độ (tỷ lệ thuốc, F%), và
• tốc độ (Cmax, Tmax) của thuốc vào tuần hoàn chung ở dạng còn hoàn tính so với liều đã
dùng
SKD tuyệt đối
❖ So sánh AUC của dạng bào chế thử (thường là PO) với dạng IV
❖ Lựa chọn đường dùng phù hợp
▪ < 50%: khó đạt yêu cầu tác dụng toàn thân, chỉ tác dụng ở ống tiêu hóa (PO)
▪ >80%: SKD của PO tương đương IV
❖ Tính toán liều dùng khi thay đổi dạng BC
SKD tương đối
❖ So sánh AUC dạng bào chế thử với dạng bào chế đối chứng ở cùng liều và cùng đường dùng
thuốc
❖ Đánh giá tương đương sinh học
Ứng dụng SKD tuyệt đối
❖Tính liều khi thay đổi dạng bào chế
❖VD:
▪ Bác sĩ muốn chuyển từ thuốc A dạng tiêm lọ 1g với liều 2g sang thuốc B dạng viên hàm lượng
500mg có F = 80%. Vậy cần dùng bao nhiêu viên ?
▪ Thuốc A dạng viên nén hàm lượng 200mg có F = 60%. Bác sĩ muốn thay sang thuốc dạng siro hàm
lượng 50mg/ml có F = 80%. Vậy cần dùng bao nhiêu ml cho trẻ ?
❖Đánh giá tương đương sinh học (bioequivalence - BE)
▪ So sánh thuốc generic và thuốc biệt dược gốc (brand name)
Tương đương bào chế Tương đương sinh học
Hai thuốc cùng hoạt chất, hàm lượng, dạng Hai thuốc cùng hoạt chất, hàm lượng, dạng
bào chế có các tiêu chuẩn bào chế tương bào chế có các thông số SKD tương đương
đương (80-120%)
▪ Độ tan ▪ AUC
▪ Độ rã ▪ Cmax
▪ Độ ổn định ▪ Tmax
❖ Các yếu tố ảnh hưởng đến hấp thu
Liên quan thuốc Liên quan bệnh nhân
•Bản chất vật lý/hóa học: Thân nước/thân •Sinh lý (Tuổi, Hoạt động thể chất)
•Bệnh lý (SG, ST, PNCT, tiêu chảy, táo bón)
dầu, pKa, Độ tan
•Tương tác thuốc (với thuốc, thức ăn, nước
•Dạng bào chế: phóng thích nhanh, kéo dài… uống, bệnh kèm)
•Sinh lý vùng hấp thu (pH tại đường ruột, Nhu
động ruột, Lưu lượng máu tại ruột)
Chuyển hóa qua gan lần đầu (first pass effect)

✔ Chuyển hóa qua gan lần đầu: Thuốc dùng đường uống và có tỷ số ly trích qua gan cao bị chuyển
hóa qua gan lần đầu 🢣 giảm sinh khả dụng (trừ tiền thuốc)
✔ Chuyển hóa qua gan các lần sau đó: để phân hủy thuốc
❖Khác nhau tùy thuốc
▪ Thuốc chuyển hóa qua gan lần đầu cao • Không dùng đường uống
• Dùng đường uống liều cao hơn IV
• Chuyển sang tiền thuốc (prodrug)
Tiền thuốc (prodrug)
❖Dạng không hoạt tính: Bị chuyển hóa mới có tác dụng
❖Mục đích
▪ Tăng hấp thu, phân bố
▪ Lợi dụng chuyển hóa qua gan lần đầu để sinh tác dụng
Phân bố thuốc
❖Quá trình thuốc phân bố vào trong các cơ quan cơ thể: mô mỡ, cơ, xương, thần kinh trung ương…
Đặc điểm phân bố thuốc
❖Gắn protein huyết tương (PPB)
▪ Chủ yếu với albumin, globulin: dạng liên kết, dạng dự trữ thuốc
• Acid gắn với albumin
• Base gắn với alpha-1 acid glycoprotein
▪ Dạng tự do: mới có khả năng phân bố vào cơ quan đích/mô, gây tác dụng
▪ Đặc điểm
• Tính bão hòa
• Tính cạnh tranh
• Cân bằng động
▪ Ứng dụng với thuốc gắn mạnh
• Giảm PPB: Thuốc tự do tăng
• Tương tác thuốc gắn mạnh với PPB: Cạnh tranh đẩy thuốc khỏi PPB, gây thuốc tự do tăng
• Liều tải lớn để bão hòa vị trí gắn, tác dụng kéo dài
Thể tích phân bố (Vd)
▪ Là thể tích biểu kiến (ảo) mà toàn bộ thuốc phân bố để đạt nồng độ như trong máu
❖Ý nghĩa:
▪ Vd lớn: cần dùng liều tải ban đầu để đủ phân bố đến các mô.
▪ Tính liều tải (loading dose)
• Liều cao lần đầu tiên để thuốc đạt nồng độ cao nhanh trong máu
• LD = Vd x Cp
Ví dụ: Bệnh nhân 60kg dùng digoxin có Vd = 10L/kg. Để đạt nồng độ thuốc trong máu là 1 mcg/L,
cần dùng liều tải digoxin (IV) là: LD = 10L/kg x 1 mcg/L = 10 mcg/kg x 60 kg = 600mcg =
Các yếu tố ảnh hưởng phân bố
Các yếu tố ảnh hưởng phân bố
❖Đặc điểm thuốc
▪ Thân dầu/nước:Thân dầu tăng phân bố vào tế bào thần kinh
▪ Khả năng ion hóa
• Dạng base yếu dễ qua sữa mẹ
• Dạng ion hóa khó phân bố vào mô và dễ thải qua nước tiểu
Ví dụ: Phenobarbital: acid yếu + kiềm hóa nước tiểu bằng natri bicarbonat : điều trị ngộ độc
phenobarbital
▪ Ái lực với PBP
❖Đặc điểm sinh lý/bệnh lý cơ thể
▪ Tuổi
• TE, NCT: PBP giảm hay bilirubin tăng
• Trẻ sơ sinh (thiếu tháng): tỷ lệ nước tăng, tăng liều thuốc thân nước
▪ PNCT: lượng nước tăng 50%, tăng liều thuốc thân nước
▪ Béo phì
• Thuốc thân dầu: Vd tăng, đòi hỏi tăng liều
• Thuốc thân nước: Cân nặng tính liều cần hiệu chỉnh lại (Adjusted body weight)
Chuyển hóa thuốc
Đặc điểm chuyển hóa thuốc
❖ Thay đổi cấu trúc hóa học của thuốc bởi enzyme chuyển hóa thuốc
❖ Vị trí: ❖ Mục đích:
▪ Chủ yếu tại Gan ▪ Giải độc
▪ Ruột non, phổi, não, da…. ▪ Thải trừ thuốc
Pha I:
Phản ứng oxy hóa, khử, thủy phân 🡪 chất chuyển hóa mất tác dụng/ có hoạt tính
Pha II:
Phản ứng liên hợp glucuronic 🡪 chất dễ tan trong nước không độc, thải trừ ra ngoài
Phản ứng liên hợp glucuronide
❖Chất liên hợp Glucuronide: bilirubin, paracetamol, morphine, salicylat, lorazepam…
❖BN bị bệnh di truyền thiếu hụt khả năng liên hợp glucuronide:
▪ làm bilirubin tự do tăng cao trong máu, gây vàng da
▪ Tình trạng càng trậm trọng khi dùng các thuốc gắn glucuronide.
Kết quả của chuyển hóa
1. Thuốc có hoạt tính* 🢡 Chất chuyển hóa bất hoạt hoặc ít hoạt tính
▪ Propanolol, morphine
2. Thuốc có hoạt tính* 🢡 Chất chuyển hóa có hoạt tính* (tác dụng DL/độc tính)
▪ Tác dụng là tổng cả thuốc “bố mẹ” (parent drug) + chất chuyển hóa
▪ Spinolactone – canrenone
3. Thuốc bất hoạt (prodrug) 🢡 chất chuyển hóa có hoạt tính*
▪ Levodopa, clopidogrel
Hiện tượng cảm ứng enzyme Hiện tượng ức chế enzyme
❖Là hiện tượng hoạt tính enzym tăng gây bởi ❖Là hiện tượng hoạt tính enzym giảm bởi chất
chất cảm ứng (inducer) do tăng tổng hợp gây ức chế (inhibitor) do giảm tổng hợp ezyme
ezyme
❖Thường xảy ra chậm: Mất 1-2 tuần ❖Thường xảy ra nhanh: Mất 1-2 ngày
❖Ý nghĩa:Thuốc bị chuyển hóa tăng, làm giảm ❖Ý nghĩa: Cơ chất bị chuyển hóa ít, làm tăng
nồng độ thuốc nồng độ thuốc ban đầu
Yếu tố ảnh hưởng đến chuyển hóa

❖Yếu tố sinh – bệnh lý
▪ Tuổi: TE, NCT khả năng CH giảm
▪ Chủng tộc, gen (polymorphism = đa hình kiểu gen)
• Tạo enzyme có hoạt tính thay đổi/thiếu enzyme
• Phản ứng acetyl hóa, oxy hóa qua CYP 2D6, 2C9, C2C19
▪ Suy gan: Xơ gan, viêm gan: CH giảm
❖Yếu tố ngoại lai
▪ Thức ăn:
• Cảm ứng enzym: thịt nướng, bắp cải xanh, khói thuốc lá….
▪ Rượu:
• Uống ít: ức chế enzym
• Nghiện rượu: cảm ứng enzym
▪ Thuốc dùng kèm (tương tác thuốc-thuốc)
Thải trừ thuốc

Định nghĩa
- Là quá trình loại bỏ thuốc ra khỏi cơ thể được thực hiện qua nhiều đường khác nhau:
• Thận: nước tiểu • Da • Nước mắt
• Mật: phân • Lông, tóc • Nước bọt
• Phổi • Mồ hôi
Tương tác thuốc của quá trình Bài tiết
Cạnh tranh protein vận chuyển giúp bài tiết. Ví dụ: Probenecid ức chế bài tiết penicillin
Tương tác thuốc của quá trình tái HT
Acid pH 6.0; KHÔNG ion hóa Tăng THT

yếu
pH 8.0; ion hóa Giảm THT
Yếu tố ảnh hưởng Thải trừ thuốc
Yếu tố sinh- bệnh lý Yếu tố ngoại lai
❖ Suy thận ❖ pH nước tiểu

❖ Mức độ gắn protein huyết tương ❖ Thuốc dùng kèm cùng vận chuyển qua một protein vận
chuyển để bài tiết thuốc vào nước tiểu
Độ thanh thải của thuốc

❖Độ thanh thải (Clearance, kí hiệu là Cl)
▪ khả năng của một cơ quan nào đó của cơ thể lọc sạch thuốc ra khỏi huyết tương
▪ tính bằng thể tích huyết tương được lọc sạch thuốc sau khi qua cơ quan đó trong một đơn vị thời
gian.
▪ Đơn vị: l/giờ hay ml/phút.
❖Độ thanh thải toàn phần
▪ Cltoàn phần = Cl thận + Clgan + Cl cơ quan khác ≈ Cl thận + Clgan
❖Ứng dụng
▪ Thuốc chuyển hóa chủ yếu ở gan: tổn thương thận ít có nguy cơ gây độc
• ví dụ theophylin chuyển hóa 90% qua gan
▪ Thuốc chủ yếu bài xuất qua thận: tổn thương thận sẽ làm khả năng bài xuất thuốc giảm gây nguy
cơ quá liều cao
• ví dụ cephalexin đào thải qua thận 91%.
Thời gian bán thải của thuốc
❖Thời gian bán thải (t1/2)
▪ là thời gian cần thiết để thải trừ một nửa nồng độ thuốc trong máu.
❖Phụ thuộc
▪ Quá trình chuyển hóa
▪ Quá trình thải trừ
❖Khác nhau ở mỗi cá nhân
❖Ý nghĩa
▪ T1/2 dài: khoảng cách dùng thuốc kéo dài
▪ T1/2 ngắn: khoảng cách dùng thuốc ngắn
Trạng thái cân bằng
❖Là trạng thái có sự cân bằng giữa lượng thuốc hấp thu và lượng thuốc thải trừ
❖Nồng độ thuốc ở trạng thái cân bằng (Css)
▪ Nồng độ tại trạng thái cân bằng
▪ Đạt sau 4-5 lần t1/2 (tuy nhiên sau 3 lần t1/2 cũng có thể coi là đã đạt Css)
Bài 2: Sử dụng thuốc trên bệnh nhân suy thận
Vai trò của thận trong thải trừ thuốc
Các cách bài xuất thuốc
Thuốc thân lipid 🢣 chuyển hóa qua gan 🢣 chất phân cực 🢣 thải trừ/thận Thuốc thân nước 🢣 thải trừ
dưới dạng không đổi/thận
Quá trình bài xuất ở nephron
Quá trình tại thận
1. Lọc: thuốc phân cực, phân tử nhỏ, tự do, vận chuyển qua màng thụ động
2. Tái hấp thu: thuốc thân lipid, vận chuyển thụ động, phụ thuốc pH/nước
tiểu, pKa/thuốc, mức độ ion của thuốc
3. Bài tiết: vận chuyển chủ động nhờ protein vận chuyển
4. Bài xuất ra nước tiểu: 4 = 1 – 2 + 3 (Bài xuất = Lọc – Tái hấp thu + Bài xuất)
Chức năng thận thay đổi theo tuổi
❖Trẻ sinh đủ tháng (40 tuần): chức năng thận hoàn thiện khi 3-6 tháng tuổi
❖Trẻ sinh thiếu tháng (<35 tuần): cần nhiều thời gian hơn để chức năng thận hoàn thiện
❖Chức năng thận giảm dần theo tuổi: TE > tuổi dậy thì > trưởng thành > người cao tuổi
Sự thay đổi thông số Dược động học khi suy thận

Dược động học thuốc thay đổi / BN suy thận
Quá trình Hấp thu

❖Thay đổi Sinh khả dụng (F%)
▪ Phù, thay đổi pH, nôn mửa, tiêu chảy → thay đổi F% thuốc.
▪ Giảm chuyển hóa ở gan → Tăng F% của những thuốc chuyển hóa nhiều qua Gan lần đầu
như propanolol, verapamil…
Quá trình phân bố
❖Thay đổi Thể tích phân bố (Vd):
+ Giảm albumin huyết thanh;
+ Giảm sự gắn kết với protein của thuốc → tăng nồng độ thuốc tự do
+ Tăng V chất lỏng ngoại bào 🢣 Vd tăng + Dùng thuốc lợi tiểu mạnh 🢣 Vd giảm
Quá trình chuyển hóa
• Thay đổi hệ enzyme cytochrome P450.
• Ứ đọng chất chuyển hóa (Chất CH còn tác dụng dược lý hay chất CH có độc tính)
Quá trình Thải trừ
❖90% thuốc được đào thải qua thận.
❖Suy giảm chức năng thận làm giảm quá trình đào thải thuốc hoặc chất chuyển hóa ra khỏi cơ thể
→ Tăng t1/2 → Tích lũy thuốc → Độc tính
Điều chỉnh liều trên bệnh nhân suy thận

Đánh giá chức năng thận
Suy thận: Giảm chức năng thận kéo dài -> ứ đọng các sp CH; RL nc điện giải, thăng bằng kiềm
toan; giảm cung cấp các chất cần thiết cho cơ thể
Độ lọc cầu thận GFR:
- Lưu lượng máu lọc qua CT trong 1 đơn vị t
- Tiêu chuẩn vàng để đánh giá chức năng lọc CT
- Người bình thường: 120 - 70; Suy thận < 60
Phân loại theo eGFR (mL/ph/1,73m2)
G1 Tổn thương thận với GFR bình thường hoặc tăng ≥90
G2 Giảm nhẹ 60-89
G3a Giảm nhẹ tới trung bình 45-59
G3b Giảm trung bình tới nặng 30-44
G4 Giảm nặng 15-29
G5 Suy thận <15
▪ GFR được ước tính gián tiếp thông qua độ thanh thải creatinine.
▪ Creatinine: là chất thải được tạo ra từ vận động của cơ, được đưa vào máu và lọc ở thận trước khi
thải ra ngoài qua nước tiểu. Creatinine đa phần thải ra nước tiểu. Khi chức năng thận suy giảm,
creatinine sẽ không được bài tiết mà lưu lại trong máu nhiều hơn.
Creatinin Máu
● Độ thanh thải creatinine (CrCl) là thể tích máu được thanh lọc creatinine trong 1 đơn vị thời
gian (ml/ph)
● Bình thường: Độ thanh lọc của creatinin = 70 – 120 ml/phút
3 PP đánh giá CN thận:
● Đo creatinin/máu
● Thu thập nước tiểu 24h để đo creatinin/nước tiểu
● Tính toán Độ thanh thải creatinin (CrCl)
Độ thanh thải creatinin (ClCr) tính từ nước tiểu/24h
Cl nước tiểu 24h = U.V/P
● U: nồng độ creatinin/nước tiểu

● V: thể tích nước tiểu trong một đơn vị thời gian (ml/phút)
● P: nồng độ chất đó trong huyết tương
→ Nhược điểm: phải lấy nước tiểu 24h hoặc ít nhất 8h, tốn thời gian, phức tạp.
→ Dùng công thức để ước tính
Cockcroft-Gaut MDRD CKD-EPI
Ý nghĩa Độ thanh thải Độ lọc cầu thận (eGFR) Độ lọc cầu thận (eGFR)
Creatinin (CrCl)
Công CrCl =[(140-tuổi) x cân = 186 x [SCr]-1,154 x = 141 x min (SCr/κ, 1)α x
thức nặng x (0,85 nếu là [Tuổi]- 0,203 x [0,742 max (SCr/κ, 1)-1.209 x
nữ)]/(72xSCr) (nếu là nữ) hoặc 1,21 (nếu 0,993tuổi x [1,018 (nếu
là người Mỹ gốc Phi)] là nữ) hoặc 1,159 (nếu
người gốc Phi)]
Điều • ≥ 18 tuổi • ≥ 18 tuổi

kiện áp • Cân nặng thực tế nằm • Không béo phì
dụng trong khoảng 30% cân nặng
lý tưởng
Giá trị CrCl lớn hơn 10-15% GFR Nếu eGFR < 60 CKD-EPI chính xác hơn
thực mL/phút/1,73m2: MDRD MDRD, đặc biệt khi
nên được ưu tiên hơn eGFR >
Cockcroft-Gaut 60mL/phút/1,73m2
Độ thanh thải creatinin (ClCr)

Đối với các trường hợp đặc biệt
• Trẻ em • Creatinin huyết thanh không ổn định
• Người béo phì • Có khối lượng cơ giảm
• Bệnh nhân phù
Độ thanh thải creatinin (ClCr) tính từ nước tiểu/24h
1. Nồng độ creatinin/huyết thanh hay nước tiểu

2. Độ thanh thải thận ClR
3. Độ thanh thải creatinin (CrCl)
• Tính dựa theo thu thập mẫu nước tiểu
• Công thức Cockroft & Gault
4. Tốc độ lọc cầu thận (GFR)
• Công thức MDRD
• Công thức CKD-EPI
❖Tỷ lệ thuốc còn hoạt tính thải trừ qua thận >50% ❖Mức độ độc của thuốc
❖Chức năng thận
❖Cách hiệu chỉnh:
+ Giảm liều
+ Tăng khoảng cách dùng thuốc
+ Phối hợp cả hai
Giảm liều Tăng khoảng cách giữa các Vừa giảm liều vừa tăng
(Cmax gần Cmin) lần đưa thuốc khoảng cách giữa các lần
đưa thuốc
– Thuốc có khoảng điều trị – Thuốc có phạm vi điều trị – Phương pháp này thường
hẹp ví dụ : digoxin. – Thuốc có rộng. – Tác dụng của thuốc được áp dụng nhiều hơn, lý do
T1/2 ngắn (penicillin). – Thuốc phụ thuộc nồng độ đỉnh chính là nhằm đảm bảo nồng
cần đạt được một nồng độ tối (Cmax) đạt được. – Khi cần độ điều trị. Ví dụ việc dùng
thiểu hoặc không đổi trong kéo dài khoảng cách giữa các một thuốc ở liều bình thường
huyết tươngkhi điều trị. Vì vậy, lần đưa thuốc để tránh độc sau mỗi 15 giờ sẽ gây khó khăn
khoảng cách dùng thuốc phải tính hoặc khi thời gian bán cho bệnh nhân để dùng thuốc
không được thay đổi, thuốc thải của thuốc được tăng lên đúng giờ. Sẽ là hợp lý hơn nếu
mới có thể duy trì nồng độ (ví dụ, gentamicin) ta giảm liều và chuyển sang
này.. dùng thuốc sau mỗi 12 giờ. –
Ví dụ: cephalosporin,
metronidazol.
Một số thuốc thận trọng khi dùng trên BN Suy Thận

Dấu hiệu của tổn thương thận cấp
•Tăng giá trị creatinine huyết thanh ≥ 0,3 mg/dL (26,52 micromol/L) trong 48 giờ
•Tăng creatinine huyết thanh ≥ 1,5 lần so với lần khám ban đầu trong 7 ngày trước đó.
•Thể tích nước tiểu < 0,5 mL/kg/giờ trong 6 giờ
Thuốc gây tổn thương thận
Viêm cầu thận: Penicillin, captopril, phenytoin, sulfamide
Viêm thận mô kẽ: Penicillin, sulfamide, cephalosporin, Thiazid, Rifamycin, NSAIDs
Hoại tử ống thận cấp: Amynoglycosid, Amphotericin B, cản quang, Imipenem
Tắc nghẽn sau thận: Sulfamide, Methotrexat, Acyclovir: tiểu tinh thể → Ứ đọng bàng quang, tắc
đường niệu.
❖Phần tự học:
Cơ chế gây suy thận của kháng sinh Aminoglycoside, Colistin, Vancomycin và chỉnh liều trên bệnh
nhân suy thận
Nguyên tắc sử dụng thuốc trên BN suy thận
1. Thuốc điều trị có cần thiết? 4. Tránh dùng thuốc độc thận/ ít độc thận
2. Tình trạng suy thận/ tổn thương cơ quan? nhất.
3. BN có chạy thận/ lọc máu? 5. Điều chỉnh liều dựa trên chức năng thận
6. Theo dõi nồng độ trị liệu/ tác dụng phụ
Chăm sóc Dược: Phối hợp BS - DS
Vai trò của Dược sĩ lâm sàng
1. Xây dựng tài liệu
2. Rà soát đơn thuốc trước khi cấp phát sử dụng
3. Cung cấp thông tin: chỉ định, liều, ADR,…
4. Theo dõi, điều chỉnh liều trong quá trình điều trị
Bài 3: Sử dụng thuốc trên bệnh nhân suy gan
PHẦN 1: SỬ DỤNG THUỐC TRÊN BỆNH NHÂN SUY GAN
Vai Trò Của Gan Trong Chuyển Hóa Thuốc
Vai trò của gan
• Chức năng tạo mật
• Chức năng dự trữ: glucose, sắt, vitamin,...
• Điều hòa cân bằng nội môi
• Tổng hợp lipid, kiểm soát chuyển hóa cholesterol, glucid,...
• Tổng hợp urê, albumin huyết thanh, các yếu tố đông máu, các enzyme, và nhiều protein
khác
• Chuyển hóa, thải trừ thuốc và các chất ngoại lai.
Nguyên nhân gây bệnh gan
• Nhiễm độc cấp: Pb, CCl4,.. • Suy dinh dưỡng
• Nhiễm độc mạn: Fe, Arsen, rượu,... • Dị ứng
• Nhiễm khuẩn: virus A, B, C • Thuốc
Dấu hiệu lâm sàng

•Mệt mỏi hay thậm chí kiệt sức •Mất khẩu vị
•Suy nhược cơ thể •Sụt cân
•Ngứa •Buồn nôn và nôn
•Cổ trướng (chất lỏng tích tụ trong bụng)
•Phù nề (tình trạng sưng do chất lỏng tích tụ) ở bàn chân, mắt cá chân hoặc cẳng chân
•Vàng da và vàng mắt
Xét nghiệm chức năng gan
• Nhóm XN chức năng tổng hợp sinh học: Protein, albumin, prothrombin, alpha feto-protein,
ceruloplasmin, pro-collagen III peptide.........
• Nhóm XN chức năng khử độc và vận chuyển ion: Bilirubin máu, bilirubin niệu, uro-bilirubinogen
niệu.......
• Nhóm XN đánh giá tổn thương viêm, hủy hoại nhu mô gan: ALT (SGPT), AST (SGOT), phosphatase
kiềm, (gamma-GT)........
Men gan cao được phân thành 3 mức độ
Mức độ nhẹ: Mức độ trung bình: Mức độ nặng: tăng >10 lần
tăng < 5 lần tăng ~ 5-10 lần GHBT trên
GHBT trên GHBT trên
Quá trình chuyển hóa thuốc ở gan thông qua 3 cơ chế:

- Phản ứng oxy hóa, khử, hoặc thủy phân qua các enzym cytochrom P450 (CYP) tại gan,
- Liên hợp với acid glucuronic, sulfat, acetat, glycin, glutathion, hoặc nhóm methyl,
- Đào thải qua mật
Hai giai đoạn chuyển hóa thuốc ở gan
❖ Pha 1: xảy ra các phản ứng
+ phản ứng khử: nhờ enzym Reductase, dehydrogenase
+ Phản ứng thủy phân: thủy phân các liên kết este và amid bởi enzym esterase, amidase
+ Phản ứng oxi hóa do enzym Cytocrom P450 xúc tác
→ Đa số thuốc sẽ giảm trọng lượng phân tử và dễ tan trong nước
Tạo chất chuyển hóa giảm hoặc mất tác dụng, đôi khi chất chuyển hóa có tác dụng hoặcđộc hơn
chất mẹ
❖ Pha 2: xảy ra PƯ liên hợp với các chất nội sinh (A.glucuronic, A.sulfuric, Glycocel,Glutathion,
A.acetic) tạo thành các chất phân tử tan trong nước, không còn độc tính và được thải trừ. (Trừ
Sulfamid và a.acetic trở thành acetyl hóa sắc cạnh gây tiểu máu).
MỘT SỐ VÍ DỤ VỀ CHUYỂN HÓA THUỐC
• Acid acetylsalicylic (aspirin) ở pha 1 bị thủy phân thành acid salicylic, ở pha 2 kết hợp với glycin
hoặc acid glucuronic thành chất chuyển hóa có tính phân cực, hòa tan trong nước tiểu và được đào
thải ra ngoài.
• Acetaminophen (paracetamol) ở pha 1 tạo thành chất chuyển hóa có độc tính NAPQI
(N-acetyl-p-benzo-quinoneimine), ở pha 2 chất chuyển hóa này sẽ được khử độc khi kết hợp với
glutathione.
• Enalapril là một tiền chất không có hoạt tính, ở pha 1 bị thủy phân thành enalaprilat là một chất
có hoạt tính làm hạ huyết áp.
• Khi qua gan, có khoảng 4% lượng paracetamol chuyển thành N-acetylbenzoquinonimin là chất
độc gây hoại tử gan không hồi phục.
• Nhờ có glutathion của gan, N-acetylbenzoquinonimin được chuyển hóa thành chất không độc
đào thải ra ngoài.
• Khi dùng quá liều paracetamol (>4g/ngày), gan không đủ lượng glutathion để giải độc,
N-acetylbenzoquinonimin tích lại sẽ phân hủy tế bào gan, dẫn đến hoại tử không hồi phục,
nhiễm toan chuyển hóa, hôn mê có thể dẫn đến tử vong.
Đặc Điểm Chuyển Hóa Qua Gan
❖ Trẻ sinh đủ tháng (40 tuần): chuyển hóa qua gan hoàn thiện khi 3-6 tháng tuổi
❖ Trẻ sinh thiếu tháng (<35 tuần):cần nhiều thời gian hơn để chuyển hóa qua gan hoàn thiện
❖ Chuyển hóa qua gan giảm theo tuổi: TE > tuổi dậy thì > trưởng thành > người cao tuổi
❖ Viêm gan cấp tính: chuyển hóa ⭣ nhẹ, không cần điều chỉnh liều
❖ Viêm gan mạn tính/xơ gan/suy gan: tổn thương không hồi phục, cần giảm liều
Khả năng thải trừ thuốc ở gan, còn gọi là độ thanh thải của gan phụ thuộc vào:
● Hoạt tính chuyển hóa của enzyme gan (độ thanh thải nội tại)
● Sự gắn kết của thuốc với protein huyết tương
● Lưu lượng máu qua gan
Trong đó:
Q là dòng máu đến gan
CLint: Độ thanh lọc nội
fu là tỷ lệ thuốc dạng tự do trong máu
ERH: hệ số ly trích
▪ Độ thanh thải của thuốc tại gan (ClH): là thể tích máu lọc qua gan được loại bỏ thuốc hoàn toàn
trong một đơn vị thời gian (ví dụ mL/phút)
▪ Độ thanh thải nội tại Clint :là khả năng tế bào gan loại bỏ một thuốc khi không kể đến những yếu tố
ảnh hưởng khác (như khả năng thuốc gắn kết protein, dòng máu đến gan). Clint phản ánh hoạt tính
của những enzym gan chuyển hóa thuốc
▪ ERH: hệ số ly trích của thuốc tại gan: tỷ lệ lượng thuốc hấp thu bị ly trích khi đi qua gan do hiệu ứng
chuyển hóa lần đầu
Thay Đổi DĐH Trên BN Suy Gan
▪ Sự hấp thu
F tăng, Tmax giảm ở các thuốc có EH cao. VD: nitroglycerin, verapamil
▪ Sự phân bố
% gắn với protein huyết tương giảm ⭣ V tăng. VD: warfarin, phenytoin, erythromycin
▪ Sự chuyển hóa
- Lưu lượng máu đến gan giảm
- Hoạt động của các enzyme chuyển hóa giảm
▪ Thải trừ
ClH giảm → F tăng

Clint giảm
Hậu quả:
▪↑ nồng độ thuốc
▪↑ sinh khả dụng
▪ Ngộ độc, tác dụng phụ
Điều Chỉnh Liều Trên BN Suy Gan
• Không có một thông số dược động học nào phản ánh chính xác tình trạng tổn thương gan
• Suy gan có thể do nhiều bệnh lý gan chồng lẫn
• Thuốc khác nhau về số ly trích, biến thiên DĐH khác nhau
• Sự thay đổi đáp ứng của thuốc trong suy gan có thể gồm toàn bộ hay một số yếu tố DĐH
→ Kinh nghiệm, Một số hướng dẫn, Quan sát lâm sàng
- Thuốc có ERH cao > 0.7, ClH phụ thuộc lưu lượng máu qua gan
- Thuốc có ERH thấp < 0.3 nhưng có tỉ lệ gắn protein cao >75%: ClH phụ thuộc chủ yếu vào tỉ lệ
thuốc tự do fu
- Thuốc có hệ số ly trích thấp ERH < 0.3 nhưng có tỉ lệ gắn protein thấp: ClH phụ thuộc chủ yếu
vào Clint
Điều Chỉnh “Liều Khởi Đầu” Đường Uống

- Thuốc có EH cao: bệnh gan làm SKD ↑ → ⭣ liều khởi đầu đường uống
- Thuốc có EH thấp: bệnh gan ít ảnh hưởng đến SKD thuốc → không cần điều chỉnh liều khởi đầu
đường uống
- Thuốc EH trung bình: bệnh gan làm tăng nhẹ SKD → chọn liều khởi đầu là canh dưới của khoảng
điều trị
EH Đường Thông số thay đổi Điều chỉnh liều
≥ 0,7 Đường uống EH ⭣ 🢣 F ⭡ Liều khởi đầu: ⭣ liều

ClH ⭣ Liều duy trì: ⭣ liều
IV ClH ⭣ Liều khởi đầu: bình thường

Liều duy trì: ⭣ liều
0,3-0,7 Đường uống EH ⭣ 🢣 F ⭡ Liều khởi đầu: chọn liều ở

ClH ⭣ cạnh dưới khoảng liều bình
thường

< 0,3 Đường uống EH không đổi 🢣 F không đổi Liều khởi đầu: bình thường

1. Quy tắc điều chỉnh liều duy trì ở một số thuốc theo Child-Pugh
Đánh giá độ nặng của suy gan theo phân loại Child-Pugh
Giá trị 1 điểm 2 điểm 3 điểm
Cổ trướng Không có Nhẹ Trung bình
Bệnh não gan Không có Nhẹ Tiến triển

Albumin trong máu >3,5g/dL 2,8 -3,5 g/dL < 2,8 g/dL
Bilirubin trong máu 1-2mg/dL 2. – 3 mg/dL 3mg/dL
Thời gian prothrombin kéo dài < 4 giây 4- 6 giây > 6 giây
hoặc INH
< 1,7 1,7 – 2,3 > 2,3
Tổng điểm Phân loại theo Ý nghĩa
Child-Pugh
5- 6 Độ A Rối loạn chức năng gan, xơ gan còn bù

7-9 Độ B Xơ gan mất bù, cân nhắc ghép gan
10 – 15 Độ C Xơ gan mất bù, tiên lượng xấu
• Độ A 5-6 điểm: liều bình thường

• Độ B 7-9 điểm: giảm 25% liều duy trì hàng ngày với thuốc chuyển hóa chủ yếu qua gan
• Độ C ≥ 10 điểm: giảm 50% liều
Có 3 cách điều chỉnh liều
• Giảm liều, giữ nguyên khoảng cách dùng thuốc
• Giữ nguyên liều, kéo dài khoảng cách dùng thuốc
• Vừa giảm liều, vừa kéo dài khoảng cách dùng thuốc
2. Quy tắc điều chỉnh liều duy trì theo Độ thanh thải Cl
Liều duy trì
MD = Css x Cl
Trong đó:
• Cl: độ thanh thải trong các nghiên cứu trên BN mắc cùng một loại
bệnh gan và mức độ bệnh tương tự
• Css: nồng độ thuốc cân bằng trong máu mong muốn của thuốc
Một số ví dụ trên lâm sàng
• Ví dụ. Hiệu chỉnh liều Pefloxacin theo triệu chứng lâm sàng
• Khi dùng ở dạng đưa vào tĩnh mạch, liều khuyến cáo là 8 mg/kg, truyền trong vòng 60 phút.
Triệu chứng lâm sàng Khoảng cách đưa thuốc
Nếu không có vàng da và cổ trướng 2 lần/ 24h

Nếu có vàng da 1 lần/ 24h
Nếu có cổ trướng 1 lần/ 36 h
Vừa vàng da vừa cổ trướng 1 lần/ 48 h
Hiệu chỉnh liều khi suy giảm chức năng cả gan và thận
• Về nguyên tắc nếu kháng sinh đã chuyển hoá qua gan thành dạng không hoạt tính đều có thể sử
dụng an toàn cho bệnh nhân suy thận.
• Tuy nhiên, nếu chức năng thận suy giảm nặng thì việc ứ trệ sẽ dẫn đến quá tải trong chuyển hoá
tại gan, đặc biệt với các kháng sinh có tỷ lệ thải ở dạng còn hoạt tính qua thận, ví dụ:
Ciprofloxacin, Cefoperazol.
Hiệu chỉnh liều ciprofloxacin
- Ciprofloxacin bị chuyển hoá qua gan khoảng 25% nhưng do độc tính trên gan cao nên vẫn phải
hiệu chỉnh liều.
- Liều khuyến cáo IV là 200 mg/lần, truyền trong 30 phút
Chức năng Gan - Thận Nhịp đưa thuốc
Bình thường 200 mg x 2 - 3 lần* / 24h
Bệnh nhân suy thận: Clcr < 20 ml/min hoặc Giảm liều còn 1/2 (100mg)
phải thẩm phân máu, thẩm phân phúc mạc. nhưng vẫn giữ khoảng cách 24h
Bệnh nhân suy gan nặng có cổ trướng Giảm liều còn 1/2 (100mg)
nhưng vẫn giữ khoảng cách 24h
Nguyên Tắc Dùng Thuốc Khi Suy Gan
• Chọn thuốc bài xuất chủ yếu qua thận
• Tránh dùng thuốc độc cho gan
• Tránh dùng thuốc bị chuyển hóa nhiều qua gan lần đầu
• Giảm liều thuốc khi phải sử dụng
PHẦN 2: TỔN THƯƠNG GAN DO THUỐC (DILI)

• Tổn thương gan do thuốc (DILI): vấn đề phổ biến và gần như tất cả các nhóm thuốc đều có thể
gây ra bệnh gan
• Hầu hết các trường hợp DILI là lành tính và cải thiện sau khi ngừng thuốc.
• Paracetamol: được nghiên cứu nhiều nhất.
• Tuy nhiên thuốc gây mê, thuốc trị ung thư, thuốc kháng sinh, thuốc trị lao, thuốc kháng virus và
thuốc trợ tim, thuốc thảo dược,... cũng có thể gây tổn thương gan
Khái niệm
• Tổn thương gan do thuốc (Drug-induced liver injury – DILI) dùng để chỉ các tổn thương gan mà
thuốc là nguyên nhân gây ra tình trạng bệnh lý. Bên cạnh đó còn có khái niệm Tổn thương gan do
thảo dược (Herb-induced liver injury – HILI) dùng để chỉ các tổn thương gan mà thảo dược là
nguyên nhân gây ra bệnh lý
• Tỷ lệ mắc DILI hàng năm được ước tính khoảng 10 đến 15 trong 10.000 đến 100.000 người sử dụng
thuốc kê đơn.
• Mỗi năm có khoảng 44.000 người Mỹ mắc DILI, gây tổn hại về sức khỏe người bệnh và gia tăng
chi phí y tế.
• Trong 2000 trường hợp suy gan cấp (acute liver failure ALF) ở Mỹ mỗi năm, số ca liên quan đến
thuốc chiếm >50%, 37% số ca liên quan đến paracetamol và 13%số ca do các phản ứng có hại đặc
ứng của thuốc.
Phân loại
Biểu hiện lâm sàng Cơ chế gây độc Kết quả mô học
• Tổn thương tế bào gan • Nội tại • Viêm gan

(gây độc tế bào) • Đặc ứng • Ứ mật
• Tổn thương mật • Gan nhiễm mỡ
• Tổn thương gan hỗn hợp
(tổn thương tế bào gan và
mật)
- DILI nội tại: là độc tính trên gan do thuốc có thể dự đoán trước và liên quan đến liều (ví dụ:
paracetamol).
- DILI đặc ứng (dị ứng đặc biệt ở từng bệnh nhân): ít xảy ra hơn, ít liên quan đến liều và có các biểu
hiện đa dạng hơn.
Cơ chế
DILI có thể gây ra bởi độc tính của thuốc hoặc các chất chuyển hóa trung gian
• Ức chế quá trình beta-oxy hoá acid béo ở ty thể
• Có thể do các cơ chế qua trung gian miễn dịch.
• Hoặc sự kết hợp 2 cơ chế
→ Thuốc uống chuyển hóa đáng kể ở gan có nhiều khả năng dẫn đến DILI
Yếu tố nguy cơ
Yếu tố chủ quan Yếu tố môi trường Yếu tố liên quan đến thuốc
-Tuổi -Hút thuốc -Liều dùng hằng ngày

-Giới tính -Lạm dụng rượu -Chuyển hoá thuốc
-Mang thai -Nhiễm trùng và viêm -Tác dụng thuốc theo nhóm
-Suy dinh dưỡng và nhạy cảm chéo
-Béo phì -Tương tác thuốc và dùng quá
-Đái tháo đường nhiều thuốc
-Đồng mắc bệnh bao gồm cả
bệnh gan tiềm ẩn
Đánh giá nguyên nhân

• Thu thập đầy đủ thông tin về bệnh sử: các thuốc kê đơn, thuốc không kê đơn, các chế phẩm bổ
sung, sản phẩm có nguồn gốc thảo dược đã sử dụng
• Các xét nghiệm, chẩn đoán hình ảnh thăm dò chức năng gan/đường mật và sinh thiết gan.
• Tăng ALT không kèm theo dấu hiệu rối loạn chức năng gan không được coi là nghiêm trọng
• Khi đánh giá các thuốc đã sử dụng, cần xây dựng một khung thời gian chính xác liên quan đến
việc sử dụng các thuốc và thời gian khởi phát cũng như diễn biến của các bất thường liên quan đến
các chỉ số xét nghiệm chức năng gan.
• Thời gian khởi phát các dấu hiệu và triệu chứng của DILI có thể dao động, đa số các trường hợp
đều xảy ra trong 6 tháng đầu sau khi phơi nhiễm với thuốc.
• Cân nhắc để loại trừ bao gồm viêm gan virus (viêm gan virus A, B, C và có thể cả viêm gan virus
E) và các tình trạng nhiễm virus khác (cytomegalovirus, Epstein-Barr hoặc Herpessimplex), viêm
gan tự miễn, tổn thương gan do thiếu máu cục bộ, hội chứng Budd-Chiari (tắc nghẽn có hoặc
không hình thành huyết khối tĩnh mạch ra khỏi gan), bệnh Wilson (bệnh di truyền lặn trên nhiễm sắc
thể thường gây rối loạn chuyển hóa đồng).
• Sinh thiết gan là không cần thiết vì thường không hướng đến chẩn đoán xác định DILI.
• DILI tắc mật cần thời gian hồi phục dài hơn so với DILI tổn thương tế bào gan.
• ALT có thể giảm rõ rệt trong vòng 30-60 ngày sau khi ngừng thuốc nghi ngờ trong trường hợp DILI
tổn thương hoại tử tế bào gan, trong khi ở DILI loại tắc mật, alkalin phosphatase (ALP) và bilirubin
huyết thanh có thể giảm đáng kể trong khoảng thời gian lên tới 180 ngày.
Điều trị
• Điều trị chính cho tổn thương gan do thuốc (DILI) là ngừng thuốc nghi ngờ.
• Nhận biết sớm độc tính của thuốc là rất quan trọng để đánh giá mức độ nghiêm trọng và theo dõi
bệnh suy gan cấp tính.
• Bệnh nhân được theo dõi bằng các xét nghiệm liên tiếp cho đến khi xét nghiệm gan trở lại bình
thường.
• Hội chẩn về gan nên được xem xét nếu có lo ngại rằng bệnh nhân có thể bị suy gan cấp tính (ví dụ,
nếu bệnh nhân có dấu hiệu bệnh não gan hoặc rối loạn đông máu)
N-acetylcystein
• N-acetylcystein (NAC) không chỉ được sử dụng trong điều trị độc tính do paracetamol, mà còn
mở rộng cho cả trường hợp DILI do nguyên nhân khác.
• Nên sử dụng N-acetylcystein trong vòng 10 giờ đầu tiên sau khi dùng paracetamol để phát huy
hiệu quả tốt nhất.
Các liệu pháp khác
• Acid ursodeoxycholic: Xử trí DILI có tắc mật song dữ liệu còn hạn chế;
• Carnitin: Tổn thương gan do valproat;
• Các sản phẩm có nguồn gốc tự nhiên (silymarin, resveratrol, curcumin và ginkgo): Đang được
đánh giá về hiệu quả bảo vệ gan;
• Điều trị triệu chứng: Giảm ngứa trong ứ mật cấp tính và bổ sung những vitamin bị giảm hấp thu ở
bệnh nhân ứ mật mạn tính;
• Liệu pháp thay thế huyết tương: Hiện được áp dụng trong điều trị suy gan cấp.
Các thuốc thường gây tổn thương gan
*Thời gian tiềm tàng (thời gian từ khi dùng thuốc đến khi ghi nhận biến cố): ngắn = 3 – 30 ngày,
trung bình = 30 – 90 ngày, dài > 90 ngày.
*Chữ viết tắt: TTM: tổn thương mật, TTTBG: tổn thương tế bào gan, TTHH: tổn thương gan hỗn hợp
TỔNG KẾT
Khi kê thuốc cho bệnh nhân bị bệnh gan cần lưu ý:
▪ Đánh giá chức năng gan
▪ Cân nhắc giữa nguy cơ và lợi ích khi lựa chọn thuốc sử dụng
▪ Hiệu chỉnh liều sử dụng theo khuyến cáo của nhà sản xuất
▪ Dựa vào tình trạng bệnh nhân, PK/PD của thuốc, các tài liệu tham khảo để hiệu chỉnh liều thuốc.
▪ Nên khởi đầu với liều thấp, tăng liều từ từ cho đến liều thấp nhất có hiệu quả.
• Dược sĩ đóng vai trò quan trọng trong góp phần ngăn ngừa DILI và xác định nguyên nhân thuốc
nghi ngờ gây DILI để kịp thời ngừng sử dụng sớm nhất tác nhân gây bệnh.
• Cần khai thác kỹ tiền sử dùng thuốc ở bệnh nhân nghi ngờ mắc DILI. Khi DILI được khẳng định,
bệnh nhân nên được theo dõi trong ít nhất 6 tháng để đánh giá sự tiến triển tổn thương mạn tính.
• Giám sát kê đơn là cách tiếp cận có thể sử dụng để xác định những bệnh nhân mắc hoặc có nguy
cơ mắc DILI.
Bài 4: Theo dõi nồng độ thuốc trong trị liệu
Sơ lược về TDM
MỤC ĐÍCH THỰC HIỆN TDM
Theo dõi hiệu quả điều trị
● Hiệu quả của thuốc không thể hiện rõ ràng trên lâm sàng
● Kết hợp với các dữ liệu lâm sàng để đánh giá tình trạng bệnh nhân
Theo dõi độc tính
● Bệnh nhân có biểu hiện độc tính nghi ngờ do thuốc nhưng thuốc đang đáp ứng tốt
● Thuốc có độc tính biểu hiện trên lâm sàng khi đã nghiêm trọng
Theo dõi sự thay đổi dược động học của thuốc
● Các thuốc tương tác nhau làm tăng hay giảm nồng độ thuốc trong máu
● Do thay đổi chế độ ăn, tình trạng sinh lý hay bệnh lý
CÁC TRƯỜNG HỢP CẦN TDM
● Thuốc có giới hạn trị liệu hẹp
● Thuốc có dược động học không tuyến tính
CÁC TRƯỜNG HỢP KHÔNG CẦN TDM

● Thuốc có giới hạn trị liệu rộng
● Bệnh nhân đang ổn định
● Hiệu quả được đánh giá bằng các phương pháp khác thuận tiện hơn (cao huyết áp, tiểu
đường)
Theo dõi nồng độ vancomycin

SƠ LƯỢC VỀ VANCOMYCIN
Hấp thu
● Đường uống: sinh khả dụng rất thấp (< 5%) → nhiễm trùng đường tiêu hóa
● IM: hoại tử mô
● Tiêm truyền: sinh khả dụng cao
● Kháng sinh nhóm glycopeptid
● Kháng sinh diệt khuẩn, ức chế quá trình tổng hợp thành tế bào vi khuẩn
● Phổ tác động trên gram (+)
● Có giới hạn trị liệu hẹp
● Có dạng uống và tiêm truyền
Phân bố
● Tỉ lệ gắn kết protein huyết tương 30 – 55%
● Thể tích phân bố: 0,5 – 1 l/kg
● T1/2: 7 giờ
● Phân bố tốt ở các mô, trừ dịch não tủy
Thải trừ
● Chủ yếu qua lọc cầu thận
● Người có chức năng thận bình thường 80 – 90% thải qua nước tiểu dạng không biến đổi
● Hiệu chỉnh liều ở người suy thận
Đối tượng T1/2 trung bình (giờ) Thời gian đạt trạng thái ổn định (giờ)
Sơ sinh đủ tháng 6,7 34
Trẻ 2,5 – 11 tuổi 5,6 ± 2,1 18 – 39
Người lớn 7 ± 1,5 28 – 43
Người suy thận (ClCr 32 ± 19 2,7 – 10,6 ngày

10–60ml/phút/1,73 m2)
Người cao tuổi ( ≥ 65 tuổi) 12,1 ± 0,8 57 – 65
Cmax
● Nồng độ cao nhất sau khi phân bố
● Định lượng 1 giờ sau khi ngưng truyền
● Cmax độc tính: > 80-100 μg/ml
● Cmax mục tiêu: 30 – 40 μg/ml
Cmin
● Nồng độ thấp nhất
● Định lượng 30 phút trước khi dùng liều kế tiếp sau khi đã ở trạng thái ổn định (sau 4 – 5 lần
T1/2) thường trước liều thứ 4
● Cmin độc tính: >20 μg/ml
● Cmin mục tiêu: 4-5 lần MIC, khoảng 10 - 20 μg/ml
● Trước đây: Cmin 5 – 10 μg/ml
● Hiện nay: Cmin 10 – 20 μg/ml
T1/2: 7g → 4-5 lần T1/2: 28-35g
Độc tính trên thận

● Yếu tố nguy cơ: Cmin > 15 μg/ml, rối loạn chức năng thận, dùng kèm các thuốc độc thận
khác
● Thường hồi phục sau khi ngưng thuốc hay điều chỉnh liều phù hợp
● Nên đo creatinine huyết thanh mỗi 3 ngày đối với bệnh nhân có chức năng thận ổn định và
đo hằng ngày đối với bệnh nhân có chức năng thận không ổn định hay dùng kèm thuốc khác
có độc tính trên thận
Độc tính trên tai
● Tương đối hiếm gặp
● Thiếu bằng chứng về việc sử dụng vancomycin và độc tính trên tai
● Phản ứng không mong muốn
● Hội chứng người đỏ (Red Man syndrome)
● Viêm tĩnh mạch huyết khối
● Tăng bạch cầu ái toan, giảm bạch cầu trung tính
● Mề đay, sốt
HỘI CHỨNG NGƯỜI ĐỎ (Red Man syndrome)

Thời gian xuất hiện
● Phản ứng nhanh: vài phút sau khi bắt đầu truyền liều đầu tiên
● Phản ứng muộn: sau khi truyền xong hay sau 7 ngày dùng vancomycin bình thường
Triệu chứng nhẹ đến trung bình Triệu chứng nặng
Mẫn đỏ ở mặt, cổ, thân trên Hạ huyết áp

Mặt, mắt, mũi sung lên Đau ngực, khó thở
Da có thể dày lên và bong tróc Tổn thương thận, thính giác
Ngứa, rát Phù mạch
Sốt, ớn lạnh Mệt, ngất xỉu
Buồn nôn, đau
Thận trọng: Không phải phản ứng phản vệ

Tần suất: 5 % bệnh nhân dùng vancomycin
Cơ chế
● Không phải phản ứng dị ứng
● Phá vỡ tế bào mast, phóng thích histamin
Yếu tố nguy cơ
● Tốc độ truyền nhanh
● Tiền sử hội chứng người đỏ
● Bệnh nhân ung thư, HIV, ghép tủy
● Phản ứng nặng ở bệnh nhân dưới 40 tuổi và trẻ em
Xử lý phản ứng nhẹ đến trung bình
● Dừng truyền vancomycin
● Diphenhyramin 50mg uống hoặc IV
● Triệu chứng thường giảm rõ rệt
● Truyền vancomycin trở lại với tốc độ giảm phân nửa
Xử lý phản ứng nặng
● Dừng truyền vancomycin
● Diphenhyramin 50mg IV
● Hết triệu chứng có thể truyền vancomycin trở lại với thời gian truyền > 24 giờ, đồng thời
dùng kháng histamine dự phòng
Dự phòng
● Dùng kháng histamine trước khi truyền
● Dùng liều thấp, tăng tần suất
● Giảm tốc độ truyền
SỬ DỤNG VANCOMYCIN
B1: Ước tính liều ban đầu
B2: Thực hiện TDM nếu cần
B3: Điều chỉnh liều sau khi có kết quả TDM
LIỀU ĐIỀU TRỊ
Liều tải
● Thường dùng cho các đối tượng bệnh nặng
● Dùng 1 lần đầu, 12 giờ sau liều tải dùng liều duy trì
● Bệnh nhân có chức năng thận bình thường 25 - 30 mg/kg (TBW) (< 3g/liều)
Lưu ý: liều làm tròn đến 250 mg
Chức năng thận (ml/phút) Liều tải khuyến cáo Nồng độ đỉnh (μg/ml)
(mg/kg)
CrCl > 30 25 – 30 31 - 43
CrCl ≤ 30 20 25 – 29
Liều duy trì

● Thông thường: 15 mg/kg (TBW)
● Nhiễm trùng nặng: 20 mg/kg
● Khoảng cách liều dựa vào độ thanh thải creatinine
Độ thanh thải creatinine (ml/phút) Khoảng cách liều
CrCl > 50 Mỗi 8 - 12 giờ
CrCl 30 – 50 Mỗi 12 - 24 giờ
CrCl < 30 > 24 giờ
THỜI GIAN TRUYỀN

● Dung môi: NaCl 0,9% hoặc glucose 5%
● Nồng độ: ≤ 5mg/ml
● Tốc độ truyền: ≤ 10mg/phút
● Liều tối đa: 2g/lần
Liều (mg) Thể tích dung môi Thời gian truyền Tốc độ truyền
pha loãng (ml) (giờ) (giọt/phút)
500 100 1 30
750 250 1,5 50
1000 250 2 40
1250 250 2,5 30
1500 500 3 50
2000 500 4 40
THEO DÕI NỒNG ĐỘ THUỐC

Các trường hợp cần theo dõi nồng độ vancomycin trong trị liệu
Tăng nguy cơ thất bại trong điều trị:
● Bệnh nặng
● Nhiễm trùng huyết
● Shock nhiễm trùng
● Nhiễm trùng thần kinh trung ương
● Viêm tủy xương
● Viêm nội tâm mạc
● Viêm phổi
Tăng nguy cơ độc tính
● Bệnh thận mạn, chức năng thận biến đổi
● Béo phì (trên 30% IBW)
● Dùng kèm các thuốc độc thận (aminoglycoside, lợi tiểu quai,..)
● Điều trị liều cao (> 4g/ngày)
● Bệnh nhân lớn tuổi
Có biểu hiện trên lâm sàng
● Thay đổi rõ rệt chức năng thận
● Có biểu hiện thất bại điều trị
● Có biểu hiện độc tính
Các thông số dược động/dược lực của vancomycin
Đối tượng Mức độ bệnh Nồng độ đáy (μg/ml) AUC24h/MIC (mg.giờ/L)
Bệnh nặng 15 – 20 > 400

Người lớn
Bệnh trung bình 10 – 15 240 – 360
Bệnh nặng > 10 > 400

Trẻ em
Bệnh trung bình >5 > 200
Thời gian lấy mẫu đo Cmin
Khoảng cách liều (giờ) Thời điểm lấy máu Cmin mục tiêu
12 Trước liều thứ 4
24 Trước liều thứ 3 10 – 20 μg/ml
48 Trước liều thứ 2
Tần suất theo dõi

● Mỗi 7 ngày: chức năng thận ổn định, Cmin đạt mục tiêu
● Mỗi 3 – 5 ngày: chức năng thận không ổn định, kèm các thuốc độc thận, bệnh không đáp
ứng, béo phì
● Theo dõi chức năng thận mỗi 2 – 4 ngày
Hiệu chỉnh liều
● Dược động học tuyến tính
● Chức năng thận phải ổn định
● Chia liều đều 8 – 12 giờ, làm tròn đến 250 mg gần nhất
● Liều mới = Liều cũ x (Cmin mới/ Cmin cũ)
Ví dụ: bệnh nhân đang dùng liều 1000 mg, mỗi 12 giờ. Cmin đo được là 10 μg/ml. Mục tiêu Cmin là 15
μg/ml
Liều mới = Liều cũ x (Cmin mới/ Cmin cũ) = 2000 x 15 / 10 = 3000mg → 1000 mg mỗi 8 giờ hay 1500
mg mỗi 12 giờ
Cmin < 10 μg/ml Cmin 10 – 20 μg/ml Cmin > 20 μg/ml
Dùng liền liều kế tiếp Nếu thấp hơn mục tiêu → tăng Ngưng liều tiếp theo
Giảm khoảng cách liều liều 25% Giảm 25% liều hay tăng
khoảng cách liều
Cmin > 25 μg/ml

● Tạm ngưng vancomycin
● Đo lại vào sáng hôm sau:
● Nếu Cmin < 20 μg/ml: sử dụng lại và giảm 25% liều hay tăng khoảng cách liều
● Nếu Cmin > 20 μg/ml: sử dụng lại khi Cmin < 20 μg/ml và giảm 25% liều hay tăng khoảng
cách liều
GIẢM LIỀU
● Cách 1: giảm liều, giữ khoảng cách liều
● Cách 2: giữ liều, tăng khoảng cách liều
● Cách 3: giảm liều, tăng khoảng cách liều
ĐỐI TƯỢNG ĐẶC BIỆT

Bệnh nhân béo phì
● Có dược động học thay đổi
● Có nguy cơ tăng Cmin
→ cần theo dõi Cmin
Các dân số bất thường

● Bệnh nhân bỏng, sốc nhiễm trùng, hôn mê do tổn thương não tăng chuyển hóa và thải trừ
vancomycin → nguy cơ thiếu liều
● Bệnh nhân bệnh nặng tăng thể tích phân bố → cần liều cao hơn bình thường
Bệnh nhân suy gan

● Suy giảm chức năng gan không có ảnh hưởng ý nghĩa trên lâm sàng
→ không cần theo dõi Cmin
Bệnh nhân thẩm phân

● Liều thay đổi theo loại thẩm phân: thẩm phân phúc mạc, thẩm phân máu gián đoạn, thẩm
phân máu liên tục
Bệnh nhân suy thận

● Bệnh nhân suy thận cấp, chức năng thận thay đổi nhanh chóng → khó xác định liều chính
xác để đạt nồng độ mục tiêu
→ cần theo dõi chức năng thận và Cmin
Trẻ em
● Trẻ > 30 ngày tuổi, chức năng thận bình thường nên dùng khoảng cách liều 6 giờ
● Thời gian truyền 1 – 2 giờ
● Không cần đo Cmax
● Cmin mục tiêu: 10 – 20 μg/ml
● Đo Cmin ít nhất mỗi tuần 1 lần nếu dùng lâu dài
● Theo dõi chức năng thận đối với trẻ nhiễm trùng nặng hay dùng kèm các thuốc độc thận
khác
● Thời điểm lấy mẫu đo Cmin
Khoảng cách liều Thời điểm lấy máu
Mỗi 6 giờ Ngay trước liều 5 hay 6
● Hiệu chỉnh liều theo phương pháp dược động học tuyến tính
● Liều mới = Liều cũ x (Cmin mới/ Cmin cũ)
Bài 5: Đường đưa thuốc
Phân loại
Đường tiêu hoá Ngoài đường tiêu hóa
+ Đặt dưới lưỡi + Đường tiêm: + Đường hô hấp

+ Đặt trực tràng • Tiêm IV + Ngoài da
+ Đường uống • Tiêm bắp + Đặt âm đạo
• Tiêm dưới da + Đường mũi, mắt, tai
• Tiêm trong da
• Đường tiêm khác
Các yếu tố ảnh hưởng việc chọn đường đưa thuốc

• Tính chất hóa lý của thuốc • Bệnh lý
• Dược lực học, dược động học của thuốc • Khả năng và sự hợp tác của BN
• Tính thuận lợi • Tác dụng không mong muốn xảy ra khi sử
dụng thuốc
ĐƯỜNG UỐNG
Đặc điểm
• Phổ biến nhất
• Thường có tác dụng toàn thân
• Trải qua thang pH thay đổi
• Bị tác động bởi hệ men, vi khuẩn
• Chuyển hoá qua gan lần đầu
• Khởi phát tác dụng chậm (30p -1h)
• Bị ảnh hưởng thức ăn
• Khó kiểm soát thời gian vận chuyển của thuốc
• SKD phụ thuộc thời gian lưu - Thời điểm uống thuốc lúc bụng đói, bụng no
• TE, người già: pha thành dd, hỗn dịch, viên sủi-> tránh sặc, nghẹn, dính dạ dày
• Ketoconazol – hấp thu tốt trong môi trường acid

• Các thuốc đa vòng tetracyclin, quinolone, levodopa,…có thể tạo phức chelat không tan với ion
calci
• Vitamin, khoáng chất tăng hấp thu khi có thức ăn
• Viên tác dụng kéo dài, viên bao tan trong ruột: bị phá hủy bởi môi trường acid
• PPI: uống trước ăn 30 phút, sau ăn 1h
• Antacid: sau ăn 1h
• Thuốc ngủ
• Thuốc hạ sốt, giảm đau
• Glucocorticoid: uống lúc 6-8h sáng
• Thuốc nhóm statin có tác dụng ngắn: uống trước khi đi ngủ
• Thuốc kích ứng mạnh đường tiêu hóa: glucocorticoid, aspirin, doxycylin, natri alendronate
• Các thuốc imipramin, propranolol, morphin,… chuyển hóa lần đầu qua gan mạnh (chú ý ở bệnh
nhân suy gan nặng)
• Clopidogel, enalapril là những tiền dược (lợi dụng sự chuyển hóa qua gan lần đầu)
Ưu điểm Nhược điểm

• Dễ sử dụng, an toàn • Sinh khả dụng phụ thuộc nhiều yếu tố
• Dạng bào chế sẵn, rẻ tiền • Thời gian khởi phát tác dụng chậm
Lời khuyên
• Cần uống thuốc đúng thời điểm
• Tránh tương tác thuốc xảy ra
ĐƯỜNG ĐẶT DƯỚI LƯỠI

Đặc điểm
• Đặt dưới lưỡi, hai bên má → hòa tan với nước bọt → hấp thu qua niêm mạc miệng vào tĩnh mạch
cảnh
• Miệng: mao mạch phong phú → hấp thu nhanh
• Thuốc tan nhanh, cho tác dụng nhanh toàn thân, ko qua gan
• Có thể dùng cho bệnh nhân bất tỉnh hoặc không có khả năng uống thuốc
• Yêu cầu: viên mỏng, ko gây loét niêm mạc miệng, dễ tan, dùng liều nhỏ
• Khởi phát tác dụng nhanh: Giãn mạch vành nitroglycerin, isosorbid dinitrat, nifedipine (Khởi phát
tác dụng 1-2 phút)
• Bị phá hủy bởi men tiêu hóa, dịch acid dạ dày (không dùng được đường uống): oxytoxin
• Chuyển hóa qua gan lần đầu: morphin, hormon estradiol, tertosteron
Ưu điểm
• Thuận tiện, dễ thực hiện, an toàn
• pH=6,5-> ít ảnh hưởng bởi môi trường kiềm hoặc acid
Nhược điểm
• Phản xạ tiết nước bọt-> nuốt-> mất 1 lượng xuống đường tiêu hóa
• Dạng bào chế thường đắt tiền hơn dạng uống
• Chỉ dùng được liều nhỏ do diện tích tiếp xúc và hấp thu tại khoang miệng hạn chế
Lời khuyên
Trong khi đặt dưới lưỡi BN không được ăn, uống
ĐƯỜNG ĐẶT TRỰC TRÀNG

- Trực tràng (còn gọi là ruột thẳng) là đoạn cuối cùng của ống tiêu hóa, thông ra ngoài.
- Thuốc đặt trực tràng dạng viên đạn hoặc dung dịch bơm, thuốc mỡ. Dưới tác dụng của thân
nhiệt, thuốc đạn giải phóng dược chất, sau khi hòa tan được hấp thu vào tĩnh mạch trực tràng đi về
tĩnh mạch chủ
Đặc điểm
• Dạng viên đạn, dung dịch, thuốc mỡ
• Tá dược béo giải phóng theo cơ chế thân nhiệt
• Tá dược nước: hoà tan trong dịch cơ thể
• Giải phóng nhanh, hơn 50 % lượng thuốc không qua tĩnh mạch cửa gan-> tránh phân hủy
• Tránh được tác động dịch vị, hệ men
• Thuốc kháng viêm non-steroid: diclophenac, ketoprofene… điều trị các bệnh lý thấp khớp (người
bị viêm loét dạ dày tá tràng, không thể uống thuốc kháng viêm non-steroid)
• Thích hợp cho người khó uống (trẻ nhỏ, người không tỉnh táo), mùi vị khó chịu, dễ gây buồn nôn,
kích ứng đường tiêu hóa (cloral hydrat)
• Thuốc điều trị trĩ
• Thuốc an thần, giảm lo âu trước phẫu thuật 25
Ưu điểm
• 50% thuốc không qua tĩnh mạch cửa gan, giảm thiểu CH lần đầu tại gan
• Tránh được tác động của dịch vị và men tiêu hóa
• pH=6,5-> ít ảnh hưởng bởi môi trường kiềm hoặc acid
• Dùng cho BN bị nôn, không tỉnh táo, khó nuốt, thuốc mùi vị khó chịu
• VD: thuốc hạ sốt, thuốc nhuận tràng, thuốc trị trĩ, thuốc an thần trước phẫu thuật
Nhược điểm
• SKD thất thường (hấp thu phụ thuốc nhiều yếu tố như bản chất của dược chất và tá dược, kỹ
thuật bào chế, sinh lý trực tràng trong thời gian bị bệnh).
• Dễ chảy ở nhiệt cao-> khó bảo quản (bảo quản tủ lạnh). Đắt tiền hơn so với thuốc uống
ĐƯỜNG TIÊM
Đặc điểm
• SKD cao, ổn định, dễ dự đoán hơn.
• Không bị CH lần đầu qua gan
• Cho tác dụng nhanh
• Vô khuẩn, tinh khiết cao. Không có chứa chí nhiệt tố
• Đạt độ trong quy định
• pH thích hợp -> giúp thuốc tiêm bền, tiêm ít đau 29
• Chất gây sốt (chí nhiệt tố) là sản phẩm chuyển hóa do các vi sinh vật như vi khuẩn, nấm mốc,
nấm men, virus, sinh ra trong quá trình sống của chúng và xác chết của các vi sinh vật này, gây
phản ứng sốt khi tiêm. Chất gây sốt do các vi khuẩn gram (-) sinh ra có tác động mạnh nhất.
• Khi tiêm thuốc có chất gây sốt cho người bệnh: cơ thể có những phản ứng sinh học khác nhau như:
rùng mình, rét run, đau nhức chân tay, đau đầu, khó thở, trường hợp nặng gây tím tái, sốt cao (dùng
thuốc hạ sốt không có tác dụng) và có thể gây tử vong.
Sử dụng trong các trường hợp:
• Dùng trường hợp bệnh nặng, cấp cứu
• Đường uống không đảm bảo SKD
• Dược chất cần sử dụng không có dạng thuốc uống
• Thuốc không hấp thu được qua đường tiêu hoá (heparin không phân đoạn)
• Bị phá hủy bởi men tiêu hóa (insulin)
• CH qua gan lần đầu
• BN nôn ói, chuẩn bị mổ, người bệnh tâm thần, không hợp tác, BN bất tỉnh...
Nhược điểm
- Đòi hỏi phải có dụng cụ thích hợp như bơm, kim tiêm, bộ truyền dịch, nhân lực hỗ trợ đưa thuốc
- Tuyệt đối vô trùng,
- Gây ADR nghiêm trọng khi cơ thể không dung nạp thuốc.
- Chi phí sản xuất cao hơn các dạng thuốc khác
Một số cách đưa thuốc theo đường tiêm
• Đường tĩnh mạch (IV)
• Tiêm bắp (IM)
• Tiêm dưới da (SC)
• Tiêm trong da (ID)
• Các đường tiêm khác: Tiêm ngoài màng cứng, tiêm vào khớp, tiêm vào tủy sống, tiêm vào màng
tim,..
1. Đường tiêm/ truyền tĩnh mạch (IV)

• Là đường đưa thuốc trực tiếp vào vòng tuần hoàn chung, đường nhanh nhất đạt hiệu quả điều trị
• SKD nhanh và đạt 100%
• Cấp cứu lựa chọn
• Tiêm được liều lớn
• Nồng độ thuốc ổn định trong máu khi truyền tĩnh mạch liên tục
Đường tiêm/ truyền tĩnh mạch (IV)
Tiêm tĩnh mạch nhanh Truyền nhanh (15- 30 phút)
Truyền tĩnh mạch chậm (2-4h)
Truyền liên tục Truyền máu
Lưu ý
• Dung dịch ưu trương, các chất gây đau hoặc hoại tử cơ khi tiêm bắp (penicillin G, CaCl2) chỉ có
thể được đưa vào cơ thể qua đường tiêm bằng đường tĩnh mạch (ví dụ truyền dung dịch KCl ưu
trương)
• Không đưa dịch dầu, hỗn dịch theo đường IV (tạo huyết khối)
• Đảm bảo nồng độ và tốc độ tiêm truyền và tốc độ • Chú ý với những thuốc có khoảng nồng độ trị
liệu hẹp
Nhược điểm
- Độ an toàn thấp - Sốc thuốc
- Chú ý quá liều, ngộ độc hoặc ADR trên BN - Viêm tắc tĩnh mạch, huyết khối
- Tụ máu tại chỗ tiêm - Hoại tử mô
- Tụt huyết áp - Nhiễm trùng huyết
- Chi phí dụng cụ
2. Tiêm bắp (IM)

• Phổ biến nhất
• Dễ thực hiện
• Khởi phát tác dụng chậm hơn nhưng kéo dài hơn đường IV
• Các vị trí tiêm: Cơ delta, cơ mông lớn, cơ thẳng đùi, cơ rộng ngoài đùi
• Có thể tiêm dạng nước, dầu, hỗn dịch
• Mức độ tưới máu ở các mô khác nhau cho tốc độ hấp thu và mức độ hấp thu khác nhau
Lưu ý
❑Không tiêm bắp:
• Chất kích ứng mạnh, ưu trương, quá acid hoặc quá kiềm
• Đang dùng thuốc chống đông, thuốc tiêu fibrin
• BN sốc, giảm tưới máu ngoại vi (thuốc khó hấp thu)
❑Không nên tiêm >10 ml vào một chỗ vì dễ gây áp-xe.
❑Thận trọng với trẻ sơ sinh vì cơ bắp của trẻ nhỏ chưa phát triển đầy đủ
Nhược điểm
- Tê liệt do tổn thương dây TK - Tắc mạch
- Áp xe - Tụ máu tại chỗ tiêm
- Tạo sẹo
3. Tiêm dưới da
- Tác dụng chậm và kéo dài hơn so với tiêm bắp, nồng độ thuốc trong máu cũng giữ được lâu hơn
(sử dụng cho những trường hợp cần kéo dài tác dụng của thuốc:tiêm thuốc morphin giảm đau cho
bệnh nhân ung thư, tiêm insulin...)
- Có thể sử dụng thêm 1 số chất để điều chỉnh tốc độ hấp thu thuốc Trong gây tê sử dụng thêm chất
co mạch epinephrin, kéo dài thời gian hấp thu thuốc
- Kỹ thuật tiêm dưới da khó hơn so với tiêm bắp, vì vậy với một số thuốc phải tiêm dưới da thường
xuyên như insulin, được chế ra các loại bơm tiêm đặc biệt (dạng bút tiêm) để dễ thực hiện.
Lưu ý
- Không nên tiêm >1,3ml vào dưới da.
- Lượng máu tưới ở vị trí tiêm ảnh hưởng tới mức độ và tốc độ hấp thu. Không dùng cho bệnh nhân
đang ở trạng thái sốc, có tổn thương mô dưới da (vùng da bị bỏng, viêm sưng..).
- Thường xuyên thay đổi vị trí tiêm (VD tiêm insulin) để tránh kích ứng, tiêu tổ chức mỡ dưới da.
Tiêm trong da
Tiêm trong da là tiêm một lượng thuốc rất nhỏ bằng 1/10ml vào lớp thượng bì. Thuốc hấp thu theo
đường này thường chậm.
➢Chỉ định
-Tiêm một số loại vaccin (tiêm vaccin BCG phòng lao cho trẻ sơ sinh).
-Thử phản ứng BCG chẩn đoán bệnh lao.
-Test da đối với kháng sinh.
Các đường tiêm khác

Các cách tiêm khác ít phổ biến hơn, chỉ dùng chuyên biệt cho một số loại thuốc.
Tiêm ngoài màng cứng
- Thường dùng trong gây tê vùng, giảm đau sau phẫu thuật hoặc điều trị đau kéo dài.
- Thuốc thường dùng là: Lidocain 0,5-2%; bupivacain 0,25-0,5%.
Tai biến có thể gặp: Tụt huyết áp, nhiễm khuẩn.
Tiêm vào khớp
- Thường dùng để giảm đau, chống viêm khớp.
- Thuốc thường dùng là các corticoid như: triamcinolon acetonid; betamethason phosphate;
hydrocortisone acetat hoặc các dịch thay thế hoạt dịch
Lưu ý: Tiêm đường ngoài màng cứng, tủy sống, khớp, tim,… phải tiêm trong điều kiện tuyệt đối vô
khuẩn.
ĐƯỜNG HÔ HẤP
Đặc điểm
• Thường tác dụng tại chỗ trên đường hô hấp: thuốc điều trị hen, COPD,…
• Toàn thân: ADH (hormone chống đái tháo nhạt), calcitonin (điều trị loãng xương), insulin đường
hít,…
• Dạng phun sương, bột khô
• SKD phụ thuộc thiết bị, cách dùng
• Hấp thu, tác dụng phụ thuộc kích thước tiểu phân giọt phân tán
● > 10 micromet: hô hấp trên
● 1-10: tiểu phế quản, đầu phế nang
● 0.5-1: Được hấp thu ở phế nang
Ví dụ:
● Bình xịt định liều chứa dược chất dạng dung dịch phun sương (MDI - Metered Dose Asthma
Inhalers)
● Bình hít bột khô (DPI - dry powder inhaler)
Ưu điểm
- Khởi phát tác dụng nhanh
- Nồng độ cho tác dụng tại chỗ cao, liều giảm hơn so với đường uống, giảm tác dụng không mong
muốn toàn thân
Lưu ý khi dùng
• Cách hít, thở
• Cần tư vấn kỹ thuật sử dụng
Nhược điểm
• Cần sử dụng đúng kỹ thuật
• Chi phí sx thường cao hơn đường thuốc uống
ĐƯỜNG ĐẶT ÂM ĐẠO

Đặc điểm
• Hình trứng dẹt dễ đặt
• Tá dược: lactose, dễ tan, tạo môi trường acid hạn chế sự phát triển của nấm.
ĐƯỜNG DÙNG NGOÀI DA

Đặc điểm
• Mục đích thường cho tác dụng tại chỗ
• Dạng kem, mỡ bôi, dạng xịt, dung dịch, nhũ dịch, hỗn dịch
• 1 số cho td toàn thân: miếng dán chống say tàu xe, giảm đau, cai thuốc lá,…(cho tác dụng chậm)
(mục đích giải phóng hoạt chất từ từ)
• Trẻ em: da mỏng, tăng hấp thu → chú ý độc tính
ĐƯỜNG DÙNG NHỎ MẮT, NHỎ MŨI, TAI

Đặc điểm
• Mục đích thường cho tác dụng tại chỗ
• Mũi: đường phun sương, nhỏ mũi
• Mắt: dạng nhỏ. Yêu cầu nghiêm ngặt về độ pH, áp suất thẩm thấu phải tương đương với mắt,
không nhiễm tạp khuẩn
• Tai: Tai ngoài và tai giữa. Tương tự thuốc nhỏ mắt. Lưu ý không nhỏ tai ngay sau khi lấy thuốc ra
từ tủ lạnh có thể gây chóng mặt, té ngã.
KẾT LUẬN
• Tùy theo mục đích sử dụng, tình trạng bệnh lý, đặc tính của thuốc mà sử dụng đường đưa thuốc
thích hợp
• Đường uống là đường dùng thuốc đơn giản nhất, tiện lợi, rẻ tiền tuy nhiên SKD phụ thuộc nhiều
vào các yếu tố của đường tiêu hóa
• Đường tiêm cho SKD ổn định nhất nhưng dễ gây ra các biến chứng, ADR nghiêm trọng.
• Một số đường đưa thuốc cho tác dụng tại chỗ tránh dc các TDP, và CH qua gan lần đầu
• Cần tư vấn cho BN các sử dụng đúng
Bài 6: Sử dụng thuốc trên trẻ em, người cao tuổi
A. TRẺ EM
Phân loại trẻ em
Phân loại Tiêu chuẩn
Sơ sinh thiếu tháng (premature) Sinh < 38 tuần thai
Sơ sinh đủ tháng (newborn, neonate) Dưới 1 tháng tuổi
Sơ sinh nhẹ cân < 2,5kg
Trẻ dưới 1 tuổi (infant, baby) 1-12 tháng tuổi
Trẻ nhỏ (young child) >1 đến 6 tuổi
Trẻ lớn (older child) >6 đến 12 tuổi
Thanh thiếu niên (adolescent) >12 đến 18 tuổi
Thay đổi sinh lý ở TE

- Cân nặng tăng nhanh hơn chiều cao - Tính thấm hàng rào máu não tăng (<2 tuổi)
- Hô hấp kém - Chức năng tiêu hóa hoàn thiện sớm & Hoạt
- Tim kém động enzym tiêu hóa kém
- Gan kém → protein & albumin máu ít - Chức năng thận kém (30-50%)
- KL cơ ít
Một số ADR ở TE
1. Chậm lớn khi dùng corticoid, tetracyclin
2. Dậy thì sớm Androgen
3. Tăng áp lực sọ não corticoid, vitamin A, D, acid nalidixic, nitrofurantoin
4. Vàng da novobiocin, sulfonamid, vitamin K3
5. Lồi thóp và vàng răng tetracyclin
6. Biến dạng sụn tiếp hợp kháng sinh fluoroquinolon
7. Dễ bị ngạt và liệt hô hấp thuốc giảm đau nhóm opioid như codein, tramadol
Thay đổi Dược động học ở TE

Hấp thu
❖Đường uống
▪ Giảm nhu động:
• Tăng nguy cơ loét dạ dày khi dùng thuốc NSAID, bisphosphonat
• Dễ táo bón khi dùng opioid
▪ Acid tiết ít, pH cao:
• Trẻ sơ sinh: pH khá cao (5-8), 4 tháng tuổi: 50% NL, 8 tháng tuổi: giống NL
• Giảm hấp thu ketoconazole, sắt, calci, thuốc có tính acid yếu như phenytoin (đòi hỏi
môi trường acid để hấp thu)
• Phân hủy các thuốc không bền trong pH cao
❖Thuốc bôi da
▪ Diện tích bề mặt cơ thể (BSA)
▪ Hấp thu nhiều vì:

• Da mỏng
• Độ ẩm cao
• Tỷ lệ diện tích da/trọng lượng cơ thể cao
▪ Thuốc hấp thu cao qua da:
• Corticoid, acid salicylic, bạc sulfadazin
• Tăng độc tính
❖Đường trực tràng
▪ 50-70% không bị chuyển hóa qua gan lần đầu
▪ Dạng viên đạn
▪ Trẻ không uống được do:
• Hôn mê
• Nôn
• Thuốc mùi vị khó chịu
• Thuốc kích ứng đường tiêu hóa
▪ Thuốc bao gồm:
• Paracetamol, thuốc giảm đau
• Thuốc an thần
• Thuốc chống nôn
Phân bố
❖Tỷ lệ nước tăng
❖Phân bố nước ngoại bào tăng
▪ Trẻ sơ sinh: chiếm 40% trọng lượng so với NL là 20
❖It mỡ hơn ở trẻ sơ sinh thiếu tháng
▪ chiếm 1% trọng lượng so với 15% ở trẻ sơ sinh đủ tháng
❖Giảm protein
▪ Albumin, alpha1-acid glycoprotein nồng độ thấp, khả năng gắn kém
• Nồng độ thuốc tự do tăng
• Một số thuốc (phenytoin, penicillin) cạnh tranh gắn với bilirubin 🢣 vàng da sơ sinh + nồng
độ tự do thuốc tăng
❖Tính thấm hàng rào máu não tăng
▪ Các thuốc tác dụng trên TKTW tăng tác dụng
Chuyển hóa
❖Giảm chức năng tế bào gan
▪ Pha I: Giảm hydroxyl hóa
• Thuốc ảnh hưởng chính: Giảm liều enalapril, indomethacin, procainamid
▪ Pha II: liên hợp acid glucuronic giảm do tăng bilirubin ở trẻ dưới 4 tuổi
• Thuốc ảnh hưởng chính: paracetamol, lorazepam, morphine, sulfonamid, steroid
Thải trừ
❖Chức năng thận giảm
▪ GFR trẻ sơ sinh giảm 30-40% so với NL
• Thuốc ảnh hưởng: thuốc thải trừ chủ yếu qua thận như aminoside (gentamycin) thải kém
▪ Đánh giá chức năng thận ClCr
• Không dùng Cockroft-Gault
• Dùng công thức Schwartz
▪ T1/2 tăng
• Giảm liều
Nguyên tắc dùng thuốc ở TE
❖Chọn dạng thuốc và đường dùng thích hợp
▪ Thuốc uống dạng siro, hỗn dịch, cốm…
• ưa dùng cho trẻ <6 tuổi
• Chú ý mùi, vị
▪ Đặt trực tràng:
• không thể uống, không cần phải tiêm
▪ Tiêm tĩnh mạch:
• Pha loãng phù hợp, không gây quá tải dịch
▪ Thuốc viên nén, viên nang
• Chú ý kích thước viên, khả năng nuốt
▪ Thuốc dạng xịt
• Cần có buồng đệm
Xác định liều ở TE
❖Liều thuốc ở TE
▪ Được ghi cụ thể trong tờ HDSDT hoặc tài liệu tra cứu TTT (Dược thư VN, BNF…)
• Liều có thể tính theo nhóm tuổi
• Liều có thể tính theo cân nặng: mg/kg
• Liều có thể tính theo BSA: mg/m2
▪ Liều TE có thể ước lượng từ liều NL:
• theo tuổi (Fried: < 1 tuổi, Young: > 1 tuổi),
• cân nặng (Clark: > 2 tuổi)
• theo BSA
Tư vấn về chia liều thuốc cho TE
❖Liều TE thường nhỏ → Khó chia liều chính xác
❖Dạng lỏng → Có các dụng cụ chia liều chuyên dụng cho TE
B. NGƯỜI CAO TUỔI
Luật VN 2009 - Cao tuổi: Từ 60 tuổi

- Người già: Từ 70 tuổi
WHO Từ 60t
Hoa Kỳ 65t
Đặc điểm Sinh lý NCT
1. Hệ TK Giảm số lượng neuron, giảm tưới máu não, tăng tính thấm hàng rào máu não →
Sa sút trí tuệ, chậm chạp
2. Hệ nội tiết Suy giảm hoạt động của tuyến ức, tuyến sinh dục, tuyến giáp, tuyến tụy, tuyến
yên, tuyến thượng thận
3. Hệ tim mạch - Thể tích tim to
- Khối lượng cơ tim và chức năng giảm
- Áp lực tống máu giảm
- Rối loạn nhịp tim
→ Giảm lưu lượng máu tuần hoàn nên tác dụng thuốc chậm
4. Hệ hô hấp - Chức năng trao đôi khí, lông mao giảm → Viêm phổi, bệnh lý đường hô hấp
5. Hệ tiêu hóa - Giảm nhu động thực quản/ruột → hấp thu chậm
- Giảm nhu động đại tràng, tái hấp thu nước/ruột → táo bón
6. Hệ cơ xương - Giảm tổng khối lượng cơ và xương → Xương giòn, yếu, loãng xương, gãy
khớp xương
- Lượng mỡ tăng
7. Hệ tiết niệu - Giảm bài tiết thận

- ClCr: 15-40%
8. Hệ sinh dục Giảm lượng hormone → thay đổi đáp ứng tình dục
Đặc điểm Tâm lý

- Nhiều bệnh mạn: HA, ĐTĐ, Viêm khớp, Sa sút trí tuệ…
- Giảm tiếp xúc và hoạt động xã hội
- Căng thẳng, áp lực
- Giảm thu nhập, kt
- Cảm giác vô dụng, bi quan, cô đơn → mất ngủ, lo âu, trầm kẽm
Dược động học của thuốc trên người cao tuổi
HẤP THU
Giảm nhu động DD-R, chậm tháo rỗng DD, giảm tưới máu
- Giảm HT, tăng phá hủy thuốc kém bền, thuốc acid (ampicilin, erythromycin), thuốc bao tan
trong ruột
- Tăng TDP loét DD của NSAIDs
- HT theo cơ chế vận chuyển chủ động qua màng ruột GIẢM: Fe, Ca, aa, B1, B9
- Thuốc bột, thuốc hit giảm HT do giảm S tiếp xúc và tưới máu của PN
Da khô, mỏng, tưới máu giảm, lipid giảm, khó thấm các thuốc
HT thuốc qua da giảm
PHÂN BỐ
Giảm KL cơ, giảm tổng lượng nước, tăng lượng mỡ trong cơ thể
Thuốc tan trong nước Thuốc tan trong dầu
Vd thấp → tăng nồng độ trong mô gây độc (barbiturat, diazepam) → Vd cao → kéo dài
thời gian tích lũy → gây độc
- B-lactam (Penicilin, carbapenems, - Fluoroquinolone

monobactam, cephalosporins) - Macrolide
- Glycopeptides: vancom - Glycylcyclines
- Aminoglycosid: amikacin - Lincosamide
- Oxazolidinone
Giảm lượng Protein huyết tương
- Giảm Albumin: tăng C thuốc tự do (warfarin, phenyltoin, Nsaids) → tăng td DL & độc tính
- Tăng acid glycoprotein: giảm nộng độ thuốc tự do (lidocain, propanolol, quinidine)
- Tính thấm qua hàng rào máu não tăng: thuốc td lên TKTW tăng
CHUYỂN HÓA
Giảm KL gan, giảm hoạt tính các e Chuyển hóa, giảm dòng máu qua gan, chuyển hóa lần đầu qua
gan giảm 30-50%
- Codein, propanolol, enalapril, perindoril, simvastatin (pro-drug, inactive-drug) có thể tăng
liều
- Active Drug: giảm liều
Giảm chức năng tb Gan
- Giảm CH pha I (enzym): phản ứng khử, oxh, thủy phân → chất CH mất td/có hoạt tính
- CH pha II k thay đổi theo tuổi: pư liên hợp với glucoronic → chất dễ tan trong nước k độc dễ thải
trừ
Enzym Thuốc bị CH
CYP3A4 - P450 - Rifampin

- Phenytoin
- Carbamazepine
CYP2D6 Thuốc chống trầm kẽm Opiod & chống loạn nhịp chẹn beta
THẢI TRỪ
- Dòng máu qua gan giảm 30-50%
- free drug thải trừ qua gan
- p-drug thải qua gan ít
ClCr, tưới máu thận giảm

(ClCr giảm 10% mỗi 10 năm sau 40t)
- Giảm đào thải thuốc khỏi cơ thể, T1/2 tăng → Tích lũy thuốc gây độc body
Giảm liều thuốc thải trừ qua thận (Aminoglycosid, Captopril, Cimetidine, Vancom, Metformin,
Allopurinol)
TDM
Đánh giá chức năng thận

1. CT Cockcorft: ClCr= (140-tuổi).kg.0.85/0,815.Cr
2. CT MDRD
3. CKD-EPI
4. eGFR
Công cụ hỗ trợ kê đơn hợp lý trên NCT
Tiêu chuẩn BEERS
Tiêu chuẩn Start: sàng lọc liệu pháp
1. Hệ tim mạch
- Thuốc kháng vitamin K, thuốc ƯC trực tiếp thrombin hoặc thuốc ƯC yếu tố Xa khi BN rung nhĩ mạn
- Liệu pháp chống kết tập tiểu cầu (Aspirin hoặc clopidogrel hoặc prasugrel hoặc ticagrelor) cho
BN bệnh lý mạch vàng, bệnh mạch máu ngoại vi hoặc mạch não
2. Hệ hô hấp
- Thuốc giãn PQ cường beta2 hoặc đối kháng muscarinic (ipratropium, tiotropium) dạng hít, dùng
địng kỳ cho Hen, COPD mức nhẹ-trung bình
- Thở oxi tại nhà nếu thiếu O2 máu mạn (pO2< 8 kPa or 60 mmHg/SaO2< 89%)
Tiêu chuẩn Stopp: Sàng lọc thuốc
- Thuốc kê đơn k có chỉ định phù hợp
- Kê đơn vượt quá tgian dùng thuốc
- Kê đơn trùng lặp các thuốc cùng nhóm
Hệ tim mạch
Digoxin + BN tâm thu bất thường hiệu quả k rõ ràng
Diltiazem/verapamil + Suy tim độ III/IV nặng thêm
Thuốc chẹn Beta + thuốc Diltiazem/verapamil NC gây dừng tim
Nguyên tắc sử dụng thuốc trên người cao tuổi
Đặc điểm dùng thuốc trên NCT:

- NCT nhìu bệnh, dễ CĐ nhầm
- NCT dùng nhiều thuốc (từ 5 thuốc)
- NCT k được điều trị đúng, ĐT đạt mục tiêu
- NCT dễ bị td phụ, ADR
- Dễ gặp TTT
- Kém tuân thủ trong ĐT
Kê đơn dây chuyền
- ADR/ADE bị CĐ nhầm là 1 bệnh mới → kê thuốc ĐT k cần thiết
Solution:
- Số lượng thuốc càng ít càng tốt
- Tránh lạm dụng thuốc
- Chọn dạng thuốc dễ dùng, nhãn chữ to, rõ
- Thuốc dùng kéo dài nên có thời gian nghỉ xen kẽ
- Chọn thuốc ít độc, hiệu quả cao
- Cân nhắc lợi-hại: TTT, chức năng gan/thận so với hoạt chất, liều
Bài 7: Sử dụng thuốc trên PNCT, CCB, người bệnh béo phì
A. PNCT
Thay đổi về sinh lý ở phụ nữ có thai
Hệ cơ quan Thay đổi sinh lý
Hệ sinh dục - Tăng kích thước và khối lượng tử cung (từ 70 g lên đến 1.000 g)
- Tăng tốc độ dòng máu tại tử cung từ 30-40 ml/phút lên đến 500
mL/phút
Dịch của cơ thể Tổng lượng nước tăng khoảng 7-9 lít (40% ở người mẹ. 60% còn lại ở dịch
ối, nhau thai và thai nhi)
Hệ tiêu hóa - Tăng hấp thu các chất dinh dưỡng

- Giảm nhu động dạ dày (do tác dụng của progesleron)
- Giảm tiết acid dạ dày, nhưng ở 3 tháng cuối, gia tăng tiết acid
- Estrogen làm tăng sản xuất alpha- và beta-globulin, nhưng giảm
abumin huyết thanh khoảng 20%
- Progesteron làm tăng hoạt động CYP450
Hệ tim mạch - Tăng nhịp tim (tăng 15-20 nhịp/ phút)

- Tăng cung lượng tim (từ 30-50%)
- Tăng lượng renin (từ 5-10 lần), aldosteron, deoxycorticosteron,
lactogen ở nhau thai vàestrogen làm tăng giữ natri.
- Hầu như không có sự tăng huyết áp do prostaglandin tăng (dãn
mạch); tăng angiotensinase;giảm đáp ứng của cơ trơn do hoạt hóa
hệ kallikrein-kinin của thận).
Thận Tốc độ lọc cầu thận tăng từ 40-50% làm tăng thải trừ với acid amin,
glucose, protein, ure, acid uric, kali, calci, các vitamin tan trong nước,
creatinin và một số thuốc
Hô hấp Tăng thông khí (do tăng progesteron), làm giảm áp suất riêng phần
CO2(PaCO2)
Nội tiết Progesteron tăng dần dần lên lừ 25 mcg/mL ở tuổi thai 6 tuần đến
150 mcg/mL lúc sinh
Bệnh lý:
Một số bệnh lý liên quan đến thai kỳ
- Tiêu hóa: Táo bón, Trào ngược dạ dày thực quản, buồn nôn và nôn - Đau đầu, đau lưng
- Biến chứng trong thai kỳ: tăng huyết áp/tiền sản giật, đái tháo đường
Một số bệnh lý cấp tính
- Nhiễm trùng tiểu
- Bệnh lây truyền qua đường TD: viêm âm đạo, lậu, Chlamydia, Trichomonas
Một số bệnh lý mạn tính trong thai kỳ
- HIV
- Động kinh
- Hen phế quản
- Trầm cảm
Các thay đổi dược dộng học ở phụ nữ có thai
HẤP THU
• Tốc độ làm rỗng dạ dày chậm (do tăng nồng độ progesteron): 3 tháng giữa và cuối thai kỳ
(progesteron tăng 30-40%) → chậm hấp thu, giảm nồng độ đỉnh của thuốc.
• Thường xuyên bị ợ nóng → sử dụng các thuốc kháng acid → pH dạ dày tăng làm chậm sự hấp
thu của các thuốc có tính acid (aspirin) và tăng tốc độ hấp thu của thuốc có tính base (morphin)
• Thông khí phế nang và lưu thông máu ở phổi tăng 30%. Niêm mạc mũi dễ bị sung huyết → thận
trọng khi dùng thuốc đường hô hấp
• Giãn mạch tại chỗ, lượng máu vào cơ vân và sự tưới máu vào mô ngoại biên tăng → hấp thu
thuốc khi tiêm bắp tăng.
PHÂN BỐ
• Thể tích huyết tương của mẹ tăng khoảng 20% ở giữa thai kỳ, 50% ở cuối thai kỳ → phân bố thuốc
có thể thay đổi.
• Nước trong cơ thể tăng
→ Tăng thể tích phân bố (Vd) của các thuốc có tính phân cực
→ Giảm nồng độ đỉnh của thuốc trong huyết tương và giảm đào thải, kéo dài T1/2.
→ Theo dõi hiệu chỉnh liều thuốc khi điều trị
• Lượng mỡ trong cơ thể tăng→ tăng thể tích phân bố những thuốc tan trong lipid (thuốc ngủ, thuốc
gây mê…)
• Albumin huyết tương giảm trong khi mang thai
• Các steroid và các hormon có thể cạnh tranh gắn kết với albumin.
→ làm giảm gắn kết của thuốc (đặc biệt là thuốc có tính acid như phenytoin và salicylat) với
albumin, dẫn đến làm tăng nồng độ của thuốc này trong huyết thanh.
CHUYỂN HÓA
• Tăng hoạt động các enzym CYP450: CYP3A4, CYP2D6, CYP2A6 và CYP2C9 → chuyển hóa qua
gan tăng lên.
• Hoạt động của CYP1A2, CYP2C19 giảm
→ Thay đổi tốc độ chuyển hóa
THẢI TRỪ
• Lưu lượng máu tại thận và tốc độ lọc cầu thận tăng khoảng 50% trong vài tuần đầu thai kỳ và tiếp
tục tăng cho tới khi sinh
→ độ thanh thải của các thuốc thải trừ qua thận tăng (digoxin, lithium, ampicillin, cefalexin và
gentamicin)
Ảnh hưởng của thuốc lên thai nhi
Độc tính của thuốc lên thai nhi
• Dị tật, chậm pt • Đẻ non • Sẩy thai
• Trẻ đẻ thiếu • Thai lưu • Vô sinh
Một số cơ chế gây quái thai

• Làm thay đổi sự vận chuyển oxy, chất dinh dưỡng qua nhau thai
• Tác động trực tiếp vào quá trình biệt hóa các mô đang phát triển. Ví dụ như vitamin A (retinol) và
một số dẫn chất vitamin A (như isotretinoin)
• Sự thiếu hụt acid folic có thể dẫn tới dị tật ống thần kinh thai nhi, do đó cần bổ sung acid folic
trong thai kỳ.
Yếu tố ảnh hưởng đến khả năng qua nhau thai và ảnh hưởng đến thai nhi của thuốc
1.Đặc điểm của thuốc
2.Tốc độ thuốc qua được nhau thai và lượng thuốc đến thai nhi
3.Thời gian tiếp xúc với thuốc
4.Đặc điểm phân bố và chuyển hóa tại bào thai
5.Giai đoạn phát triển của thai nhi tại thời điểm tiếp xúc với thuốc
Thuốc, chất dinh dưỡng và các chất khác qua nhau thai bởi năm cơ chế:
1.Khuếch tán đơn giản (hầu hết các loại thuốc)
2.Khuếch tán qua trung gian (glucose)
3.Vận chuyển chủ động (một số vitamin, acid amin)
4.Ẩm bào (pinocytosis) (các kháng thể miễn dịch)
5. Đi qua khe giữa các tế bào hồng cầu
Vận chuyển thuốc vào thai nhi
• Khả năng khuếch tán phụ thuộc tính tan trong lipid, sự gắn kết với protein và phân tử lượng.
• Những thuốc có phân tử lượng nhỏ (< 1000), tan trong lipid qua nhau thai rất tốt
Đặc điểm của thuốc
Độ tan trong lipid, mức độ ion hóa
➢ Các thuốc có tính thân dầu cao dễ dàng khuếch tán thụ động qua nhau thai (ví dụ: thiopental).
➢ Các thuốc phân cực hầu như không qua nhau thai, tuy nhiên, nếu nồng độ thuốc ở người mẹ cao
thì vẫn có thể qua nhau thai.
➢ Thuốc có khả năng ion hóa cao qua nhau thai chậm (ví dụ: succinylcholin và tubocurarin).
Trọng lượng phân tử:
➢ Ảnh hưởng đến tốc độ và lượng thuốc qua nhau thai. ➢ Các thuốc có trọng lượng phân tử:
• 250-500 qua nhau thai dễ dàng
• 500-1.000 qua nhau thai khó khăn hơn
• > 1.000 qua nhau thai kém
➢ Một số protein vận chuyển có thể vận chuyển các thuốc phân tử lớn hơn vào thai nhi.
• Sự gắn kết với protein
➢Chỉ có thuốc dạng tự do có thể qua nhau thai
➢Hợp chất tan trong lipid không bị ảnh hưởng nhiều bởi sự gắn kết với protein.
• Thuốc tan trong lipid nhau thai phụ thuộc vào lưu lượng máu qua nhau thai.
• Thuốc tan trong lipid kém và bị ion hóa qua nhau thai chậm
Thời gian tiếp xúc với thuốc
• Tiếp xúc chỉ một lần duy nhất một loại thuốc trong tử cung có thể ảnh hưởng đến cấu trúc của
thai nhi. Ví dụ: thalidomid có thể ảnh hưởng lớn sự phát triển của các chi sau khi tiếp xúc chỉ một
thời gian ngắn.
• Người mẹ sử dụng lâu dài một số thuốc (ví dụ opioid): tình trạng lệ thuộc ở trẻ sơ sinh.
• Sử dụng mạn tính liều cao ethanol khi mang thai, đặc biệt là vào ba tháng đầu tiên và ba tháng
giữa thai kỳ: AH sự phát triển hệ thần kinh trung ương và sự tăng trưởng ở thai nhi.
Đặc điểm phân bố và chuyển hóa tại bào thai
Phân bố
• Một số thuốc có khả năng gắn kết với protein trong huyết tương mẹ cao hơn protein trong huyết tương của
thai nhi là do ái lực gắn kết thấp hơn với protein thai nhi (sulfonamid, barbiturat, phenytoin và thuốc tế tại chỗ)
→ giảm nồng độ thuốc của thai nhi so với nồng độ của mẹ.
Chuyển hóa
• Nhau thai vừa là hàng rào bán thấm, vừa là nơi chuyển hóa của một số thuốc.
- Một số phản ứng oxy hóa (hydroxyl hóa, N-dealkyl hóa,
demethyl hóa) chỉ xảy ra ở nhau thai (VD: pentobarbital bị oxy hóa theo cách này).
- Sự chuyển hóa qua nhau thai có thể tạo ra chất chuyển hóa độc hại → tăng thêm độc tính (VD: ethanol,
benzopyren).
Giai đoạn phát triển của thai nhi tại thời điểm tiếp xúc với thuốc
• Nếu chất độc tiếp xúc với phôi trong giai đoạn đầu (2 tuần đầu) (tiền phôi) thì có khả năng cao làm chết phôi
tuân theo quy luật “tất cả hoặc không có gì”
• Nguy cơ quái thai lớn nhất đối với bào thai là trong giai đoạn sinh cơ quan (phôi) (15 - 60 ngày sau thụ tinh).
• Sau ba tháng đầu ảnh hưởng đến sự phát triển, tăng trưởng của các cơ quan.
• Thời điểm tiếp xúc với thuốc sẽ xác định hệ cơ quan nào bị ảnh hưởng.
• Tính nhạy cảm của từng thai nhi
Phân mức độ an toàn của thuốc dành cho PNCT
MỘT SỐ THUỐC ẢNH HƯỞNG TỚI THAI NHI
Thuốc Giai đoạn thai kỳ (tính trên mỗi Ảnh hưởng

3 tháng)
ACEI Tất cả, đặc biệt là 3 tháng giữa Tổn thương thận
và cuối thai kỳ
Amphetamin Tất cả giai đoạn Nghi ngờ gây bất thường trong quá trình
phát triển, giảm nhận thức
Androgen 3 tháng giữa và cuối thai kỳ Nam hóa bào thai (cả thai nhi nữ)
Chống trầm 3 tháng cuối Có hội chứng cai thuốc ở trẻ sơ sinh với
cảm 3 vòng clomipramin, desipramin và imipramin
Barbiturat Tất cả giai đoạn Dùng lâu gây tình trạng lệ thuộc thuốc
Carbamazeopin 3 tháng đầu Khuyết tật ống thần kinh
Clomipramin 3 tháng cuối Hôn mê, giảm trương lực, tím tái, hạ thân
nhiệt ở trẻ sơ sinh
Cocain Tất cả giai đoạn Gia tăng nguy cơ sẩy thai, nhau bong non,
sinh non, nhồi máu não sơ sinh, phát triển
bất thường và giảm khả năng học hỏi
Cyclophosphamid 3 tháng đầu Dị tật bẩm sinh

Diazepam Tất cả giai đoạn Dùng lâu gây tình trạng lệ thuộc thuốc
Ethanol Tất cả giai đoạn Khiếm khuyết phát triển bào thai
Etretinat Tất cả giai đoạn Nguy cơ cao của nhiều dị tật bẩm sinh
Heroin Tất cả giai đoạn Dùng lâu gây tình trạng lệ thuộc thuốc
Isotretinoin Tất cả giai đoạn Nguy cơ rất cao của dị tật ở thần kinh trung
ương, mặt, tai
Methadon Tất cả giai đoạn Dùng lâu gây tình trạng lệ thuộc thuốc
Methotrexat Tất cả giai đoạn Dị tật bẩm sinh
Metronidazol 3 tháng đầu Có thể gây đột biến (nghiên cứu trên động
vật, chưa có bằng chứng cho gây đột biến
hay gây quái thai ở người)
Misoprostol 3 tháng đầu Hội chứng Moebius
Dung môi hữu cơ 3 tháng đầu Nhiều dị tật
Khói thuốc Tất cả giai đoạn Chậm phát triển; sinh non; đột tử
SSRI 3 tháng cuối thai kỳ Hội chứng cai thuốc sơ sinh, tăng áp phổi
dẳng
Tamoxifen Tất cả giai đoạn Nguy cơ sảy thai hay ảnh hưởng thai nhi
Tetracyclin Tất cả giai đoạn Đổi màu răng và ảnh hưởng xấu đến sự phát
triển của răng và xương
Thalidomid 3 tháng đầu Cụt chi và các dị tật khác
Acid valproic Tất cả giai đoạn Khuyết tật ống thần kinh, dị tật tim và chân
tay
Warfarin 3 tháng đầu Giảm sự tạo thành sống mũi, loạn sản sụn
3 tháng giữa Dị tật thần kinh trung ương
3 tháng cuối Nguy cơ xuất huyết. Ngưng sử dụng 1 tháng

trước khi sinh.
Nguyên tắc sử dụng thuốc

- Đọc kỹ thông tin thuốc trước khi sử dụng
- Lựa chọn thuốc ít ảnh hưởng cho thai nhi
- Giảm thiểu dùng thuốc
- Dùng liều thấp nhất có hiệu quả/tgian tối thiểu
Lưu ý về lựa chọn thuốc bệnh lý thường gặp ở phụ nữ mang thai
Tình trạng Thuốc sử dụng Lưu ý
Buồn nôn và nôn Biện pháp không sử dụng thuốc: chia nhỏ
bữa ăn, nâng cao đầu Có thể sử dụng
pyridoxin (vitamin B6) và doxylamin
Ngoài ra có thể sử dụng metoclopramid,
diphenhydramin
Ợ nóng, trào Thuốc kháng acid: nên sử dụng để giảm Misoprostol: chống chỉ định vì
ngược triệu chứng gây sảy thai
Cimetidin và ranitidin: không ảnh hưởng
thai nhi
Sucralfat: khuyến cáo (do không hấp thu)
Nhiễm khuẩn Các kháng sinh an toàn nhất trong thai kỳ Trimethoprim gây quái thai (đối
là các penicillin và cephalosporin kháng acid folic)
Aminoglycosid: gây độc tính trên
tai Fluoroquinolon: ảnh hưởng
sụn khớp Metronidazol: ghi nhận
gây quái thai ở động vật
Đau Paracetamol sử dụng trong trường hợp Opioid: có thể qua nhau thai
giảm đau nhẹ - trung bình Ibuprofen có thể Pethidin: giảm đau khi sinh có thể
dùng khi cần tác dụng kháng viêm (lưu ý ức chếtrung tâm hô hấp trẻ
tác dụng đóng ống động mạch sớm)
Tăng huyết áp Methyldopa hoặc labetalol Ức chế men chuyển angiotensin

Nifedipin phóng thích có kiểm soát được sử (ACEI) vàđối kháng thụ thể
dụng điều trị tăng huyết áp trong thai kỳ angiotensin II (ARB):không sử
Hydralazin trong tiền sản giật dụng vì có thể gây giảm
chứcnăng thận, biến dạng sọ mặt
thai nhi, ảnhhưởng xấu đến bào
thai do sự hạ huyết ápvà tăng
kali huyết.
Đái tháo đường Insulin
Huyết khối Heparin và heparin trọng lượng phân tử Không sử dụng wafarin hay
thấp (LMWH) acenocoumarol do tác động xấu
trên thai nhi
Các điểm chính

1. Các yếu tố thay đổi sinh lý của người mẹ khi mang thai và sinh lý bào thai ảnh hưởng đến tác
động của thuốc với thai nhi.
2. Khả năng thuốc gây hại cho thai nhi bị ảnh hưởng bởi đặc điểm của thuốc, tốc độ thuốc qua
được nhau thai, lượng thuốc đến thai nhi, thời gian tiếp xúc với thuốc, đặc điểm phân bố, chuyển
hóa tại bào thai và giai đoạn phát triển của thai nhi tại thời điểm tiếp xúc với thuốc.
3. Đối với một số triệu chứng và bệnh lý thường gặp trong khi mang thai như tình trạng buồn nôn, ợ
nóng, bệnh nhiễm khuẩn, tăng huyết áp, đái tháo đường, huyết khối, cần lưu ý đọc kỹ khuyến cáo
về lựa chọn thuốc.
B. PNCCB
Khả năng thuốc vào sữa mẹ và các yếu tố ảnh hưởng
• Sữa mẹ chứa nhiều chất kháng khuẩn, tăng cường sức đề kháng cho trẻ, chống các bệnh nhiễm
khuẩn, nhất là tiêu chảy và viêm đường hô hấp.
• Trẻ được bú sữa mẹ sẽ ít mắc bệnh. Trẻ bú mẹ ít bị dị ứng, chàm/eczema.
• Nhiều nghiên cứu ở các nước phát triển đã chứng minh tỷ lệ mắc tiêu chảy, hô hấp, viêm tai giữa
và dị ứng... ở trẻ được bú mẹ hoàn toàn trong 7 tháng đầu thấp hơn trẻ nuôi hỗn hợp.
Mẹ bị nhiễm khuẩn → tb BC mẹ sx kháng thể (trong vú) → KT mẹ tiết vào sữa để bv trẻ
→ Khi mẹ bị bệnh nhiễm khuẩn thì vẫn có thể cho con bú, không nên cách ly mẹ và con
Đặc điểm SL ở trẻ
- Lượng sữa bú - Tốc độ làm rỗng DD chậm
- Hệ enzym ở gan, chức năng thận chưa hoàn - Nồng độ protein Huyết thanh thấp
chỉnh - % nước trong body cao
- Mức độ bài tiết dịch vị, HCl thấp - Hệ Vi sinh chưa ổn định
Tỉ lệ nồng độ thuốc trong sữa/ huyết tương
• Phụ thuộc thời điểm lấy mẫu so với cử bú của trẻ
• Đánh giá khả năng tích lũy thuốc trong sữa mẹ
• Việc tính liều thuốc mà trẻ có thể hấp thu khi người mẹ dùng thuốc có thể giúp dự đoán tính an
toàn của thuốc đó.
Dtrẻ (mg/kg/ngày) = Cmẹ (mg/L) x M/PAUC x Vtrẻ (L/kg/ngày)

• Trong đó:
• Dtrẻ là lượng thuốc vào trẻ khi trẻ bú mẹ
• Cmẹ: là nồng độ thuốc trong huyết tương của mẹ
• M/PAUC: là tỷ lệ AUC giữa sữa mẹ và huyết tương
• Vtrẻ: là thể tích sữa mẹ mà trẻ bú
Sự bài tiết thuốc vào sữa mẹ
• Thuốc vào sữa chủ yếu theo cơ chế khuếch tán thụ động. Ngoài ra có thể theo cơ chế vận
chuyển tích cực nhờ chất mang
• Các đặc tính của thuốc: tính tan trong lipid, phân tử lượng, khả năng ion hóa, pH thuốc và khả
năng liên kết với protein huyết tương của thuốc
• Hầu hết các loại kháng sinh khi uống đều có thể được phát hiện trong sữa mẹ:
- Tetracyclin trong sữa mẹ có khoảng bằng 70% nồng độ trong huyết thanh của người mẹ và có
nguy cơ gây xám răng vĩnh viễn ở trẻ sơ sinh.
- Isoniazid nhanh đạt đến trạng thái cân bằng giữa sữa mẹ và máu của người mẹ.
- Nồng độ pyridoxin vào sữa mẹ cao → thiếu hụt pyridoxin ở trẻ sơ sinh nếu mẹ không được bổ sung
pyridoxin.
• Các thuốc an thần và thuốc ngủ
- Barbiturat: dùng liều gây ngủ ở người mẹ có thể gây buồn ngủ, giảm phản xạ bú ở trẻ sơ sinh.
- Cloral hydrat: có thể gây an thần nếu trẻ bú mẹ lúc thuốc đạt nồng độ đỉnh trong sữa.
- Diazepam: có thể gây an thần cho trẻ sơ sinh, T1/2 dài dẫn đến tích lũy thuốc.
- Opioid như heroin, methadon và morphin có thể đi vào sữa với lượng gây tình trạng lệ thuộc thuốc
ở trẻ sơ sinh nếu người mẹ sử dụng kéo dài trong quá trình mang thai
• Cho trẻ bú trước hay sau 3-4 giờ dùng thuốc: giảm nguy cơ/ lượng thuốc HT (tuy nhiên còn tùy
thuộc từng thuốc).
• Lưu ý: thời gian đạt Cmax của thuốc trong sữa mẹ chậm hơn so với trong huyết tương của người
mẹ
Một số yếu tố ảnh hưởng của thuốc vào sữa mẹ
• Giá trị pH của sữa mẹ (pH = 7,0 - 7,2) thấp hơn so với huyết tương (pH = 7,35-7,45) → có thể
làm các base hữu cơ bị ion hóa có thể ở lại nhiều trong sữa mẹ (VD: erythromycin).
• Thuốc trọng lượng phân tử thấp (< 200) xâm nhập vào sữa mẹ dễ dàng hơn các loại thuốc trọng
lượng phân tử cao. Các protein như insulin và heparin do trọng lượng phân tử lớn nên không thể vào
trong sữa mẹ.
• Dạng thuốc tự do, không liên kết mới đi vào sữa mẹ:
- Thuốc phân bố nhiều trong cơ thể người mẹ thường không đạt nồng độ cao trong sữa mẹ.
- Các thuốc gắn kết nhiều với protein sẽ vào sữa mẹ kém vì nồng độ của protein trong sữa mẹ chỉ
bằng 10% so với nồng độ trong huyết tương (VD: warfarin).
• Các thuốc tan trong lipid dễ hòa tan vào thành phần lipid trong sữa → tăng mức độ và tốc độ
bài tiết vào sữa.
Nguyên tắc sử dụng thuốc ở phụ nữ cho con bú
• Hạn chế sử dụng thuốc.
• Dùng liều thấp nhất có hiệu quả, trong khoảng thời gian ngắn nhất.
• Chọn thuốc an toàn cho trẻ bú mẹ, tỷ lệ qua sữa thấp, thải trừ nhanh.
• Nếu dữ liệu lâm sàng không có sẵn, chọn loại thuốc gắn kết nhiều với protein, có trọng lượng phân
tử cao, có T1/2 ngắn, không có chất chuyển hóa có hoạt tính.
• Dạng thuốc được ưu tiên sử dụng là dạng có tác dụng tại chỗ; hạn chế loại có tác dụng toàn thân,
đặc biệt thận trọng dạng thuốc phóng thích kéo dài.
• Nên cho trẻ bú trước khi uống thuốc hoặc sau khi uống thuốc khoảng 3-4 giờ.
Những lưu ý khi sử dụng thuốc cho phụ nữ cho con bú
Độc tính của thuốc được mẹ sử dụng đối với trẻ bú mẹ
• Đi ngoài phân lỏng do mẹ dùng kháng sinh
• Buồn ngủ do mẹ dùng thuốc giảm đau, opioid, thuốc ngủ, chống trầm cảm, động kinh
• Kích thích do mẹ dùng thuốc kháng histamin
• Làm thay đổi mùi vị sữa: metronidazol
Thuốc gây hại cho trẻ bú mẹ
• Thuốc điều trị ung thư
• Thuốc phóng xạ
• Sử dụng phối hợp vài thuốc chống động kinh hoặc thuốc hướng thần
• Thuốc cản quang, thuốc long đàm, thuốc diệt khuẩn có chứa iodin
Thuốc an toàn
• Thuốc thường dùng cho trẻ em
• Thuốc được coi là an toàn khi mang thai
• Thuốc không được hấp thụ ở dạ dày hay ruột
• Thuốc không thải trừ qua sữa mẹ
Thuốc có thể làm giảm sản xuất sữa mẹ
Clomiphen
Được dùng để giảm tiết sữa
Dẫn chất từ nấm cựa gà (bromocriptin,
cabergolin, ergotamin)
Estrogen Thuốc ngừa thai chứa

ethinylestradiol
Pseudoephedrin Không dùng cho phụ nữ ít sữa
Thuốc có thể làm tăng sản xuất sữa mẹ
phenothiazine, haloperidol kháng dopamine
sulpirit, risperidon an thần
alpha-methyldopa điều trị tăng huyết áp
domperidon, metoclopamid tăng nhu động ruột
hormone tăng trưởng, giải phóng thyrotrophin
Oxytoxin kích thích phản xạ tiết sữa
Các thuốc cần theo dõi khi sử dụng cho phụ nữ cho con bú
Chẹn beta (beta blocker) Amiodaron Chậm nhịp tim, hạ huyết áp

Có thể tích lũy vì T1/2 dài; có thể có độc
tínhtrên tuyến giáp và tim mạch
Các thuốc chống ung thư Nguy cơ suy tủy ở trẻ em
Cloramphenicol Hội chứng xám (grey baby syndrome)
Ergotamin Nôn mửa và tiêu chảy ở trẻ
Lamotrigin Theo dõi các phản ứng trên da và thần

kinh
Lithi Độc tính ở trẻ
Phenobarbital/primidon Chóng mặt, giảm tăng cân
Tetracyclin Vàng răng
C. BÉO PHÌ
- Theo WHO, khoảng 13% dân số trưởng thành (hơn 650 triệu) bị béo phì (2016)
- Béo phì làm tăng nguy cơ các biến chứng y khoa nguy hiểm như bệnh tim mạch, đột quỵ, đái tháo
đường, thoái hóa khớp hay ung thư.
- Ở người bình thường, tỉ lệ cơ : mỡ là 4 : 1 thì ở người béo phì tỉ lệ này là 3 : 2.
Khái Niệm Về Béo Phì Và Các Chỉ Số Cân Nặng
BMI: TBW/H2
Phân loại thể trạng cơ thể dựa trên chỉ số BMI (>20 tuổi)
Ở trẻ em <5 tuổi
• Thừa cân khi cân nặng thực lớn hơn 2 lần độ lệch chuẩn so với tiêu chuẩn tăng trưởng trẻ em của
WHO.
• Béo phì khi cân nặng thực lớn hơn 3 lần độ lệch chuẩn so với tiêu chuẩn tăng trưởng trẻ em của
WHO.
Ở trẻ em từ 5-19 tuổi
• Thựa cân khi BMI lớn hơn 1 lần độ lệch chuẩn so với tiêu chuẩn tăng trưởng của WHO.
• Béo phì khi BMI lớn hơn 2 lần độ lệch chuẩn so với tiêu chuẩn tăng trưởng của WHO.
Phân loại thể trạng cơ thể theo IBW:
BP độ I >30%
BP độ II >100%
Công thức tính IBW:
IBWnữ= 45,5 + 2,3 x (chiều cao – 60)

IBWnnam= 50 + 2,3 x (chiều cao – 60)
IBW: tính bằng kilogram (kg)

Chiều cao: tính bằng inch (in)
Khối lượng cơ (lean body weight-LBW)
Công thức tính LBW:
LBWnữ=1,07 x TBW – 0,0148 x BMI x TBW

LBWnam=1,10 x TBW – 0,0128 x BMI x TBW
LBW, TBW: tính bằng kilogram (kg)

Cân nặng hiệu chỉnh (AjBW)
AjBW=IBW + CF x (TBW – IBW)

Trong đó: IBW, TBW: tính bằng kilogram (kg)
CF (Correction factor): hệ số hiệu chỉnh
Thay Đổi Về Dược Động Học Của Thuốc Trên Người Béo Phì.
Hấp thu
• Tăng lượng máu đến ruột và tăng tốc độ làm rỗng dạ dày nên sẽ làm tăng sinh khả dụng của
thuốc.
• Tuy nhiên, một số nghiên cứu trên thuốc cyclosporin, midazolam và propranolol ở người béo phì
thì không thấy sự thay đổi trên.
• Các trường hợp dùng thuốc qua đường tiêm bắp hoặc tiêm trong da ít có thông tin hơn.
Phân bố
• Thuốc thân dầu có khuynh hướng gắn kết với mô mỡ → Vd tăng
ví dụ: diazepam, carbamazepin, trazodone
• Thuốc thân nước Vd gần như không thay đổi .
ví dụ: digoxin, cimetidin, ranitidine
• Một số TH ngoại lệ như cyclosporin, là thuốc thân dầu, nhưng Vd không thay đổi nhiều
- Khả năng liên kết với protein
• albumin huyết thanh có xu hướng không thay đổi trong bệnh béo phì → các chất chủ yếu liên kết
với albumin (thuốc có tính axit) không bị ảnh hưởng và Vd không bị thay đổi (thiopental,
phenyltoin).
• α1-axit glycoprotein tăng lên →các chất liên kết với α1- axit glycoprotein (hầu hết các loại thuốc
trung tính hoặc có tính kiềm như diazepam) bị ảnh hưởng → Vd giảm
- Khả năng thâm nhập của thuốc vào mô: sự xâm nhập vào mô đích của kháng sinh cefuroxime và
ciprofloxacin giảm đáng kể trên đối tượng béo phì
Chuyển hóa
• Quá trình chuyển hóa tại gan ở người béo phì phức tạp hơn
• Các bệnh lý về gan phổ biến trên đối tượng béo phì. Sự lắng đọng chất béo và viêm
→ tình trạng gan nhiễm mỡ (thâm nhiễm mỡ), làm thay đổi hệ thống enzym Pha I hoặc II, và lưu
lượng máu ở gan
• Pha 1 có thể tăng/ không thay đổi. Sự cảm ứng CYP2E1 hình thành các gốc tự do, gây tổn thương
gan và tăng CH thuốc tại gan.
• Pha 2 tăng ở người béo phì đối với một số thuốc phân cực.
• Chưa có phương pháp tối ưu nào đo lường chức năng gan và mức độ CH thuốc ở người béo phì
Thải trừ
• Độ lọc cầu thận (GFR) cao hơn 61% sv bệnh nhân bình thường.
→ Ảnh hưởng chủ yếu đến các thuốc thân nước, làm tăng độ thải trừ của thuốc (ví dụ: vancomycin,
aminoglycosid).
• Cần lưu ý người béo phì có nguy có mắc các bệnh như tăng huyết áp, đái tháo đường ảnh hưởng
xấu đến chức năng thận.
• Cockcroft-Gault
Trong đó:
Cân nặng: tính bằng kilogram (kg)
Scr (nồng độ creatinin huyết thanh): tính bằng mg/dL.
CrCl: tính bằng mL/phút.
AjBW (CF=0,4) là chỉ số cân nặng phù hợp nhất, cho kết quả CrCl ước tính chính xác và ít bị nhiễu
nhất
• Salazar-Corcoran
Trong đó:
Cân nặng: tính bằng kilogram (kg)
SCr (nồng độ creatinin trong huyết thanh): tính bằng mg/dL.
CrCl: tình bằng mL/phút.
Chiều cao: tính bằng mét (m)
Tính Toán Liều Dùng Một Số Kháng Sinh Cho Người Béo Phì
Thứ tự tra cứu tính toán liều thuốc trên người bệnh béo phì
HD liều y văn → DĐH y văn → HD liều cùng nhóm từ y văn → Nguyên tắc DĐH
Các bước tính liều cho bệnh nhân béo phì

1. Đánh giá tình trạng lâm sàng của bệnh nhân và xem các hướng dẫn chọn chỉ số cân nặng nào để
tính liều do nhà sản xuất cung cấp. Cần lưu ý xem bệnh nhân đang điều trị có đặc điểm tương thích
với bệnh nhân trong nghiên cứu của nhà sản xuất hay không. Nếu không có, sang bước 2.
2. Tìm các y văn về dược động học của thuốc ở dối tượng bệnh nhân béo phì. Đánh giá các thông
số dược động có tăng tương ứng với cân nặng bệnh nhân hay không. Nếu tương ứng thì có thể sử
dụng TBW để tính liều. Nếu không
3. Tìm các y văn về liều dùng của thuốc tương tự thuốc sử dụng (ví dụ thuốc cùng nhóm) trên đối
tượng bệnh nhân béo phì. Nếu tương tự thì có thể sử dụng. Nếu không có, sang bước 4.
4. Đối với thuốc tính liều dựa trên cân nặng theo bước 4A Đối với thuốc không tính liều dựa trên cân
nặng, theo bước 4B
Đánh giá lợi ích và nguy cơ của việc sử dụng Đánh giá lợi ích và nguy cơ của việc sử dụng
TBW.Có thể xem xét dùng LBW hay AjBW, đặc liều lớn ở người có cân nặng vượt quá cân nặng
biệt là ở bệnh nhân dùng thuốc có khoảng trong các nghiên cứu tính liều trước đó hoặc ở
điều trị hẹp hoặc thuốc có Vd nhỏ (<0,2 L/kg) – thuốc có khoảng trị liệu hẹp và Vdtừ trung bình
trung bình (0,2-1 L/kg) (0,2-1 L/kg) đến lớn (> 1 L/kg)
Nhóm KS Kháng sinh Liều tối đa (không bao gồm liều điều Ghi chú
chỉnh cho CN gan, thận)
Aminoglycosid Amikacin Dùng AjBW (CF=0,4) để tính liều khởi Chỉnh liều theo nồng độ thuốc
Gentamicin đầu trong máu
Tobramycin
Glycopeptid Vancomycin Dùng TBW tính liều Cách tiếp cận khác, dùng AjBW
Liều nạp: 20-25 mg/kg (liều tối đa là (CF=0,4) để tính liều.
2,5g) Liều nạp: 25-30 mg/kg
Liều duy trí đầu tiên: 10-15 mg/kg mỗi Liều duy trì đầu tiên 15 mg/kg
12 giờ (liều tối đa 2g/lần). Sau đó, mỗi 12 giờ. Sau đó, chỉnh liều
chỉnh liều theo nồng độ thuốc trong theo nồng độ thuốc trong máu.
máu. Liều duy trì có thểchuyển sang
Xem xét liều 10 - 12,5 mg/kg mỗi 12 giờ chế độ mỗi 8 giờ dựa trên chức
nếu BMI ≥ 40 kg/m2. năng thận (khi CrCl > 120
Liều duy trì có thể chuyển sang chế độ mL/phút) và tuổi
mỗi 8 giờ sựa trên chức năng thận (khi
CrCl >120 mL/phút) và tuổi.
Xem tổng liều (liều nạp và liều duy trì)
tối đa ở ngày đầu tiên là 4,5g.
Dalbavancin Không thay đổi
oritavancin Không thay đổi
Telavancin Không đổi liều. Liều tối đa 1g/lần
Penicillin Peperacillin/ 4,5g mỗi 8 giờ (khi thời gian truyền Kéo dài thời gian truyền thuốc
tazobactam kéo dài trên 4 giờ) hoặc 4,5 g mỗi 6 với các bệnh nhân béo phì độ
giờ (khi thời gian truyền khoảng 30 III.
phút).
Amoxicillin Chưa có dữ liệu Xem xét dùng liều cao nhất của
liều thông thường (1 g PO mỗi 8
giờ) trong các nhiễm trùng
nặng.
Ampicillin Không đủdữliệu Xem xét dùng liều cao nhất của
liều thông thường (2g mỗi 4
giờtrong các nhiễm trùng nặng
Cephalosporin Cefazolin Không đủ dữ liệu Xem xét dùng liều cao nhất của
liều thông thường (2 g mỗi 8 giờ
khi truyền liên tục hoặc 1,5-2g
mỗi 6 giờ khi truyền ngắt
quãng) trong các nhiễm trùng
nặng. Liều điều trị sau chấn
thương nặng: 2 g mỗi 6 giờ nếu
CrCI > 215 mL/phút.
Cefepim 2g mỗi 8 giờ khi truyền liên tục Xem xét dùng liều cao nhất của
liều thông thường (0,5 - 1 g mỗi
6 giờ) trong nhiễm trùng nặng
Ceftazidim 2g mỗi 8 giờ khi truyền liên tục
Ceftazidim/ Không thay đổi

avibactam
Ceftolozan/ Không thay đổi

tazobactam
Carbapenem Doripenem Không thay đổi Xem xét kéo dài thời gian
truyền khithông số dược động
cần đạt được caohoặc khi
nhiễm trùng vi khuẩn kém
nhạycảm (MIC > 2)
Ertapenem Không thay đổi
Imipenem/ Không đủ dữ liệu Thận trọng khi dùng liều 1 g mỗi

Cilastatin 6 giờ ởbệnh nhân có tổn thương
thận vì nguycơ gây co giật cao.
meropenem Không thay đổi, xem xét kéo dài thời Xem xét kéo dài thời gian
gian truyền truyền khi thông số dược động
cần đạt được cao hoặc khi
nhiễm trùng vi khuẩn kém nhạy
cảm (MIC > 2) hoặc trong
nhiễm trùng nặng ở bệnh nhân
béo phì có CrCI > 100 mL/phút.
Một số hoạt chất cần điều chỉnh liều
Hoạt chất Thông số theo dõi
Heparin trọng lượng phân tử thấp Anti-Xa, đáp ứng lâm sàng
Digoxin Nồng độ digoxin huyết thanh, đáp ứng lâm sàng
Phenytoin Nồng độ phenytoin huyết thanh, đáp ứng lâm sàng
Aciclovir đáp ứng lâm sàng
Macrolid, fluoroquinolon đáp ứng lâm sàng, đáp ứng vi sinh

Vancomycin, aminoglycosid, beta - Nồng độ thuốc trong huyết thanh, đáp ứng lâm
lactam sàng,đáp ứng vi sinh
Thuốc kháng nấm (amphotericin, Nồng độ thuốc trong huyết thanh, đáp ứng lâm
voriconazol, fluconazol) sàng,đáp ứng vi sinh
Heparin không phân đoạn aPTT, đáp ứng lâm sàng
Kháng thể đơn dòng đáp ứng lâm sàng
Ciclosporin Nồng độ thuốc trong huyết thanh, đáp ứng lâm

sàng
Bài 8: Tương tác thuốc
ĐẠI CƯƠNG VỀ TƯƠNG TÁC THUỐC
Hậu quả
- Thay đổi hiệu quả điều trị - Kéo dài thời gian nằm viện
- Phản ứng có hại của thuốc (ADR) - Tăng tỉ lệ tử vong
- Tăng tỉ lệ nhập viện - Thiệt hại kt
YTNC
- Tuổi, giới - YTDT (e CH thuốc)
- Số lượng thuốc dùng - Đối tượng đặc biệt
- Điều trị đồng thời nhiều bsi - BL đi kèm
TƯƠNG TÁC DƯỢC LỰC

Tác động trên cùng receptor
- Lợi dụng tác dụng đối lập để giải độc
Ví dụ: Naloxon đối kháng tương tranh với Morphin trên cùng một thụ thể, dùng để giải độc Morphin
Tác động trên cùng hệ thống sinh lý
- Các thuốc có cùng kiểu độc tính
Ví dụ: phối hợp furosemide và gentamicin tăng độc tính trên thận và tai
Ví dụ: phối hợp corticoid và NSAIDs tăng nguy cơ xuất huyết tiêu hóa
Thải trừ
- Natri bicarbonat (NaHCO3) là gây kiềm hóa nước tiểu > giảm sự đào thải các thuốc là alcaloid
(Quinidin, Theophylin...) → nguy cơ quá liều
- Vitamin C liều cao làm acid hóa nước tiểu làm > tăng thải trừ các thuốc alcaloid → giảm tác dụng
- Propanolol → Sabutamol: Cạnh tranh
- Vitamin K → Wafarin: Phi thu thể (tác động trên cùng hệ thống sinh lý)
TƯƠNG TÁC DƯỢC ĐỘNG

1. Hấp thu
- Thuốc dùng đường uống hấp thu qua màng nhầy TH
- TTT xảy ra trong ruột → Giảm nồng độ thuốc, thay đổi tốc độ hấp thu
- YTNC: liều dùng, bào chế, thức ăn, nhu động DD-R, CH qua gan lần đầu
Tạo phức chelat, cơ chế hấp phụ
- Than hoạt hấp phụ các thuốc khác
- KL đa hóa trị (Ca/Mg/Al); sữa tạo phức chelat với tetracyclin, fluoroquinolol
- Cholestyramin, colestipol tạo phức với Digoxin, warfarin, levothryroxin
→ Giảm hấp thu, giảm nồng độ, hiệu quả của thuốc
Thay đổi nhu động đường tiêu hóa
- Thuốc chống co thắt dovertarine, chống trầm kẽm imipramin, thuốc tiêu chảy, nhuận tràng
→ Thay đổi sự hấp thu các thuốc kết hợp
Thay đổi hệ vi khuẩn đường ruột.
- Kháng sinh làm giảm hiệu quả các thuốc được CH bởi hệ VK ruột, ví dụ: Digoxin, thuốc ngừa thai
→ Thuốc các thuốc cách nhau tối thiểu 2h.
2. Phân bố
Thuốc bị đẩy ra khỏi Protein huyết tương
LK protein Thuốc
Albumin Warfarin
P-gp Colchicin
Lp Cyclosporin
Transcortin Corticosteroid
Thuốc gây TT Thuốc bị TT Cơ chế Hậu quả
Phenylbutazon Warfarin CT protein vận chuyển tăng nồng độ warfarin tự do,
NSAIDs nguy cơ xuất huyết
Colchicin Statin Cạnh tranh P-gp CYP450 Tăng hấp thu, giảm thải trừ
3A4 statin → tiêu cơ vân
Salicylat Valproat tăng nồng độ tự do Valproat,

tăng độc tính
Salicylat, Methotrexat tăng độc tính

probenecid
Sulphaphenazol Tolbutamid hạ đường huyết
Thay đổi tỉ lệ thuốc ngoại bào

Thuốc phân bố nhiều trong nước + Thuốc gây mất dịch ngoại bào (thuốc lợi tiểu)
→ Tăng nồng độ thuốc
Ví dụ: Digoxin, theophyllin, KS aminoglycosid
3. Chuyển hóa
- Tương tác xảy ra đối với thuốc chuyển hóa ở gan thông qua hiện tượng cảm ứng/ ức chế emzyme
gan
- Lưu ý thuốc có khoảng trị liệu hẹp
→ Ảnh hưởng nồng độ, sinh khả dụng của thuốc
Ví dụ: thuốc cảm ứng enzyme gan (Rifampicin, phenytoin, barbiturat)
Ví dụ: thuốc ức chế enzyme gan (theophyllin, cyclosporin, cimetidine, erythromycin...)
CYP 3A4
Hoạt chất Chất ƯC e Chất CƯ e

Chẹnh kênh Ca: Amlodipin, Erythromycin, clarithromycin, Carbamazepin, phenyltoin
nifedipin cimetidin
Costicosteroid Ketoconazo, fluconazol Rifampin
Digoxin Indinavir, saquinavir pheonbarbital
CYP 2D9
Hoạt chất Chất ƯC e Chất CƯ e
Diazepam Cimetidin Carbamazepin
NSAIDs Omeprazol Rifampin
Digoxin Fluoxetin Phenobarbital
Cases:
1. Cimetidin + Nifedipin: Cimetidin ƯC e CYP 3A4 của hoạt chất Nifedipin → tăng nồng độ Nifetidin
tự do
2. Phenobarbital + Phenytoin: Phenobarbital CƯ e CYP 2D9 của Phenytoin → giảm nồng độ
Phenytoin tự do
4. Thải trừ
- Thải trừ qua thận, mật
- Yếu tố nguy cơ:
● pH nước tiểu
● Hệ thống bài tiết chủ động
● Lưu lượng máu đến thận
● Chu trình gan ruột
→ Ảnh hưởng nồng độ của thuốc trong máu
Vd: Probenecid >< KS cephalosporin: Probenecid làm chậm đào thải KS cephalosporin
TƯƠNG TÁC THUỐC – THỨC ĂN

Thức ăn
Ảnh hưởng của thức ăn đến hấp thu thuốc
Làm rỗng dạ dày
- Thuốc bao tan trong ruột hay viên giải phóng chậm
→ lưu lại lâu trong dạ dày thì màng bao bị phá vỡ
→ uống trước bữa ăn
- Thuốc cần tác dụng tại chỗ trong lòng ruột thì thức ăn giúp di chuyển chậm để phát huy tác dụng
(neomycin sulfaguanidin, loperamid)
→ uống sau bữa ăn
Kích thích tiết mật
Mật giúp tăng hấp thu mỡ nên thức ăn giàu chất béo (phomat, dầu oliu, trứng, sữa, các loại hạt..)
có lợi cho hấp thu các thuốc tan trong dầu như griseofulvin, vitamin A, D, E, K,...
Thành phần thức ăn
Bữa ăn giàu chất béo, nhiều đường, quá mặn, quá chua cản trở thức ăn di chuyển xuống ruột
→ ảnh hưởng những thuốc không bền trong môi trường acid
Dạng bào chế
- Thuốc rắn, thuốc có độ tan thấp: bị ảnh hưởng nhiều bởi thức ăn
- Thuốc lỏng, cồn thuốc,.. ít bị ảnh hưởng bởi thức ăn
- Thuốc không bị ảnh hưởng bởi thức ăn thì nên uống trong lúc ăn để giảm tác dụng phụ trên đường
tiêu hóa
- Thuốc tăng hấp thu bởi thức ăn thì nên dùng lúc ăn hoặc ngay sau ăn
★ Phân biệt giảm hấp thu và chậm hấp thu
- Giảm hấp thu: tổng lượng thuốc bị giảm → uống xa bữa ăn (trước 30 phút hay sau 1 giờ)
- Chậm hấp thu: tổng lượng thuốc không đổi, nhưng thời gian để đạt nồng độ tối đa trong máu lâu
→ uống xa bữa ăn
Ảnh hưởng của thức ăn đến bài xuất thuốc
Một số thức ăn được ăn với lượng lớn có thể làm thay đổi pH nước tiểu → thay đổi bài xuất thuốc
Ví dụ: thuốc có tính kiềm yếu (quinidine, amphetamine) thải nhanh khi nước tiểu acid
Ví dụ: thuốc có tính acid yếu (aspirin, sulfamid) thải nhanh khi nước tiểu kiềm
Thực phẩm có tính acid Thực phẩm có tính kiềm
Thit đỏ Rươu Quả bơ Cần tây

Hải sản Mật ong Cải xoăn Cải xoong
Sữa phô mai Cafe Bông cải xanh Rau bina
Thức ăn nhanh Bánh ngọt Bông hẹ Cải ngồng
Đồ uống
Tương tác thuốc với đồ uống
Ưu điểm của việc dùng nước để uống thuốc:
- Giúp trôi thuốc từ thực quản đến dạ dày
- Giúp làm tăng độ tan của thuốc → giúp khuếch tán khắp bề mặt ống tiêu hóa
- Giúp tăng thải trừ qua thận → giảm độc tính, giảm tác dụng phụ (sulfamid)
Một số trường hợp cần ít nước:
- Thuốc tẩy sán Niclosamid cần tạo nồng độ đậm đặc quanh thân sán (nhai rồi uống ít nước sau
buổi ăn sáng)
- Kavet hoặc thuốc bột trị loét dạ dày theo cơ chế giảm toan (antacid) cần tạo lượng bột sánh
trong dạ dày để trung hòa acid
Những loại đồ uống nên tránh:
1. Nước hoa quả, nước khoáng kiềm, nước ngọt có ga làm hỏng thuốc hoặc gây hấp thu thuốc nhanh
2. Không dùng thuốc với sữa vì:
● lon canxi tạo phức với thuốc (tetracylin, Fluoroquinolone)
● Lipid trong sữa hòa tan một số thuốc
● Protein trong sữa liên kết với một số thuốc có ái lực cao với protein → cản trở hấp thu thuốc
3. Cà phê, trà:
● Tanin trong trà gây tủa thuốc có chứa sắt
● Cafein trong cà phê làm tăng độ tan của một số thuốc (ergotamin nhưng cản trở hấp thu
các thuốc an thần (neuroleptic)
4. Rượu và thuốc tác động lên thần kinh TW:
● Uống chung với diazepam làm thay đổi tâm tính mạnh. Thay đổi này xảy ra với liều rất cao
khi dùng đơn độc
● Rượu gây kích thích ở liều thấp, ức chế ở liều cao, làm ảnh hưởng tác dụng điều trị của
thuốc chống trầm cảm, thuốc ngủ, chống động kinh
5. Rượu và thuốc giảm đau không steroid:
● Rượu làm tăng tác dụng phụ trên đường tiêu hóa như viêm loét, chảy máu của các thuốc
chống viêm không steroid
6. Rượu và paracetamol:
● Làm tăng nguy cơ viêm gan
7. Rượu và thuốc kháng histamin.
● Kháng H1 ức chế thần kinh TW, nên uống chung với rượu gây ức chế quá mức
● Kháng H2 kiềm hãm men ở microsom gan nên làm chậm quá trình chuyển hóa rượu gây nhức
đầu, buồn nôn
8. Rượu và thuốc chống tăng huyết áp:
● Rượu làm giãn mạch ngoại vi nên dùng chung thuốc chống tăng huyết áp sẽ gây tụt huyết áp
đột ngột
9. Rượu và thuốc chống ĐTĐ:
● Tác động hiệp đồng lên chuyển hóa hydratcarbon gây hạ đường huyết đột ngột
● Một số sulfamid ( Sulfamethoxazol, Sulfaguanidin..) uống chung với rượu gây phản ứng
antabuse
10. Rượu và thuốc kháng khuẩn:
● Một số thuốc (cephalosporin, isoniazid, metronidazol,...) khi dùng với rượu gây phản ứng
antabuse
Biện pháp
● Tuân thủ các nguyên tắc cơ bản khi phối hợp thuốc
● Nâng cao kiến thức và cập nhật thông tin
KIỂM SOÁT TƯƠNG TÁC THUỐC BẤT LỢI
Tuân thủ các nguyên tắc cơ bản khi phối hợp thuốc
● Lựa chọn thuốc và phác đồ phù hợp
● Không phối hợp các thuốc có cùng tác dụng phụ hay độc tính lên một cơ quan
● Thận trọng khi dùng các thuốc có độc tính cao và có khoảng trị liệu hẹp
● Thận trọng khi dùng các thuốc gây ra những tương tác bất lợi đã ghi nhận rõ trong y văn
● Tuân thủ các nguyên tắc cơ bản khi phối hợp thuốc
● Theo dõi chức năng gan, thận
● Lưu ý đơn thuốc cho những bệnh nhân khó theo dõi quá trình sử dụng thuốc: người cao tuổi,
trẻ em..
● Sự tuân thủ của bệnh nhân
Nâng cao kiến thức và cập nhật thông tin về tương tác thuốc
● Thông tin thuốc về tương tác thuốc
● Xây dựng danh mục tương tác thuốc
● Thiết kế bảng cảnh báo tương tác thuốc tại cơ sở khám chữa bệnh
● Sử dụng phần mềm kiểm tra tương tác thuốc cho đơn thuốc Tham gia các lớp đào tạo, tập
huấn về tương tác thuốc

Ôn tập Dược Động Học

Uploaded by

Document Information

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

Ôn tập Dược Động Học

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

Bài 1: Dược động học đại cương

Hấp thu thuốc

Cơ chế vận chuyển

Thụ động Có chất mang Tích cực

Tính thân dầu/nc Tính bão hòa Tính bão hòa

Các thông số PK của hấp thu

Tương đương bào chế Tương đương sinh học

❖ Các yếu tố ảnh hưởng đến hấp thu

Liên quan thuốc Liên quan bệnh nhân

Chuyển hóa qua gan lần đầu (first pass effect)

Hiện tượng cảm ứng enzyme Hiện tượng ức chế enzyme

Yếu tố ảnh hưởng đến chuyển hóa

Thải trừ thuốc

Acid pH 6.0; KHÔNG ion hóa Tăng THT

Yếu tố ảnh hưởng Thải trừ thuốc

Yếu tố sinh- bệnh lý Yếu tố ngoại lai

❖ Suy thận ❖ pH nước tiểu

Độ thanh thải của thuốc

Sự thay đổi thông số Dược động học khi suy thận

Quá trình Hấp thu

Điều chỉnh liều trên bệnh nhân suy thận

Phân loại theo eGFR (mL/ph/1,73m2)

G2 Giảm nhẹ 60-89

G3a Giảm nhẹ tới trung bình 45-59

G3b Giảm trung bình tới nặng 30-44

G4 Giảm nặng 15-29

G5 Suy thận <15

● U: nồng độ creatinin/nước tiểu

Cockcroft-Gaut MDRD CKD-EPI

Điều • ≥ 18 tuổi • ≥ 18 tuổi

Độ thanh thải creatinin (ClCr)

1. Nồng độ creatinin/huyết thanh hay nước tiểu

Một số thuốc thận trọng khi dùng trên BN Suy Thận

Dấu hiệu lâm sàng

Quá trình chuyển hóa thuốc ở gan thông qua 3 cơ chế:

ClH giảm → F tăng

Điều Chỉnh “Liều Khởi Đầu” Đường Uống

EH Đường Thông số thay đổi Điều chỉnh liều

≥ 0,7 Đường uống EH ⭣ 🢣 F ⭡ Liều khởi đầu: ⭣ liều

IV ClH ⭣ Liều khởi đầu: bình thường

0,3-0,7 Đường uống EH ⭣ 🢣 F ⭡ Liều khởi đầu: chọn liều ở

IV ClH ⭣ Liều khởi đầu: bình thường

IV ClH ⭣ Liều khởi đầu: bình thường

Bệnh não gan Không có Nhẹ Tiến triển

Bilirubin trong máu 1-2mg/dL 2. – 3 mg/dL 3mg/dL

5- 6 Độ A Rối loạn chức năng gan, xơ gan còn bù

• Độ A 5-6 điểm: liều bình thường

Nếu không có vàng da và cổ trướng 2 lần/ 24h

Vừa vàng da vừa cổ trướng 1 lần/ 48 h

Bình thường 200 mg x 2 - 3 lần* / 24h

PHẦN 2: TỔN THƯƠNG GAN DO THUỐC (DILI)

• Tổn thương tế bào gan • Nội tại • Viêm gan

-Tuổi -Hút thuốc -Liều dùng hằng ngày

Đánh giá nguyên nhân

CÁC TRƯỜNG HỢP KHÔNG CẦN TDM

Theo dõi nồng độ vancomycin

Sơ sinh đủ tháng 6,7 34

Trẻ 2,5 – 11 tuổi 5,6 ± 2,1 18 – 39

Người lớn 7 ± 1,5 28 – 43

Người suy thận (ClCr 32 ± 19 2,7 – 10,6 ngày

Người cao tuổi ( ≥ 65 tuổi) 12,1 ± 0,8 57 – 65

Độc tính trên thận

HỘI CHỨNG NGƯỜI ĐỎ (Red Man syndrome)

Triệu chứng nhẹ đến trung bình Triệu chứng nặng