10/10/2020

CẤU TẠO CỦA THẬN

 Vị trí: nằm hai bên cột sống, ngang thắt lưng,
dưới cơ hoành, thận phải thấp hơn thận trái
 Hình thể ngoài:
DƯỢC ĐỘNG HỌC  Hạt đậu, màu đỏ nâu, 120 – 130 g/thận, vỏ xơ
Ở NGƯỜI SUY THẬN bao bọc
 Bờ trong có chỗ lõm vào là rốn thận  nơi
ĐM,TM, niệu quản đi ra

1 2

CẤU TẠO CỦA THẬN CẤU TẠO CỦA THẬN

Hình thể trong: Chia 2 phần

 Phần trong rỗng gồm các đài thận (12 đài) và bể
thận
 Phần ngoài:
 Nhu mô thận cấu tạo bởi các đơn vị thận (1tr)
 Đơn vị thận gồm cầu thận và ống thận
 Nhiều ống thận tập trung đổ vào đài thận, bể
thận

3 4

1
 10/10/2020

VAI TRÒ CỦA THẬN VAI TRÒ CỦA THẬN

 Thận nhận 25% lượng máu từ tim

 Duy trì dịch ngoại bào và áp suất thẩm thấu, điều hòa
cân bằng acid – base, bài tiết các chất ngoại sinh
 Nội tiết, điều hòa huyết áp
 Chuyển hóa
 Bài tiết: lọc, bài tiết, tái hấp thu
 Bài tiết qua thận: nhiều thuốc và chất CH bài tiết/ thận
(80%/24h đầu)  thuốc bài tiết qua thận bị tích lũy
trên BN suy thận

5 6

SỰ ĐÀO THẢI THUỐC QUA THẬN SỰ ĐÀO THẢI THUỐC QUA THẬN

Số lượng thuốc được đào thải bởi thận (Ac)  Máu qua quản cầu thận với vận tốc 1200ml/phút,

Ac = Afitl + Asec – Areabs có khoảng 10% dịch huyết tương được lọc qua

Với quản cầu thận vào ống thận

Ac: Số lượng thuốc được đào thải bởi thận
Afitl: Số lượng thuốc được lọc ở cầu thận vào ống thận
Asec: Số lượng thuốc được bài tiết chủ động từ huyết
tương vào ống thận
Areabs: Số lượng thuốc được tái hấp thu từ ống thận
 Sức lọc cầu thận (GFR) ~ 120ml/phút
 ClR = fu. GFR (Bài tiết = Tái hấp thu)
 ClR < fu.GFR (Tái hấp thu ưu thế)
 ClR > fu.GFR (Bài tiết ưu thế)
1200ml/phút

7 8

2
 10/10/2020

ĐÁNH GIÁ CHỨC NĂNG THẬN ĐÁNH GIÁ CHỨC NĂNG THẬN

 Xác định GFR  Xác định GFR: marker là thuốc hoặc chất nội sinh đào thải qua

 Chất test đặc biệt thận

Tiêu chí cho marker:
 Ước lượng
1. Lọc tự do tại cầu thận
• Modified Modification of Diet in Renal Disease
2. Không tái hấp thu, không bài tiết chủ động ở ống thận.
(MDRD)
3. Không bị chuyển hóa
• eGFR bởi Chronic Kidney Disease–Epidemiology
4. Không gắn kết với protein huyết tương
Collaboration (CKD-EPI) 5. Không có tác động lên tỉ lệ lọc cũng như chức năng thận.
• Ước tính độ thanh thải creatinin 6. Không có độc tính
7. Thuốc truyền vào đủ liều để cho phép định lượng đơn giản và
chính xác trong huyết tương và nước tiểu
9 10

ĐÁNH GIÁ CHỨC NĂNG THẬN ĐÁNH GIÁ CHỨC NĂNG THẬN

Xác định GFR  Ước lượng GFR

 GFR có thể đo chính xác sử dụng marker như inulin,
iothalamate, 53Cr-ethylenediaminetetraacetic acid,
99mTc-diethylenetriaminepentaacetic acid và iohexol
 Nhược điểm: tốn kém, liên quan đến phóng xạ, đòi hỏi các
biện pháp xử lý và loại bỏ đặc biệt
 Thường không được sử dụng trong thực hành lâm sàng
125I- Độ thanh lọc ở thận của creatinin (ClCr) được sử dụng để dự
đoán sức lọc cầu thận (GFR = Glomerular filtration rate)
Lý do:
 Không chuyển hóa, không gắn protein huyết tương
 Chỉ được thải trừ ở thận
 Không độc thận, không ảnh hưởng chức năng khác
 Ống lượn xa bài tiết một lượng không đáng kể
 Không bị ống thận tái hấp thu
 Dễ định lượng và có độ chính xác cao
11 12

3
 10/10/2020

ĐÁNH GIÁ CHỨC NĂNG THẬN

Nhược điểm của creatinin

- Creatinin được ống lượn xa bài tiết một lượng nhỏ
- [Cr]/huyết tương xác định theo phương pháp Jaffe
(so màu)  nồng độ creatinin > thực  không
phản ánh chính xác mức lọc cầu thận GFR
- Cơ thể sản xuất creatinin không hằng định

14

ĐÁNH GIÁ CHỨC NĂNG THẬN ĐÁNH GIÁ CHỨC NĂNG THẬN

Độ thanh thải creatinin  Công thức tính ClCr:

 Người bình thường, Clcr = 100 - 125mL/ phút /
70kg /1,73m2 da
 Đàn ông: 124,5 ± 9,7mL/ phút / 1,73m2
 Phụ nữ: 108,8 ± 13,5mL/ phút / 1,73m2
CrCl (ml/phút)= (UCr x Vu)/(SCr x T)
o UCr: nồng độ creatinine trong nước tiểu (mg/dL)
o Vu: thể tích nước tiểu lấy được (ml)
o SCr: nồng độ creatinine huyết thanh lấy được tại thời
điểm giữa của thời gian lấy nước tiểu (mg/dL)
o T: khoảng thời gian lấy nước tiểu (phút)

15 16

4
 10/10/2020

ĐÁNH GIÁ CHỨC NĂNG THẬN ĐÁNH GIÁ CHỨC NĂNG THẬN
 Công thức tính ClCr: CrCl (ml/phút)= (UCr x Vu)/(SCr x T)  Công thức tính ClCr: CrCl (ml/phút)= (UCr x Vu)/(SCr x T)
 Khoảng t/g lấy nước tiểu 8-24h Ví dụ: UCr = 55 mg/dL, Vu = 1000 mL, SCr = 1.0 mg/dL, T =
 Nếu chức năng thận ổn định, mẫu máu để xác định 24 h. Tính ClCr
creatinine huyết thanh không cần phải lấy chính xác tại
điểm giữa của thời điểm lấy nước tiểu
 Nhược điểm
•  Khó thực hiện: thể tích nước tiểu phải được đo một
cách chính xác
•  Tốn thời gian và gây mệt mỏi: tất cả nước tiểu phải
được thu thập trong khoảng thời gian T, không được bỏ
1 lần nào
17 18

ĐÁNH GIÁ CHỨC NĂNG THẬN ĐÁNH GIÁ CHỨC NĂNG THẬN

Ước lượng ClCr: Công thức COCKROFT – GAULT  Ước lượng GFR (tham khảo)
 eGFR theo modified Modification of Diet in Renal Disease (MDRD)

ml 140 − tuổi x ọ ượ
Clcr♂ =
phút 72 x Creatinin HT (mg/dl)

Clcr ♀ = 0.85 Clcr ♂  eGFR theo the Chronic Kidney Disease–Epidemiology Collaboration
(CKD-EPI)

Nếu bệnh nhân béo phì, cần tính theo cân nặng hiệu
chỉnh

19 20

5
 10/10/2020

ĐÁNH GIÁ CHỨC NĂNG THẬN THIỂU NĂNG THẬN (SUY THẬN)
Phân loại GĐ suy thận dựa vào eGFR
NGUYÊN NHÂN
Hiệu chỉnh ClCr theo Sda : ClCr (ml/phút/1.73m2) = ClCr. 1.73/S
Bệnh lý, tổn thương và ngộ độc cấp thuốc
Giai đoạn 1 GFR bình thường ≥ 90 ml/phút/1.73m2
 Cao huyết áp
Giai đoạn 2 GFR giảm nhẹ trong khoảng 60 – 89 ml/phút/1.73m2  Đái tháo đường
Giai đoạn 3a GFR giảm nhẹ - vừa trong khoảng 45 – 59 ml/phút/1.73m2  Thuốc độc thận: aminoglycosid, kim loại nặng (đồng, chì)
Bất kỳ hiện tượng nào làm giảm dòng máu thận sẽ dẫn
Giai đoạn 3b GFR giảm vừa - mạnh trong khoảng 30 – 44
ml/phút/1.73m2 đến tổn thương và phù thận
 Dị ứng thận: một số chất gây phản ứng miễn dịch trên thận
Giai đoạn 4 GFR giảm mạnh trong khoảng 15 – 29 ml/phút/1.73m2

Giai đoạn 5 Suy thận khi GFR giảm xuống dưới mức 15
ml/phút/1.73m2 hoặc bắt đầu thẩm tách

21 22

ẢNH HƯỞNG CỦA SUY THẬN TRÊN DƯỢC ĐỘNG ẢNH HƯỞNG CỦA SUY THẬN TRÊN DƯỢC ĐỘNG

 HẤP THU PHÂN BỐ

 Suy thận mạn: ure bị phân cắt  sinh NH3, acid
và đệm  pH dạ dày tăng
 Hấp thu thuốc qua đường tiêu hóa ít được nghiên
cứu chi tiết
 Tổn thương thận → tuần hoàn máu bị ứ trệ và cơ
thể bị phù → ảnh hưởng SKD thuốc IM, SC
 Giảm nồng độ albumin/ huyết thanh (tăng bài tiết
protein/albumin vào nước tiểu)
 Thay đổi cấu trúc, vị trí gắn kết của pro/alb  giảm ái lực
với albumin
 Tích lũy các phân tử hữu cơ (sản phẩm nội sinh)  cạnh
tranh gắn kết của thuốc với albumin  đẩy thuốc khỏi vị
trí gắn với albumin
  giảm liên kết giữa thuốc và protein HT, Tăng tác dụng
và tác dụng phụ của thuốc

23 24

6
 10/10/2020

ẢNH HƯỞNG CỦA SUY THẬN TRÊN DƯỢC ĐỘNG ẢNH HƯỞNG CỦA SUY THẬN TRÊN DƯỢC ĐỘNG

PHÂN BỐ CHUYỂN HÓA

 Với thuốc là acid yếu (phenytoin, phenobarbital,
aspirin…)  tỉ lệ gắn kết “Thuốc – albumin” giảm
  C thuốc tự do &  Vd
 Với thuốc là base yếu (morphin, diazepam,
propranolol, quinidine…)
 gắn kết “Thuốc – protein HT” / suy thận khó dự
đoán
25
 Tổn thương thận → ít ảnh hưởng chuyển hóa
thuốc ở gan
 Phenytoin (Eh thấp, fu thấp): ở người suy thận fu
tăng  gia tăng độ thanh lọc ở gan
 Thay đổi hoạt tính một số enzym chuyển hóa
thuốc
26

ẢNH HƯỞNG CỦA SUY THẬN TRÊN DƯỢC ĐỘNG ẢNH HƯỞNG CỦA SUY THẬN TRÊN DƯỢC ĐỘNG

THẢI TRỪ
B
• Sự thải trừ thuốc qua thận tỷ lệ thuận với độ thanh Có 3 dạng thải trừ thuốc

lọc cầu thận A: qua thận C

B: không qua thận

Cl thuốc
• Cl R = A. ClCr (A = hằng số chuyên biệt của thuốc)
A
• Cl T = Cl R + Cl NR C: qua thận + không qua
 ClT = A.Clcr + ClNR (y = ax+b) thận

ClCr (mL/min/1.73 m2)

27 28

7
 10/10/2020

ẢNH HƯỞNG CỦA SUY THẬN TRÊN DƯỢC ĐỘNG ẢNH HƯỞNG CỦA SUY THẬN TRÊN DƯỢC ĐỘNG

THẢI TRỪ THẢI TRỪ

 Thuốc thải trừ chủ yếu qua gan/BN suy thận: không bị ảnh
• giảm sức lọc của thận
hưởng
• giảm bài tiết ở ống thận
 Thuốc thải trừ chủ yếu qua thận/BN suy thận:
 giảm bài tiết thuốc ra khỏi cơ thể
 ClCr càng giảm  sức lọc thận giảm  tăng thời gian
bán thải
 Tương quan nghịch giữa ClCr và T 1/2
 Thuốc nguyên chất hoặc chất chuyển hóa của thuốc có
hoạt tính hay độc tính  tích lũy thuốc  nguy hiểm

29 30

ẢNH HƯỞNG CỦA SUY THẬN TRÊN DƯỢC ĐỘNG ẢNH HƯỞNG CỦA SUY THẬN TRÊN DƯỢC ĐỘNG

MỘT SỐ THUỐC ĐƯỢC THẢI TRỪ QUA THẬN

ẢNH HƯỞNG ĐỐI VỚI THỜI GIAN BÁN THẢI
Aminoglycosid Furosemid
T ½ (h)
Allopurinol Ethambutol 80
Amphetamin Tetracyclin
Atropin Penicillin
Cephalosporin Vancomycin
Cimetidin Sulfonamid 40
Metyldopa Polymycin Doxycyclin
Clopropamid Methotrexat Gentamicin
Thuốc lợi tiểu Thiazid Quinidin Tetracyclin

Tubocurarin Rifampicin

Clcr (ml/phút)
0 60 120
31 32

8
 10/10/2020

Nguyên tắc chỉnh liều ở BN suy thận TÍNH LIỀU CHO BỆNH NHÂN SUY THẬN

- Nồng độ thuốc/máu trên BN suy thận > trên BN bình thường  Sử dụng toán đồ Bjornsson
→ Cần xem xét hiệu chỉnh liều
 Sử dụng công thức tính QIR theo Kf và fe
- Mục tiêu chỉnh liều: Duy trì nồng độ thuốc tự do ở trạng thái
 Dựa vào Clcr và bảng phân liều cho người suy
cân bằng/BN suy thận ≈ người bình thường
thận
 Có 3 hướng chính:
 Giảm liều – giữ nguyên số lần dùng thuốc  Các phương pháp tính toán khác
 Giảm số lần dùng thuốc (tăng khoảng cách dùng thuốc) –
không đổi liều
 Hiệu chỉnh cả 2: giảm liều và giảm số lần dùng

33 34

TÍNH LIỀU CHO BỆNH NHÂN SUY THẬN TÍNH LIỀU CHO BỆNH NHÂN SUY THẬN
CÁCH TÍNH HỆ SỐ HIỆU CHỈNH LIỀU BẰNG TOÁN ĐỒ CÁCH TÍNH HỆ SỐ HIỆU CHỈNH LIỀU BẰNG TOÁN ĐỒ
 Theo toán đồ Bjornsson, hệ số hiệu chỉnh liều là FA
ĐIỀU KIỆN ÁP DỤNG TOÁN ĐỒ BJORNSSON
 FA liên quan đến 2 yếu tố:
 fe: tỉ lệ thuốc thải trừ ở dạng không đổi vào nước tiểu/BN bình thường  Chất chuyển hóa không có hoạt tính/ độc tính
 Kf: mức độ suy thận = hệ số giữa ClCr của BN suy thận/BN bình thường  Sự chuyển hóa và phân bố không bị biến đổi
 Kf = ClCrIR/ ClCr  Dược động của thuốc là tuyến tính
 Áp dụng FA để tính DIR theo công thức: D IR = D bt x FA
 Lưu lượng tim, chức năng gan không ảnh hưởng đến các
 Trong đó:
 DIR: Liều điều chỉnh trên bệnh nhân suy thận thông số dược động
 Dbt: Liều trên BN chức năng thận bình thường  Khó đạt được các điều trên
 Kf: Hệ số chức năng thận

35 36

9
 10/10/2020

TÍNH LIỀU CHO BỆNH NHÂN SUY THẬN TÍNH LIỀU CHO BỆNH NHÂN SUY THẬN

Cách tính hệ số hiệu chỉnh liều bằng toán đồ TÍNH HỆ SỐ HIỆU CHỈNH LIỀU BẰNG CÔNG THỨC:
 Hệ số hiệu chỉnh liều/BN suy thận:
Q IR = ClT/Cl T IR

Clthuốc 1
 Hệ số chỉnh liều: QIR = =
Clthuốc/IR 1 − fe (1 − Kf)

Clcreatinin/IR
 Kf: mức độ suy thận Kf =
Clcreatinin/ngbhường
 fe: phần thuốc thải trừ ở dạng không đổi vào nước tiểu

37 38

TÍNH LIỀU CHO BỆNH NHÂN SUY THẬN Chỉnh liều thuốc ở bệnh nhân thẩm phân
HIỆU CHỈNH LIỀU DỰA VÀO ClCr và BẢNG PHÂN LIỀU/ST Chức năng thận bình thường:
Dựa vào ClCr  mức độ suy thận  liều hoặc k/cách dùng  120ml/phút hay 2ml/ giây
Suy thận mạn:
thuốc
 Nặng: < 10ml/phút
- Ví dụ: Hiệu chỉnh liều ceftazidim trên bệnh nhân suy thận
 Trung bình: 10 – 50 ml/phút
ST Độ thanh thải creatinin Liều duy trì Khoảng cách đưa  Nhẹ: > 50ml/phút
T (Cl:ml/phút) thuốc
Thông thường áp dụng phương pháp thẩm phân khi:
1 31 – 50 ml/phút 1g Mỗi 12 giờ  Cl Cr < 10 ml/phút hay < 0.15 ml/giây
2 16 – 30 1g Mỗi 24 giờ Hiệu chỉnh liều dựa vào khả năng thuốc bị loại bỏ qua
3 6 – 15 1g Mỗi 24 giờ đường thẩm phân
4 <5 0.5 g Mỗi 48 giờ
39 40

10
 10/10/2020

Thẩm phân máu (hemodialysis) Thẩm phân phúc mạc (peritoneal dialysis)

DD khử trùng chứa ion, chất

chống đông …

Máu
chưa lọc

chất
thải bị
loại bỏ

Máu sạch
41 42

Bài tập 1 Bài tập 2

Bài tập 1
 BN nữ, 79 tuổi , nặng 65kg, Srcr = 1.2 mg/dl
 Tính hệ số thanh thải creatinine
 Thuốc A trải trừ chủ yếu ở dạng không đổi (70%) qua thận
 Liều IV 100mg, khoảng trị liệu 12 – 35 mcg/ml, T ½ = 8h,
IV q8h – 3l/ngày

Động học của thuốc A trong huyết tương BN có CN thận bình thường:
sau liều thứ 2, C thuốc trong khoảng trị liệu, đạt Css ở lần IV thứ 5/6
43 44

11
 10/10/2020

Bài tập 2 Bài tập 2

 ClTIR = ¼ ClT bthường, T ½ = 32h. Chọn PP chỉnh  Cách chỉnh liều 1: giữ liều 100mg, dùng q32h
liều cho bệnh nhân?

 Hệ số chỉnh liều QIR = ClT/ClTIR ~ 4

 Chỉnh liều bằng 3 cách
• Giữ liều + giảm số lần dùng
• Giảm liều + giữ khoảng cách liều
• Giảm liều + giảm số lần dùng Đường biểu diễn động học của thuốc gần giống người bình thường
 Thích hợp cho thuốc có T ½ ngắn hoặc trung bình, không cần liều bổ sung
45 46

Bài tập 2 Bài tập 2

 Cách chỉnh liều 2: liều 25mg, dùng q8h, T ½ = 32h  Cách chỉnh liều 3: liều 50mg, dùng q16h, T ½ = 32h

Ngưỡng trị liệu chỉ đạt sau lần IV thứ 3, các C trên ngưỡng sau 32h 
n/cơ không đạt hiệu quả ban đầu nếu thuốc hấp thu nhanh qua PO và Ngưỡng trị liệu đạt ở giờ thứ 16, các C trên ngưỡng sau 32h
T½ ngắn → có thể cần dùng thêm liều nạp ban đầu  cải thiện nguy cơ mất hiệu quả thuốc một ít so với cách 2
47 48

12
 10/10/2020

Bài tập 3 ĐÁP ÁN

Một bệnh nhân nữ 70 tuổi bị bệnh đái tháo đường đã 5 năm nên
Tính độ thanh thải creatinin theo công thức ước tính
được bác sĩ cho đi xét nghiệm chức năng thận để tầm soát sớm
suy thận và để hiệu chỉnh liều của thuốc sử dụng. Bệnh nhân nặng của Cockcroft-Gault?
45 kg, xét nghiệm chức năng thận cho thấy creatinin huyết tương  Cl = (140-tuổi) x cân nặng/ (72 x Creatinin HT) =
là 1,0 mg/dL (bình thường 0,6 - 1,2 mg/dL). Bệnh nhân này đang
(140-70) x 45/ (72 x 1) = 43,75 mL/phút.
dùng metformin liều 2000 mg/ngày, chia 2 lần. Biết liều lượng của
Vì là BN nữ nên kết quả phải nhân với 85%, suy
metformin được điều chỉnh theo chức năng thận như bảng sau:
Mức độ suy giảm chức Độ thanh thải Liều metformin khuyến cáo ra Cl = 43,75 x 85% = 37,2 mL/phút.
năng thận creatinin
Nhẹ 50 ≤ Cl ≤ 80 Giảm ¼ liều
(mL/phút)
Trung bình 15 ≤ Cl ≤ 50 Giảm ½ liều
(mL/phút)
Nặng Cl ≤ 15 (mL/phút) Ngưng dùng và đổi thuốc49 50

Sử dụng thuốc ở BN suy thận

 Đánh giá việc SD thuốc OTC và thảo dược để đảm bảo có chỉ định
thích hợp DƯỢC ĐỘNG HỌC VÀ THIỂU
 Tránh SD các thuốc mà sản phẩm chuyển hóa có độc tính NĂNG GAN
 Tránh SD các thuốc gây độc thận
 SD thuốc thay thế nếu có tương tác thuốc xảy ra
 SD thận trọng các chất mà chất chuyển hóa có hoạt tính của nó có tác
động dược lý tăng đáng kể ở bệnh nhân suy thận
 Điều chỉnh liều dựa trên chức năng thận, xác định liều khởi đầu dựa
trên các Hướng dẫn đã được công bố và điều chỉnh liều lượng dựa
trên đáp ứng của bệnh nhân hoặc theo dõi thích hợp
 Tính toán thật cẩn thận trước khi áp dụng và theo dõi diễn biến
của bệnh 52
51

13
 10/10/2020

CẤU TẠO CỦA GAN CẤU TẠO CỦA GAN

 Nhận máu: từ tim qua

động mạch gan (20%)
+ từ đường tiêu hóa
qua TM cửa (80%)
 Máu đổ vào xoang
mạch  trao đổi chất
 TM gan  TM chủ
 Cơ quan lớn nhất trong dưới  tim
cơ thể, nặng 1.5 kg
 2 thùy: phải, trái
53 54

CẤU TẠO CỦA GAN CHỨC NĂNG CỦA GAN

 Chuyển hóa
 Giải độc
 Dự trữ
 Tạo mật
 Tổng hợp protein:
albumin (áp lực keo,
vận chuyển,…)
 Cân bằng nội môi
 Nội tiết và một số chức
năng khác (thải trừ
bilirubin, thuốc, chất
Kupffer cell
Ito cell ngoại sinh)
55 56

14
 10/10/2020

NGUYÊN NHÂN GÂY BỆNH CỦA GAN CÁC BỆNH VỀ GAN

 Nhiễm độc cấp: chì, CCl4, diethylnitrosamin,…

Diễn biến bệnh gan
 Nhiễm độc mạn: kim loại (sắt, arsen,…), rượu… Gan bình thường 20 – 25 năm 25 – 35 năm

 Nhiễm khuẩn: virus siêu vi A, B, C…

Viêm gan
 Thiếu dinh dưỡng
Xơ gan
 Dị ứng
 Thuốc Tác nhân gây bệnh
Ung thư gan
tấn công gan

57 58

CÁC BỆNH VỀ GAN CÁC BIẾN ĐỔI SINH LÝ Ở NGƯỜI SUY GAN

 Viêm gan siêu vi A, B, C Bệnh Lưu lượng Khối lượng Chức năng
 Viêm gan do rượu máu ở gan gan tế bào gan
 Viêm gan do mỡ
 Viêm gan do thuốc, hóa chất Xơ gan
 Viêm gan do nhiễm chất sắt, Trung   hay  
 Viêm gan do nhiễm chất đồng bình   
 Suy gan Nặng
 Xơ gan
Viêm gan
 Sỏi mật
 Áp xe gan
Do siêu vi  hay   hay  
 Ung thư gan
Do rượu  hay   hay  
 Viêm gan tự miễn
: giảm : tăng : không đổi
59 60

15
 10/10/2020

CÁC BIẾN ĐỔI VỀ SINH LÝ VÀ DƯỢC ĐỘNG CÁC BIẾN ĐỔI VỀ SINH LÝ VÀ DƯỢC ĐỘNG

SỰ HẤP THU Sự thay đổi hấp thu của verapamil ở BN suy gan
 Các chất có EH cao: do giảm sự bắt giữ và Thông số dược Người khỏe Người suy gan
chuyển hóa ở gan  F gia tăng, Tmax giảm động học mạnh

• VD: Verapamil
Sinh khả dụng 20% 50 – 60%
SỰ PHÂN BỐ
 % gắn với protein huyết tương giảm  Vd tăng
• VD: propranolol Tmax 2 giờ ½ giờ

61 62

ĐỘ THANH LỌC Ở GAN ClH ĐỘ THANH LỌC Ở GAN CLH

3 YẾU TỐ CHÍNH CHI PHỔI ClH Ảnh hưởng của suy gan trên DĐH tùy thuộc tính chất của

 Lưu lượng máu đến gan (QH) thuốc  3 nhóm

 Nhóm 1: Thuốc có hệ số ly trích gan cao (EH ≥ 0.7)
 Thành phần thuốc tự do (fu)
 ClH = QH.EH  ClH thay đổi chủ yếu do QH
 Hoạt tính enzym gan (độ thanh lọc nội Cli)
 Nhóm 2: Thuốc có EH thấp(EH ≤ 0.3) và fu thấp, tỷ lệ
fu x Cl gắn protein ht cao (> 75%)
 ClH = QH. mà ClH = QH.EH
Q fu x Cl
 ClH = fu.Cli  ClH thay đổi chủ yếu do fu
fu x Cl  Nhóm 3: Thuốc có EH thấp(EH ≤ 0.3) và fu cao
 EH =
Q fu x Cl  ClH = fu.Cli  ClH thay đổi chủ yếu do Cli

63 64

16
 10/10/2020

Thuốc A có Eh = 0.9. Fu = 2%. Vậy Clh phụ thuộc Thuốc A có Eh = 0.1. Fu = 1%. Vậy Clh phụ thuộc
vào vào
A. Fu A. Fu
B. Cli B. Cli
C. Qh C. Qh
D. Độ thanh lọc nội D. Độ thanh lọc nội

65 66

Thuốc A có Eh = 0.1. Fu = 98%. Vậy Clh phụ thuộc Thuốc A có Eh = 0.003. fu = 0,5%. Vậy Clh phụ thuộc
vào vào
A. Tỷ lệ thuốc tự do A. Hệ số thanh thải creatinin
B. Lưu lượng máu tới gan B. Lưu lượng máu tới gan
C. Tỷ lệ thuốc gắn protein huyết tương C. Tỷ lệ thuốc gắn protein huyết tương
D. Độ thanh lọc nội D. Độ thanh lọc nội

67 68

17
 10/10/2020

Thuốc A có Eh = 0.05. Tỷ lệ thuốc gắn protein huyết Thuốc A có Eh = 0.05. Tỷ lệ thuốc gắn protein huyết
tương là 97%. Vậy Clh phụ thuộc vào tương là 99%. Vậy Clh phụ thuộc vào
A. Hệ số thanh thải creatinin A. Hệ số thanh thải creatinin
B. Lưu lượng máu tới gan B. Lưu lượng máu tới gan
C. Tỷ lệ thuốc tự do C. Tỷ lệ thuốc gắn protein huyết tương
D. Độ thanh lọc nội D. Độ thanh lọc nội

69 70

ĐỘ THANH LỌC Ở GAN CLH ĐỘ THANH LỌC Ở GAN CLH

LƯU LƯỢNG MÁU ĐẾN GAN (QH) THÀNH PHẦN THUỐC TỰ DO (fu)
Suy gan:
 Khi thuốc có hệ số ly trích gan cao (EH ≥ 0.7)  Giảm tổng hợp albumin
 ClH = QH.EH  ClH thay đổi chủ yếu do QH  Thay đổi cấu trúc của albumin
Suy gan: QH giảm  ClH giảm  Tích lũy các sản phẩm nội sinh cạnh tranh gắn
với protein
Ví dụ: Propranolol, pentazocin, pethidin,  Hậu quả: tăng tỉ lệ thuốc ở dạng tự do
propoxyphen

71 72

18
 10/10/2020

ĐỘ THANH LỌC Ở GAN CLH ĐỘ THANH LỌC Ở GAN CLH

THÀNH PHẦN THUỐC TỰ DO (fu) HOẠT TÍNH ENZYM GAN (ĐỘ THANH LỌC NỘI Cli)
Suy gan: Tăng tỉ lệ thuốc ở dạng tự do
 Nhóm 1 (Eh cao): ClH ít thay đổi, Vd và T1/2 có thể Suy gan: Cli giảm  giảm chuyển hóa ở gan
tăng
 Nhóm 2 (Eh thấp, Fu thấp): ClH có thể tăng nếu
Cli giảm ít, ClH thay đổi phức tạp/Cli giảm nhiều
 Nhóm 3 (Eh thấp, Fu cao): ClH không thay đổi

73 74

Thuốc Hệ số ly trích % gắn kết protein

1. Độ thanh lọc thuốc ở gan tùy thuộc lượng máu đến gan
HIỆU CHỈNH LIỀU Ở BỆNH NHÂN SUY GAN
Propranolol 0.60 – 0.80 93
Pethidin 0.60 – 0.95 60 Việc hiệu chỉnh liều ở BN suy gan phức tạp vì:
Pentazocin 0.80
Propoxyphen 0.95 - Nhiều nguyên nhân khác nhau dẫn đến suy gan
Morphin 0.50 – 0.75 35
- Khó xác định được mức độ suy gan bằng các thông số sinh học
2. Độ thanh lọc thuốc ở gan tùy thuộc thành phần thuốc tự do
Phenyltoin 0.03 90
- Thuốc có thể khác nhau về hệ số ly trích và các đường chuyển
Diazepam 0.03 98 hóa/gan  biến thiên dược động học cũng khác nhau
Warfarin 0.003 99
Clorpromazin 0.22 91-99 Các bước hiệu chỉnh liều ở gan
Quinidin 0.27 82
 Lựa chọn thuốc phù hợp cho bệnh nhân
Digitoxin 0.005 97
3. Độ thanh lọc thuốc ở gan tùy thuộc hoạt tính enzym gan  Nghiên cứu DĐH của thuốc tùy theo bệnh lý ở gan
Theophylin 0.09 59  Hiệu chỉnh liều lượng
Amobarbital 0.03 61
Paracetamol 0.43 25  Theo dõi thay đổi về hiệu quả lâm sàng
Thiopental 0.28 72
Cloramphenicol 0.28 60-80 76

19
 10/10/2020

Khái niệm về tương tác thuốc

 Là hiện tượng mà tác dụng của 1 thuốc có sự

thay đổi khi dùng chung với thuốc khác, thực

TƯƠNG TÁC THUỐC TRONG phẩm, nước uống, hay các yếu tố môi trường…

PHA DƯỢC ĐỘNG HỌC  Tương tác thuốc có thể có lợi hoặc bất lợi
 Phân loại
 Tương tác dược động
 Tương tác dược lực

77 78
78

Tương tác dược động

Tương tác trong

Hấp thu
Absorption
Phân bố
Distribution
Chuyển hóa
Metabolism
Thải trừ
Elimination
hấp thu

• Tăng – giảm td trị liệu

Hậu quả lâm sàng • Có phản ứng phụ không mong muốn
• Xuất hiện độc tính
79 80

20
 10/10/2020

Cơ chế Cách vận chuyển thuốc qua màng

Thay đổi yếu tố hóa lý

1. Thay đổi độ ion hóa hoặc độ tan của thuốc
2. Tạo phức
Dạng không ion hóa
3. Tạo lớp ngăn cơ học qua màng dễ dàng

Thay đổi yếu tố dược lý

4. Tốc độ làm rỗng dạ dày Dạng ion hóa không
thể qua màng
5. Nhu động ruột
6. Hệ vi khuẩn ruột
Ảnh hưởng lên sự vận chuyển tích cực & P-gp

81
Ảnh hưởng của sự ion hóa lên khả năng hấp thu thuốc 82

Vận chuyển thụ động Vận chuyển thụ động

= +
[ ! "#]  Các acid hoặc base mạnh thường tồn tại ở dạng ion
[ %]
hóa → hấp thu giới hạn
Base yếu Acid yếu  Các acid hoặc base rất yếu thường tồn tại ở dạng
B + H+  BH+ A- + H+  AH
không ion hóa → hấp thu tốt, không tùy thuộc vào pH
−
[)] [& ]
= + + = + ở đường tiêu hóa
[)( ] [(&]
 Các acid hoặc base yếu thì tỷ lệ ion hóa tùy thuộc
Hấp thu
Base Hấp thu không phụ thuộc pH Vùng chịu ảnh hưởng của pH
giới hạn nhiều vào pH đường tiêu hóa → Nếu dùng chung với
pKa 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 1 thuốc làm thay đổi pH cơ thể thì sẽ làm thay đổi sự
Acid
Hấp thu Vùng chịu
Hấp thu không phụ thuộc pH hấp thu thuốc (dễ bị tương tác)
giới hạn ảnh hưởng của pH
83 84

21
 10/10/2020

Thay đổi độ ion hóa hoặc độ tan của thuốc Thay đổi độ ion hóa hoặc độ tan của thuốc

Ketoconazol vs Cimetidine
A citric, A tartaric,
NaHCO3
Vit C  Độ acid ở dạ dày cần để hòa tan
và hấp thu ketoconazol

   Cimetidin gây giảm tiết acid, tăng

pH pH
pH dạ dày
→ giảm sự hấp thu của ketoconazol.
Giảm hấp thu thuốc có tính Giảm hấp thu → uống ketoconazol, >2 giờ sau
acid yếu (pKa ~ 2.5 – 7.5): các base yếu (pKa ~ 5 -11):
uống cimetidin
Nsaid, Antivitamin K, propoxyphene, reserpin …
Penicillin… 85 86

Thay đổi độ ion hóa hoặc độ tan của thuốc Tạo phức chelat

Tetracyclin vs Cimetidine Cyclin, Quinolon + X (Ca2+, Fe2+, Mg2+, Al3+) → tạo

phức không hấp thu
Giải quyết: uống cách xa nhau

X
X

Cimetidine ức chế tiết acid  giảm hấp thu tetracyclin !

87 88

22
 10/10/2020

Tạo phức Tạo phức

Cholestyramine

Digoxin
Warfarin Phức chất

Thyroxin không hấp thu

…
Cơ chế tác dụng nhóm Giải quyết: Uống cách xa nhau
Resin (Cholestyramin)
89 90

Tạo lớp ngăn cơ học Thay đổi tốc độ làm rỗng dạ dày

 Một số thuốc gây tăng/ giảm tốc độ làm rỗng dạ

dày và nhu động ruột
 Đa số thuốc hấp thu ở ruột tốt hơn ở dạ dày →
Tốc độ làm rỗng dạ dày tăng sẽ làm tăng tốc độ
hấp thu thuốc (giảm Tmax)
 Nhu động ruột tăng làm giảm thời gian tiếp xúc
Antacid, sucralfat gây giảm hấp thu thuốc khác của thuốc với bề mặt hấp thu, mức độ hấp thu
(AUC, F%) có thể tăng, giảm hoặc không đổi
Giải quyết: Uống cách xa nhau

91 92

23
 10/10/2020

Thay đổi nhu động ruột Thay đổi tốc độ làm rỗng dạ dày

 Metochlorpramid làm rỗng dạ dày nhanh   tốc  Metochlopramid vs Cyclosporin

độ h/thu thuốc khác, mức độ hấp thu có thể tăng • Increases cyclosporine bioavailability.
hoặc giảm • Metoclopramide-induced increase in gastric
 Morphin, muối Al3+ làm giảm tốc độ làm rỗng dd  emptying may interfere with gastrointestinal
↓ tốc độ h/thu thuốc khác, mức độ hấp thu có thể degradation of cyclosporine.
tăng hoặc giảm
• Serum cyclosporine concentrations and risk of
toxicity may be increased.

93 94

Thay đổi nhu động ruột Biến đổi hệ vi khuẩn đường ruột

 Metochlopramid vs Digoxin  Một phần digoxin PO bị VK ruột Eubacterium

• Minor lentum chuyển thành dihydrodigoxin không có

• Reduce digoxin serum concentrations hoạt tính

 Macrolid (Erythromycin, Clarithromycin…) ức chế
• Metoclopramide-induced stimulation of gastric
Eubacterium lentum → giảm lượng digoxin bị bất
motility, which may decrease digoxin absorption.
hoạt → tăng hấp thu digoxin
• Rapidly dissolving preparations such as digoxin
solution in capsules do not appear to be affected.

95 96

24
 10/10/2020

Biến đổi hệ vi khuẩn đường ruột Ảnh hưởng thông qua P-gp

 P-glycoprotein: protein vận chuyển các cơ chất từ

Inactive metabolites
Dihydrodigoxin… trong ra ngoài tế bào
Eubacterium  P-gp có nhiều ở tế bào ung thư và một số mô: ruột
lentum
~40% Digoxin non, gan, thận, hàng rào máu não...
PO

Vi khuẩn
đường ruột

 [digoxin]/máu

97 98

Ảnh hưởng thông qua P-gp Ảnh hưởng thông qua P-gp

Rifampicin cảm ứng P-gp  giảm hấp thu digoxin

99 Quinidin gây ức chế P-gp  tăng hấp thu digoxin 100

25
 10/10/2020

Ảnh hưởng thông qua P-gp Ảnh hưởng thông qua P-gp

Quinidin – Digoxin: P-gp Inhibitors P-gp Inducers

 Hấp thu: Quinidin ức chế P-gp  tăng hấp thu digoxin  Erythromycin, clarithromycin  Carbamazepine
 P/bố: quinidine cạnh tranh/protein mô → Vddigoxin , azithromycin
 phenytoin
 Itraconazole, ketoconazole
 Thải trừ: Quinidin cạnh tranh đào thải với digoxin →  Rifampin (Rifampicin)
 Captopril, carvedilol,
Clrenal & nonrenal của digoxin
felodipine, verapamil,  St John’s wort
Hậu quả:  [Digoxin tự do]/Máu  phải giảm liều diltiazem,
Digoxin  Amiodarone, dronedarone,
 quinidine, ranolazine

101 102

Cơ chế

 Ức chế tương tranh khi 2 thuốc cùng gắn vào

TƯƠNG TÁC TRONG protein
PHÂN BỐ  Ức chế không tương tranh khi thuốc sd làm thay
đổi cấu trúc albumin như Aspirin, thuốc acid yếu

103 104

26
 10/10/2020

Cơ chế Cơ chế

 Cạnh tranh điểm gắn tại protein huyết tương Đặc điểm của các chất bị ảnh hưởng nhiều khi bị
 Thuốc có ái lực mạnh hơn đẩy thuốc có ái lực đẩy ra khỏi điểm gắn với protein HT
yếu hơn ra khỏi điểm gắn với protein HT  Vd nhỏ (~0,15l/kg)

→ tăng tỷ lệ thuốc tự do của thuốc có ái lực yếu  Khả năng gắn mạnh (>90%)
 Có ái lực mạnh với protein HT
hơn
 Số điểm gắn ít /albumin
→ nguy cơ tăng tác dụng phụ và độc tính
 Là các acid yếu
 Giới hạn trị liệu hẹp

105 106

CƠ CHẾ Tương tác xảy ra ở huyết tương

 Tương tác xảy ra ở huyết tương

 NSAIDs và SU
 Phenylbutazon và warfarin Sulfonylure Nsaids
(Gliclazid, glipizid…) (Aspirin, diclofenac…)
 Tương tác xảy ra ở mô
 Quinidin và digoxin
Sulfonylurea (glibenclamid, gliclazid, glimeprid) + Aspirin:
Aspirin đẩy SU khỏi protein liên kết trong huyết tương
→ hạ đường huyết quá mức

107 108

27
 10/10/2020

Tương tác xảy ra ở huyết tương

Warfarin Phenylbutazone

 Phenylbutazon đẩy warfarin ra khỏi protein

h/tương

 Phenylbutazon ức chế chuyển hóa warfarin S

 Phenylbutazon gây nguy cơ xuất huyết kéo dài

→ Phối hợp 2 thuốc gây tăng nguy cơ xuất huyết

109 110

TƯƠNG TÁC TRONG

CHUYỂN HÓA

111 112

28
 10/10/2020

Hoạt tính enzym gan Hoạt tính enzym gan

Hoạt tính enzym gan  Cảm ứng enzyme gan

 Thường xảy ra chậm, đạt mức tối đa sau 7 – 10 ngày và

 Quyết định số phận thuốc trong cơ thể
cũng mất đi chậm sau khi ngừng chất cảm ứng.
 Thay đổi dưới td của thuốc
 Rifampin có thể cảm ứng enzyme chỉ sau vài liều
Gồm 2 tác động
 Ức chế enzyme gan
 Cảm ứng enzym gan   CH thuốc khác  Thường xảy ra nhanh, có thể bắt đầu khi nồng độ chất

 Ức chế enzym gan   CH thuốc khác ức chế enzyme đạt đủ nồng độ ở mô

113 114

CYP Substrate Inducers Inhibitors CYP Substrate Inducers Inhibitors

Smoking, Celecoxib, flurbiprofen, ibuprofen,

Acetaminophen, antipyrine,
charcoal-broiled hexobarbital, losartan, phenytoin,
caffeine, clomipramine, Galangin, furafylline, Barbiturates, Tienilic acid,
1A2 foods, cruciferous 2C9 tolbutamide, trimethadione,
phenacetin, tacrine, tamoxifen, fluvoxamine rifampin sulfaphenazole
vegetables, sulfaphenazole, S-warfarin,
theophylline, warfarin
omeprazole ticrynafen

Coumarin, tobacco nitrosamines, Tranylcypromine,

Rifampin,
2A6 nicotine (to cotinine and menthofuran, 2C18 Tolbutamide, phenytoin Phenobarbital
phenobarbital
2′-hydroxynicotine) methoxsalen

Artemisinin, bupropion, Diazepam, S-mephenytoin, N3-benzylnirvanol

cyclophosphamide, efavirenz, 2C19 Barbiturates,
naproxen, nirvanol, omeprazole, N3-benzylphenobarbital
ifosfamide, ketamine, rifampin
Phenobarbital, propranolol Fluconazole
2B6 S-mephobarbital, S-mephenytoin Ticlopidine, clopidogrel
cyclophosphamide
(N-demethylation to nirvanol),
methadone, nevirapine, propofol,
selegiline, sertraline, Ticlopidine Acetaminophen, chlorzoxazone,
4-Methylpyrazole,
2E1 enflurane, halothane, ethanol Ethanol, isoniazid
disulfiram
Rifampin, (a minor pathway)
2C8 Taxol, all-trans-retinoic acid Trimethoprim 115 116
barbiturates

29
 10/10/2020

CYP Substrate Inducers Inhibitors CYP Substrate Inducers Inhibitors

Acetaminophen, alfentanil,
Bufuralol, bupranolol, clomipramine, amiodarone, astemizole, cisapride,
clozapine, codeine, debrisoquin, cocaine, cortisol, cyclosporine, Azamulin,
dapsone, diazepam, clarithromycin,
dextromethorphan, encainide, dihydroergotamine, dihydropyridines, erythromycin,,
Barbiturates,
flecainide, fluoxetine, guanoxan, diltiazem, erythromycin, ethinyl grapefruit juice
carbamazepine,
estradiol, gestodene, indinavir, (furanocoumarins),
haloperidol, hydrocodone, glucocorticoids,
3A4 lidocaine, lovastatin, macrolides, itraconazole,
pioglitazone,
4-methoxy-amphetamine, metoprolol, Quinidine, methadone, miconazole, midazolam, ketoconazole,
2D6 Unknown phenytoin,
mifepristone, nifedipine, paclitaxel, ritonavir,
mexiletine, oxycodone, paroxetine, paroxetine rifampin,
progesterone, quinidine, rapamycin, troleandomycin
St. John’s wort
phenformin, propafenone, ritonavir, saquinavir, spironolactone, fluconazole
sulfamethoxazole, sufentanil, diltiazem,
propoxyphene, risperidone, selegiline tacrolimus, tamoxifen, terfenadine,
(deprenyl), sparteine, testosterone, tetrahydrocannabinol,
triazolam, troleandomycin, verapamil
tamoxifen, thioridazine, timolol,
tricyclic antidepressants
has similar substrate and inhibitor profiles, but except for a few drugs is
117 3A5 118
generally less active than CYP3A4

Cảm ứng men gan Ức chế men gan

Cơ chế cảm ứng Cơ chế

 Thuốc gây tương tác làm tăng tổng hợp enzym (protein)
 Ức chế cạnh tranh: 2 thuốc cùng được chuyển hóa
 Thuốc làm tăng lưu lượng máu đến enzym bởi 1 enzym. Thuốc nào có ái lực với enzym mạnh
  hoạt tính enzym   chuyển hóa những thuốc dùng hơn sẽ cạnh tranh với thuốc còn lại  tăng nồng độ
kèm thuốc còn lại
Thuốc gây tương tác còn có thể làm tăng chuyển hóa của
 Ức chế không cạnh tranh: thuốc ức chế chỉ gắn lên và
chính nó
khóa enzym lại và không bị enzym chuyển hóa

119 120

30
 10/10/2020

Hệ quả lâm sàng

Do cảm ứng men gan

 Nếu chất chuyển hóa không hoạt tính: Nồng độ ban đầu
không đạt ngưỡng trị liệu, giảm tác dụng

 Nếu là tiền dược →Tăng tác dụng trị liệu

Do ức chế men gan

 Tích lũy nồng độ thuốc → nguy cơ tăng tác dụng và tác

dụng phụ của thuốc bị tương tác

 Nếu là tiền dược → không tạo được chất chuyển hóa có

hoạt tính → giảm tác dụng trị liệu

121 122

Ví dụ về cảm ứng men gan

Phenobarbital
+

Nifedipin CYP3A4 inactive

Nifedipin là thuốc trị tăng huyết áp.

Phenobarbital cảm ứng enzym gan  tăng chuyển hóa Nifepidin
 giảm nồng độ Nifedipin  Không kiểm soát được huyết áp
bệnh nhân  theo dõi tăng liều Nifedipin

123 124

31
 10/10/2020

Ví dụ về cảm ứng men gan Ví dụ về cảm ứng men gan

Phenobarbital Css/Dose

+  Cyclosporin là

thuốc chống thải

Rifampicin
ghép
Phenobarbital CYP3A4 inactive
 Rifampicin 600mg

qd + Cyclosporin 
Phenobarbital cảm ứng enzym gan  Sau Hạn chế SD Cyclosporin
vài tuần sẽ tự làm tăng chuyển hóa chính chết do thải ghép
thuốc ngủ
nó  C giảm, T1/2 giảm  giảm hiệu quả (< 2 – 3 tuần) 10 80 90 100 110 120 time
trị liệu  cần tăng liều Ghép tim Thải ghép
125 126

Ví dụ về cảm ứng men gan St. John's Wort - the herb of happiness

Griseofulvin

CYP3A4 inactive

Griseofulvin cảm ứng enzym gan

→ giảm nồng độ và hiệu quả thuốc ngừa thai
→ nguy cơ có thai ngoài ý muốn
→ dùng thêm biện pháp ngừa thai dự phòng
127 128

32
 10/10/2020

Ví dụ về ức chế men gan Ví dụ về ức chế men gan

Erythromycin
-

Dihydroergotamin
+ Troleandomycin Theophyllin CYP3A4  Css

Macrolid (Troleandomycin) ức chế enzym gan → giảm chuyển Macrolid (Erythromycin) ức chế enzym gan
hóa dihydroergotamin → tăng nồng độ dihydroergotamin → tăng nồng độ theophyllin
→ tăng tác dụng phụ của dihydroergotamin (co mạch gây hoại → tăng tác dụng phụ của theophyllin (Nôn, buồn nôn, đánh
tử đầu chi) trống ngực, co giật)
129 130

Ví dụ về ức chế men gan Ví dụ về ức chế men gan

Chloramphenicol vs Phenytoin
Erythromycin, Clarithromycin
Ketoconazol, Itraconazol
 Chloramphenicol ức chế men gan
-  Ức chế chuyển hóa Phenytoin   nồng độ phenytoin trong
Astemizol CYP Kéo dài QT máu  độc tính: “Hiện tượng rung giật nhãn cầu”
450 Torsade de point
Terfenadin
 Giải quyết: 2 hướng

Một số kháng sinh -mycin, kháng nấm -azol ức chế enzym gan  Bỏ Chloramphenicol

→ tăng nồng độ astemizol, terfenadin  Giảm liều phenytoin thật từ từ, không giảm đột ngột vì sẽ gây
→ tăng tác dụng phụ của astemizol, terfenadin (kéo dài phản ứng ngược: Co giật mạnh !
khoảng QT, loạn nhịp tim)
131 132

33
 10/10/2020

Ví dụ về ức chế men gan Ví dụ về ức chế men gan

Cimetidine First pass effect

Imipramin,
Hydralazin, 
Morphine, SKD
Propranolol
… (PO)

 Một số thuốc (propranolol, morphin…) có Eh cao, thuốc mất

mát ở gan nhiều nên nên SKD thấp
 Cimetidine làm giảm lưu lượng máu qua gan
 giảm chuyển hóa qua gan lần đầu  tăng sinh khả dụng
của propranolol, benzodiazepin…
133 134

Ví dụ về ức chế men gan

Một thuốc ức chế CYP3A4 sẽ gây ứ/chế sự c/hóa của

CYP2C9
Atorvastatin, simvastatin, lovastatin

Một thuốc ức chế CYP2C9 sẽ gây ứ/chế sự c/hóa của …

Một thuốc ức chế CYP2C19 sẽ gây ức chế sự c/hóa của…

Ví dụ phối hợp clarithromycin + simvastatin

 Tăng nguy cơ tăng TDP của simvastatin

 Tiêu cơ vân, đau cơ, yếu cơ…

135 136

34
 10/10/2020

Ví dụ về ức chế men gan

 Warfarin S mạnh hơn warfarin R

 Warfarin S chuyển hóa qua CYP…
 Warfarin R chuyển hóa qua CYP…
 Một thuốc ức chế CYP….sẽ gây nguy cơ tăng độc
tính của warfarin nhiều nhất
 Ví dụ: Warfarin + kháng nấm azol
 Kháng nấm azol ức chế enzym gan (3A4 hoặc 2C9
tùy thuốc) → giảm chuyển hóa warfarin → tăng độc
tính warfarin, nguy cơ xuất huyết In a recent study of 38,762 Medicare patients taking warfarin, researchers found that azole
antifungals and all classes of antibiotics increased the risk of bleeding within two weeks, but
to different degrees (American Journal of Medicine, Feb 2012)
137 138

139 140

35
 10/10/2020

141 142

Tương tác trong quá trình đào thải

 Hai đường đào thải chính:

TƯƠNG TÁC TRONG nước tiểu & đường phân –
ĐÀO THẢI mật
 Quá trình đào thải ở thận
thường xảy ra tương tác
 Các GĐ đào thải qua thận
 Lọc tiểu cầu
 Tái hấp thu thụ động
 Bài tiết chủ động
143 144

36
 10/10/2020

Tương tác trong quá trình đào thải tại thận Tương tác trong quá trình đào thải tại thận

Lọc tiểu cầu Tương tác thông qua thay đổi lưu lượng thận
 Quá trình tương tác ở đây ít xảy ra
 Cơ thể có chất Prostaglandin (PGE2) làm giãn mạch
 Cơ chế:
 NSAIDs ức chế sx PGE2 → co mạch → giảm lưu lượng
 Do sự đẩy thuốc ra khỏi phức hợp với albumin
 nồng độ thuốc tự do tăng cao  tăng lọc qua máu tới thận → làm giảm đào thải thuốc dùng kèm

cầu thận  Indomethacin (nhóm NSAIDS) vs Lithium  tăng nồng độ

 Do thay đổi lưu lượng máu tới thận và GFR
lithium huyết rõ rệt → độc tính

145 146

Tương tác trong quá trình đào thải tại thận Tương tác trong quá trình đào thải tại thận

Tái hấp thu thụ động Tái hấp thu thụ động
 Các yếu tố ảnh hưởng  Ứng dụng để giải độc các thuốc
 Nồng độ và tính thân lipid của thuốc  Ngộ độc thuốc có tính acid yếu (Sulfamid,
 Khả năng ion hóa của thuốc (dạng không ion hóa barbiturat) → truyền Natri bicarbonat → tăng pH
được tái hấp thu)
nước tiểu, chuyển thuốc về dạng ion hóa, không
→ pH nước tiểu và pKa của thuốc ảnh hưởng sự ion
tái hấp thu được → tăng thải trừ, làm giảm nồng
hóa của thuốc  thay đổi pH nước tiểu sẽ làm thay đổi
độ trong máu
sự tái hấp thu của thuốc
147 148

37
 10/10/2020

Tương tác trong quá trình đào thải tại thận

Tái hấp thu thụ động

 Ứng dụng để giải độc các thuốc
 Ngộ độc thuốc base yếu (TCA, amphetamin,
quinin…) → dùng vitamin C, amonium clorid→
giảm pH nước tiểu, chuyển thuốc về dạng ion
hóa, không tái hấp thu được → tăng thải trừ, làm
giảm nồng độ trong máu

149 150

Tương tác trong quá trình đào thải tại thận Tương tác trong quá trình đào thải qua mật

Bài tiết chủ động Kháng sinh vs thuốc ngừa thai

 Ethinylestradiol có chu kỳ gan ruột
 Probenecid vs Penicillin
 K/s diệt VK ruột (tiết estradiol-beta-glucuronidase)
 Probenecid tương tranh với Penicillin tại vị trí  phá vỡ chu kỳ gan ruột của ethinylestradiol

gắn với protein trên ống tiết  kéo dài thời gian  giảm hiệu lực thuốc ngừa thai

tác dụng của Penicillin

151 152

38

Tương tác trong quá trình đào thải qua mật
153
Sự khác nhau trong đáp ứng với thuốc
 Cùng triệu chứng, cùng kq cận lâm sàng, cùng chẩn đoán
 Cùng thuốc, cùng liều
→ các bệnh nhân cho đáp ứng khác nhau
 Đa số BN có hiệu quả ĐT
 Một số BN không có hiệu quả ↔ THIẾU HIỆU QUẢ
 Một ít BN thể hiện độc tính ↔ TDP KHÔNG MONG MUỐN
155
10/10/2020
DƯỢC ĐỘNG HỌC
VÀ YẾU TỐ DI TRUYỀN
SỰ KHÁC BIỆT VỀ DI TRUYỀN
 Khác biệt về yếu tố di truyền giải thích cho phần lớn các đáp ứng khác
nhau giữa các cá thể
 Có hai loại đột biến di truyền sơ cấp dẫn đến khác biệt về gen
 Đột biến tại 1 base đơn lẻ base được thay thế bằng 1 nucleotid khác
Single nucleotide polymorphisms - SNPs: đa hình nucleotid đơn
 Chèn đoàn hay mất đoạn: chèn hoặc mất một hay nhiều nucleotid
Tandem Repeat Polymorphisms: đa hình đoạn lặp lại
Insertion/Deletion Polymorphisms: đa hình chèn đoạn hoặc mất đoạn
→ thay đổi số lượng bản sao của mỗi gen (> hai allele như bình
thường)
 Polymorphism (Đa hình): sự khác biệt về di truyền (bộ gen) quan sát
thấy với tần suất > 1% trong dân số bệnh nhân
156
39
 10/10/2020

Dược lý di truyền Dược lý di truyền

 Nghiên cứu sự khác biệt giữa các cá thể về trình tự ADN  WARFARIN
liên quan đến dược động học và dược lực học gồm hiện
 CĐ: trị huyết khối
tượng đa hình về gen mã hóa cho các protein vận chuyển,
enzym chuyển hóa, thụ thể…
 Chuyển hóa: được chuyển hóa ở gan 1 phần bởi
 20 - 40% BN có hiệu quả điều trị từ thuốc đã được phép CYP2C9
lưu hành  Có hiện tượng đa hình CYP2C9 → đáp ứng
 70 - 80% thuốc tiềm năng bị thất bại khi thử lâm sàng
khác nhau ở các bệnh nhân
 Nhiều thuốc đã được phép lưu hành bị rút khỏi thị trường
vì TDP

157 158

Dược lý di truyền Dược lý di truyền

 GEFITINIB
O-demethylation
 Thụ thể của yếu tố tăng trưởng biểu mô (Epidermal
CYP2D6 Growth Factor Receptor) tăng biểu hiện trên 40-80% BN
bị ung thư phổi không tế bào nhỏ.
CODEIN MORPHINE
 Gefitinib: ức chế chọn lọc tyrosine kinase trên EGFR →
Hoạt tính giảm đau > codein
CYP2D6 có nhiều phenotype ức chế sự phát triển, di căn, ức chế hình thành mạch
Loại chuyển hóa bình thường máu mới (angiogenesis), tăng apoptosis của tế bào K
Loại chuyển hóa siêu nhanh → nguy cơ ngộ độc morphin
Loại chuyển hóa chậm→ nguy cơ khộng đạt hiệu quả  Phân tích dữ liệu đột biến gen EGFR: điều trị bằng
giảm đau gefinitib, BN đột biến EGFR có tỷ lệ đáp ứng cao hơn so

159
với BN không đột biến EGFR
160

40
 10/10/2020

Ảnh hưởng của rượu

 Rượu làm tăng tác dụng của các thuốc ức chế

TKTW như barbituric, benzodiazepin, anti H1…
 Chlorpropamid, Metronidazol, ketoconazol,
disulfiram… vs Rượu  hội chứng Antabuse
DƯỢC ĐỘNG HỌC VÀ LỐI SỐNG (disulfiram): Đỏ mặt, tim chậm, tụt huyết áp, chóng
mặt, khó thở, tụt đường huyết, mờ mắt…

162

Ảnh hưởng của rượu

 Đ/v quá trình hấp thu: ít bị thay đổi (tùy V rượu, có dùng
rượu kèm với thức ăn hay không)
 Đ/v sự gắn kết / protein HT: có thể thay đổi do 
albumin máu
 Đ/v sự chuyển hóa: có nhiều ảnh hưởng quan trọng:
 Uống 1 lượng rượu duy nhất (cấp tính)  ức chế
enzyme gan
 Uống rượu thường xuyên (mạn tính)  cảm ứng
enzym gan
163 164

41
 10/10/2020

Ảnh hưởng của rượu Ảnh hưởng của thức ăn

 VD: paracetamol / người nghiện rượu  dễ ngộ độc  Thức ăn  thay đổi SKD (hấp thu & HỨ VQLĐ)
NAPQI  Hấp thu:
 Bữa ăn làm chậm sự làm rỗng dạ dày → làm chậm hấp
thu thuốc, tỷ lệ hấp thu có thể tăng, giảm hoặc không thay
đổi
 H/Ứ vượt qua lần đầu:
 Thức ăn ảnh hưởng sự phân hủy thuốc ở dạ dày
 Thức ăn gây c/ứng hoặc ư/chế men ruột, gan
 Hậu quả LS: ít nghiêm trọng

165 166

Sự hấp thu của thuốc sẽ Ảnh hưởng của thuốc lá

Giảm Chậm Tăng Không đổi

Aspirin Aspirin Carbamazepin Aspirin

 Thuốc lá cảm ứng CYP1A1 & CYP1A2 (chất nền
Ampicillin Acid valproic Diazepam Ampicillin của 1A2 là olanzapine, theophyllin, warfarin,
Amoxicillin Amoxicillin Dicoumarol Amoxicillin
Cefalexin Cefalexin Labetalol Erythromycin clozapine…) → tăng chuyển hóa theophyllin 
Doxycyclin Cimetidin Lithium Hydralazin
tăng Cl, giảm nồng độ và thời gian bán thải
Erythromycin Diclofenac Propoxyphen Glibenclamid
Isoniazid Digoxin Phenytoin Oxazepam theophyllin
Penicillin V Furosemid Propranolol Prednisolon
 Ngừng thuốc lá cần 2 – 4 tuần để có sự giảm t/d
Tetracyclin Paracetamol Hydralazin Ranitidin
Rifampicin Metronidazol HCTZ Theophyllin cảm ứng men gan  giảm liều theophyllin từ từ
Theophyllin

Ảnh hưởng của thức ăn / sự hấp thu thuốc 167 168

42
 10/10/2020

Ảnh hưởng của thuốc lá

Lạm dụng thuốc lá gây

  bài tiết corticoid  tăng chuyển hóa thuốc
 Nicotin gây ph.thích acid béo  đẩy thuốc khỏi
nơi gắn kết
 Giảm albumin/ máu

Làm tăng Cl thuốc Không ảnh hưởng

Bảng: Ảnh hưởng của thuốc

Antipyrin Diazepam
Imipramin Pethidin lá trên độ thanh lọc của một
Pentazocin Phenytoin số chất
Phenacetin Warfarin
Theophyllin Ethanol
169 170

Đại cương béo phì Phân loại béo phì theo BMI

 ĐỊNH NGHĨA: Thừa cân và béo phì là tình trạng Phân loại béo phì theo BMI:
Theo WHO, NHLBI: chung
tích lũy mỡ quá mức hoặc không bình thường tại
Theo WPRO: Đã hiệu chỉnh cho người châu Á
một vùng cơ thể hay toàn thân đến mức ảnh
hưởng tới sức khỏe (WHO)
 Gây nhiều biến đổi sinh lý, ảnh hưởng PK của
thuốc  ảnh hưởng hiệu quả điều trị.
 Tần số cao xảy ra các bệnh lý tiểu đường, tăng
huyết áp…

171 172

43
 10/10/2020

Ảnh hưởng của béo phì / GĐ phân bố Ảnh hưởng của béo phì / GĐ phân bố
 VD: ảnh hưởng của tình trạng béo phì / PK của
 Giảm % nước toàn phần & tỉ lệ cơ bắp / cơ thể
diazepam
 Tăng khối lượng mỡ
 Biến thiên Vd phụ thuộc vào nhiều yếu tố, đặc biệt Thông số Nhóm chứng Béo phì

là độ thân lipid của thuốc Trọng lượng (kg) 60.4 101.1

 BN béo phì thường bị LDL, VLDL, TG, HDL  T ½ (h) 40 95

thay đổi sự gắn kết với protein huyết tương Vd (lít) 90.7 291.9

V/ kg trọng lượng thực 1.53 2.81

173 V/kg trọng lượng lý tưởng 1.46 4.81 174

Ảnh hưởng của béo phì / GĐ phân bố Ảnh hưởng của béo phì / GĐ thải trừ

 VD: ảnh hưởng của tình trạng béo phì / PK của  Gia tăng thể tích máu và lưu lượng tim, thay đổi
diazepam lưu lượng máu ở thận và vận tốc lọc ở quản cầu
 Tăng rõ rệt Vd  T ½ (Cl thay đổi ko có ý thận => thay đổi bài tiết/ nước tiểu
nghĩa)  Ví dụ: aminoglycoside (gentamicin): Tăng Cl/
V béo phì
T½ = 0.693
ClT
 Thường đi kèm bệnh gan mật → biến thiên về bài
tiết thuốc qua mật

175 176

44

Chỉnh liều aminosid ở bệnh nhân béo phì
 Aminoglycoside kém tan trong mô mỡ.
 Liều aminosid tính theo cân nặng BN
 Người béo phì có tỉ lệ nước trong cơ thể thấp hơn
người bình thường
 cần chỉnh liều aminosid cho BN béo phì
177
Chỉnh liều aminosid ở bệnh nhân béo phì
 Ví dụ:
BN nam, 25 tuổi, cao 1m72, nặng 105kg được chỉ
định dùng gentamicin liều 3mg/kg mỗi 24h.
Tính liều gentamicin sử dụng cho bệnh nhân?
 Trả lời:
IBW = 50 + (172 – 152 ) * 0.9 = 68 kg
ABW = 68 + 0.4 * (105 – 68) = 83 kg
Liều dùng = 83 * 3 = 249 mg/24h
179
10/10/2020
Chỉnh liều aminosid ở bệnh nhân béo phì
 Trọng lượng thực: TBW (Total body weight)
 Trọng lượng lý tưởng: IBW (Ideal body weight)
 Nam: IBW = 50 kg + 2.3 kg/ mỗi inch > 60 inch
= 50 kg + 0.9 kg/ mỗi cm > 152cm
 Nữ: IBW = 45.5 kg + 2.3 kg/ mỗi inch > 60 inch
= 45.5 kg + 0.9 kg/ mỗi > 152cm
 Trọng lượng hiệu chỉnh: ABW (Adjusted body
weight)
 ABW = IBW + 0.4 (TBW – IBW)
 1cm= 0.3937 inches
178
DƯỢC ĐỘNG HỌC
Ở PHỤ NỮ CÓ THAI
180
45
 10/10/2020

Sử dụng thuốc đối với phụ nữ có thai Thay đổi trong hấp thu thuốc

 NSAIDs (aspirin, ibuprofen) gây nguy cơ trì hoãn   bài tiết HCl ~40% trong 6 tháng đầu  pH dd
chuyển dạ, xuất huyết khi sinh   hoạt tính pepsin,  bài tiết chất nhầy
 Ergotamin, methysergide: gây chuyển dạ sớm
  progesterone   làm rỗng dd & nhu động
 Phenytoin, carmabazepin: khuyếm khuyết trêm
ruột non  chậm hấp thu thuốc
tim, mặt, chậm phát triển thần kinh
  rõ rệt lưu lượng máu / ruột
 Isotretinoin, thalidomide: quái thai

181 182

Biến đổi trong giai đoạn phân bố Biến đổi trong giai đoạn phân bố

  V nước toàn phần  Tích tụ mỡ / dưới da   Vd & kéo dài nồng độ

  V huyết tương ~ 50%, max ở tuần 30 – 34 cao của các thuốc thân lipid
  lưu lượng máu toàn phần → Lưu lượng máu  Nhau thai, bào thai  vị trí phân bố mới cho thuốc
tim, thận, tử cung, phổi gia tăng. Lưu lượng ở gan  Khó so sánh Vd ở PNCT vs PN ko có thai
không hay đổi
  tỉ lệ albumin HT  giảm gắn kết protein HT
(acid yếu), tăng tỉ lệ thuốc tự do/ huyết tương

183 184

46
 10/10/2020

Biến đổi trong GĐ chuyển hóa Biến đổi trong GĐ thải trừ / thận

 Tăng sx hormone steroid  Clcr, GFR

 Progesteron  hoạt tính enzyme gan   CH
các thuốc
 Lưu lượng máu qua gan không đổi.
 Lưu lượng máu thận tăng gấp đôi
 Các thuốc có Cl / thận chiếm ưu thế thì sẽ thải trừ
nhanh hơn & rút ngắn T ½ (betalactam, aminosid,
lithium…)
  T ½ của diazepam, pethidine, thiopental do 
Vd các thuốc này

185 186

Hệ quả lâm sàng của thay đổi PK/PNCT

 Khó đánh giá do thai nghén là giai đoạn diễn tiến

DƯỢC ĐỘNG HỌC Ở TRẺ EM
liên tục, đòi hỏi sự thích nghi liên tục của 1 thuốc
cho từng giai đoạn thai kì.
 Thuốc sử dụng cho mẹ đồng thời là cho thai nhi
 cần ngăn chặn sự tùy tiện khi dùng thuốc.

187 188

47
 10/10/2020

PHÂN LOẠI TRẺ EM SỰ HẤP THU Ở TRẺ EM

PHÂN LOẠI TRẺ EM
CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG
Trẻ sinh non (premature) < 38 tuần thai
 pH dạ dày tăng (pH 6 – 8 rồi 1 – 3 trong 24h đầu,
Trẻ sơ sinh (newborn, neonate) 0 – 1 tháng tuổi
tương đương người trưởng thành khi trẻ 3 tuổi)
Trẻ con (infant, baby) 1 – 24 tháng
 Tăng thời gian lưu ở dạ dày (6 – 8 giờ ở trẻ sơ
Trẻ em nhỏ (young child) 2 – 5 tuổi
sinh, tương đương người trưởng thành khi trẻ 6
Trẻ em lớn (older child) 6 – 12 tuổi
– 8 tháng)
Trẻ vị thành niên (adolescent) 13 – 18 tuổi

Các cơ quan của trẻ em chưa phát triển hoàn chỉnh

189 190

SỰ HẤP THU Ở TRẺ EM SỰ HẤP THU Ở TRẺ EM

CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG

HẤP THU = PO THUỐC  Cấu trúc da chưa hoàn chỉnh, sự hấp thu qua da
tăng
Tăng Ampicillin, erythromycin  Povidin iod, hexachlorophene, hydrocortisone
 Thảm họa phấn rôm 1981: warfarin
Paracetamol, phenytoin,  Lưu lượng máu trong cơ thay đổi → hấp thu qua
Giảm
phenobarbital, rifampicin
IM khó dự đoán, thường tăng nhanh → dùng
Không đổi Diazepam, Digoxin đường IV

191 192

48
 10/10/2020

SỰ PHÂN BỐ Ở TRẺ EM SỰ PHÂN BỐ Ở TRẺ EM

THUỐC % gắn với protein
 Thuốc giảm gắn kết với protein huyết tương
 Trẻ sơ sinh, thai nhi: tỉ lệ albumin giảm Trẻ sơ sinh Người lớn
 Albumin bào thai, khả năng gắn kết yếu Ampicillin 9-11 15-29
 Bilirubin và acid béo ở nồng độ cao
Diazepam 84 94-98
 Hậu quả
• Thuốc dạng tự do cao, có thể xảy ra độc tính Digoxin 14-26 23-40

• Sulfamid đẩy bilirubin khỏi protein HT → Tăng Phenobarbital 28-36 46-48

Cbilirubin tự do → vàng da nhân não
Phenytoin 75-84 89-92

193 194

SỰ PHÂN BỐ Ở TRẺ EM SỰ PHÂN BỐ Ở TRẺ EM

 Sự phân phối nước nội và ngoại TB thay đổi THUỐC V (l/kg)

 V nước toàn phần (78%) > người lớn (58%) Trẻ sơ sinh Người lớn
 Tỉ lệ khối lượng mỡ < người lớn → một số thuốc Phenobarbital 0.6 – 1.5 0.5 – 0.6
thân dầu (diazepam) giảm Vd.
Diazepam 1.4 – 1.8 2.2 – 2.6
 Hàng rào máu não dễ thấm thuốc
Digoxin 6.0 – 10.2 5.1 – 7.3
 Do đó: Khó dự đoán Vd, có thể  , , hay 
Gentamicin 0.8 – 1.6 0.3 – 0.7

Ampicillin 0.5 0.2

195 196

49

SỰ CHUYỂN HÓA Ở TRẺ EM
 Sự biến đổi sinh học ở gan giảm vì:
 Lưu lượng máu đến gan thấp
 Giảm khả năng bắt giữ/tế bào gan
 Hoạt tính enzym gan yếu
 Sự bài tiết mật yếu
197
SỰ CHUYỂN HÓA Ở TRẺ EM
199
10/10/2020
SỰ CHUYỂN HÓA Ở TRẺ EM
 Ở trẻ sơ sinh: Theophyllin
 Chuyển hóa qua trung gian cytochrome P450
yếu → kéo dài thời gian bán thải.
 Hoạt tính N-methylase và N-methyltransferase
tăng nên tạo cafein nhiều hơn
198
SỰ CHUYỂN HÓA Ở TRẺ EM
 Phản ứng liên hợp ở GĐ II có thể suy giảm.
 VD: Glucurosyl transferase (liên hợp morphin,
chloramphenicol, bilirubin) chỉ hoàn thiện khi trẻ
được 3 tuổi
→ Sự giảm khả năng glucuro hợp dẫn đến tích
lũy cloramphenicol  GRAY BABY SYNDROME
200
50
 10/10/2020

SỰ THẢI TRỪ Ở TRẺ EM SỰ THẢI TRỪ Ở TRẺ EM

 Thận chưa hiệu chỉnh về mặt giải phẫu, chức

năng (độ thanh lọc cầu thận đạt giá trị bthường
khi trẻ 6 – 7 tháng)  độ thanh lọc thuốc/thận/trẻ
sơ sinh rất yếu
Độ thanh lọc huyết tương của
gentamicin (ml/phút)
Trẻ sơ sinh và sinh non 12 – 34

Trẻ còn bú 50

Người trưởng thành 100 - 120

201 202

SỰ THẢI TRỪ Ở TRẺ EM

THUỐC Thời gian bán thải (giờ)
Trẻ sơ sinh Người lớn
DƯỢC ĐỘNG HỌC Ở NGƯỜI CAO TUỔI
Amoxicillin #4 #1
Amikacin #6 #2
Digoxin # 80 # 35
Acid nalidixic #6 #2
Phenobarbital # 200 60 – 120
Phenytoin 30 - 60 1 – 40
Salicylat # 10 #5
203 204

51
 10/10/2020

NGƯỜI CAO TUỔI SỰ HẤP THU

 pH dạ dày tăng, sự tiết acid giảm 25 – 35%
 Lưu lượng máu ở ruột giảm 45 – 60% ( từ 20 –
75t)
 Cơ chế làm rỗng dạ dày và nhu động ruột giảm
 Sinh khả dụng (F%) ít thay đổi nhưng vận tốc
hấp thu thường bị chậm lại

205 206

SỰ HẤP THU SỰ HẤP THU

 Một số thuốc có mức hấp thu cao hơn người trẻ  Một số thuốc có sự hấp thu (slượng và vận tốc)
 Do pH dạ dày cao hơn: L-dopa, digoxin, không khác biệt giữa lớn tuổi và trẻ tuổi:
erythromycin, ampicillin,…  Paracetamol
 Do sự giảm biến đổi sinh học ở gan:  Sulfamid
• Propranolol PO liều duy nhất có F% từ 20 –  Indomethacin
30% ở người trẻ, tăng đến 90% ở người cao
tuổi

207 208

52
 10/10/2020

SỰ PHÂN BỐ SỰ PHÂN BỐ
Thay đổi do 3 yếu tố chính:
 Giảm nhẹ gắn kết với protein huyết tương
 Nồng độ protein huyết tương ở người cao tuổi chỉ giảm
nhẹ
 Pethidin giảm ái lực gắn kết với protein ở mô người cao
tuổi, giảm tỷ lệ gắn kết protein mô
 Giảm lưu lượng máu ở cơ quan và mô → chậm và kéo dài
quá trình phân bố thuốc
 Thay đổi các thành phần trong cơ thể ( khối lượng mỡ,
 lượng nước toàn phần)

209 210

SỰ PHÂN BỐ SỰ CHUYỂN HÓA VÀ THẢI TRỪ

Hậu quả: Ảnh hưởng đến
- Sự phân bố chọn lọc của một số thuốc
- Tăng V với các chất thân dầu (diazepam, lidocain)
→ T1/2 diazepam ở người trẻ: 30h, người già: 60h
- Giảm V với các chất thân nước (antipyrin, digoxin)
 Chuyển hóa ở gan giảm (ClH QH và Cli giảm)
 Thải trừ ở thận giảm (GFR, ClCr giảm)
→ chậm chuyển hóa, chậm thải trừ
 C và T1/2 tăng

211 212

53
 10/10/2020

SỰ CHUYỂN HÓA VÀ THẢI TRỪ SỰ CHUYỂN HÓA VÀ THẢI TRỪ

Liên quan giữa T1/2 và tuổi tác
THUỐC NGƯỜI TRẺ NGƯỜI CAO TUỔI
Clodiazepoxid 15 40
Antipyrin 12 17
Diazepam 30 60
Digoxin 30 75
Indomethacin 1.5 3
Kanamycin 2 5
Oxazepam 10 40
Paracetamol 2 4
Phenobarbital 60 120
Nordiazepam 70 150 213 214

HIỆU CHỈNH LIỀU HIỆU CHỈNH LIỀU

YẾU TỐ LIÊN QUAN TRẺ EM

 Cân nặng
 Tuổi *+ệ- .í01 0ơ .1ể 4567
De= x Da
 Diện tích bề mặt 8.:
 Nồng độ thuốc/máu
Da: liều dùng dành cho người trưởng thành
 Hiệu chỉnh liều trẻ em và người cao tuổi
1.8 = diện tích toàn cơ thể ở người lớn nặng 70kg

215 216

54