Professional Documents
Culture Documents
Duoc Dong Hoc TT
Duoc Dong Hoc TT
1 2
3 4
07/08/2021
5 6
SỰ ĐÀO THẢI THUỐC QUA THẬN SỰ ĐÀO THẢI THUỐC QUA THẬN
Số lượng thuốc được đào thải bởi thận (Ac) Máu qua quản cầu thận với vận tốc 1200ml/phút,
Ac = Afitl + Asec – Areabs có khoảng 10% dịch huyết tương được lọc qua
7 8
07/08/2021
ĐÁNH GIÁ CHỨC NĂNG THẬN ĐÁNH GIÁ CHỨC NĂNG THẬN
Xác định GFR Xác định GFR: marker là thuốc hoặc chất nội sinh đào thải qua
ĐÁNH GIÁ CHỨC NĂNG THẬN ĐÁNH GIÁ CHỨC NĂNG THẬN
14
ĐÁNH GIÁ CHỨC NĂNG THẬN ĐÁNH GIÁ CHỨC NĂNG THẬN
15 16
07/08/2021
ĐÁNH GIÁ CHỨC NĂNG THẬN ĐÁNH GIÁ CHỨC NĂNG THẬN
Công thức tính ClCr: CrCl (ml/phút)= (UCr x Vu)/(SCr x T) Công thức tính ClCr: CrCl (ml/phút)= (UCr x Vu)/(SCr x T)
Khoảng t/g lấy nước tiểu 8-24h Ví dụ: UCr = 55 mg/dL, Vu = 1000 mL, SCr = 1.0 mg/dL, T =
Nếu chức năng thận ổn định, mẫu máu để xác định 24 h. Tính ClCr
creatinine huyết thanh không cần phải lấy chính xác tại
điểm giữa của thời điểm lấy nước tiểu
Nhược điểm
• Khó thực hiện: thể tích nước tiểu phải được đo một
cách chính xác
• Tốn thời gian và gây mệt mỏi: tất cả nước tiểu phải
được thu thập trong khoảng thời gian T, không được bỏ
1 lần nào
17 18
ĐÁNH GIÁ CHỨC NĂNG THẬN ĐÁNH GIÁ CHỨC NĂNG THẬN
Ước lượng ClCr: Công thức COCKROFT – GAULT Ước lượng GFR (tham khảo)
eGFR theo modified Modification of Diet in Renal Disease (MDRD)
ml 140 − tuổi x ọ ượ
Clcr♂ =
phút 72 x Creatinin HT (mg/dl)
Clcr ♀ = 0.85 Clcr ♂ eGFR theo the Chronic Kidney Disease–Epidemiology Collaboration
(CKD-EPI)
Nếu bệnh nhân béo phì, cần tính theo cân nặng hiệu
chỉnh
19 20
07/08/2021
ĐÁNH GIÁ CHỨC NĂNG THẬN THIỂU NĂNG THẬN (SUY THẬN)
Phân loại GĐ suy thận dựa vào eGFR
NGUYÊN NHÂN
Hiệu chỉnh ClCr theo Sda : ClCr (ml/phút/1.73m2) = ClCr. 1.73/S
Bệnh lý, tổn thương và ngộ độc cấp thuốc
Giai đoạn 1 GFR bình thường ≥ 90 ml/phút/1.73m2
Cao huyết áp
Giai đoạn 2 GFR giảm nhẹ trong khoảng 60 – 89 ml/phút/1.73m2 Đái tháo đường
Giai đoạn 3a GFR giảm nhẹ - vừa trong khoảng 45 – 59 ml/phút/1.73m2 Thuốc độc thận: aminoglycosid, kim loại nặng (đồng, chì)
Bất kỳ hiện tượng nào làm giảm dòng máu thận sẽ dẫn
Giai đoạn 3b GFR giảm vừa - mạnh trong khoảng 30 – 44
ml/phút/1.73m2
đến tổn thương và phù thận
Dị ứng thận: một số chất gây phản ứng miễn dịch trên thận
Giai đoạn 4 GFR giảm mạnh trong khoảng 15 – 29 ml/phút/1.73m2
Giai đoạn 5 Suy thận khi GFR giảm xuống dưới mức 15
ml/phút/1.73m2 hoặc bắt đầu thẩm tách
21 22
ẢNH HƯỞNG CỦA SUY THẬN TRÊN DƯỢC ĐỘNG ẢNH HƯỞNG CỦA SUY THẬN TRÊN DƯỢC ĐỘNG
Hấp thu thuốc qua đường tiêu hóa ít được nghiên với albumin
Tích lũy các phân tử hữu cơ (sản phẩm nội sinh) cạnh
cứu chi tiết tranh gắn kết của thuốc với albumin đẩy thuốc khỏi vị
Tổn thương thận → tuần hoàn máu bị ứ trệ và cơ trí gắn với albumin
giảm liên kết giữa thuốc và protein HT, Tăng tác dụng
thể bị phù → ảnh hưởng SKD thuốc IM, SC
và tác dụng phụ của thuốc
23 24
07/08/2021
ẢNH HƯỞNG CỦA SUY THẬN TRÊN DƯỢC ĐỘNG ẢNH HƯỞNG CỦA SUY THẬN TRÊN DƯỢC ĐỘNG
ẢNH HƯỞNG CỦA SUY THẬN TRÊN DƯỢC ĐỘNG ẢNH HƯỞNG CỦA SUY THẬN TRÊN DƯỢC ĐỘNG
THẢI TRỪ
B
• Sự thải trừ thuốc qua thận tỷ lệ thuận với độ thanh Có 3 dạng thải trừ thuốc
Cl thuốc
• Cl R = A. ClCr (A = hằng số chuyên biệt của thuốc)
A
• Cl T = Cl R + Cl NR C: qua thận + không qua
ClT = A.Clcr + ClNR (y = ax+b) thận
27 28
07/08/2021
ẢNH HƯỞNG CỦA SUY THẬN TRÊN DƯỢC ĐỘNG ẢNH HƯỞNG CỦA SUY THẬN TRÊN DƯỢC ĐỘNG
29 30
ẢNH HƯỞNG CỦA SUY THẬN TRÊN DƯỢC ĐỘNG ẢNH HƯỞNG CỦA SUY THẬN TRÊN DƯỢC ĐỘNG
Tubocurarin Rifampicin
Clcr (ml/phút)
0 60 120
31 32
07/08/2021
Nguyên tắc chỉnh liều ở BN suy thận TÍNH LIỀU CHO BỆNH NHÂN SUY THẬN
- Nồng độ thuốc/máu trên BN suy thận > trên BN bình thường Sử dụng toán đồ Bjornsson
→ Cần xem xét hiệu chỉnh liều
Sử dụng công thức tính QIR theo Kf và fe
- Mục tiêu chỉnh liều: Duy trì nồng độ thuốc tự do ở trạng thái
Dựa vào Clcr và bảng phân liều cho người suy
cân bằng/BN suy thận ≈ người bình thường
thận
Có 3 hướng chính:
Giảm liều – giữ nguyên số lần dùng thuốc Các phương pháp tính toán khác
Giảm số lần dùng thuốc (tăng khoảng cách dùng thuốc) –
không đổi liều
Hiệu chỉnh cả 2: giảm liều và giảm số lần dùng
33 34
TÍNH LIỀU CHO BỆNH NHÂN SUY THẬN TÍNH LIỀU CHO BỆNH NHÂN SUY THẬN
CÁCH TÍNH HỆ SỐ HIỆU CHỈNH LIỀU BẰNG TOÁN ĐỒ CÁCH TÍNH HỆ SỐ HIỆU CHỈNH LIỀU BẰNG TOÁN ĐỒ
Theo toán đồ Bjornsson, hệ số hiệu chỉnh liều là FA
ĐIỀU KIỆN ÁP DỤNG TOÁN ĐỒ BJORNSSON
FA liên quan đến 2 yếu tố:
fe: tỉ lệ thuốc thải trừ ở dạng không đổi vào nước tiểu/BN bình Chất chuyển hóa không có hoạt tính/ độc tính
thường Sự chuyển hóa và phân bố không bị biến đổi
Kf: mức độ suy thận = hệ số giữa ClCr của BN suy thận/BN bình
Dược động của thuốc là tuyến tính
thường Kf = ClCrIR/ ClCr
Áp dụng FA để tính DIR theo công thức: D IR = D bt x FA
Lưu lượng tim, chức năng gan không ảnh hưởng đến các
Trong đó: thông số dược động
DIR: Liều điều chỉnh trên bệnh nhân suy thận Khó đạt được các điều trên
Dbt: Liều trên BN chức năng thận bình thường
Kf: Hệ số chức năng thận
35 36
07/08/2021
TÍNH LIỀU CHO BỆNH NHÂN SUY THẬN TÍNH LIỀU CHO BỆNH NHÂN SUY THẬN
Cách tính hệ số hiệu chỉnh liều bằng toán đồ TÍNH HỆ SỐ HIỆU CHỈNH LIỀU BẰNG CÔNG THỨC:
Hệ số hiệu chỉnh liều/BN suy thận:
Q IR = ClT/Cl T IR
Clthuốc 1
Hệ số chỉnh liều: QIR = =
Clthuốc/IR 1 − fe (1 − Kf)
Clcreatinin/IR
Kf: mức độ suy thận Kf =
Clcreatinin/ngbhường
fe: phần thuốc thải trừ ở dạng không đổi vào nước tiểu
37 38
TÍNH LIỀU CHO BỆNH NHÂN SUY THẬN Chỉnh liều thuốc ở bệnh nhân thẩm phân
HIỆU CHỈNH LIỀU DỰA VÀO ClCr và BẢNG PHÂN LIỀU/ST Chức năng thận bình thường:
Dựa vào ClCr mức độ suy thận liều hoặc k/cách dùng 120ml/phút hay 2ml/ giây
Suy thận mạn:
thuốc
Nặng: < 10ml/phút
- Ví dụ: Hiệu chỉnh liều ceftazidim trên bệnh nhân suy thận
Trung bình: 10 – 50 ml/phút
ST Độ thanh thải creatinin Liều duy trì Khoảng cách đưa Nhẹ: > 50ml/phút
T (Cl:ml/phút) thuốc
Thông thường áp dụng phương pháp thẩm phân khi:
1 31 – 50 ml/phút 1g Mỗi 12 giờ Cl Cr < 10 ml/phút hay < 0.15 ml/giây
2 16 – 30 1g Mỗi 24 giờ Hiệu chỉnh liều dựa vào khả năng thuốc bị loại bỏ qua
3 6 – 15 1g Mỗi 24 giờ đường thẩm phân
4 <5 0.5 g Mỗi 48 giờ
39 40
07/08/2021
Thẩm phân máu (hemodialysis) Thẩm phân phúc mạc (peritoneal dialysis)
Máu
chưa lọc
chất
thải bị
loại bỏ
Máu sạch
41 42
Bài tập 1 Thuốc A trải trừ chủ yếu ở dạng không đổi (70%) qua thận
Liều IV 100mg, khoảng trị liệu 12 – 35 mcg/ml, T ½ = 8h,
BN nữ, 79 tuổi , nặng 65kg, Srcr = 1.2 mg/dl
IV q8h – 3l/ngày
Tính hệ số thanh thải creatinine
ClTIR = ¼ ClT bthường, T ½ = 32h. Chọn PP chỉnh Cách chỉnh liều 1: giữ liều 100mg, dùng q32h
liều cho bệnh nhân?
Cách chỉnh liều 2: liều 25mg, dùng q8h, T ½ = 32h Cách chỉnh liều 3: liều 50mg, dùng q16h, T ½ = 32h
Ngưỡng trị liệu chỉ đạt sau lần IV thứ 3, các C trên ngưỡng sau 32h
n/cơ không đạt hiệu quả ban đầu nếu thuốc hấp thu nhanh qua PO và Ngưỡng trị liệu đạt ở giờ thứ 16, các C trên ngưỡng sau 32h
T½ ngắn → có thể cần dùng thêm liều nạp ban đầu cải thiện nguy cơ mất hiệu quả thuốc một ít so với cách 2
47 48
07/08/2021
Nếu quá trình bài tiết chiếm ưu thế ở ống thận thì độ 1. Nguồn gốc của creatinin
thanh thải ở thận của thuốc đó Sản phẩm thoái hóa của billirubin
Sản phẩm thoái hóa của phosphocreatinin
Lớn hơn fu.GFR
Sản phẩm thoái hóa của purin
Bằng fu.GFR
Sản phẩm thoái hóa của hemoglobin
Nhỏ hơn fu.GFR
Lớn hơn thể tích phân bố
53 54
1. Nhược điểm của creatinin khi được lựa chọn để đánh giá sức 1. Bệnh nhân nữ, 63 tuổi, nặng 59kg, Srcr = 0.9 mg/dl, tính hệ số
lọc cầu thận, ngoại trừ thanh thải creatinine của bệnh nhân này
Creatinin được ống lượn xa bài tiết một lượng nhỏ 59,6 ml/phút
Cơ thể sản xuất creatinin không hằng định 69.6 ml/phút
Creatinin chỉ được bài tiết ở thận 79.6 ml/phút
Phụ thuộc vào khối lượng cơ 89.6 ml/phút
55 56
07/08/2021
1. Trên bệnh nhân suy thận, giai đoạn phân bố bị ảnh hưởng 1. Một thuốc A trải trừ chủ yếu ở dạng không đổi (75%) qua thận,
Tỷ lệ thuốc bị chuyển hóa ở thận giảm liều IV 200mg, khoảng trị liệu 10 – 25 mcg/ml, T ½ = 10h, IV
Tỷ lệ thuốc gắn kết với protein huyết tương giảm q12h – 2lần/ngày. Biết ClTIR = ¼ ClT bthường, chọn hướng
Tỷ lệ thuốc ở dạng tự do giảm hiệu chỉnh liều phù hợp
Tỷ lệ thuốc bị ly trích ở thận giảm Giữ liều 200mg, dùng q48h
Giữ liều 200mg, dùng q32h
Giảm liều 100mg, dùng q32h
Giảm liều 100mg, dùng q6h
57 58
CHỨC NĂNG CỦA GAN NGUYÊN NHÂN GÂY BỆNH CỦA GAN
Chuyển hóa
Nhiễm độc cấp: chì, CCl4, diethylnitrosamin,…
Giải độc
Dự trữ Nhiễm độc mạn: kim loại (sắt, arsen,…), rượu…
Tạo mật Nhiễm khuẩn: virus siêu vi A, B, C…
Tổng hợp protein:
albumin (áp lực keo, Thiếu dinh dưỡng
vận chuyển,…)
Dị ứng
Cân bằng nội môi
Nội tiết và một số chức Thuốc
năng khác (thải trừ
bilirubin, thuốc, chất
ngoại sinh)
63 64
07/08/2021
65 66
CÁC BIẾN ĐỔI SINH LÝ Ở NGƯỜI SUY GAN CÁC BIẾN ĐỔI VỀ SINH LÝ VÀ DƯỢC ĐỘNG
CÁC BIẾN ĐỔI VỀ SINH LÝ VÀ DƯỢC ĐỘNG ĐỘ THANH LỌC Ở GAN ClH
Sự thay đổi hấp thu của verapamil ở BN suy gan 3 YẾU TỐ CHÍNH CHI PHỔI ClH
Thông số dược Người khỏe Người suy gan Lưu lượng máu đến gan (QH)
động học mạnh Thành phần thuốc tự do (fu)
Hoạt tính enzym gan (độ thanh lọc nội Cli)
Sinh khả dụng 20% 50 – 60%
fu x Cl𝒊
ClH = QH. mà ClH = QH.EH
Q𝑯 fu x Cl𝒊
69 70
Ảnh hưởng của suy gan trên DĐH tùy thuộc tính chất của Thuốc A có Eh = 0.9. Fu = 2%. Vậy Clh phụ thuộc
thuốc 3 nhóm vào
Nhóm 1: Thuốc có hệ số ly trích gan cao (EH ≥ 0.7)
A. Fu
ClH = QH.EH ClH thay đổi chủ yếu do QH
B. Cli
Nhóm 2: Thuốc có EH thấp(EH ≤ 0.3) và fu thấp, tỷ lệ
gắn protein ht cao (> 75%) C. Qh
ClH = fu.Cli ClH thay đổi chủ yếu do fu D. Độ thanh lọc nội
Nhóm 3: Thuốc có EH thấp(EH ≤ 0.3) và fu cao
ClH = fu.Cli ClH thay đổi chủ yếu do Cli
71 72
07/08/2021
Thuốc A có Eh = 0.1. Fu = 1%. Vậy Clh phụ thuộc Thuốc A có Eh = 0.05. Tỷ lệ thuốc gắn protein huyết
vào tương là 97%. Vậy Clh phụ thuộc vào
A. Fu A. Hệ số thanh thải creatinin
B. Cli B. Lưu lượng máu tới gan
C. Qh C. Tỷ lệ thuốc tự do
D. Độ thanh lọc nội D. Độ thanh lọc nội
73 74
LƯU LƯỢNG MÁU ĐẾN GAN (QH) THÀNH PHẦN THUỐC TỰ DO (fu)
Suy gan:
Khi thuốc có hệ số ly trích gan cao (EH ≥ 0.7) Giảm tổng hợp albumin
ClH = QH.EH ClH thay đổi chủ yếu do QH Thay đổi cấu trúc của albumin
Suy gan: QH giảm ClH giảm Tích lũy các sản phẩm nội sinh cạnh tranh gắn
với protein
Ví dụ: Propranolol, pentazocin, pethidin, Hậu quả: tăng tỉ lệ thuốc ở dạng tự do
propoxyphen
75 76
07/08/2021
77 78
TƯƠNG TÁC THUỐC TRONG phẩm, nước uống, hay các yếu tố môi trường…
PHA DƯỢC ĐỘNG HỌC Tương tác thuốc có thể có lợi hoặc bất lợi
Phân loại
Tương tác dược động
Tương tác dược lực
81 82
82
85
Ảnh hưởng của sự ion hóa lên khả năng hấp thu thuốc 86
𝒑𝑲𝒂 = 𝒑𝑯 + 𝑳𝒐𝒈
[𝒄𝒐𝒏𝒋 𝒃𝒂𝒔𝒆] Các acid hoặc base mạnh thường tồn tại ở dạng ion
[𝒄𝒐𝒏𝒋 𝒂𝒄𝒊𝒅]
hóa → hấp thu giới hạn
Base yếu Acid yếu Các acid hoặc base rất yếu thường tồn tại ở dạng
B + H+ BH+ A- + H+ AH
không ion hóa → hấp thu tốt, không tùy thuộc vào pH
−
[𝐁] [𝐀 ]
𝒑𝑯 = 𝒑𝑲𝒂 + 𝑳𝒐𝒈 + 𝒑𝑯 = 𝒑𝑲𝒂 + 𝑳𝒐𝒈 ở đường tiêu hóa
[𝐁𝐇 ] [𝐇𝐀]
Các acid hoặc base yếu thì tỷ lệ ion hóa tùy thuộc
Hấp thu
Base Hấp thu không phụ thuộc pH Vùng chịu ảnh hưởng của pH
giới hạn nhiều vào pH đường tiêu hóa → Nếu dùng chung với
pKa 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 1 thuốc làm thay đổi pH cơ thể thì sẽ làm thay đổi sự
Acid
Hấp thu Vùng chịu
Hấp thu không phụ thuộc pH hấp thu thuốc (dễ bị tương tác)
giới hạn ảnh hưởng của pH
87 88
07/08/2021
Thay đổi độ ion hóa hoặc độ tan của thuốc Thay đổi độ ion hóa hoặc độ tan của thuốc
Ketoconazol vs Cimetidine
A citric, A tartaric,
NaHCO3
Vit C Độ acid ở dạ dày cần để hòa tan
và hấp thu ketoconazol
Thay đổi độ ion hóa hoặc độ tan của thuốc Tạo phức chelat
X
X
Cholestyramine
Digoxin
Warfarin Phức chất
Tạo lớp ngăn cơ học Thay đổi tốc độ làm rỗng dạ dày
95 96
07/08/2021
Thay đổi nhu động ruột Thay đổi tốc độ làm rỗng dạ dày
97 98
Thay đổi nhu động ruột Biến đổi hệ vi khuẩn đường ruột
99 100
07/08/2021
Biến đổi hệ vi khuẩn đường ruột Ảnh hưởng thông qua P-gp
Vi khuẩn
đường ruột
[digoxin]/máu
101 102
Ảnh hưởng thông qua P-gp Ảnh hưởng thông qua P-gp
103 Quinidin gây ức chế P-gp tăng hấp thu digoxin 104
07/08/2021
Ảnh hưởng thông qua P-gp Ảnh hưởng thông qua P-gp
105 106
Cơ chế
107 108
07/08/2021
Cơ chế Cơ chế
Cạnh tranh điểm gắn tại protein huyết tương Đặc điểm của các chất bị ảnh hưởng nhiều khi bị
Thuốc có ái lực mạnh hơn đẩy thuốc có ái lực đẩy ra khỏi điểm gắn với protein HT
→ tăng tỷ lệ thuốc tự do của thuốc có ái lực yếu Khả năng gắn mạnh (>90%)
Có ái lực mạnh với protein HT
hơn
Số điểm gắn ít /albumin
→ nguy cơ tăng tác dụng phụ và độc tính
Là các acid yếu
Giới hạn trị liệu hẹp
109 110
111 112
07/08/2021
Warfarin Phenylbutazone
115 116
07/08/2021
117 118
Acetaminophen, alfentanil,
Bufuralol, bupranolol, clomipramine, amiodarone, astemizole, cisapride,
clozapine, codeine, debrisoquin, cocaine, cortisol, cyclosporine, Azamulin,
dapsone, diazepam, clarithromycin,
dextromethorphan, encainide, dihydroergotamine, dihydropyridines, erythromycin,,
Barbiturates,
flecainide, fluoxetine, guanoxan, diltiazem, erythromycin, ethinyl grapefruit juice
carbamazepine,
estradiol, gestodene, indinavir, (furanocoumarins),
haloperidol, hydrocodone, glucocorticoids,
3A4 lidocaine, lovastatin, macrolides, itraconazole,
pioglitazone,
4-methoxy-amphetamine, metoprolol, Quinidine, methadone, miconazole, midazolam, ketoconazole,
phenytoin,
2D6 Unknown mifepristone, nifedipine, paclitaxel, ritonavir,
mexiletine, oxycodone, paroxetine, paroxetine rifampin,
progesterone, quinidine, rapamycin, troleandomycin
St. John’s wort
phenformin, propafenone, ritonavir, saquinavir, spironolactone, fluconazole
sulfamethoxazole, sufentanil, diltiazem,
propoxyphene, risperidone, selegiline tacrolimus, tamoxifen, terfenadine,
(deprenyl), sparteine, testosterone, tetrahydrocannabinol,
triazolam, troleandomycin, verapamil
tamoxifen, thioridazine, timolol,
tricyclic antidepressants
has similar substrate and inhibitor profiles, but except for a few drugs is
121 3A5 122
generally less active than CYP3A4
123 124
07/08/2021
Nếu chất chuyển hóa không hoạt tính: Nồng độ ban đầu
không đạt ngưỡng trị liệu, giảm tác dụng
125 126
Phenobarbital
+
127 128
07/08/2021
+ Cyclosporin là
qd + Cyclosporin
Phenobarbital cảm ứng enzym gan Sau Hạn chế SD Cyclosporin
vài tuần sẽ tự làm tăng chuyển hóa chính chết do thải ghép
thuốc ngủ
nó C giảm, T1/2 giảm giảm hiệu quả (< 2 – 3 tuần) 10 80 90 100 110 120 time
trị liệu cần tăng liều Ghép tim Thải ghép
129 130
Ví dụ về cảm ứng men gan St. John's Wort - the herb of happiness
Griseofulvin
CYP3A4 inactive
Erythromycin
-
Dihydroergotamin
+ Troleandomycin Theophyllin CYP3A4 Css
Macrolid (Troleandomycin) ức chế enzym gan → giảm chuyển Macrolid (Erythromycin) ức chế enzym gan
hóa dihydroergotamin → tăng nồng độ dihydroergotamin → tăng nồng độ theophyllin
→ tăng tác dụng phụ của dihydroergotamin (co mạch gây hoại → tăng tác dụng phụ của theophyllin (Nôn, buồn nôn, đánh
tử đầu chi) trống ngực, co giật)
133 134
Chloramphenicol vs Phenytoin
Erythromycin, Clarithromycin
Ketoconazol, Itraconazol
Chloramphenicol ức chế men gan
- Ức chế chuyển hóa Phenytoin nồng độ phenytoin trong
Astemizol CYP Kéo dài QT máu độc tính: “Hiện tượng rung giật nhãn cầu”
450 Torsade de point
Terfenadin Giải quyết: 2 hướng
Một số kháng sinh -mycin, kháng nấm -azol ức chế enzym gan Bỏ Chloramphenicol
→ tăng nồng độ astemizol, terfenadin Giảm liều phenytoin thật từ từ, không giảm đột ngột vì sẽ gây
→ tăng tác dụng phụ của astemizol, terfenadin (kéo dài phản ứng ngược: Co giật mạnh !
khoảng QT, loạn nhịp tim)
135 136
07/08/2021
139 140
07/08/2021
143 144
07/08/2021
145 146
Tương tác trong quá trình đào thải tại thận Tương tác trong quá trình đào thải tại thận
Lọc tiểu cầu Tương tác thông qua thay đổi lưu lượng thận
Quá trình tương tác ở đây ít xảy ra
Cơ thể có chất Prostaglandin (PGE2) làm giãn mạch
Cơ chế:
NSAIDs ức chế sx PGE2 → co mạch → giảm lưu lượng
Do sự đẩy thuốc ra khỏi phức hợp với albumin
nồng độ thuốc tự do tăng cao tăng lọc qua máu tới thận → làm giảm đào thải thuốc dùng kèm
149 150
Tương tác trong quá trình đào thải tại thận Tương tác trong quá trình đào thải tại thận
Tái hấp thu thụ động Tái hấp thu thụ động
Các yếu tố ảnh hưởng Ứng dụng để giải độc các thuốc
Nồng độ và tính thân lipid của thuốc Ngộ độc thuốc có tính acid yếu (Sulfamid,
Khả năng ion hóa của thuốc (dạng không ion barbiturat) → truyền Natri bicarbonat → tăng pH
hóa được tái hấp thu)
nước tiểu, chuyển thuốc về dạng ion hóa, không
→ pH nước tiểu và pKa của thuốc ảnh hưởng sự ion
tái hấp thu được → tăng thải trừ, làm giảm nồng
hóa của thuốc thay đổi pH nước tiểu sẽ làm thay
độ trong máu
đổi sự tái hấp thu của thuốc
151 152
07/08/2021
153 154
Tương tác trong quá trình đào thải tại thận Tương tác trong quá trình đào thải qua mật
gắn với protein trên ống tiết kéo dài thời gian giảm hiệu lực thuốc ngừa thai
155 156
07/08/2021
157
Sự khác nhau trong đáp ứng với thuốc SỰ KHÁC BIỆT VỀ DI TRUYỀN
Cùng triệu chứng, cùng kq cận lâm sàng, cùng chẩn đoán Khác biệt về yếu tố di truyền giải thích cho phần lớn các đáp ứng khác
Cùng thuốc, cùng liều nhau giữa các cá thể
Có hai loại đột biến di truyền sơ cấp dẫn đến khác biệt về gen
Đột biến tại 1 base đơn lẻ base được thay thế bằng 1 nucleotid khác
Single nucleotide polymorphisms - SNPs: đa hình nucleotid đơn
→ các bệnh nhân cho đáp ứng khác nhau Chèn đoàn hay mất đoạn: chèn hoặc mất một hay nhiều nucleotid
Đa số BN có hiệu quả ĐT
Tandem Repeat Polymorphisms: đa hình đoạn lặp lại
Một số BN không có hiệu quả ↔ THIẾU HIỆU QUẢ
Insertion/Deletion Polymorphisms: đa hình chèn đoạn hoặc mất đoạn
Một ít BN thể hiện độc tính ↔ TDP KHÔNG MONG MUỐN
→ thay đổi số lượng bản sao của mỗi gen (> hai allele như bình
thường)
Polymorphism (Đa hình): sự khác biệt về di truyền (bộ gen) quan sát
thấy với tần suất > 1% trong dân số bệnh nhân
159 160
07/08/2021
161 162
GEFITINIB
O-demethylation
Thụ thể của yếu tố tăng trưởng biểu mô (Epidermal
CYP2D6 Growth Factor Receptor) tăng biểu hiện trên 40-80% BN
bị ung thư phổi không tế bào nhỏ.
CODEIN MORPHINE
Gefitinib: ức chế chọn lọc tyrosine kinase trên EGFR →
Hoạt tính giảm đau > codein
CYP2D6 có nhiều phenotype ức chế sự phát triển, di căn, ức chế hình thành mạch
Loại chuyển hóa bình thường máu mới (angiogenesis), tăng apoptosis của tế bào K
Loại chuyển hóa siêu nhanh → nguy cơ ngộ độc morphin
Loại chuyển hóa chậm→ nguy cơ khộng đạt hiệu quả Phân tích dữ liệu đột biến gen EGFR: điều trị bằng
giảm đau gefinitib, BN đột biến EGFR có tỷ lệ đáp ứng cao hơn so
163
với BN không đột biến EGFR
164
07/08/2021
166
VD: paracetamol / người nghiện rượu dễ ngộ độc Thức ăn thay đổi SKD (hấp thu & HỨ VQLĐ)
NAPQI Hấp thu:
Bữa ăn làm chậm sự làm rỗng dạ dày → làm chậm hấp
thu thuốc, tỷ lệ hấp thu có thể tăng, giảm hoặc không thay
đổi
H/Ứ vượt qua lần đầu:
Thức ăn ảnh hưởng sự phân hủy thuốc ở dạ dày
Thức ăn gây c/ứng hoặc ư/chế men ruột, gan
Hậu quả LS: ít nghiêm trọng
169 170
Đại cương béo phì Phân loại béo phì theo BMI
ĐỊNH NGHĨA: Thừa cân và béo phì là tình trạng Phân loại béo phì theo BMI:
Theo WHO, NHLBI: chung
tích lũy mỡ quá mức hoặc không bình thường tại Theo WPRO: Đã hiệu chỉnh cho người châu Á
một vùng cơ thể hay toàn thân đến mức ảnh
hưởng tới sức khỏe (WHO)
Gây nhiều biến đổi sinh lý, ảnh hưởng PK của
thuốc ảnh hưởng hiệu quả điều trị.
Tần số cao xảy ra các bệnh lý tiểu đường, tăng
huyết áp…
175 176
07/08/2021
Ảnh hưởng của béo phì / GĐ phân bố Ảnh hưởng của béo phì / GĐ phân bố
VD: ảnh hưởng của tình trạng béo phì / PK của
Giảm % nước toàn phần & tỉ lệ cơ bắp / cơ thể
diazepam
Tăng khối lượng mỡ
Biến thiên Vd phụ thuộc vào nhiều yếu tố, đặc biệt Thông số Nhóm chứng Béo phì
thay đổi sự gắn kết với protein huyết tương Vd (lít) 90.7 291.9
Ảnh hưởng của béo phì / GĐ phân bố Ảnh hưởng của béo phì / GĐ thải trừ
VD: ảnh hưởng của tình trạng béo phì / PK của Gia tăng thể tích máu và lưu lượng tim, thay đổi
diazepam lưu lượng máu ở thận và vận tốc lọc ở quản cầu
Tăng rõ rệt Vd T ½ (Cl thay đổi ko có ý thận => thay đổi bài tiết/ nước tiểu
nghĩa) Ví dụ: aminoglycoside (gentamicin): Tăng Cl/
V béo phì
T½ = 0.693
ClT
Thường đi kèm bệnh gan mật → biến thiên về bài
tiết thuốc qua mật
179 180
07/08/2021
Chỉnh liều aminosid ở bệnh nhân béo phì Chỉnh liều aminosid ở bệnh nhân béo phì
Aminoglycoside kém tan trong mô mỡ. Trọng lượng thực: TBW (Total body weight)
Trọng lượng lý tưởng: IBW (Ideal body weight)
Liều aminosid tính theo cân nặng BN Nam: IBW = 50 kg + 2.3 kg/ mỗi inch > 60 inch
Người béo phì có tỉ lệ nước trong cơ thể thấp hơn = 50 kg + 0.9 kg/ mỗi cm > 152cm
người bình thường Nữ: IBW = 45.5 kg + 2.3 kg/ mỗi inch > 60 inch
= 45.5 kg + 0.9 kg/ mỗi > 152cm
cần chỉnh liều aminosid cho BN béo phì Trọng lượng hiệu chỉnh: ABW (Adjusted body
weight)
ABW = IBW + 0.4 (TBW – IBW)
1cm= 0.3937 inches
181 182
Ví dụ:
BN nam, 25 tuổi, cao 1m72, nặng 105kg được chỉ
định dùng gentamicin liều 3mg/kg mỗi 24h. DƯỢC ĐỘNG HỌC
Tính liều gentamicin sử dụng cho bệnh nhân? Ở PHỤ NỮ CÓ THAI
Trả lời:
IBW = 50 + (172 – 152 ) * 0.9 = 68 kg
ABW = 68 + 0.4 * (105 – 68) = 83 kg
Liều dùng = 83 * 3 = 249 mg/24h
183 184
07/08/2021
Sử dụng thuốc đối với phụ nữ có thai Thay đổi trong hấp thu thuốc
NSAIDs (aspirin, ibuprofen) gây nguy cơ trì hoãn bài tiết HCl ~40% trong 6 tháng đầu pH dd
chuyển dạ, xuất huyết khi sinh hoạt tính pepsin, bài tiết chất nhầy
Ergotamin, methysergide: gây chuyển dạ sớm
progesterone làm rỗng dd & nhu động
Phenytoin, carmabazepin: khuyếm khuyết trêm
ruột non chậm hấp thu thuốc
tim, mặt, chậm phát triển thần kinh
rõ rệt lưu lượng máu / ruột
Isotretinoin, thalidomide: quái thai
185 186
Biến đổi trong giai đoạn phân bố Biến đổi trong giai đoạn phân bố
187 188
07/08/2021
Biến đổi trong GĐ chuyển hóa Biến đổi trong GĐ thải trừ / thận
189 190
191 192
07/08/2021
197 198
Sự biến đổi sinh học ở gan giảm vì: Ở trẻ sơ sinh: Theophyllin
Lưu lượng máu đến gan thấp Chuyển hóa qua trung gian cytochrome P450
Giảm khả năng bắt giữ/tế bào gan yếu → kéo dài thời gian bán thải.
Hoạt tính enzym gan yếu Hoạt tính N-methylase và N-methyltransferase
Sự bài tiết mật yếu tăng nên tạo cafein nhiều hơn
201 202
203 204
07/08/2021
Trẻ còn bú 50
209 210
Một số thuốc có mức hấp thu cao hơn người trẻ Một số thuốc có sự hấp thu (slượng và vận tốc)
Do pH dạ dày cao hơn: L-dopa, digoxin, không khác biệt giữa lớn tuổi và trẻ tuổi:
erythromycin, ampicillin,… Paracetamol
Do sự giảm biến đổi sinh học ở gan: Sulfamid
• Propranolol PO liều duy nhất có F% từ 20 – Indomethacin
30% ở người trẻ, tăng đến 90% ở người cao
tuổi
211 212
07/08/2021
SỰ PHÂN BỐ SỰ PHÂN BỐ
Thay đổi do 3 yếu tố chính:
Giảm nhẹ gắn kết với protein huyết tương
Nồng độ protein huyết tương ở người cao tuổi chỉ giảm
nhẹ
Pethidin giảm ái lực gắn kết với protein ở mô người cao
tuổi, giảm tỷ lệ gắn kết protein mô
Giảm lưu lượng máu ở cơ quan và mô → chậm và kéo dài
quá trình phân bố thuốc
Thay đổi các thành phần trong cơ thể ( khối lượng mỡ,
lượng nước toàn phần)
213 214
Hậu quả: Ảnh hưởng đến Chuyển hóa ở gan giảm (ClH QH và Cli giảm)
- Sự phân bố chọn lọc của một số thuốc Thải trừ ở thận giảm (GFR, ClCr giảm)
- Tăng V với các chất thân dầu (diazepam, lidocain) → chậm chuyển hóa, chậm thải trừ
→ T1/2 diazepam ở người trẻ: 30h, người già: 60h C và T1/2 tăng
- Giảm V với các chất thân nước (antipyrin, digoxin)
215 216
07/08/2021
219 220