10/25/2021

Dược động học và thiểu năng thận

NỘI DUNG

1. Vai trò của thận đối với thuốc

2. Các biến đổi về sinh lý và dược động ở bệnh nhân suy thận
3. Sử dụng thuốc ở bệnh nhân suy thận

Vai trò của thận đối với thuốc

 Các thuốc/các chất được đào thải
chủ yếu ở thận:
• Thuốc tan trong nước
• Chất chuyển hóa tan trong nước

Số lượng thuốc đào thải qua thận (AR):

AR=AGF + ATs - Are
Thanh thải ở thận:
Q (1,2 L/phút) ClTS
OAT, OCT Tre
ClGF = fu x GFR
= fu x 120 ml/phút

Clr = ClGF + ClTS - Tre

Clr = Qr x Er
2

1
 10/25/2021

Bệnh thận và đánh giá chức năng thận

Các nguyên nhân gây suy thận:
• Viêm thận – bể thận Giai Mô tả eGFR Clcr (mL/phút)
đoạn (mL/phút/1,73m2)
• Tăng huyết áp
1 Có tổn thương thận ≥ 90 ≥ 90
• Đái tháo đường GFR bình thường, hay tăng
• Thuốc/kim loại gây độc 2 Tổn thương thận, GFR giảm nhẹ 60-89 60-89
3 30-59 30-59
• Các chất gây dị ứng 3a. GFR giảm nhẹ-TB 45-59 45-59
3b. GFR giảm TB-nặng 30-45 30-45
4 GFR giảm nặng 15-29 15-29
Phân loại suy thận 5 Suy thận/bệnh thận gđ cuối < 15 hoặc đang < 15 hoặc đang
 Suy thận cấp thẩm phân thẩm phân

- Giảm nhanh GFR + thể tích nước tiểu < 0,5 ml/kg/giờ kéo dài trên 6 giờ
- Serum Creatinin tăng thêm 0,5 mg/dl (44 µg/l) hoặc > 50% so với bt (> 130µg/l)
 Suy thận mạn
- GFR < 60 ml/phút kéo dài > 3 tháng, thường xuyên, không hồi phục
3

Bệnh thận và đánh giá chức năng thận

Serum Creatinin bt: Nam 0,7-1,2 mg/dL hoặc 53-106 µmol/L
Nữ 0,5-1,1 mg/dL hoặc 44-97 µmol/L
Theo công thức chung: 0,7-1,3 mg/dL hoặc 62-115 µmol/L
Ước lượng GFR:
 eGFR theo modified Modification of Diet in Renal Disease (MDRD)
GFR (mL/min/1.73 m2) = 186 • SCr–1.154 • Age–0.203 • (0.742, if female)
• (1.212, if African-American)

 eGFR theo the Chronic Kidney Disease–Epidemiology Collaboration

(CKD-EPI)
GFR (mL/min/1.73 m2) = 141 • min(SCr/κ, 1)α • max(SCr/κ, 1)–1.209 • 0.993Age • (1.018, if female)
• (1.159, if black)

κ là 0.7 cho nữ và 0.9 cho nam, α là –0.329 cho nữ và –0.411 cho nam. min: giá trị nhỏ hơn của Scr/κ hoặc 1, và max
giá trị lớn nhất của Scr/κ hoặc 1.

2
 10/25/2021

Bệnh thận và đánh giá chức năng thận

Độ thanh thải của thận ClR

q Chức năng thải trừ qua thận → độ lọc cầu thận (GFR) → Clcr ↔ ClR
q Creatinin
- Chỉ được lọc tại cầu thận,
- Không chuyển hóa, không liên kết protein huyết tương
- Không độc thận, không ảnh hưởng chức năng khác
- Đo dễ̃ dàng trong máu, nước tiểu
q Trị số
- Người bình thường, Clcr = 100 - 125mL/ phút /70kg /1,73m2 da
- Nam giới: 124,5 ± 9,7mL/ phút / 1,73m2
- Nữ giới: 108,8 ± 13,5mL/ phút / 1,73m2

Bệnh thận và đánh giá chức năng thận

Xác định Clcr:
 CrCl (ml/phút)= (UCr x Vu)/(SCr x T) (Ít áp dụng)

(áp dụng khi Serum creatinine không ổn định)

3
 10/25/2021

Các biến đổi về sinh lý và dược động ở bệnh nhân suy thận

 Hấp thu
Chức năng thận:
 Phân bố - Cân bằng muối-nước
- Cân bằng acid-base
 Chuyển hóa - Cân bằng điện giải
- Bài tiết (dẫn chất N)
 Thải trừ

 Giảm thải trừ thuốc

 Tích tụ chất chuyển hóa (có hoạt tính)
 Thay đổi sự phân bố - gắn protein huyết tương
 Giảm chuyển hóa ở thận
7

Các biến đổi về sinh lý và dược động ở bệnh nhân suy thận
Hấp thu thuốc ở bệnh nhân suy thân
Thường giảm, nhưng vẫn có thể tăng - Giảm nhu động ruột (Tmax)
- Giảm thời gian làm rỗng dạ dày (Tmax) - Tăng pH dạ dày (F)
- Giảm lưu lượng máu đến ruột (F) - Phù (tiêu hóa, mô kẻ): F, Vd
Hấp thu – SKD Thuốc Vị trí t/đ Thay đổi Thay đổi DĐH Lưu ý liều
Hấp thu thụ động Nhiều thuốc TB ruột Giảm hay tăng Giảm hay tăng Tăng hay giảm
Atorvastatin, verapamil,
CYP450 tacrolimus, fluconazol,
TB ruột Giảm Tăng SKD Giảm liều
(CYP3A4) cyclophosphamid,
carbamazepin, tolvaptan
Vận chuyển chủ
Calcineurin inhibitor, digoxin,
động: Pgp TB ruột Giảm Tăng SKD Giảm liều
methotrexat
(ABCB1)
8

4
 10/25/2021

Các biến đổi về sinh lý và dược động ở bệnh nhân suy thận

Phân bố thuốc

- Protein huyết tương giảm (albumin)

- Giảm gắn kết protein huyết tương do cạnh tranh với acid béo, chất chuyển hóa
bị tích lũy ( Vd)
- Giảm lưu lượng máu đến thận ( Vd)
- Giảm gắn kết protein do protein niệu ( Vd)
- Thay đổi cân bằng nước-điện giải (Vd t/đổi)

Các biến đổi về sinh lý và dược động ở bệnh nhân suy thận

Phân bố thuốc
 Thuốc acid yếu (phenobarbital, phenytoin, salicylat, sulfonamid,
beta-lactam, aminoglycoside, furosemide, ...):
- ↓ gắn protein huyết tương,
- ↑ thuốc tự do
Þ ↑ VD
- ↓ albumin huyết thanh
- Thay đổi cấu trúc protein
- Tích tụ chất nội sinh → tương tranh với thuốc
 Thuốc base yếu (morphin, diazepam, propranolol, quinidin,...):
gắn kết protein huyết tương khó dự đoán
 Phù ( Vd/thuốc tan trong nước: aminoglycosid, cephalosporin)
10

10

5
 10/25/2021

Các biến đổi về sinh lý và dược động ở bệnh nhân suy thận

Phân bố thuốc

Phân bố Thuốc Vị trí t/đ Thay đổi Thay đổi DĐH Lưu ý liều
Không thay đổi
Khuyếch tán thụ Toàn Không thay đổi Không thay đổi
Nhiều thuốc hay tăng liều
động thân hay tăng hay tăng
khởi đầu
Có thể tăng liều
và tăng/giảm
Gắn protein huyết Toàn
Nhiều thuốc Giảm Tăng fu, Vd, Cl khoảng cách
tương thân
liều tùy theo Vd
và Cl
Vận chuyển chủ Không thay đổi
Calcineurin inhibitor, digoxin, Gan,
động: Pgp Không rõ Giảm: tăng Vd hay tang liều
methotrexat não, …
(ABCB1) khởi đầu

11

11

Các biến đổi về sinh lý và dược động ở bệnh nhân suy thận

Chuyển hóa thuốc

 Tổn thương thận → ít ảnh hưởng chuyển hóa
thuốc ở gan (ngoại trừ giai đoạn cuối)
 Suy thận → ứ trệ chất chuyển hóa → ↑ bài xuất
glucuronid qua mật (oxazepam, diflunisal...) →
ruột
- Tăng thải qua ruột
- Glucuronidase ruột → thuốc tự do → tái hấp
thu vào máu
 Thuốc chuyển hóa ở thận: ¯ ClR
- Giảm lưu lượng máu đến thận
- Giảm hoạt tính enzym chuyển hóa
12

12

6
 10/25/2021

Các biến đổi về sinh lý và dược động ở bệnh nhân suy thận

Chuyển hóa thuốc

13

13

Các biến đổi về sinh lý và dược động ở bệnh nhân suy thận
Chuyển hóa thuốc
Chuyển Vị trí Thay đổi
Thuốc Thay đổi Lưu ý liều
hóa t/đ DĐH
Warfarin, fluoxetine, tamoxifen, Giảm hoặc không Giảm Giảm liều duy trì hoặc
CYP2C8/9 Gan
glipizid thay đổi thanh thải khoảng cách liều
Citalopram, diazepam, warfarin, Giảm hoặc không Giảm Giảm liều duy trì hoặc
CYP2C19 Gan
cyclophosphamid thay đổi thanh thải khoảng cách liều
Cyclophosphamid, bupropion, Gan, Tăng hoặc Tăng/Giảm liều duy
CYP2B6 Tăng hoặc giảm
methadon thận giảm Cl trì, khoảng cách liều
Carvedilol, metoprolol, tramadol, Giảm Giảm liều duy trì hoặc
CYP2D6 Gan Giảm
tamoxifen thanh thải khoảng cách liều
Atorvastatin, verapamil,
Gan,
tacrolimus, fluconazol, Giảm hoặc không Giảm Giảm liều duy trì hoặc
CYP3A4/5 ruột,
tolvaptan, carbamazepin, thay đổi thanh thải khoảng cách liều
thận
cyclophosphamid
Giảm hoặc không Giảm Giảm liều duy trì hoặc
CYP1A Caffein, theopgyllin, warfarin Gan
thay đổi thanh thải khoảng cách liều 14

14

7
 10/25/2021

Các biến đổi về sinh lý và dược động ở bệnh nhân suy thận
Thải trừ thuốc

- Giảm GFR (¯ ClR)

- Giảm thải trừ (¯ ClR)
- Giảm tái hấp thu ( ClR)
- Giảm Thanh thải toàn phần (¯ ClT)
- Tăng thời gian bán thải ( T1/2)

ClT = ClR + ClNR

ClR = (fu x GFR) + Clsec - Clreab

15

15

Các biến đổi về sinh lý và dược động ở bệnh nhân suy thận
Thải trừ thuốc

Thay đổi
Thải trừ Thuốc Vị trí t/đ Thay đổi Lưu ý liều
DĐH
Nhiều thuốc, kể cả Giảm Giảm liều duy trì hoặc
Lọc cầu thận Cầu thận Giảm
methotrexat thanh thải khoảng cách liều
Kháng sinh nhóm β-Lactam,
Gan, não, Giảm Giảm liều duy trì hoặc
OAT methotrexat, atorvastatin, Giảm
thận ruột thanh thải khoảng cách liều
imatinib, rosuvastatin
Gan, não, Giảm Giảm liều duy trì hoặc
OCT Metformin Giảm
thận, phổi thanh thải khoảng cách liều
P-
Calcineurin inhibitor, digoxin, Giảm Giảm liều duy trì hoặc
glycoprotein Gan, thận Không rõ
methotrexat thanh thải khoảng cách liều
(ABCB1)

16

16

8
 10/25/2021

Khuyến cáo về việc sử dụng thuốc trên bệnh nhân suy thận mạn

 Sử dụng thuốc OTC và thảo dược phải có chỉ định thích hợp
 Tránh sử dụng các thuốc có sản phẩm chuyển hóa gây độc tính
 Giảm sử dụng các thuốc gây độc thận
 Sử dụng thuốc thay thế nếu có tương tác thuốc xảy ra
 Thận trọng khi sử dụng các thuốc có chất chuyển hóa có tác động dược lý
 Điều chỉnh liều của thuốc đào thải qua thận dựa trên chức năng thận (đo
Clcr hoặc eGFR); xác định liều khởi đầu dựa trên các Hướng dẫn đã được
công bố và điều chỉnh liều lượng dựa trên đáp ứng của bệnh nhân hoặc
theo dõi thích hợp
17

17

Khuyến cáo về việc sử dụng thuốc trên bệnh nhân suy thận mạn
Lưu ý
• BN suy thận giai đoạn cuối, cần thẩm phân máu hoặc thẩm phân phúc mạc
 Hiệu chỉnh liều đối với thuốc có thể bị loại bỏ qua đường thẩm phân
• Nhà sản xuất có hướng dẫn về liều lượng trong trường hợp cụ thể
• VD: Gentamicin được loại 30% sau 4 giờ thẩm phân máu, liều thuốc kế
tiếp sẽ được cho sau khi ngừng thẩm phân và theo dõi nồng độ.
• Bảng hướng dẫn chỉ là gợi ý ban đầu, còn phải theo dõi diễn biến của bệnh,
phản ứng của BN, nồng độ thuốc trong máu và kinh nghiệm điều trị  có
quyết định đúng đắn liều cho mỗi cá thể BN ở từng thời điểm

18

18