DƯỢC ĐỘNG HỌC

TRÊN ĐỐI TƯỢNG CÓ THAY ĐỔI

CHỨC NĂNG GAN – THẬN

Đoàn Văn Viên

DƯỢC ĐỘNG HỌC

CHÍNH QUY 2014

MỤC TIÊU

Sau khi học xong bài này, sinh viên phải:

1. Trình bày được sự ảnh hưởng của suy giảm chức năng
gan, thận lên các thông số dược động học

2. Nêu được những lưu ý khi sử dụng thuốc và cách hiệu

chỉnh liều cho các đối tượng bệnh nhân nêu trên

1
DƯỢC ĐỘNG HỌC ĐẠI CƯƠNG

NỘI DUNG

DƯỢC ĐỘNG HỌC

TRÊN BỆNH NHÂN SUY THẬN

2
 THẬN – GIẢI PHẪU

Nephron
- 2 triệu đv
Thận: - Tiểu cầu thận
- Hình hạt đậu - Ống thận
- 120 – 130 g
- Sau phúc mạc
- (P) thấp hơn
Tuyến thượng thận

Tiểu cầu thận

- 1200 ml/ph
- 10% lọc
5
- 172.8L/ ngày

THẬN – SINH LÝ

❖ Bài tiết nước tiểu

➢ .................................................
➢ .................................................
❖ Nội tiết
➢ .................................................
➢ .................................................
❖ Chuyển hóa
➢ .................................................
➢ .................................................

3
THẬN – BÀI TIẾT

ĐỘ LỌC CẦU THẬN (GFR)

❖ GFR ...............................................................................
.......................................................................................
Vd: GFR = 180 L/ 24h = 180.000/ 1440 = 125 ml/ phút
❖ Inulin, I-iothalamat (IV)  chính xác (NC)

❖ GFR phản ánh chức năng thận  P/L bệnh thận mạn

Nhược điểm:
- Thực hiện phức tạp, tốn kém
- Mất nhiều thời gian
- Đòi hỏi có kinh nghiệm (NC)
8

4
ĐỘ LỌC CẦU THẬN ƯỚC TÍNH (eGFR)

❖ eGFR được xác định từ creatinin huyết thanh

❖ MDRD (Modification of Diet in Renal Disease)

eGFR=186.SCr-1,154xTuổi -0,203x(0,742 nữ)x(1,21 Mỹ gốc phi)*

Trong đó: eGFR: estimate GFR (ml/ph/1,73 m2)

SCr: Serum creatinine
* Áp dụng với đối tượng ≥ 18 tuổi

Ví dụ: Hãy tính eGFR bệnh nhân nam 35 tuổi, gốc Á với
SCr=2,7 mg/dL
Đáp án: 26 ml/ph/1,73 m2 9

PHÂN ĐỘ SUY THẬN

10

5
ĐỘ THANH THẢI CỦA THẬN (ClR)

❖ ClR (Renal clearance) .................................................

.........................................................................................
.......................................................................................

❖ Có 2 cách xác định ClR

➢ Thu thập từ nước tiểu 24h và máu

➢ Thu thập từ máu

❖ Thường dùng creatinin để xác định ClR

11

ĐỘ THANH THẢI CỦA THẬN (ClR)

❖ Thu thập từ nước tiểu và máu

CrCl (mL/phút) = (UCr.Vnước tiểu)/(SCr.T)
Trong đó:
Ucr: nồng độ creatinin/nước tiểu (mg/dL)
V nước tiểu: thể tích nước tiểu thu thập (mL)
SCr: nồng độ creatinin trong serum tại thời điểm chính giữa
khoảng thời gian thu thập nước tiểu (mg/dL)
T: thời gian thu thập nước tiểu (phút) (8-12h)

Ví dụ: thu thập nước tiểu trong 24h của một bệnh nhân với
các kết quả sau: Ucr = 55 mg/dL, V nước tiểu = 1000 mL,
SCr = 1,0 mg/dL,
Đáp án = 38 mL/phút. 12

6
ĐỘ THANH THẢI CỦA THẬN (ClR)

❖ Thu thập từ máu

Công thức Cockcroft và Gault

140 −𝑡𝑢ổ𝑖 .𝑐â𝑛 𝑛ặ𝑛𝑔.(0,85 𝑛ữ)

CrCl (ml/ph)=
72.𝑆𝐶𝑟
Creatinin : 0,5 – 1,2 mg/dL

❖ Hiệu chỉnh CrCl theo diện tích da

𝐾ℎố𝑖 𝑙ượ𝑛𝑔 𝑘𝑔 .𝐶ℎ𝑖ề𝑢 𝑐𝑎𝑜(𝑐𝑚)

S (m2) =
60
CrCl (ml/ph/1,73m2) = CrCl.1,73/S
13

TOÁN ĐỒ (Tver – Russell)

14

7
SUY THẬN

NGUYÊN NHÂN
❖ Bệnh lý, tổn thương, độc tính do thuốc
➢ Tăng huyết áp
➢ Đái tháo đường
➢ Tác dụng phụ độc thận của thuốc, hóa chất
➢ Vô niệu
➢ Nhiễm trùng
➢ Bệnh tự miễn
➢ Viêm cầu thận, ống thận
➢ Dị ứng thận
➢ ………………
15

SUY THẬN ẢNH HƯỞNG ĐẾN DĐH

SUY THẬN

GIẢM SỨC LỌC CẦU THẬN GIẢM THẢI TRỪ QUA ỐNG THẬN

GIẢM SỰ BÀI TIẾT CỦA THUỐC

+
HẤP THU
PHÂN BỐ
CHUYỂN HÓA

16

8
SUY THẬN ẢNH HƯỞNG ĐẾN DĐH

❖ HẤP THU THUỐC

➢ .............................................................
➢ .............................................................

❖ PHÂN BỐ
➢ .............................................................
➢ .............................................................,..
➢ .............................................................
➢ .............................................................

17

SUY THẬN ẢNH HƯỞNG ĐẾN DĐH

❖ CHUYỂN HÓA
➢ .............................................................
➢ .............................................................
❖ THẢI TRỪ
➢ tỷ lệ thuận với độ thanh thải của thận
➢ ClR = ClT/Thận = A. ClCr
(A: là hằng số chuyên biệt của thuốc)
➢ ClT = ClR + ClNR
➢ Suy thận: ClT IR = ClR IR + ClNR
(ClR IR = Kf.ClR ; Kf = Clcreatinin IR/Clcreatinin)

18

9
SUY THẬN ẢNH HƯỞNG ĐẾN DĐH

❖ BÀI TIẾT
Có 3 dạng thải trừ thuốc A: .........................
B: .....................................
C: .............................................

B
ClThuốc

C
A

19
CrCl (ml/ph/1,73 m2)

SUY THẬN ẢNH HƯỞNG ĐẾN DĐH

❖ BÀI TIẾT
➢ .........................................................................

➢ .........................................................................

➢ .........................................................................

Lưu ý: .......................................................

.....................................................................................

➢ .........................................................................

20

10
 CÁC THUỐC ĐÀO THẢI QUA THẬN

THUỐC THUỐC
Aminoglycosid Acetazolamid
Vancomycin Furosemid
Cephalosporin LT thiazid
Penicillin Allopurinol
Tetracyclin Atropin
Lincomycin Cimetidin
Sulfonamid Methyldopa
Lincomycin Methotrexat
Ethambutol Quinidin
Polymycin Tubocurarin
21

SUY THẬN ẢNH HƯỞNG ĐẾN DĐH

Thời gian bán thải (giờ)

80

40

Doxycyclin

Rifampicin
0
60 120
Độ thanh thải của creatinin ClCr (ml/phút) 22

11
HIỆU CHỈNH LIỀU TRÊN BN SUY THẬN

❖ Khi ClCr < 60 ml/phút  cân nhắc hiệu chỉnh liều

❖ Có 3 cách:

➢ ................................................................................

➢ ................................................................................

➢ ................................................................................
Ví dụ: Vancomycin

23

NGUYÊN TẮC HIỆU CHỈNH LIỀU

❖ Mục tiêu
Duy trì Cthuốc/BN suy thận  Cthuốc/ BN có CN thận BT

Bệnh nhân có CN thận BT

Cth = (F.D)/(V.k.) = (F.D)/(ClT.)

Bệnh nhân suy thận

Cth IR = (F*.D*)/(V*.k*.*) = (F*.D*)/(ClT IR.*)

Hệ số hiệu chỉnh liều: QIR = ClT/ ClT IR

24

12
NGUYÊN TẮC HIỆU CHỈNH LIỀU

❖ Tính hệ số hiệu chỉnh bằng toán đồ

❖ Toán đồ Bjornsson, hệ số QIR = 1/ FA
FA phụ thuộc vào:
- fe: tỷ lệ thuốc thải trừ ở dạng không đổi/ BN BT
- Kf = ClCr IR / ClCr
❖ Tính liều: DIR = Dbt . FA Hoặc DIR = Dbt . Kf
❖ Khoảng cách liều: Feq IR = Feq N / FA
Trong đó:
DIR: liều điều chỉnh trên Bn suy thận
Dbt : liều trên BN có CN năng thận BT
Kf: hệ số chức năng thận
Feq: Khoảng cách liều 25

TOÁN ĐỒ BJORNSSON

26

13
TOÁN ĐỒ BJORNSSON

❖ Điều kiện áp dụng

➢ ...................................................................................

➢ .................................................................................

➢ .................................................................................

➢ .................................................................................

Quá khó để đạt được các điều kiện trên

 Khi áp dụng toán đồ cần theo dõi nồng độ thuốc

27

NGUYÊN TẮC HIỆU CHỈNH LIỀU

❖ Hiệu chỉnh liều bằng công thức

ClT 1
Q IR = =
ClT IR 1 – fe.(1 – Kf)
❖ Chứng minh công thức
fe = U0 / UIV = ClR / ClT
Kf = ClR IR / Cl R = Cl creatinin IR / Cl creatinin
Bình thường:
ClT = ClR + ClNR  ClNR = ClT – ClR = ClT – ClT . fe
Suy thận:
ClT IR = ClR IR + ClNR = Kf.ClR + ClNR
= Kf.ClT.fe + ClT – ClT . fe = ClT(1 – fe(1-Kf))
28

14
NGUYÊN TẮC HIỆU CHỈNH LIỀU
❖ Dựa vào ClCr và bảng phân liều/ suy thận
Cefepim:

Ciprofloxacin

Gentamicin

29

VÍ DỤ TÍNH eGFR và ClCr

❖ Bệnh nhân Ng Thị A, 25 tuổi, 50 kg, 1.65 m SCr = 0.7

mg/dL
Tính eGFR và ClCr ???????????

eGFR = 186.SCr-1,154xTuổi -0,203x(0,742 nữ)

= 108.37 ml/phút/ 1,73 m2

140 −𝑡𝑢ổ𝑖 .𝑐â𝑛 𝑛ặ𝑛𝑔.(0,85 𝑛ữ)

CrCl (ml/ph)=
72.𝑆𝐶𝑟
= 97 ml/ phút
30

15
VÍ DỤ TÍNH eGFR và ClCr

S= 1,54 m2
ClCr= 108,96 (ml/phút/1,73m2)

31

HIỆU CHỈNH LIỀU /BN SUY THẬN

Cmax

Cmin

VD: Thuốc A thải trừ chủ yếu qua thận, có khoảng trị liệu
12 – 35 mcg/ml. T1/2 = 8h
Liều tiêm 100 mg, 1 lần/ 8 giờ
 Đạt giới hạn trị liệu ở lần tiêm 2 và ổn định L5/L6 32

16
HIỆU CHỈNH LIỀU /BN SUY THẬN

Thuốc A: Thải trừ chủ yếu qua thận ở dạng không đổi (70%)
Khi sử dụng ở người thiểu năng thận có:
ClT IR= ¼ ClT
T1/2 = 32 giờ (gấp 4 lần người bình thường)
T1/2= 0,693.V/ClT

 Hiệu chỉnh liều: QIR = ClT/ ClT IR = 4

 Có 3 cách chỉnh liều:
➢ Giảm liều và giữ nguyên số lần dùng thuốc
➢ Giữ nguyên liều và giảm số lần dùng thuốc
➢ Giảm cả liều và tần số dùng thuốc 33

HIỆU CHỈNH LIỀU /BN SUY THẬN

Trên bệnh nhân suy thận: ClT IR= ¼ ClT, T1/2 = 32 giờ
Cách 1: Liều 100 mg, dung 1 lần/ 32 giờ

Cmax

Cmin

Đường biểu diễn động học của thuốc gần giống với người
bình thường  Thích hợp cho thuốc có T1/2 trung bình 34

17
HIỆU CHỈNH LIỀU /BN SUY THẬN

Trên bệnh nhân suy thận: ClT IR= ¼ ClT, T1/2 = 32 giờ
Cách 2: Liều 25 mg, dung 1 lần/ 8 giờ

Cmax

Cmin

Nồng độ đạt trên ngưỡng trị liệu sau 32h

 Nguy cơ mất hiệu quả kéo dài của thuốc nếu thuốc 35HT
nhanh và T1/2 ngắn

HIỆU CHỈNH LIỀU /BN SUY THẬN

Trên bệnh nhân suy thận: ClT IR= ¼ ClT, T1/2 = 32 giờ
Cách 2: Liều 50 mg, dung 1 lần/ 16 giờ

Cmax

Cmin

Đạt ngưỡng trị liệu sau 16h, nồng độ trên ngưỡng sau 32h
36

18
NỘI DUNG

DƯỢC ĐỘNG HỌC

TRÊN BỆNH NHÂN SUY GAN

37

GIẢI PHẪU GAN

➢ Là tạng lớp nhất, 1.5 kg

➢ 2 mặt
➢ 4 thùy
➢ 20% ĐM gan + 80% TM cửa

38

19
GAN – SINH LÝ

39

NGUYÊN NHÂN GÂY BỆNH GAN

❖ Nhiễm độc cấp: chì, CCl4, diethylnitrosamin…

❖ Nhiễm độc mạn: kim loại (sắt, arsen), rượu…

❖ Nhiễm khuẩn: virus siêu vi A, B, C

❖ Thiếu dinh dưỡng

❖ Dị ứng

❖ Thuốc

40

20
BỆNH VỀ GAN

Gan nhiễm mỡ Xơ gan

Ung thư gan 41

Viêm gan

CÁC BỆNH VỀ GAN

- Viêm gan siêu vi A - Suy gan

- Viêm gan siêu vi B - Xơ gan
- Viêm gan siêu vi C - Sỏi mật
- Viêm gan do rượu - Áp xe gan
- Viêm gan do mỡ - Ung thư gan
- Viêm gan do thuốc và hóa chất - Độc gan do nấm
- Viêm gan do nhiễm sắt - Viêm gan tự miễn
- Viêm gan do nhiễm đồng

42

21
 SINH LÝ Ở NGƯỜI SUY GAN

Bệnh Lưu lượng máu Khối lượng gan Chức năng tế

ở gan bào gan

Xơ gan
- Trung bình ......  Hay  
- Nặng ........  hay  

Viêm gan
- Do siêu vi  Hay  Hay  .......
- Do rượu  Hay   Hay  .........

43

SUY GIẢM CHỨC NĂNG GAN

❖ Biểu hiện

➢ Triệu chứng: buồn nôn, nôn, vàng da, gan to…

➢ Cận lâm sàng:

• ...........................................................

• ...........................................................

• ...........................................................

• ...........................................................

❖ KHÔNG CÓ thông số đặc trưng dự đoán khả năng

chuyển hóa và thải trừ thuốc 44

22
THAY ĐỔI PK TRÊN BN SUY GAN

❖ ...................................................................

❖ ...................................................................

❖ ...................................................................

(albumin,1-glycoprotein)

❖ ...................................................................

❖ ...................................................................

45

THAY ĐỔI PK TRÊN BN SUY GAN

❖ Khả năng thải trừ thuốc qua gan

ClH = Q.E

fu . Cli ClH: độ thanh thải của gan

E= Q: lưu lượng máu đến gan
Q + fu .Cli
E: Hệ số ly trích gan
Q.fu . Cli fu: tỷ lệ thuốc tự do
ClH = Cli:độ thanh thải nội tại của gan
Q + fu .Cli
(hoạt tính enzyme gan)

46

23
THAY ĐỔI PK TRÊN BN SUY GAN

❖ Khả năng thải trừ thuốc qua gan

➢ E > 0,7  (fu . Cli) >> Q  ClH  Q

 ...................................................................................

............................................

 Giảm thải trừ khi

- Có bệnh lý giảm tưới máu gan (suy tim, chấn

thương, shock…)

- Xơ gan

 .............................. 47

THAY ĐỔI PK TRÊN BN SUY GAN

❖ Khả năng thải trừ thuốc qua gan

➢ E < 0,3  (fu . Cli) << Q  ClH  fu . Cli

➢ Tỷ lệ gắn protein huyết tương cao (> 75%)

 .........................................................................

..............................................................................

➢ Tỷ lệ gắn protein huyết tương thấp

 ............................................................................

 ................................................(cảm ứng/ ức chế)

48

24
THAY ĐỔI PK TRÊN BN SUY GAN

❖ THAY ĐỔI SINH KHẢ DỤNG

➢ E > 0,7  F tăng, tmax giảm  tăng độc tính

• Xơ gan, THA tĩnh mạch cửa

• Bệnh lý gây giảm tưới máu gan (suy tinh, chấn

thương)

 ......................................................

➢ E < 0,3  sinh khả dụng ít bị ảnh hưởng

 ...............................................................................

49

THAY ĐỔI PK TRÊN BN SUY GAN

❖ THAY ĐỔI THỂ TÍCH PHÂN BỐ (Vd)

➢ Thuốc có tỷ lệ gắn kết protein cao  ...........

............................ ......................

➢ Thuốc tan nhiều trong nước  tăng Vd khi có ứ trệ

tuần hoàn ở TM cửa (xơ gan)

➢ Vd tăng với nhiều thuốc nhưng chỉ ảnh hưởng đến

hiệu quả điều trị ở bệnh nhân suy gan/ xơ gan nặng
50

25
THAY ĐỔI PK TRÊN BN SUY GAN

❖ THAY ĐỔI T1/2

➢ Thường tăng do:

• ....................................................

• ....................................................

• .......................................................
0,693.Vd 0,693.Vd
t1/2 = =
ClT ClH + ClR

51

CHỌN LỰA THUỐC

❖ ......................................................................................

............................................................................................

❖ Tránh dùng thuốc:

➢ ..................................................................

➢ ......................................................................

(E>0,7)

❖ Hiệu chỉnh liều thuốc bị chuyển hóa pha I ở gan

52

26
HIỆU CHỈNH LIỀU

❖ Không có thông số đánh giá chính xác khả năng chuyển

hóa và thải trừ của gan

❖ Hiệu chỉnh liều cần dựa trên các nghiên cứu PK ở bệnh
nhân suy giảm chức năng gan

❖ Chỉnh liều theo kinh nghiệm

53

HIỆU CHỈNH LIỀU

❖ Thuốc có E > 0,7:

➢ PO: .........................................

➢ Tiêm: .........................................

❖ Thuốc có E < 0,3:

➢ ..........................................

54

27
THANG ĐIỂM CHILD-PUGH

❖ Áp dụng cho thuốc chuyển hóa ở gan (>60%)

❖ Child – Pugh score: .................: ......................
❖ Child – Pugh score: .................: ......................
55

THANG ĐIỂM CHILD-PUGH

❖ Bệnh nhân dung thuốc A (chuyển hóa 95% ở gan) với

liều 500 mg mỗi 6 giờ, tổng liều 2000 mg.
✓ Bilirubin toàn phần: 5 mg/dl
✓ Albumin huyết thanh: 2.75 g/dl
✓ PT: 7 giây
✓ Cổ trướng: nhẹ
✓ Não gan: không
1. Đánh giá điểm Child – Pugh?
2. Nêu cách chỉnh liều?
C1: 250 mg/ 6 giờ (1000 mg)
C2: 500 mg/ 12 giờ (1000 mg)
56

28
HIGH EXTRACTION

57

INTERMEDIATE EXTRACTION

58

29
LOW EXTRACTION / HIGH PR BINDING

59

LOW EXTRACTION / LOW PR BINDING

60

30
TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. PGS.TS.Mai Phương Mai - Dược động học – (2015)

2. Larry Bauer - Applied Clinical Pharmacokinetics-
McGraw-Hill Medical (2008)

61

31