COUMARIN VÀ DƯỢC LIỆU

CHỨA COUMARIN

ĐẠI HỌC CHÍNH QUY

D_2018

4/1/2021 BỘ MÔN DƯỢC LIỆU 1

MỤC TIÊU HỌC TẬP
• Định nghĩa về coumarin
• Phân loại, cấu trúc của 3 loại coumarin chính
• Các tính chất lý hóa, sinh học của coumarin
• Chiết xuất coumarin từ dược liệu
• Định tính, định lượng coumarin trong dược liệu
• Các dược liệu tiêu biểu có coumarin: Bạch chỉ,
Tiền hồ, Mù u, Sài đất

4/1/2021 BỘ MÔN DƯỢC LIỆU 2

 ĐỊNH NGHĨA
• Coumarin là dẫn chất của Benzo - α pyron (C6 – C3)
6 3

2
7
O O O O
α- pyron Benzo α- pyron

• Có thể coi coumarin là một lacton (este nội) của acid

cinnamic = acid coumaric.

OH-

H+ COO -
O O OH
4/1/2021 BỘ MÔN DƯỢC LIỆU 3
 NGUỒN GỐC
• Tự nhiên :Phân lập từ cây Coumaruna odorata
(Vogel, 1820)
• Tổng hợp : Phản ứng Perkin (Perkin, 1868)

aldehyd coumarin
salicylic

• Phản ứng thực hiện ở 180oC × 10 giờ; hiệu suất #

15%

4/1/2021 BỘ MÔN DƯỢC LIỆU 4

PHÂN LOẠI- CẤU TRÚC
❖ Coumarin đơn giản (2 vòng)
umbelliferon
❖ Furano-coumarin (3 vòng)
kiểu psoralen
kiểu angelicin
❖ Pyrano-coumarin (3 vòng)
kiểu xanthyletin
kiểu seselin
❖ Coumaro-Flavonoid
❖ Các nhóm khác

4/1/2021 BỘ MÔN DƯỢC LIỆU 5

 COUMARIN ĐƠN GIẢN
• Dạng monomer (thường có –OH / C7)
6 HO 6

HO 7 O O HO
7
O O
OH Ph

umbeliferon** esculetin** Ac

O O

6 MeO 6
Warfarin
MeO 7 O O HO O O
7

herniarin scopoletin**
4/1/2021 BỘ MÔN DƯỢC LIỆU 6
 COUMARIN ĐƠN GIẢN
OH OH
4 4
• Dạng dimer
Dicoumarol* O O O O

• Ban đầu : Phân lập từ cây Trifolium repens

• Hiện nay : Tổng hợp toàn phần.
• Đã được đưa vào Dược điển nhiều nước,
• Làm thuốc chống đông (trị huyết khối, nghẽn mạch)
• Chế phẩm : Sintrom 4 mg (Ciba Geigy)

4/1/2021 BỘ MÔN DƯỢC LIỆU 7

FURANO-COUMARIN furano dị
vòng O 5
cạnh
• Là dẫn chất Benzo -α-pyron có gắn thêm nhân
furan ở C6 – C7 hoặc C7 – C8

4/1/2021 BỘ MÔN DƯỢC LIỆU 8

FURANO-COUMARIN
• Phân nhóm psoralen : 6,7 FURANOCOUMARIN

O O O

R' O O O

• R = R’ = H : Psoralen / Phá cố chỉ

• R = OCH3, R’ = CH(CH3)2 : Peucedamin / Tiền hồ

4/1/2021 BỘ MÔN DƯỢC LIỆU 9

FURANO-COUMARIN
• Phân nhóm angelicin: 7,8 FURANOCOUMARIN

O O O

Angelicin / Bạch chỉ : chữa cảm cúm

4/1/2021 BỘ MÔN DƯỢC LIỆU 10

PYRANO-COUMARINdị6 cạnh
vòng O

• Là dẫn chất của Benzo- α- pyron có gắn thêm nhân

pyran ở:

C6 – C7

C7 – C8

C5 – C6

4/1/2021 BỘ MÔN DƯỢC LIỆU 11

PYRANO-COUMARIN
• Phân nhóm xanthyletin: 6,7 PYRANOCOUMARIN

4/1/2021 BỘ MÔN DƯỢC LIỆU 12

PYRANO-COUMARIN
• Phân nhóm seselin: 7,8 PYRANOCOUMARIN

Visnadin/quả Ammi visnaga Apiaceae

4/1/2021 BỘ MÔN DƯỢC LIỆU 13
PYRANO-COUMARIN
• 5,6 PYRANOCOUMARIN

4/1/2021 BỘ MÔN DƯỢC LIỆU 14

 Coumaro-Flavonoid
coumarin

MeO O O

OH O
OH
OH

Wedelolacton/ Sài đất

Đáng chú ý nhất : phân nhóm isoflavonoid

coumarono-coumarin
4/1/2021 BỘ MÔN DƯỢC LIỆU 15
4/1/2021 BỘ MÔN DƯỢC LIỆU 16
CÁC NHÓM KHÁC
ISOCOUMARIN (ít quan trọng)

Hydragenol/ Thường sơn (Hydragenia sp.)

4/1/2021 BỘ MÔN DƯỢC LIỆU 17
CÁC NHÓM KHÁC
Các aflatoxin

Là các độc tố thường gặp / nấm mốc,

đặc biệt là các nấm mốc ở vỏ hạt đậu phộng.
Nguy hiểm : gây ung thư gan !
4/1/2021 BỘ MÔN DƯỢC LIỆU 18
 PHÂN BỐ
Có trong một số họ thực vật :
• Apiaceae : Bạch chỉ, Tiền hồ, Sài hồ bắc, Cần tây,
Đương quy
• Fabaceae : Phá cố chỉ
• Asteraceae : Sài đất, Sài hồ nam

4/1/2021 BỘ MÔN DƯỢC LIỆU 19

 k liên kết
TÍNH CHẤT VẬT LÝ dg, tồn tại
dạng tự
do, k bay
hơi
• Nói chung : rất kém phân cực
• Đa số : dạng aglycon (hiếm khi glycosid)
• Thường kết tinh trắng, thơm.
• Dễ thăng hoa (# AQ), phát quang / UV 365 nm
• Kém bền / kiềm (mở vòng lacton).
• Dạng aglycon dễ tan / các dung môi kém phân cực
• Dạng glycosid : tan được / nước nóng, cồn.

4/1/2021 BỘ MÔN DƯỢC LIỆU 20

TÍNH CHẤT HÓA HỌC
• Vòng lacton dễ bị mở vòng trong môi trường kiềm tạo
thành muối tan trong nước. Acid hóa, vòng sẽ đóng
trở lại

• Phát huỳnh quang dưới ánh sáng UV 365 nm

Coumarin Acid coumarinic Acid coumarinic

(coumarinat) -cis (coumarat) -trans
4/1/2021 BỘ MÔN DƯỢC LIỆU 21
 TÍNH CHẤT HÓA HỌC
• Phản ứng của nhóm –OH phenol
BM
- Coumarin + d.dịch NaOH loãng tăng màu

- Coumarin có –OH phenol + dd. FeCl3 màu xanh

NH2OH
- Coumarin + + dd. FeCl3 màu xanh
OH─

4/1/2021 BỘ MÔN DƯỢC LIỆU 22

ĐỊNH TÍNH
• Phản ứng mở đóng vòng lacton

• Phản ứng chuyển dạng đồng phân cis – trans

• Phản ứng của OH phenol

• Vi thăng hoa

• SKLM

• Quang phổ

4/1/2021 BỘ MÔN DƯỢC LIỆU 23

 ĐỊNH TÍNH
• Phản ứng đóng / mở vòng Lacton
Vòng lacton
o Mở vòng : trong môi trường kiềm tạo thành muối tan trong
nước → dung dịch trong (2)
o Đóng vòng: trong môi trường acid → dung dịch đục (1)

1 2

4/1/2021 BỘ MÔN DƯỢC LIỆU 24

ĐỊNH TÍNH
• Cơ chế đóng – mở vòng Lacton của Coumarin

4/1/2021 BỘ MÔN DƯỢC LIỆU 25

ĐỊNH TÍNH
• Phản ứng chuyển dạng đồng phân cis trans
(phát huỳnh quang)

Coumarinat (cis) Coumarat (trans)

Huỳnh quang yếu Huỳnh quang mạnh

4/1/2021 BỘ MÔN DƯỢC LIỆU 26

ĐỊNH TÍNH
• Thử nghiệm huỳnh quang (trên giấy lọc)

4/1/2021 BỘ MÔN DƯỢC LIỆU 27

 ĐỊNH TÍNH
• Phản ứng với thuốc thử diazo (Ar–N=N–Cl):

Coumarin + TT diazo → hợp chất azoic : vàng

cam, đỏ, đỏ cam

Phản ứng cộng hợp vào H-6 (para / OH-1)

(ortho / OH-7)
4/1/2021 BỘ MÔN DƯỢC LIỆU 28
 ĐỊNH TÍNH
• Thử nghiệm vi thăng hoa:

✓ Dược liệu →Tinh thể coumarin + TT Lugol → tinh thể

iodocoumarin màu nâu hay tím.

(?) Phân biệt tinh thể coumarin và anthranoid

4/1/2021 BỘ MÔN DƯỢC LIỆU 29

 Thử nghiệm vi thăng hoa

tinh thể

dược liệu

+ kiềm → không đỏ

+ Iod → (nâu tím)

phản ứng diazo (+)
26
4/1/2021 BỘ MÔN DƯỢC LIỆU 30
ĐỊNH TÍNH
Sắc ký lớp mỏng
• Thường dùng lớp mỏng silicagel F254
• Dung môi khai triển : kém phân cực
Toluen – Ethyl format – Acid formic (50:4:1)
Benzen – Aceton (9:1)
Benzen – EtOAc (9:1)
❖ đôi khi + acid
• Hiện màu : TT diazo, soi UV, dd Lugol

4/1/2021 BỘ MÔN DƯỢC LIỆU 31

Phổ UV
Phổ UV

Định lượng
Phương pháp đo quang
At: độ hấp thu dung dịch thử
𝐴𝑡 𝐶𝑡 At: độ hấp thu dung dịch chuẩn
=
𝐴𝑐 𝐶𝑐 Ct: nồng độ dung dịch thử
Cc: nồng độ dung dịch chuẩn

4/1/2021 BỘ MÔN DƯỢC LIỆU 32

Phổ UV
• Do hiệu ứng liên hợp của nhóm C=O vòng
lacton và nhân benzen.
• Phổ UV của coumarin có 2 băng hấp thụ :
Băng 1 : 320-340 nm
Băng 2 : 250-260 nm

4/1/2021 BỘ MÔN DƯỢC LIỆU 33

ĐỊNH LƯỢNG COUMARIN
• Phương pháp oxy hóa – khử (kém chính xác)
Coumarin + dd KMnO4 / H2SO4 → mất màu
một giọt thừa dung dịch KMnO4→ tím hồng

• Phương pháp đo phổ UV (cần mẫu tinh khiết)

• Phương pháp HPLC (thông dụng)

4/1/2021 BỘ MÔN DƯỢC LIỆU 34

CHIẾT XUẤT VÀ PHÂN LẬP

• Nói chung: dễ chiết (do coumarin kém phân cực)

• Dựa vào sự đóng mở vòng lacton để chiết xuất và
tinh chế một số coumarin
• Phân lập: Sắc ký cột, thăng hoa chân không

4/1/2021 BỘ MÔN DƯỢC LIỆU 35

 CHIẾT XUẤT - PHÂN LẬP
• Dùng dãy dung môi phân cực dần:
→ coumarin sẽ ra ở các phân đoạn đầu.
Đôi khi : Lắc, thu dịch Et2O →tinh thể

• Dùng kiềm loãng:

Dịch chiết kiềm, cô đặc, acid hóa → coumarin↓

4/1/2021 BỘ MÔN DƯỢC LIỆU 36

CHIẾT XUẤT - PHÂN LẬP

• Có thể loại tạp bằng dung dịch chì acetat

(trừ khi coumarin có o-diOH ở C6, C7)?

• Đôi khi : vi thăng hoa (nếu coumarin bền nhiệt)

4/1/2021 BỘ MÔN DƯỢC LIỆU 37

TÁC DỤNG – CÔNG DỤNG
• Chống co thắt, giãn nở động mạch vành
Tiền hồ (rễ), Cà rốt (hạt)

• Chống đông máu: Dicoumarol thuộc chi Melolitus

• Tác dụng vitamin P: Aesculetin

4/1/2021 BỘ MÔN DƯỢC LIỆU 38

TÁC DỤNG – CÔNG DỤNG
• Kháng khuẩn, kháng nấm, chống viêm
Psoralen/ Phá cố chỉ : diệt nấm
Angelicin / Bạch chỉ
Novobiocin – Kháng sinh / nấm Streptomyces
niveus
Calophyllolid/ Mù u : chống viêm, () HIV
• Ức chế sự phát triển khối u
Peucedamin/ Tiền hồ Byakangelicin/Bạch chỉ

4/1/2021 BỘ MÔN DƯỢC LIỆU 39

 TÁC DỤNG – CÔNG DỤNG
• Làm thuốc chống đông máu (trị chứng huyết khối) : Dicoumarol
(Sintrom 4 mg, hay phối hợp với Aspirin 81 mg)
• Làm thuốc hạ sốt (làm dãn mạch ngoại biên): Bạch chỉ
• Làm thuốc dãn mạch vành, chống co thắt : Visnadin
• Làm thuốc chữa chứng bạch biến: Psoralen, Angelicin
• Kháng khuẩn, kháng viêm: Wedelo-lacton/Sài đất; Calophyllolid/ Mù u

• Chú ý : Nhiều coumarin lại có tác hại

(viêm da, tổn thương gan, sinh ung thư – cơ chế chưa rõ).

4/1/2021 BỘ MÔN DƯỢC LIỆU 40

DƯỢC LIỆU CHỨA COUMARIN

• Bạch chỉ
• Xuyên khung
• Tiền hồ
• Mù u
• Sài đất

4/1/2021 BỘ MÔN DƯỢC LIỆU 41

BẠCH CHỈ
Angelica dahurica Apiaceae

4/1/2021 BỘ MÔN DƯỢC LIỆU 42

 THÀNH PHẦN HÓA HỌC
BẠCH CHỈ

- Tinh dầu
- Coumarin
• nhóm Scopoletin

• nhóm Psoralen (~ 10 chất)

4/1/2021 BỘ MÔN DƯỢC LIỆU 43

 TÁC DỤNG - CÔNG DỤNG
BẠCH CHỈ

• Hạ sốt, giảm đau

• Giãn mạch vành

• Làm tăng huyết áp (liều nhỏ)

• Gây co giật (liều cao)

4/1/2021 BỘ MÔN DƯỢC LIỆU 44

TIỀN HỒ
Peucedanum decursivum Apiaceae

4/1/2021 BỘ MÔN DƯỢC LIỆU 45

 BỘ PHẬN DÙNG-TPHH
TIỀN HỒ

Rễ phơi khô

• Tinh dầu
• Coumarin:
Furano-coumarin
Pyrano-coumarin

4/1/2021 BỘ MÔN DƯỢC LIỆU 46

 TÁC DỤNG - CÔNG DỤNG
TIỀN HỒ

• Tăng tiết dịch đường hô hấp

• Chữa chứng khó thở, ho, viêm hô hấp
• Chống sự ngưng kết tiểu cầu
• Dùng làm thuốc giãn mạch vành

4/1/2021 BỘ MÔN DƯỢC LIỆU 47

MÙ U
Calophyllum inophyllum Clusiaceae

4/1/2021 BỘ MÔN DƯỢC LIỆU 48

 Hoa mù u

4/1/2021 BỘ MÔN DƯỢC LIỆU 49

 Trái mù u ( đã bóc lớp vỏ ngoài)

4/1/2021 BỘ MÔN DƯỢC LIỆU 50

 THÀNH PHẦN HÓA HỌC
Mù u
• Phần không tan / cồn : Dầu béo (Dầu Mù u)
• Phần tan trong cồn:
❖ tinh dầu, nhựa
❖ các dẫn chất 4-phenyl coumarin:
Calophyllolid ; Inophyllolid
acid calophyllic ; acid calophynic . . .

4/1/2021 BỘ MÔN DƯỢC LIỆU 51

 Các dẫn chất 4-phenyl coumarin
O O
1 1
Me O 2 O O O 2 O
O
3 3
4 4
O O

calophyllolid inophyllolid

O O O O OH
COO
H

O OH O

4/1/2021 calaustralin BỘ MÔN DƯỢC LIỆU acid calophyllic 52

THÀNH PHẦN CHÍNH CỦA DẦU MÙ U
• Hàm lượng các acid béo / dầu Mù u

4/1/2021 BỘ MÔN DƯỢC LIỆU 53

 TÁC DỤNG - CÔNG DỤNG
DẦU MÙ U

• kháng viêm, chống loét (phụ khoa)

• chữa phỏng (lửa, điện, nước sôi, acid. . .)
• chữa vết thương hở, chữa nước ăn chân
• làm mau lên da non, mau lành sẹo, làm sẹo mờ
• sử dụng trong điều trị bệnh Hansen (phụ trợ)
Chế phẩm : Calino, Balsino, Mecalin (+ Tràm)

4/1/2021 BỘ MÔN DƯỢC LIỆU 54

SÀI ĐẤT
Wedelia calendulacea Asteraceae

4/1/2021 BỘ MÔN DƯỢC LIỆU 55

 Thành phần hóa học
SÀI ĐẤT

• Rất nhiều muối vô cơ

• Tinh dầu 1
Me O 2 O
• Coumarin: wedelolacton O
3 OH

OH O
OH

Wedelo-lacton

4/1/2021 BỘ MÔN DƯỢC LIỆU 56

 TÁC DỤNG – CÔNG DỤNG
SÀI ĐẤT

• kháng viêm, kháng khuẩn,

• trị các vết thương nhiễm khuẩn

• phòng và trị mụn nhọt, mẩn ngứa, rôm sảy.

• cây không độc (có thể dùng như rau)

4/1/2021 BỘ MÔN DƯỢC LIỆU 57

 - THE END -

4/1/2021 BỘ MÔN DƯỢC LIỆU 58