ĐẠI HỌC LẠC HỒNG

KHOA DƯỢC

ỨNG DỤNG DƯỢC ĐỘNG

HỌC TRÊN LÂM SÀNG
Bộ môn Dược lý-Dược lâm sàng
 NỘI DUNG
1. Các thông số dược động liên quan đến các
quá trình AMDE
2. Ngăn dược động học
3. Dược động học tuyến tính và không tuyến tính
4. Các ứng dụng của dược động học
5. Áp dụng tính toán các thông số dược động học
DƯỢC ĐỘNG HỌC-ADME
 DƯỢC ĐỘNG HỌC-ADME

Vd F (SKD)

Dược
E (hệ số
li trích)

Cl
T1/2
DƯỢC ĐỘNG HỌC-HẤP THU

Sinh khả dụng:

- Tốc độ và mức độ hấp thu, Hiện diện tại vị trí tác động
- % thuốc hấp thu vào hệ tuần hoàn ở dạng nguyên vẹn
Vận tốc hấp thu: Cmax, Tmax, hằng số hấp thu Ka
DƯỢC ĐỘNG HỌC-HẤP THU
Trong một thử nghiệm ba giai đoạn, 8 người tình nguyện
được cho dùng một thuốc M theo đường uống và đường
tiêm IV. Kết quả xác định nồng độ thuốc trong máu theo
thời gian cho phép tính diện tích dưới đường cong trong cả
ba trường hợp như sau:
Liều (mg) AUC (µg.h/ml)

Viên nén 200 89,5

Dung dịch uống 200 86,1

Tiêm IV nhanh 50 37,8

1) Tính sinh khả dụng tương đối của thuốc viên và dung dịch uống?
2) TÍnh sinh khả dụng tuyệt đối F của thuốc viên?
Trong một thử nghiệm ba giai đoạn, 8 người tình nguyện
được cho dùng một thuốc M theo đường uống và đường
tiêm IV. Kết quả xác định nồng độ thuốc trong máu theo
thời gian cho phép tính diện tích dưới đường cong trong cả
ba trường hợp như sau:
Liều (mg) AUC (µg.h/ml)

Viên nén 200 89,5

Dung dịch uống 200 86,1

Tiêm IV nhanh 50 37,8

1) Tính sinh khả dụng tương đối của thuốc viên và dung dịch uống?
2) TÍnh sinh khả dụng tuyệt đối F của thuốc viên?

Đáp án:
1) SKD tương đối của thuốc viên và dd uống=103,95%
2) SKD tuyệt đối của thuốc viên: 59%
DƯỢC ĐỘNG HỌC-HẤP THU

IV 100%
IM 75 to <100%
SC 75 to <100%
Oral 5 to <100%
Rectal 30 to <100%
Inhalation 5 to <100%
Transdermal 80 to <100%
 DƯỢC ĐỘNG HỌC-HẤP THU
Tương đương về bào chế
Cùng hoạt chất - Cùng hàm lượng, nồng độ -Cùng dạng
bào chế, đường dùng
Tương đương sinh học
Tốc độ và mức độ hấp thu (sinh khả dụng) khác
nhau không có ý nghĩa trong điều kiện thử nghiệm
thích hợp.
AUC, Tmax, Cmax tương đượng nhau, khác nhau không có ý
nghĩa thống kê

Tương đượng sinh khả dụng ???

DƯỢC ĐỘNG HỌC-HẤP THU
DƯỢC ĐỘNG HỌC-HẤP THU

Động học 1 ngăn – thải trừ bậc 1

 DƯỢC ĐỘNG HỌC-HẤP THU

Nồng độ thuốc trong máu khi dùng thuốc đường uống (động học
1 ngăn – bậc 1)

Nồng độ thuốc trong máu khi dùng thuốc đường uống lặp đi lặp lại
(động học 1 ngăn – bậc 1)

F: SKD, Ka: hằng số tốc độ hấp thu (%hấp thu/1 đv thời gian), K: hằng số
tốc độ thải trừ (% thải trừ/1 đv thời gian),
DƯỢC ĐỘNG HỌC-PHÂN BỐ
DƯỢC ĐỘNG HỌC-PHÂN BỐ
 DƯỢC ĐỘNG HỌC-PHÂN BỐ
Thể tích phân bố (Vd)
- Thông số dược động của giai đoạn phân bố
- Không phải một thể tích thật sự
- Thông số: liên quan nồng độ thuốc/ huyết tương với tổng số lượng
thuốc trong cơ thể
𝑫𝒐𝒔𝒆 𝒙 𝑭 (𝒕ổ𝒏𝒈 𝒍ượ𝒏𝒈 𝒕𝒉𝒖ố𝒄 𝒕𝒓𝒐𝒏𝒈 𝒄ơ 𝒕𝒉ể −𝒍𝒊ề𝒖 𝒔ử 𝒅ụ𝒏𝒈)
Vd=
𝑪𝒑 (𝒏ồ𝒏𝒈 độ 𝒕𝒉𝒖ố𝒄 ở 𝒕𝒓ạ𝒏𝒈 𝒕𝒉á𝒊 ổ𝒏 đị𝒏𝒉 𝒕𝒓𝒐𝒏𝒈 𝒉𝒖𝒚ế𝒕 𝒕ươ𝒏𝒈)

𝑓𝐵
𝑉𝑑 = 𝑉𝐵 + . 𝑉𝑇
𝑓𝑇
DƯỢC ĐỘNG HỌC-PHÂN BỐ

𝑓𝐵
𝑉𝑑 = 𝑉𝐵 + . 𝑉𝑇
𝑓𝑇

Acid valproic - phenytoin Quinidine -digoxine

Suy thận - phenytoin

DƯỢC ĐỘNG HỌC-PHÂN BỐ
DƯỢC ĐỘNG HỌC-PHÂN BỐ
 DƯỢC ĐỘNG HỌC-CHUYỂN HÓA
Biến đổi sinh học
của thuốc trong mô
• Gan Các
Cácmicrosome
microsome enzyme
enzyme
ngoài
ngoàigan
gan
• Đường tiêu hóa
(oxi
(oxi
hóa,
hóa,
glucuronic
glucuronic
hóa)
hóa)
• Thận
• Phổi
• Da Các microsome
• … enzyme ở gan
(oxi hóa, glucuronic hóa)

Các enzyme không

thuộc microsome ở gan
(acetyl hóa, sulfat hóa,
thủy phân, OXH–khử)
 DƯỢC ĐỘNG HỌC-CHUYỂN HÓA

Phase I
P450 Cơ chất
CYP 1,2,3 Thuốc
CYP 4,5,8 A. béo, Phase IIII: Transferase (Glucuronyl-,
Phase
Prostaglandin Sulphate-, Acetate-
CYP 7,11,17, Steroids
21,24,27
 DƯỢC ĐỘNG HỌC-CHUYỂN HÓA
Chuyển hóa lần đầu
(First-pas metabolism)
Hiện tượng chuyển hóa thuốc
(uống) làm giảm nồng độ thuốc
trước khi vào vòng tuần hoàn cơ
thể
THUỐC

ĐƯỜNG TIÊU HÓA

TĨNH MẠCH CỬA

HỆ TUẦN HOÀN CHUNG

 DƯỢC ĐỘNG HỌC-CHUYỂN HÓA

Hệ số ly trích
Hệ số ly trích ở ruột El, ở gan EH, ở phổi EP

E=0  không có chuyển hóa lần đầu

E=1  chuyển hóa lần đầu hoàn toàn.
E = (Cin - Cout)/Cin.

ClH = LBF ⋅ EH ClR = RBF ⋅ ER

 DƯỢC ĐỘNG HỌC-CHUYỂN HÓA

Sự thanh thải qua gan – chuyển hóa qua gan

𝐿𝐵𝐹 .𝑓𝐵 .𝐶𝑙𝑖𝑛𝑡

CL H=
𝐿𝐵𝐹+ 𝑓𝐵 .𝐶𝑙𝑖𝑛𝑡

CLH: độ thanh thải qua gan

LBF: lưu lượng máu tới gan
fB: tỷ lệ thuốc ở dạng tự do
Clint: độ thanh lọc nội tại (enzym)
Clint = Vmax/Km
 DƯỢC ĐỘNG HỌC-THẢI TRỪ

Có 3 giai đọan thải trừ qua thận

- Lọc qua cầu thận (dạng tự do)
- Bài tiết chủ động ở ống thận
(transporter)
- Tái hấp thu thụ động (dạng thân
dầu/không ion hóa)
 DƯỢC ĐỘNG HỌC-THẢI TRỪ
Hệ số thanh thải (Clearance) (Cl)
Thể tích máu (ml) được thận/gan lọc sach trong một đơn vị
thời gian (phút)
Mô tả liên quan giữa nồng độ và tốc độ thải trừ thuốc khỏi
cơ thể
Tốc độ thải trừ (Rate out) 𝐿𝑖ề𝑢
Cl = =
Nồng độ Cp 𝐴𝑈𝐶

Các đường đào thải

CLTổng= Clthận + Clgan + Clkhác chính
• Thận
• Tiêu hóa
• Hô hấp
• Dịch tiết
 DƯỢC ĐỘNG HỌC- THẢI TRỪ

Sự thanh thải qua thận

 DƯỢC ĐỘNG HỌC- THẢI TRỪ

Sự thanh thải qua thận

 DƯỢC ĐỘNG HỌC-THẢI TRỪ
• Tốc độ thải trừ bậc 0 (không tuyến tính)
Lượng thuốc không đổi thải trừ theo thời gian
Vd: 80 mg thuốc dùng, 10mg thải trừ mỗi 4h

Tốc độ thải trừ không phụ thuộc nồng độ thuốc trong huyết tương
Tốc độ thải trừ không đổi, T1/2 thay đổi
 DƯỢC ĐỘNG HỌC-THẢI TRỪ
• Tốc độ thải trừ bậc 1 (tuyến tính)
Tỉ lệ thuốc không đổi thải trừ theo thời gian
Vd: 80 mg thuốc dùng, t1/2= 4h

Tốc độ thải trừ phụ thuộc nồng độ thuốc trong

huyết tương
Tốc độ thải trừ thay đổi, T1/2 không đổi
Hầu hết các thuốc
DƯỢC ĐỘNG HỌC-THẢI TRỪ
Thời gian bán thải T1/2
 Ảnh hưởng của thể tích phân bố và độ thanh
lọc đối với thời gian bán thải của một số thuốc

Thuốc Cl (L/giờ) V (L) T1/2

(giờ)
flucytosin 8 49 4.2
digoxin 7 420 40
Morphin 63 280 3
chloroquin 45 12.9 200
DƯỢC ĐỘNG HỌC-THẢI TRỪ
 DƯỢC ĐỘNG HỌC-THẢI TRỪ

Ý nghĩa của thời gian bán thải ( T1/2)

• Xác định tần xuất sử dụng

• Ước tính thời gian đạt Css

Css : 4-5 T1/2
Vd: digoxin: T1/2 40h ->Css 160h
 DƯỢC ĐỘNG HỌC-THẢI TRỪ
Cách tính nồng độ thuốc sau khi tiêm Bolus
1 lần
• DĐH 1 NGĂN – THẢI TRỪ BẬC 1

Cách tính nồng độ thuốc sau khi tiêm truyền

tại thời điểm bất kỳ
R: tốc độ tiêm truyền
Vd: thể tích phân bố
K: hằng số tốc độ thải trừ
 DƯỢC ĐỘNG HỌC-THẢI TRỪ

Cách tính độ thanh thải (Cl-Clearance)

Truyền tĩnh mạch liên tục với tốc độ hằng định (X mg/h)
Xác định nồng độ ổn định trong huyết tương Css (tốc độ hấp
thu = tốc độ thanh thải)
Css

X
Cl =
Css
Nồng độ bền vững trong huyết tương của theophylin
trong huyết tương là 15 µg/ml có thể làm giảm cơn
hen cấp của bệnh nhân. Hệ số thanh thải của
theophylin là 48ml/phút/70kg.Tính tốc độ tiêm truyền
thích hợp?
Nồng độ bền vững trong huyết tương của theophylin trong
huyết tương là 15 µg/ml có thể làm giảm cơn hen cấp của
bệnh nhân. Hệ số thanh thải của theophylin là
48ml/phút/70kg.Tính tốc độ tiêm truyền thích hợp?

Tốc độ tiêm truyền =Clx Css=

48ml/phút/70kgx15µg/ml=720µg/phút/70kg=43,2mg/h/70kg
DƯỢC ĐỘNG HỌC-THẢI TRỪ

Cách tính độ thanh thải (Cl-Clearance)

DƯỢC ĐỘNG HỌC-THẢI TRỪ
Cách tính nồng độ thuốc sau khi tiêm Bolus
lặp đi lặp lại
• DĐH 1 NGĂN – THẢI TRỪ BẬC 1 – CÙNG 1 MỨC LIỀU –
KHOẢNG CÁCH LIỀU KHÔNG ĐỔI (Ƭ)
DƯỢC ĐỘNG HỌC-THẢI TRỪ
Cách tính nồng độ thuốc sau khi tiêm Bolus
lặp đi lặp lại
• DĐH 1 NGĂN – THẢI TRỪ BẬC 1 – CÙNG 1 MỨC LIỀU –
KHOẢNG CÁCH LIỀU KHÔNG ĐỔI (Ƭ)
DƯỢC ĐỘNG HỌC-THẢI TRỪ
Cách tính nồng độ thuốc sau khi tiêm Bolus
lặp đi lặp lại
• DĐH 1 NGĂN – THẢI TRỪ BẬC 1 – CÙNG 1 MỨC LIỀU –
KHOẢNG CÁCH LIỀU KHÔNG ĐỔI (Ƭ)
DƯỢC ĐỘNG HỌC-THẢI TRỪ
Cách tính nồng độ thuốc sau khi tiêm Bolus
kiểu tiêm truyền - lặp đi lặp lại
• DĐH 1 NGĂN – THẢI TRỪ BẬC 1 – CÙNG 1 MỨC LIỀU –
KHOẢNG CÁCH LIỀU KHÔNG ĐỔI (Ƭ)

K0: tốc độ tiêm truyền

V: thể tích phân bố
K: hằng số tốc độ thải trừ
DƯỢC ĐỘNG HỌC-THẢI TRỪ
Cách tính nồng độ thuốc sau khi tiêm Bolus
lặp đi lặp lại

K giảm – suy giảm chức năng gan/ thận

DƯỢC ĐỘNG HỌC-THẢI TRỪ
Cách tính nồng độ thuốc sau khi tiêm Bolus
lặp đi lặp lại

Khoảng cách liều giảm

DƯỢC ĐỘNG HỌC-THẢI TRỪ
Cách tính nồng độ thuốc sau khi tiêm Bolus
lặp đi lặp lại

Liều tăng
Một thuốc có thời gian bán thải là 3h với thể tich
phân bố biểu kiến là 80 L, được tiêm truyền với
vận tốc 20mg/h. Tính thời gian tiêm truyền để
thuốc đạt trạng thái cân bằng?
 CÁC MÔ HÌNH DƯỢC ĐỘNG HỌC
MÔ HÌNH DƯỢC ĐỘNG HỌC 1 NGĂN
MÔ HÌNH DƯỢC ĐỘNG HỌC 2 NGĂN
MÔ HÌNH DƯỢC ĐỘNG HỌC NHIỀU NGĂN
MÔ HÌNH DƯỢC ĐỘNG HỌC 1 NGĂN

1
MÔ HÌNH DƯỢC ĐỘNG HỌC 1 NGĂN
 MÔ HÌNH DƯỢC ĐỘNG HỌC 1 NGĂN

TIÊM IV
BOLUS
MÔ HÌNH DƯỢC ĐỘNG HỌC 1 NGĂN
PO
MÔ HÌNH DƯỢC ĐỘNG HỌC 2 NGĂN

NGĂN
TRUNG TÂM
MÔ HÌNH DƯỢC ĐỘNG HỌC 2 NGĂN
MÔ HÌNH DƯỢC ĐỘNG HỌC 2 NGĂN
MÔ HÌNH DƯỢC ĐỘNG HỌC 2 NGĂN
MÔ HÌNH DƯỢC ĐỘNG HỌC 2 NGĂN
MÔ HÌNH DƯỢC ĐỘNG HỌC 2 NGĂN
MÔ HÌNH DƯỢC ĐỘNG HỌC 2 NGĂN
 MÔ HÌNH DƯỢC ĐỘNG HỌC 2 NGĂN

TIÊM IV
BOLUS
MÔ HÌNH DƯỢC ĐỘNG HỌC NHIỀU NGĂN
DƯỢC ĐỘNG HỌC TUYẾN TÍNH
VÀ KHÔNG TUYẾN TÍNH
Tuyến tính
Không tuyến tính

Không tuyến tính

Sự thay đổi diện tích dưới đường cong theo liều
DƯỢC ĐỘNG HỌC TUYẾN TÍNH
VÀ KHÔNG TUYẾN TÍNH
Không tuyến tính

Không tuyến tính

Sự thay đổi diện tích dưới đường cong theo liều
 DƯỢC ĐỘNG HỌC TUYẾN TÍNH
VÀ KHÔNG TUYẾN TÍNH
Phương trình Michaelis - Menten

𝑉𝑚𝑎𝑥
CL =
𝐾𝑚 +𝐶

𝑉𝑚𝑎𝑥 . 𝐶𝑠𝑠
𝑀𝐷 =
𝐾𝑚 + 𝐶𝑠𝑠

MD: liều tiêm truyền

Vmax: tốc độ chuyển hóa tối đa
Css: nồng độ thuốc ở trạng thái ổn định
Km: nồng độ thuốc tại thời điểm tốc độ chuyển
hóa = ½ Vmax
 DƯỢC ĐỘNG HỌC TUYẾN TÍNH
VÀ KHÔNG TUYẾN TÍNH
Dược động học tuyến tính Dược động học không
tuyến tính

Cl, Ke, T1/2, F là hằng số Ít nhất một thông số dược

(đặc trưng cho mỗi thuốc và động thay đổi theo liều
đối tượng)
AUC, Cmax tỷ lệ thuận với AUC, Cmax không tỷ lệ
liều thuận với liều
Đường biểu diễn nồng độ Đường biểu diễn nồng độ
theo thời gian không thay theo thời gian thay đổi theo
đổi với tất cả các liều liều
 DƯỢC ĐỘNG HỌC TUYẾN TÍNH
VÀ KHÔNG TUYẾN TÍNH
Nguyên nhân DĐH không tuyến tính Ví dụ
Nồng độ thuốc gia tăng nhanh hơn liều dùng
Giảm thải trừ qua đường tiểu (bão hòa Penicillin G, salicylic
acid..
chất mang ở ống thận/thay đổi pH nước
tiểu)
Giảm biến đổi sinh học ở gan (bão hòa Paroxetin, propranolol
enzym chuyển hóa thuốc)
Nồng độ thuốc gia tăng chậm hơn liều dùng
Bão hòa gắn kết với protein huyết tương Ceftriazon, phenytoin

Bão hòa chất mang ở thành ruột Gabapentin, L-dopa

Kém hòa tan Griseofulvin,

chlorothiazid
 CÁC ỨNG DỤNG TRÊN LÂM SÀNG
Xác định thời điểm đánh giá điều trị
Khi nồng độ thuốc đạt trạng thái cân bằng, ổn định (Css).
 CÁC ỨNG DỤNG TRÊN LÂM SÀNG
Tính liều nạp (loading dose)
Giúp đạt nhanh chóng nồng độ Css trong huyết tương
Khi T1/2 thuốc dài-> cần liều nạp để điều trị bệnh cấp tính
 CÁC ỨNG DỤNG TRÊN LÂM SÀNG
Chọn lựa dạng bào chế thích hợp
Dựa vào Sinh khả dụng, AUC, Tmax, Cmax.
Hiệu chỉnh liều thuốc khi giảm khả năng thải
trừ
Dựa vào Cl, t1/2, ke
Theo dõi nồng độ thuốc trong trị liệu (TDM)
Áp dụng với thuốc
Có khoảng trị liệu hẹp
Tác dụng điều trị và tác dụng phụ liên quan đến nồng
độ thuốc
Biến thiên rõ rệt về dược động học
BÀI TẬP DƯỢC ĐỘNG HỌC
MỘT SỐ CÔNG THỨC CƠ BẢN
MỘT SỐ CÔNG THỨC CƠ BẢN
Sinh khả dụng tuyệt đối

Sinh khả dụng tương đối

MỘT SỐ CÔNG THỨC CƠ BẢN
MỘT SỐ CÔNG THỨC CƠ BẢN

Css
MỘT SỐ CÔNG THỨC CƠ BẢN
BÀI TẬP ÁP DỤNG
THANK YOU

83